CZ2002599A3 - Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu - Google Patents

Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002599A3
CZ2002599A3 CZ2002599A CZ2002599A CZ2002599A3 CZ 2002599 A3 CZ2002599 A3 CZ 2002599A3 CZ 2002599 A CZ2002599 A CZ 2002599A CZ 2002599 A CZ2002599 A CZ 2002599A CZ 2002599 A3 CZ2002599 A3 CZ 2002599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
oxadiazole
oxazole
group
cyanophenyl
Prior art date
Application number
CZ2002599A
Other languages
English (en)
Inventor
Daryl L. Smith
Methvin Benjamin Isaac
Abdelmalik Slassi
Original Assignee
Nps Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22530400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002599(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nps Pharmaceuticals Inc. filed Critical Nps Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ2002599A3 publication Critical patent/CZ2002599A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z N, O, S, C a CO, přičemž alespoň jeden z X, Y a Z je heteroatom; Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z 7* heterocyklické nebo kondenzované heterocyklické části a aromatické části, které působí jako antagonisté i metabotropních receptorů glutamátu a jsou účinné při ošetření neurologických onemocnění a poruch.
CZ 2002 - 599 A3
Ar2 (N)
I s ssss « e
ZA .&><>£, - $<??
HETEROPOLYCYKLICKÉ SLOUČENINY A JEJICH POUŽITÍ JAKO
ANTAGONISTŮ METABOTROPNÍHO RECEPTORŮ GLUTAMÁTU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou účinné vůči metabotropním receptorům gíutamátu a dají se použít při ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění a poruch.
I*
Dosavadní stav techniky
Poslední pokroky při objasnění neurofyziologických rolí metabotropních receptorů gíutamátu ukázaly na tyto receptory jako na velmi nadějná cílová léčiva pro terapie akutních a .chronický neurologických a psychiatrických poruch, a onemocnění. Nicméně hlavní výzvou k realizaci tohoto počinu byl vývoj sloučenin, které jsou selektivní vůči podtypu metabotropního receptorů gíutamátu.
Glutamát je hlavní exitační neurotransmitter v savčím centrálním nervovém systému (GNS). Glutamát působí na centrální neurony svoji vazbou, čímž aktivuje receptory na povrchu buněk. Tyto receptory byly rozděleny do dvou hlavních tříd, •ionotropní a metabotropní receptory gíutamátu, na základě strukturních znaků receptářových · proteinů, tzn, prostředky, kterými receptory transdukují signály do buněk, a na základě farmakologických profilů.
Metabotropní receptory gíutamátu (mGluR) jsou receptory s kopulované s G proteinem, které aktivují různé intracelulární systém sekundárních poslů a následně vazbu gíutamátu. Aktivace mGluR v intaktních savčích neuornech vyvolává jednu nebo více z následujících odpovědí: aktivaci fosfolipasy C; přírůstky hydrolýzy fosfoinositidu (Pl); intracelulární uvolnění vápníku; aktivaci fosfolipasy D; aktivaci nebo inhibicí adenylcyklasy; přírůstky nebo úbytky tvorby cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP); aktivaci guanylylcyklasy; přírůstky tvorby cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP); aktivaci fosfolipasy A2; zvýšení uvolňování arachidonové kyseliny; a přírůstky nebo úbytky aktivity iontových kanálů řízených napěťově a ligandem. Schoepp et al. Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al. Neuropharmacology 34: 1 (1995).
Pomocí molekulárního klonování bylo identifikováno osm rozdílných podtypů mGluR, označených mGluRl až mGluR8,. Viz např. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al. Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al. J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Další rozdíly mezi receptory jsou při expresi alternativně sestřižených forem určitých podtypů mGluR. Pin et al. PNAS 89: 10331 (1992); Minakami et al. BBRC 199: 1136 (1994); Joly et al. J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Podtypy metabotropního receptoru glutamátu mohou být rozděleny do tří skupin, mGluR skupiny I, skupiny II a skupiny III, na základě homologie v sekvenci aminokyselin, systému sekundárních poslů využívaných receptory , a svých fannakologiekých charakteristik. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al. Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al. J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
mGluR skupiny I zahrnuje mGluRl, m(i!uR5 a jejich alternativně spojené ./varianty. Vazba agonisty na tyto receptory vede k aktivaci fosfolipasy C a následné ^nobilizaci intracelulárního vápníku. K demonstraci těchto , účinků byla používána elektřofyziologická měření, např. na oocytech zXenopus, které exprimují Rekombinantní receptory-mGluRl.. Viz. např.., MasmeÁa/. .Nátuře 349:. 760 (-1991); Pin et. al. PNAS 89: 10331 (1992). Podobné výsledky byly dosaženy soocyty exprimujícími rekombinantní receptory nlGluR5. Abe et al. J. Biol. Chem. 267: /13361 (1992); Minakami et al. BBRC 3 99: 1136 (1994); Joly et al. J. Neurosci. .15: 3970 (1995). Nebo aktivace agonisty rekombinantníčh receptorů mGluRl exprimovanýeh. ovariálními buňkami křečka čínského (CHO) („Chinese hamser“) stimuluje hydrolýzu Pl, tvorbu cAMP a uvolnění arachidonové kyseliny, což je měřeno standardními biochemickými technikami. Aramori et al. Neuron 8: 757 (1992). . '
Při srovnání stimuluje aktivace receptorů mGluR5, exprimovanýeh v buňkách CHO, hydrolýzu Pl a následující přechodný stav intracelulárního vápníku, ale nikdy nebyla pozorována stimulace tvorby cAMP nebo uvolnění arachidonové kyseliny. Abe et al. J. Biol. Chem. 267 : 13361 (1992). Nicméně aktivace receptorů mGluR5 exprimovanýeh v buňkách LLC-PK1 vede k hydrolýze Pl a zvýšení tvorby cAMP. Joly et al. J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Profil účinnosti agonisty pro mGluR skupinu I je chischalát > glutamát - ibotenát > (2S,l'S,2'S)-2-carboxycyclopropyl)glycin (LCCG-I) > (lS,3R)-l-aminocyklopentan-l,3-dikarboxylová kyselina (ACPD). Při srovnání je chischalát relativně selektivní pro receptory skupiny I na rozdíl od © · · · I
9 9
9 »· ·· • · ♦ • · !* t» skupiny II a III mGluR, ale je také silným aktivátorem, ionotropních receptorů AMPA. Pin et al. Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al. J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Nedostatek agonistů a antagonistů mGluR specifických pro daný podtyp ohrozil objasnění fyziologických rolí jednotlivých mGluR a dále by ještě měly být odhaleny pathofyziologické procesy spojené s mGluR, které ovlivňují CNS. Nicméně práce využívající dostupné nespecifické agonisty a antagonisty poskytly určité obecné pohledy na mGluR skupiny I na rozdíl od mGluR skupin íí a III.
Pokusy objasnit fyziologické role mGluR skupiny I předpokládají, že aktivace těchto receptorů vyvolává neuronální excitaci. V různých studiích se objevilo, že -ACPD může produkovat . postsynaptickou excitaci po aplikaci do neuronů v hippocampu, mozkové kůry, malého mozku a talamu, jakož i dalších oblastí mozku. ‘'.Důkazy ukazují, .že tato 'excitace je způsobena-přímou aktivací postsynaptických - mGluR, ale*také se předpokládá, že. se objevuje.aktivace presynaptických mGluR, což vede ke zvýšenému uvolňování neurotransmitterů. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 1’5:. 92 (1992); '‘Sčhoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin, et al.
Neuropharmacology 34: 1 (1995).
.Farmakologické experimenty implikují mGluR skupiny, I jako mediátory tohoto excitačního mechanismu. Účinky ACPD mohou být reprodukovány nízkými . 'koncentracemi, chisohalátu v přítomnosti antagonistů iGluR. Hu et al. Brain Res.
. 568: 339 (1991); Greene et al. Eur. J. Pharmacol. UC. 279 (1992). Dvě fenyiglycinové sloučeniny aktivující mGluRl, jmenovitě (S)-3-hydroxyphcnylglycin ((S)-3HPG) a (S)-3,5-dihydroxyfenylglycin ((S)-DHPG), také způsobují excitaci. Watkins et al. Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994). Dále může být excitace blokována (S)-4-karboxyfenylglycinem ((S)-4CPG), (S)-4-karboxy-3hydroxyfenylglycinem ((S)-4C3HPG) a (+)-a-methyl-4-karboxyfenylglycinem ((+)MCPG), přičemž tyto sloučeniny jsou antagonisty mGluRl. Eaton et al. Eur. J.
Pharmacol. 244: 195 (1993); Watkins et al. Trends Pharmacol. Sci. 15: 333 (1994).
Metabotropní receptory glutamátu se účastní mnoha normálních procesů v savčí CNS. Bylo publikováno, že aktivace mGluR je nezbytná pro indukci dlouhodobé potenciace hippocampu a dlouhodobé cereberální deprese. Bashir et al. Nátuře 363: 347 (1993); Bortolotto et al. Nátuře 368: 740 (1994); Aiba et al. Cell 79: 365 (1994); Aiba et al. Cell 79: 377 (1994). Byla také publikována role aktivace
mGluR při nocicepci a analgézii. Meiier ei al. Neuroreport 4: 879 (1993). Navíc se předpokládá, že aktivace mGluR má modulační roli v různých dalších normálních procesech zahrnující synaptickou transmisi, vývoji neuronů, apoptické smrti neuronů, synaptické plasticitě, prostorovému učení (spatial learning), čichovou paměť, centrální kontrolu aktivity srdce, bdění, motorickou kontrolu a kontrolu vestibulookulárního reflexu. Obecně viz Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al. Neuropharmacology 34: 1; Knopfel et al. J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Předpokládá se. že mnoho z těchto patologických stavů je způsobu nadměrnou ’ excitací neuronů CNS indukovanou glutamátem. Protože se zdá, že mGluR skupiny I ί» zvyšují glutamátem zprostředkovanou excitaci neuronů postsynaptickým mechanismem a zvýšené uvolňování .presyntaptického.. glutamátu, podílí se pravděpodobně jejich aktivace na tomto patologickém stavu. Tudíž selektivní antagoniské receptoru mGluR skupiny I by mohly, být terapeuticky prospěšné, zejména pak jako neuroprotektivní agens, analgetika nebo antikonvulziva.
Předběžné studie hodnotící terapeutické potenciály dostupných agonistů a
..antagonistů mGluR byly zdánlivě protichůdné. -Například bylo publikováno, že aplikace ACPD na neurony hippocampu vedou k záchvatům a poškození neuronů (Sacaan.et al.Neurosci. Letí. 139: 77 (1992); Lipparti et al. Life Sci. 52: 85 (1993). Nicméně další studie naznačují, že ACPD inhibují epileptiformní aktivitu a. také mohou vykazovat neuroprotektivní vlastnosti. Taschenberger et al. Neuroreport 3: 629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3 : 916 (1992); Koh et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88: 9431 (1991); Chíamulera et al. Eur. J. Pharmacol. 216: 335 (1992); Siliprandi et al. Eur. J. Pharmacol. 219.: 173 (1992); Pizzi et al. J. Neurochem. 61: 683 (1993).
Je pravděpodobné, že tyto protichůdné výsledky jsou způsobeny nedostatečnou selektivitou ACPD, která zapříčiňuje aktivaci několika různých podtypů mGluR. Ze
S (· studií zabývajících se poškození neuronů vyplývalo, že byly aktivovány mGluR skupiny I, čímž se zvýšila nežádoucí excitační neurotransmise. Dále ze studií ukazujících neuroprotektivní účinky vyplývalo, že byla zjištěna aktivace mGluR skupiny II a/nebo III, inhibice uvolnění presynaptického glutamátu a snížení excitační neurotransmise.
Tato interpretace byla shodná s pozorováním, při kterém (S)-4C3HPG, antagonista mGluR skupiny I a agonista mGluR skupiny II, zabraňuje angiogenním záchvatům u myší DBA/2, zatímco selektivní agonisté DCG=IV a L-CCG-I mGluR skupiny II chrání neurony proti NMDA- a KA-indukované toxicitě. Thomsen et al. J. Neurochem. 62: 2492 (1994); Bruno et al. Eur. J. Pharmacol. 256: 109 (1994); Pizzi et al. J. Neurochem. 61: 683 (1993).
Na základě výše uvedené popisu je zcela jasné, že v současné době dostupní agonisté a antagonisté mGluR nejsou tak výhodní, protože postrádají účinnost a selektivitu. Navíc většina v současné době dostupných sloučenin jsou aminokyseliny nebo deriváty aminokyselin, které jsou limitovány z hlediska biologické dostupnosti, ” a tím zabraňují in vivo studiím k stanovení fyziologie mGluR, farmakologie a jejich terapeutické účinnosti. Sloučeniny, které selektivně inhibují aktivaci podtypů metabotropníhó receptoru glutamátu skupiny I by mohly.být účinné při ..ošetření neurologických poruch a onemocnění, např. senilní demence, Parkinsonovy nemoci,
'.· Alzheimerovy nemoci, nemoci označované Huntíngtonova Chorea, bolesti, bolesti • hlavy při migréně, epilepsie, poraněni hlavy, anoxických a ischemických poraněních, 'psychiatrických-poruchách, např. schizofrenie, deprese, a úzkosti, oftalmologických . poruchách,· · např. různé retinopatie, např. .diabetická· retinopatie, glaukom, a neurologických poruchách sluchového charakteru, např. tinitus, a neuropatických bolestivých poruchách,· včetně neuropatických stavů onemocnění, např. diabetické . neuropatie, neuropatie indukované chemoterapií, postherpetické neuralgii a neuralgie trigeminu.
' Z tohoto důvodu existuje poptávka po účinných agonisíech'a . antagonistech mGluR, které mají vysokou selektivitu pro podtypy mGluR, zejména pro podtyp receptoru skupiny I.
j Podstata vynálezu * Proto je záměrem předloženého vynálezu identifikovat aktivní sloučeniny, vůči metabotropnímu receptoru glutamátu, jenž mají vysoký stupeň účinnosti a selektivity vůči jednotlivým podtypům metabotropního receptoru glutamátu a dále je záměrem poskytnout způsoby přípravy těchto sloučenin.
Dalším záměrem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny, které mají vysoký stupeň účinnosti a selektivity vůči jednotlivým podtypům metabotropního receptoru glutamátu a dále je záměrem poskytnout způsoby přípravy těchto farmaceutických přípravků.
tt 4 ·· ···· 44 44 • · · . · · 4 · 4 · ·
4 4 4 4 · · · · · • 4 ·*«β β 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 · · · ···
4 44 44 44 4444
Dalším záměrem předloženého vynálezu je poskytnout způsoby inhibice aktivace receptoru mGluR skupiny I a způsoby inhibice poškození neuronů způsobených excitační aktivací receptoru mGluR skupiny I, zejména mGluR5.
Dalším záměrem předloženého vynálezu je poskytnout způsoby ošetření onemocnění spojeného s excitační aktivací receptoru mGluR skupiny I, zejména mGluR5.
K dosažení uvedených a dalších záměrů poskytuje předložený vynález účinné antagonisty. receptorů· mG-luR skupiny I,..zejména mGluR-5. Tyto-.antagonisté mohou být reprezentovány obecným vzorcem I
AČ-Q-Ar2, ve . kterém Ar je případně substituovaná heteroaromatická . část a Ar je případně substituovaný benzenový kruh. Část G je skupina, která se nejenom kovalentně váže., na části Ar1 a Ar2, a tím umožňuje adopci správné prostorové orientace Ar1 a Ar2, ale také muže sama interagovat s proteinem,, a tím ovlivnit vazbu receptoru.
V jednom provedení podle předloženého vynálezu je G vybrán ze skupiny sestávající se z NH-, -S-, -0-, -C0-, -C0NH-, -C0NHCH2-, -ClbCONll-, -CNHNH-, -CNHNHCH?-, -C NO-CIL-, -CH2.NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2C0-, NHCH2CHOH-, -NHCNHNH, -NHC0NH-, cyklopentanu, cyklopentadienu, furanu, thiofuranu, pyrrolidinu, .pyrrolu, 2-imidazo.linu, 3-imidazolinu, 4-imidazolinu, imidažolu, . pyrazolinu, pyrazolidinu, imidazolidinu, oxazolu,. 2-oxazolu, ..thiazolu, . izoxazolu, izothiazolu, l//-l,2,4-triazolu, 1/7-1,2,3-lriazolu, 1,2,4-oxathiazolu, 1,3,4oxathiazolu, 1,4,2-dioxazolu, 1,4,2-oxathiazolu, 1,2,4-oxadiazolu, 1,2,4-thiadiazolu, 1,2,5-oxadiazolu, 1,2,5-thiadiazolu, 1,3,4-oxadiazolu, 1,3,4-thiadiazolu, l//-tetrazolu, cyklohexanu, piperidinu, tetrahydropyridinu,
1,4-dihydropyridinu, pyridinu, benzenu, tetrahydropyranu, 3,4-dihydro-2//-pyranu, 2/7-pyranu, 4//-pyranu, tetrahydrothiopyranu, 3,4-dihydro-2/7-thiopyranu, 2//-thiinu, 4//-thiopyranu, morfolinu, thiomorfolinu, piperazinu, pyridazinu, pyrimidinu, pyrazinu, 1,2,4-triazinu, 1,2,3-triazinu, 1,3,5-tríazinu a 1,2,4,5-tetrazinu.
V dalším provedení podle předloženého vynálezu je Ar1 vybráno ze skupiny sestávající se z fenylu, benzylu, naftylu, fluorenylu, anthrenylu, indenylu, fenanthrenylu a benzonaftenylu a Ar2 je vybráno ze skupiny sestávající se z thiazoylu, furylu, pyranylu, 2/7-pyrrolylu, thienylu, pyrroylu, imidazoylu, pyrazoylu, pyridylu, ·· v pyrazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, benzoťniazolu, benzinu dazolu, 3//-indolylu, indolylu, indazoylu, purinylu, chinolizinylu, izochinolylu, chinolylu, ftalizinylu, naftyridinylu, chinazolinylu, cinnolinylu, izothiazolylu, chinoxalinylu indolizinylu, izoindolylu, benzothienylu, benzofuranylu, izobenzofuranylu a chromenylu.
V dalším provedení mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu reprezentovány obecným vzorcem (II):
Art/Xc\^Ar2
Y—z (H) .
ve kterém X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z N, O, S, C a CO, přičemž alespoň jedno z X, Y a Z je heteroatom:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se zheterócyklické nebo kondenzované hetérocyklické části mající 1 až 4 heteroatomy. vybrané ze. .skupiny sestávající se z N, O a S a aromatické části vybrané ze skupiny sestávající se z fenylu, benzylu, 1-naftylu, 2-nafiylu, fluorenylu, ...anthrenylu, indenylu, fenanthrenylu a benzonaftenylu, přičemž části Ar1 a Ar2 jsou případně substituovány jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, •-SOR, -S-O2R/-SO2NRR', -OCOR, -OCONRlf, -NRCOR’, -NRCO2R'? -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R\ -CH2(OR), -R a -A-(CH2)n-NRR', kde substituenty R nebo R' jsou vybrány ze skupiny sestávající se z.atomu vodíku, GF3, Ci-Cioalkylové, cykloalkylové, alkyl-arylové, alkyl-heteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny; přičemž substituenty R a R* mohou být spojeny za vzniku kruhu, a A je definováno jako CH2, O, NH, S, SO, SO2 a index n je 1, 2, 3, nebo 4. Heterocyklická nebo kondenzovaná heterocyklická část je výhodně vybrána ze skupiny sestávající se z chinolylu, chinazolylu, chinoxalylu, 2-pyrimidylu, 4-pyrimidylu, 5-pyrimidylu, 2-pyridyIu, 3-pyridylu, 4-pyridylu apyrazylu.
Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu je sloučenina vybrána ze skupiny sestávající se z 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dichlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2pyridyl)-5-(3-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-[3(trifluormethyl)fenyl]-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-methylfenyl)-1,2,4oxadiazolu, 3 -(2-pyridyl)-5 -(1 -naftyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3 -(2-py r idy I )-5 - [3 -
I f 1*1 fl 1 1 /\Τ·1ΎΊ Aw) x 11 1 1 O Λ /λ v η <Ί , n r» r» li , ΚΙΙ iiiLiUriilCLíIv/XyjiSnyij- t5x,,-T-uAauiazAnu,
O ΖΠ «.—IJ.JX c ϊ'Ί a j m_ r» λ j-^z.-py nuy j-^x,j-uuiuorienyi)-1,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5difluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-kyanofenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3(2-pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3dichlorfenyl)-!,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-chlor-5-kyanofenyl)-1,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5(3-chIor-5-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(5-chlorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)1,2,4-oxadiazolu, 3-(5-fl-uorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)-l-,2;-4«oxa-díazol«, -3-(5fluorpyrid-2-yl)-5-(3-kyano-5-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5(3-kyanofenyl)-l ,2,4-oxadiazolu, 3-(5-fluorpyrid-2-yI)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-1,2,4oxadiazolu, 3-( 5-methoxypyrid-2-yl)-5-(3-kyano fenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2chinolinyl)-5-(3-kyanofenyl)-l ,2,4-oxadiazolu, 3-(3-chIor-5-trifluormethylpyrid-2-. yl)-5-(3-kyanofenyl)--1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl).1,2,4-oxadiazolu,3-(2-pyridyl)-5-(2-ehlor-5-methylthÍofenylj-l ,2,4-oxadiazolu, 3-(2pyridyl)-5-(2-t>rom-5-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6trifluorfenyl)-.l.,2·,4-oxadiazolu, 2-[3-chlorfenyl]-4.-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazol a 3-(2pyridyl)~5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l ,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-l ,2,4oxadiazolu, · 3-(2-pyridy 1)-5-(3-bromfenyl)-1,2,4-oxadiazolu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V.,dalším provedení předloženého vynálezu je sloučenina vybrána ze skupiny sestávající se z 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-(2-pyridyI)-l,3-oxazoIu, 2-(3-chlorfenyl)-4-(2pyridyi)-!,3-oxazolu, 2-(3-methoxyfenyl)-4-(2-pyrídyÍ)-1,3-oxazolu, . .2-(2chlorfenyl)4-(2-pyridyl)-l,3-oxažolu, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2(3-methylfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(l-naftyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2(3-trifluormethoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)- 1,3-oxazolu, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(2,5-difluorfenyl)-4-(2 -pyridyl)- 1,3-oxazolu, 2-(3,5difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu,
2-(3,5-dimethoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2,3-dichlorfenyl)-4-(2-pyridyl)1,3-oxazolu, 2-(3-chlor-5-kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-fluor-5kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)- 1,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5-chlorpyrid-2-yl)-1,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5fluorpyrid-2-y 1)-1,3-oxazolu, 2-(3 -kyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazolu, 2-(3,5-dimethoxyfenyl)€ »♦ · ·· ·»··
4- (5-fluorpyrid-2-y!)-l,3-oxazo!u, 2-(3=kyanofenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-i,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(2-chinolinyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(3-chlor5- trifluormethylpyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)1,3-oxazolu, 2-(2-chlor-5-methylthiofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2-brom-5methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3oxazolu, 2-[3-chlorfenyl]-4-[pyridin-2-ylj-1,3-oxazol a 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl-l,3-oxazolu, 2-(3-bromfenyl)-4s* (2-pyridyl)-1,3-oxazol a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení podle předloženého vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle výše uvedeného obecného vzorce (I) a (II) společně s farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem nebo excipientem.
Další provedení podle předloženého vynálezu poskytuje způsob přípravy výše uvedené sloučeniny. Zejména sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně, připraveny tvorbou G části mezi dvěma prekurzorovýrni sloučeninamiobsahujícími vhodné části Ar1 a Ar2. Pokud linker obsahuje 1,2,4-oxadiazol mohou být heterocykly připraveny standardními technikami, např; reakcí amidoximu a chloridu kyseliny nebo reakcí amidoximu a acylimidazolu. Taková transformace je uvedena v příkladech 3 až 6 níže.
4>.
Amidoximy mohou být připraveny standardními technikami reakcí nilrilu substituovaného Ar1 a hydroxylaminu. Taková transformace je uvedena v příkladu 1.
Vé většině případů jsou karbonylehloridy prekurzory Ar2 snadno dostupné nebo mohou být připraveny přímou cestou. Například karboxylové kyseliny mohou být konvertovány na odpovídající chloridy kyselin reakcí např. s thionylchloridem nebo oxalylchloridem.
V případě, kdy linker obsahuje 1,3-oxazol, jsou sloučeniny připraveny postupem, který je podobný způsobu publikovanému Kellym et al. J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996). 3,5-Disubstituované-l,3-oxazoly jsou připraveny reakcí halogenketonu s karboxamidem v refluxujícím toluenu po dobu 3 dnů. Výsledná směs se nechá schladnout na pokojovou teplotu, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí.
Další provedení podle předloženého vynálezu poskytuje způsob inhibice aktivace receptorů mGluR skupiny I, zejména mGluR5, zahrnující ošetření buněk obsahujících uvedený receptor mGluR skupiny I s účinným množstvím výše uvedené sloučeniny.
• 4 «««· 4« »· • · · ·· * ···» »··· · » · · · « a ······· a aaa a · a a a a a a a aaa ·· a >a a a a« »«a ·
FlílIČÍ r\m^7<=»r1#ar»í r\£<azJ Iri^prsnl··.
2-**· w ’ vwvni pvUlV l_/A VVI1 V£iVlÍVll ροαιε preGiozeneno vynálezu poskytuje způsob inhibice 'ί* poškození neuronů způsobené excitační aktivací receptorů mGluR skupiny I zahrnující podrobení neuronů účinnému množství výše uvedené sloučeniny.
Další provedení podle předloženého vynálezu poskytuje způsob ošetření onemocnění nebo poruch spojených s poškozením neuronů indukovaného glutamátem nebo způsob ošetření onemocnění nebo poruch spojených s aktivací mGluR skupiny I nebo zvládnutelných terapeutickou intervencí s antagonistou mGluR skupiny I, •zahrnující podání účinného množství výše uvedeného přípravku pacientovi, který trpí daným onemocnění nebo poruchou, přičemž dané onemocnění nebo porucha je vybrána ze . skupiny sestávající se ze senilní demence, Parkinsono.vy nemoci, .Alzheimerovy. nemoci, nemoci označované Huntingtonova Chorea, bolesti, bolesti hlavy při migréně, epilepsie, poranění hlavy, anoxických a ischemických poranění, psychiatrických poruch, např. schizofrenie, deprese, úzkosti, diabetické retinopatii, glaukomu, tinitu, diabetické, neuropatií, neuropatií indukovaných chemoterapií, post herpetické neuralgie a bolesti trojklaného nervu.
' Další záměry, charakteristiky a. výhody předloženého-vynálezu budou lépe srozumitelné díky následujícímu detailnímu popisu. Nicméně by mělo být uvedeno, že detailní popis a specifické příklady, přestože ukazují výhodná provedení předloženého vynálezu, mají pouze ilustrativní charakter, poněvadž z předloženého detailního popisu jsou zřejmé změny a modifikace v rámci charakteru a rozsahu předloženého vynálezu.
Přehled obrázků na výkresu
Obrázek 1 ilustruje sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Detailní popis předloženého vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou účinnými a selektivními antagonisty mGluR5. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být reprezentovány obecným vzorce I:
Ar'-G-Ar2 (I), ve kterém Ar1 je případně substituováno heterocyklickou částí a Ar2 je případně substituováno karbocyklickou částí. Část G je skupina, která se nejenom * ·. 9 ·
«< <«*9 ·· ·· • · « 9 · 9 e · 9 » 9 · 9 9 9 9
9 ·99β 999 « · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·9 9· 99 9 99 9 kovalentně váže na části Ar1 a Ar2, a tím umožňuje adooci SDrávné Drostorové orientace Ar1 a Ar2, ale také může sama interagovat s proteinem, a tím ovlivnit vazbu receptoru.
Struktura částí Ar1 a Ar2
V I «
Část Ar je obecně definována jako heterocyklická část a část Ar je obecně definována jako karbocyklická část. Ar1 a Ar2 mohou být monocyklické nebo kondenzované bicyklické skupiny. Ar3 je výhodně definována jako arylová nebo alkarylová část. Ar1 je výhodně definována jako heterocyklická, heteroarylová nebo heteroaryl alkylová část. Kruhové systémy obklopené Ar1 mohou obsahovat až čtyři heteroatomy, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z N, S a O. Pokud Ar1 je.heteroarylový kruh nebo kruhový systém, pak výhodně obsahuje jeden nebo dva heteroatomy. Alespoň jeden z heteroatomů je výhodně (N). Heterocyklická nebo kondenzovaná heterocyklická část je výhodně vybrána ze skupiny sestávající se -zchinolylu, chinazolylu, chinoxalylu, 2-pyrimidylu, 4-pyrimidylu, 5-pyrimidylu,
2-pyridylu, 3-pyrídylu, 4-pyridylu a pyrazylu.
Monocyklické skupiny Ar1 zahrnují, ale není to nikterak limitováno: thiazoylové, furylové, pyranylové, 277-pyrrolylové, thienylové, pyrroylové, imidazoylové, pyrazoylové, pyridylové, pyrazinylové, pyrimidinylové a pyridázinylové části. .Monocyklická skupina Ar2 zahrnuje, ale není to nikterak limitováno, naftyl, fenyl a benzyl. Kondenzovaná bicyklická skupina Ar2 zahrnuje, ale není to nikterak limitováno, fluorenyl, anthrenyl, indenyl, fenanthrenyl a benzonaftenyl. Kondenzované bicyklické skupiny Ar2 zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzothiazolové, benzimidazolové, 377-indolylové,. indolylové, indazoylové, purinylové, chinolizinylové, izochinolylové, chinolylové, ftalizinylové, naftyridinylové, chinazolinylové, cinnolinylové, izothiazolylové, chinoxalinylové, indolizinylové, isoindolylové, benzothienylové, benzofuranylOvé, izobenzofuranylové a chromenylové části. Ar1 je výhodně 2-pyridylová část. Ar2 je výhodně substituovaná fenylová část.
Části Ar a Ar mohou být případně nezávisle substituovány jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-C3alkylové skupiny, C1-C3Oalkylové skupiny, -OH, -OCF3, -COOR, -COR, -SOR, -SO2NRR', -NRR', -CN, -CF3, íssí ·
-A-(CH2)n-NRR', ve kterém A je C, O, N, SO, SO2 a R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z Ci-Cjalkylové skupiny, atomu vodíku, cykloalkylové skupiny, heterocykloaikylově skupiny, arylové skupiny a index n nabývá hodnoty 1, 2,3 nébo 4.
Struktura části G
Část G je obecně tvořena 1-14 atomy. G může být nezávisle vybráno ze skupiny atomů: C, Η, N, O a S.
Část G tak může být vytvořena z necyklické části. Několik příkladů těchto částí jsou např. -NI l-(amin), -S-(thioether), -O-(ether), -CO-(keton), -CONH-(amid), -CONHCH2-, -CH2CONH-, -CNHNH-(amidin), -CNHNHCH2-, -C=NO-CH2 (methoxim),
-CH2NHCH2, -CH2CH2NH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, -NHCNHNH- (guanidin) a .
-NHCÓNH- (močovina).
Uspořádání atomů v části G může být také vytvořeno tak, aby vznikl pěti členný kruh. Příklady těchto pěti členných kruhů zahrnují cyklopentan, cyklopentadien, furan, thiofuran, pyrrolidin, pyrrol, 2-imidazolin, 3-imidazolin, 4imidazolin, imidazol,. pyrazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, 2-oxazol, thiazol, izoxazol, izothiazol, IH-1,2,4-triazol, \H-1,2,3-triazol, 1,2,4-oxathiazol, 1,3,4oxathiazol, 1,4,2-dioxazol, 1,4,2-oxathiazoI, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-thiadiazol, 1,2,5oxadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-thiadiazol a lH-tetrazol. Nej výhodněj šíje 1,2,4-oxadiazol.
Uspořádání atomů v části G může být také vytvořeno tak, aby vznikl šesti členný kruh. Příklady těchto šesti členných kruhů zahrnují např. cyklohexan, piperidin, tetrahydropyridin, 1,4-dihydropyridin, pyridin, benzen, tetrahydropyran,
3,4-díhydro-27í-pyran, 2/f-pyran, 4/f-pyran, tetrahydrothiopyran, 3,4-dihydro-27/thiopyran, 2//-thiin, 4//-thiopyran, morfolin, thiomorfolin, piperazin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin a 1,2,4,5-tetrazin.
Uspořádání atomů v části G může být také vytvořeno tak, aby vznikl pěti nebo šesti členný kruh obsahující jednu nebo více karbonylových skupin. Příklady těchto
Ά'’ -č/u. 'i ·· · zslimuj í např. 2-azetidinon. l,2-diazetidin-3-on, cyklopentanon, 2cyklopentenon, 2-pyrrolidinon, 3-pyrrolin-2-on, sukcinimid, maleimid, 3pyrazolidinon, 2-imidazolidon, 4-imidazolin-2-on, 27/-imidazol-2-on, 4-imidazolinon,
3-pyrazolin-5-on, hydantoin, l//-imidazol-2,5-dion, 2-oxazolin-4-on, 2-oxazolidinon, 3-oxazolin-5-on, 3(2//)-izoxazolon, 2,4-oxazolidindion, l,2,4-triazolin-3,5-dion, 2,4dihydro-377-l,2,4-triazol-3-on, 277-pyran-2-on, 2 (17/)-pyridon, 2(l//)-pyrazinon, e*
4(37/)-pyrimidon, 3,4-dihydropyrimidin-4-on, glutarimid, 4,6-(177,577)pyrinňdindion, l,3,5-triazin-2(177)-on a kyanurová kyselina.
Ve výhodném provedení zahrnuje G heterocyklické pětičlenné kruhové systémy. Výhodně je G oxazolový nebo 1,2,4-oxadiazolový kruh. Část G může mít kteroukoliv jednu ze dvou možných orientací, vhledem,ke skupinám,Ar a Ar*. Tudíž předložený vynález např. preferuje sloučeniny mající konfiguraci 4-(Ar )-2-(Ar )oxazol nebo 3-(Arl)-5-(Ar2)-l,2,4-oxadiazol.
Λ. V dalším provedení mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu reprezentovány obecným vzorcem (II):
Arč/X\^Ar2
Y—z <r(il) ve kterém X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se zN, O, S, C a CO, přičemž alespoň jeden z X, Y a Z je heteroatom;
Ar1' a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z heterocyklické nebo kondenzované heterocyklické části obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, O a S a aromatické části vybrané ze skupiny sestávající se z fenylu, benzylu, 1-naftylu, 2-naftylu, fluorenylu, anthrenylu, indenylu, fenanthrenylu, a benzonaftenylu, kde části Ar1 a Ar2 jsou případně substituovány jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z -F, -Cl, -Br, -I, -OR, SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR',
-OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R', -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, CH(OR)R', -CH2(OR), -R a -A-(CH2)„-NRR'; kde substituent R nebo R' je vybrán ze skupiny sestávající se z H, CF3, Ci-Cioalkylové, cykloalkylové, alkyl-arylové, alkylheteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny, kde substituenty R a R' mohou být spojeny za vzniku kruhu a A je definováno jako CH2, O, NH, S, SO, SO2 a index n je 1, 2, 3 nebo 4.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu je sloučenina vybrána ze skupiny sestávající se z 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dichlorfenyI)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2pyridyl)-5-(3-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-methoxyfenyl)-1,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-[3(trifluormethyl)fenyl]-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-methylfenyl)-l,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-( 1 -naftyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-[3(trifluorme(hoxy)fenyl]-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-1,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridýl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5difluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3(2-pyridyl)~5-(3,5-dimethoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3*dichlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyI)-5-(3-chlor-5-kyanofenyl)-l,2,4óxadíazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-fiuor-5-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5(3-chlor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(5-chlorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)l;2,4-oxadiazolu, 3-(‘5-fluor.pyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(5fluorpyrid-2-yl)-5-(3-kyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5.(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazoÍu, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-l,2,4oxadiazolu, 3-(5-methoxypyrid-2-yl)-5-(3-kyanófenyl)-l,2,4-oxadiazólu, 3-(2chinolinyl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2yl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-:
1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlor-5-methylthiofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2pyridyl)-5-(2-brom-5-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6trifluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 2-[3-chlorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazolu a 3-(2pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyí)-5-(3-nitrofenyl)-l,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oxadiazolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V dalším výhodném provedení předloženého vynálezu je sloučenina vybrána ze skupiny sestávající se z 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3chlorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2-chlorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3 -oxazolu, 2-(3 -trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3oxazolu, 2-(3-methylfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(l-naftyl)-4-(2-pyridyl)-l,3oxazolu, 2-(3-trifluormethoxyfenyl)-4-(2-pyridy 1)-1,3-oxazolu, 2-(2,3-difluorfenyl)·· · ·
4-(2-pyridyl)l,3-oxazolu, 2-(2,5-difluorfenyI)-4-(2-pyridyI)-l,3-oxazoIu, 2-(3,5difluorfenyI)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu,
2-(3,5-dimethoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2,3-dichlorfenyl)-4-(2-pyridyl)1,3-oxazolu, 2-(3-chlor-5-kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-fluor-5kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5-chlorpyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5fluorpyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(3,5-diinethoxyfenyl)4- (5-fhiorpyrid-2 yl) 1,3 oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-l,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(2-chinolinyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyI)-4-(3-chIor5- trifiuormethylpyrid-2-yIj-1,3-oxazolu, 2-(5-chlor-2-methoxyíčnyl)-4-(2-pyridyl)1,3-oxazolu, 2-(2-chlor-5-methylthiofenyI)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(2-brom-5•ř methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(2,5,6-trifl.uorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3v... oxazolu, 2-[3-chlorfenyl]-4-£pyridin-2-yl]-l,3-oxa.zolu a 2-(2,5,6-lriíluorfenyl)-4-(2pyridyl)-!,3-oxa/.o'u, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl-l ,3-oxazolu, 2-(3-bromfenyl)-4~ (2-pyridyl)-] ,3-oxaxohi .a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příprava antagonistů mGluR. skupiny I
Pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu k dispozici je dost výchozích látek z komerčních zdrojů, např. Aklrich Chemical Company (Milwaukee, Wl). Navíc sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být snadno připraveny z dostupných prekurzořů přímých transformace, které jsou standardně známy. Lze snadno poznat, že antagonisté mGluR skupiny I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardním způsobem, přičemž lze použít široce uznávané techniky organické chemie. Vhodné reakce jsou popsány v standardní literatuře zabývající se organickou chemií, viz např. March, Advanced Organic Chemistry, 2d ed.' McG.raw Hill (1977).
Zejména mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny tvorbou G části mezi prekurzorovými sloučeninami obsahujícími vhodné části Ar1 a Ar2. Pokud linker obsahuje 1,2,4-oxadiazol, může být heterocykl vytvořen standardními technikami, např. reakcí mezi amidoximem a chloridem kyseliny nebo ·· 4 · · · 4 · · · β · 4 · · 4 • 4 · · 4 4 · · · 4 • 4 · · 4 · · 44·«·· reakcí amidoximu a aeylimidazolu. Ilustrace této transformace je uvedena v příkladech 3 až 6 níže.
Amidoximy mohou být připraveny standardními technikami reakcí nitrilu substituovaného Ár1 s hydroxylaminem. Ilustrace této transformace je uvedena v příkladu 1 níže.
Ve většině případů jsou prekurzorové Ar chloridy kyseliny snadno dostupné nebo mohou být připraveny přímými organickými cestami. Například karboxylové kyseliny mohou být konvertovány na odpovídající chloridy.kyselin reakcí,např. s thionylchloridem nebo oxalylchloridem.
V případě, kde linker obsahuje 1,3-oxazol, jsou sloučeniny připraveny způsobem, který je. podobný popsanému Kellym et al. J. Org.. Chem. 61, 4623-4633 (1996). Tudíž 3,5-disubstituované-l ,3-oxazoly byly připraveny smícháním halogenketonu s karboxamidem v refluxujícím. toluenu po dobu 3 dnů.'Výsledná směs sc nechala zchladnout na pokojovou teplotu, rozpouštědlo, sc odstranilo a zbytek byl čištěn.
Testování aktivity sloučenin jako antagonistů mGluK skupiny I
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být analyzovány na funkční aktivitu standardními testy. Příklady testů receptoru glutamátu jsou známy z literatury, viz Aramori et al. Neuron 8: 757 (1992); Tanabe et al. Neuron 8: 169 (1992); Miller et al. J. Neuroscience 15: 6103 (1995); Balazs, et al. J. Neurochemistry69: 151 (1997). Metodologie popsaná v těchto publikacích je zde uvedena jako odkaz,
Výhodně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu studovány způsobem, při kterém se měří mobilizace intracelulárního vápníku, [Ca2+]j, v buňkách exprimujících mGluR5, které vážou sloučeniny. Standardní buněčná linie, která je vhodná pro tento účel je popsána v Miller et al. J. Neuroscience 15: 6103 (1995), obsah je zde uveden jako odkaz. Bylo ukázáno, že expozice potkaních astrocytů růstovým faktorům růstovému faktoru bazálních fibroblastů, EGF, nebo transformaci růstového faktoru-α značně zvyšuje expresi proteinu a funkční aktivitu endogenního mGluR5 (Miller et al. J. Neuroscience, 15 (9): 6103-6109,1995).
·· · · · • « · « · · · · · · • ····· · © · * · · · · ·· · · · * · · · · β e · · · · · ·*····
Kultury primárních asírocytů byly připraveny z 3-5 dnů starých potkaních mláďat potkanů Sprague-Dawley modifikací postupu podle Millera et al. a tyto kultury byly umístněny do buněk potažených poly-L lysinem v Eagle médiu modifikovaném činidlem Dulbecco (DMEM) obsahujícím fetální telecí sérum (FCS).
Pro kyvetovou analýzu byly kultury po dobu 3-5 dnů v baňkách vystaveny růstovým faktorům, pak sbírány a připraveny pro měření [Ca ]j mobilizace výše popsaným způsobem (Nemeth et al. 1998).
Za účelem měření fluorescentní zobrazovací analýzy (FLIPR) byly buňky zavedeny do jamek vyznačujících se čirým dnem a černými stěnami (96 na destičku), přičemž jamky jsou potaženy poly-D lysinem a po 3 dnech od vystavení kultury růstovým faktorům byla analyzována [Ca2+]j mobilizace.
FLIPR experimenty byly prováděny při nastavení laseru na 0,800 W a rychlosti clony sekundární CCD kamery na 0,4. Každý FLIPR experiment byl iniciován 180 μ' pufru přítomného v každé- jamce s buněčnou, kulturou. Po přidání sloučeniny byl fluorescenční signál 50x vzorkován při 1 sec intervalech a následován 3 vzorky při 5 sec intervalech. Odezvy byly měřeny jako výška píku odpovědi v rámci vzorkovací periody.
Stanovení hodnot- EC5o a IC5o bylo provedeno na základě 2x měřených, dat. získaných z 8 bodových koncentračních křivek znázorňujících danou ..odpověď (concentration response curves (CRC)). Agonisté CRC byly stanoveny podle vyhodnocení všech odpovědí a porovnáním s maximální získanou odpovědí. Blokování expozice agonisty antagonistou bylo přizpůsobeno průměrné odpovědi expozice agonisty v 14 kontrolních jamkách jedné destičky. Detailní protokol o testování sloučenin podle předloženého vynálezu je uveden v příkladu 4 níže.
Příprava farmaceutických přípravků obsahujících antagonisty mGluR a jejich použití při ošetření neurologických poruch
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné při ošetření neurologických poruch a onemocnění. Ikdyž tyto sloučeniny budou typicky používány při terapii lidských subjektů, mohou být také používány ve veterinární medicíně k ošetření podobných nebo stejných onemocnění.
Při terapeutických a/nebo diagnostických aplikací mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny pro různé způsobu podání, včetně systémového a místního nebo lokalizovaného podání. Techniky a formulace mohou být obecně nalezeny vRemington's Pharmaceutical Sciences (18. vyd.), Mack Publishing Co.
(1990).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávky. Například při ošetření dospělých lidských subjektů mohou být používány denní dávky v rozmezí 0,01 až 1000 mg na 60-70 kg dospělého jedince,; výhodně v rozmezí 0,5 až 100 mg na 60-70 kg dospělého jedince, výhodněji v rozmezí 2 až 70 mg na 60-70 kg dospělého jedince. Přesné množství dávky bude záviset na způsobu podání, formě, ve které je sloučenina podávána, subjektu,· který má být ošetřen, tělesné váze ošetřovaného subjektu a prioritách a zkušenostech ošetřujícího lékaře.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou obecně známy a mohou například zahrnovat^ ale není to nikterak limitováno, acetát, benzensulfonát, besylát, benzoát, bikarboíiát, bitartrát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát,: citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktóbionát, nialát, maleát, niandelát, mesylát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/disfosfát, polýgalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartrát nebo teoklát. Další farmaceuticky přijatelné soli mohou být nalezeny například v Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vyd.), supra.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, např. acetát, benzoát, bromid, karbonát, citrát, glukonát, hydrobromid, hydrochlorid, maleát, mesylát, napsylát, pamoát (embonát), fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát nebo tartrát.
V závislosti na specifických ošetřovaných stavech mohou být tyto agens začleněny do tekuté nebo pevné dávkovači formy a podávány systémově nebo místně. Agens mohou být dodávány např. v formě s časovým nebo postupným uvolňováním. Techniky přípravy a podání mohou být nalezeny v Remingtonů Pharmaceutical Sciences; (18. vyd.), supra. Vhodné způsoby mohou zahrnovat perorální, bukální, sublinguální, rektální, transdermální, vaginální, transmukózní, nazální nebo intestinální podání; parenterální dodání, včetně intramuskulámích, subkutánních, intramedulámích injekcí, jakož i intratekálních, přímých intraventrikulámích, ί
iníravenózníeh, intraperitoneálních, intranazálních nebo intraokulárních injekcí, inter alia.
U injekcí mohou být agens podle předloženého vynálezu připraveny ve vodných roztocích, výhodně ve fyziologicky přijatelných pufrech, např. Hankův roztok, Ringerův roztok nebo pufr fyziologického roztoku. Pro transmukózní podání jsou ve formulaci používány penetrátory, které jsou vhodné k překročení dané bariéry. Tyto penetrátory jsou obecně známy.
Použití farmaceuticky přijatelných nosičů pro. začlenění sloučenin uvedených v předloženém vynálezu do dávek vhodných pro systémové podání je v rámci rozsahu předloženého vynálezu. Kompozice podle předloženého vynálezu, zejména . připravené jako roztoky, mohou být podávány parenterálně, např. intravenozní injekcí, přičemž je možná vlastní volba nosiče a vhodného zpracování. Sloučeniny mohou být snadno začleněny pomocí farmaceuticky přijatelných, standardních nosičů • do dávek \'hoduvch.pro.perorální podání. Tyto nosiče-umožňují, aby sloučeniny podle předloženého vynálezu byly připraveny ve formě tablet, pilulek, kapslí, tekutin, gelů, sirupů, kašovitých směsí, suspenzí, atd. pro perorální požití ošetřovaným pacientem.
Farmaceutické kompozice vhodné pro použití podle předloženého. vynálezu zahrnují přípravky, ve kterých· jsou aktivní složky obsaženy v účinném množství ík dosažení určeného záměru. Účinná množství mohou stanovit kompetentní pracovníci, což je zřejmé z detailního popisu v předloženém vynálezu.
• . Kromě aktivních složek mohou tyto farmaceutické kompozice obsahovat , vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče obsahující excipienty a pomocné látky, které usnadňují zpracování aktivních sloučenin do preparátů, které mohou být používány farmaceuticky; Preparáty připravené pro perorální podání mohou být ve formě tablet, <· dražé, kapslí nebo roztoků.
Farmaceutické přípravky pro perorální použití mohou být získány spojením sloučenin s pevnými excipienty, případně rozemletím výsledné směsi, a po přidání vhodných pomocných látek, pokud je potřeba, zpracováním směsi granulíčímž se získají tablety nebo jádra dražé. Vhodné excipienty jsou zejména fillery, např. cukry, včetně laktosy, sacharosy, mannitolu nebo sorbitolu; preparáty na bázi celulosy, např. kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, gumový tragant, methyl-celulosa, hydroxypropylmethyl-celulosa, karboxymethyl-celulosa sodná (CMC) a/nebo polyvinylpynolidon (PVP; povidon). Pokud je třeba, mohou být ··· · < · · · • « · · · · »· ·· ·»·· · · · ·· · • · ···· · · · · ··« · «· · · · · · * ® · ·· · ·· ·· · · ···· přidány dezintegrující agens, např. zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo jejich soli, např. alginát sodný.
Jádra dražé jsou podávána s vhodným potahem. Pro tento účel mohou být používány koncentrované cukerné roztoky, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol (PEG) a/nebo oxid titaničítý, roztoky šelaku a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Pro identifikaci nebo ke charakterizaci rozdílných kombinací dávek aktivní sloučeniny mohou být do tablet nebo potahových vrstev, dražé přidávána barviva a pigmenty.
Farmaceutické přípravky, které mohou být používány perorálně, zahrnují „push-fít“ kapsle vyrobené z želatiny, jakož i měkké, .uzavřené kapsle vyrobené ze želatiny a změkčovadla, např, glycerol nebo sorbitol. „Push-fit“ kapsle mohou obsahovat aktivní složky v příměsi s fíllerem, např. laktosou, pojivý, např. škroby, a/nebo lubrikanty, např. talek nebo stearát hořečnatý, a případně se stabilizátory.
V měkkých kapslích mohou být aktivní-sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných, tekutinách,· např. mastné oleje, minerální oleje nebo tekuté polyethylenglykoly (PEG). Dále mohou být přidány stabilizátory.
. Následující příklady jsou zde uvedeny k většímu přiblížení předloženého vynálezu a mají ilustrativní charakter, a tudíž nejsou zamýšleny jako faktor limitující předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob provádění experimentů
Data z kapililární plynové chromatografie a z hmotnostní spektrometrie byla <· získána na přístroji Hewlett-Packard (HP) 5890 Series II Gas Chromatograph připojeném na HP 5971 Series Mass Selecťive Detector [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (zesítěný 5% PhMe silikonem); délka sloupce - 25 m; i.d. sloupce 0,20 mm; průtoková rychlost helia -60 ml/min; teplota injektoru - 250°C; teplotní program - 20°C/min z teploty 125 do 325°C po dobu 10 min, pak při teplotě 325°C po dobu 6 min]. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na silikagelových destičkách HF TLC Analtech Uniplate 250-μηι. Pro detekci sloučenin na destičkách TLC byl občas používán ninhydrin a Dragendorffovo činidlo (Sigma Chemical Co.). Většina činidel používaných v reakcích byla zakoupena u firmy Aldrich Chemical Co.
·
9999 99 99
9 9 9 9 · 9 9999
9999 9· 9 99 9
9 9999 999 9999 9
9 9999 9 9 ·
9 99 ¢9 9 9 β · 9 · (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR) nebo Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Příklad 1
Syntéza meziproduktů na bázi amidoximu
Pyrid-2-ylamidoxim
nh2
N
OH •Podle postupu publikovaného Shin et al. J. Heterocyclic Chem. (1989)26: 125-128 sc nechá reagovat hydroxylamin-hydrochlorid (7,65 g, 110 mmol) v ethanolu 4 (100 ml) roztokem hydroxidu sodného (11 ml z ION, 110 mmol). Rychle vzniklý /' precipitát a reakční směs se míchají při pokojové teplotě po dobu 30 min.
• Anorganický precipitát se filtruje a promyje ethanolem (100 ml). Filtrát a ethanolové podíly z promytí se spojí a nechají reagovat s 2-kyanopyridinem (10,4 g, 100 mmol).
• Reakční směs se zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin. Těkavé látky se odstraní za vakua, čímž se získá 13,3 g (97%) pyrid-2-ylamidoximu.
3-Methoxybenzamidoxim
Podle obecného způsobu syntézy amidoximů se nechají reagovat amidoximy, hydroxylamin-hydrochlorid (7,65 g, 110 mmol), hydroxid sodný (11 ml z 10 N, 110 mmol) a 3-methoxybenzylnitril (12,2 ml, 100 mmol), čímž se získá 9,9 g (60%)
5-Chloropyrid-2-ylamidoxim
-methoxybenzamidoxim.
·· · • » ···· • ♦ · « ©β © e © © • · ···· ·©· ···· © ·· · ···© ·©· ·· © ·© ©· ·· ····
Směs 2,5-dichlorpyridinu (1,48 g, 10 mmol), kyanidu zineěnatého (705 mg, 6 mmol), zinku (práškový, 29 mg, 0,45 mmol), [Ι,Γbis(difenylfosfmo)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu s dichlormethanem (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) v N.N-dimethylfbrmamidu (10 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakce zředí ethylacetátem a extrahuje vodou a solankou. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá 735 mg (53 %) 2-kyano-5chlorpyridinu.
Podle obecného způsobu syntézy amidoximů se 2-kyano-5-ehlorpyridin (735 mg, 5,3 mmol) a roztok hydroxylamin-hydrochloridu (1,2 ml z 5 M, 6 mmol) v ethanolu (7 ml) a hydroxid sodný (0,61 miz 10 N, 6,1 mmol) zahřívají při refluxu po dobu 24 hodin, Standardním zpracováním se získá 707 mg (77%) 5-chlorpyrid-2ylamidoximu. ‘
5-Fluoropyrid-2-ylamidoxim
Směs 2-kyano-5-chlorpyridinu (1 g, 7,22 mmol) a fluoridu draselného (1,26 g,, 21,68 mmol). v. l-methyl-2-pyrrolidinonu (25 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakce zředí ethylacetátem a extrahuje vodou a solankou. Organická rozpouštědla se pak odstraní za vakua. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu se získá 425 mg (48 %) 2-kyano-5-fluorpyridinu.
Podle obecného způsobu syntézy amidoximů se 2-kyano-5-fluorpyridin (425 mg, 3,48 mmol) a roztok hydroxylamin-hydrochloridu (0,79 ml z 5 M, 3,95 mmol) v ethanolu (5 ml) a hydroxid sodný (0,398 ml z 10 N, 3,98 mmol) zahřívají při refluxu po dobu 24 hodin. Standardním zpracováním se získá 330 mg (61 %) 5-fluorpyrid-2ylamidoximu.
5-Methoxypyrid-2-ylamidoxim
MeO.
NH,
Νχ
OH
• φ φ φ
Roztok 2-kyano-5-fluorpyridinu (0,65 g, 5,3 mmol) v methoxidu sodném (1,83 ml z 25 hmotn.% roztoku v methanolu, 7,95 mmol) se míchá při teplotě 0°C po dobu 1,5 hodiny a 2 hodin při pokojové teplotě. Reakce se pak zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Po odstranění rozpouštědel za vakua se získá 304 mg (43%) 2-kyano-5-methoxypyridinu.
Podle obecného způsobu syntézy amidoximů se 2-kyano-5-methoxypyridin (270 mg, 2,01 mmol), roztok hydroxylamin-hydrochloridu (0,457 ml z 5 M, 2,28 mmol) v ethanolu (4 ml) a hydroxid sodný (0,230 ml z 10 N, 2,30 mmol) zahřívají při refluxu po dobu 24 hodin. Standardním zpracováním se získá 79 mg (24%) 5methoxypyrid-2-ylamidoximu.
3-Fluoropyrid-2-yIamidoxim
NH.
OH
Směs 2,3-dichlorpyridinu (1,48 g, 10 mmol), kyanidu zinečnatého (705 mg, 6 mmol,), zinku (práškový, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1''bis(difenylfošfino)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu s dichlormethanem (1:1)(0,18 g, 0,22 mol) v ΛζΝ-dimethylformamid (10 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakce zředí ethylacetátem a extrahuje vodou a solankou. Po odstranění rozpouštědla a chromatografíi na sloupci silikagelu se získá 1,05 g (76%) 2-kyano-3-chlorpyridinu.
Roztok 2-kyano-3-chlorpyridinu (1 g, 7,22 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (25 ml) se nechá reagovat s fluoridem draselným (1,26 g, 21,68 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakce zředí ethylacetátem a extrahuje vodou a solankou. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá 442 mg (50%) 2kyano-3-fluorpyridinu.
Podle obecného způsobu syntézy amidoximů se 2-kyano-3-fluorpyridin (442 mg, 3,62 mmol), roztok hydroxylamin-hydrochloridu (0,82 ml z 5 M, 4,1 mmol) v ethanolu (5 ml) a hydroxid sodný (0,415 ml z 10 N, 4,15 mmol) zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin. Standardním zpracováním se získá 368 mg (66%) 3-fluorpyrid-2ylamidoximu.
• φ φφ φφφφ
φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ « φ φ « φ φ φ φφφφ · φφφφ φ φ · φφ φφ φφ φφφφ
Chinol-2-yIamidoxim
Podle obecného způsobu syntézy amidoximů se 2-chinolinkarbonitril (1,02 g, 6,6 mmol), roztok hydroxylamin-hydrochloridu (1,44 ml z 5 N roztoku, 7,2 mmol) v ethanolu (10 ml) a hydroxid sodný (0,72 ml z 10 N roztok,. 7,2 mmol) zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Standardním zpracováním se získá 990 mg (80%) chinol-2ylamidoximu.
Příklad 2
Syntéza meziproduktů na bázi karboxylová kyseliny
3-ChIor-5-kyanobenzoová kyselina
Směs methyI-3,5-dichlorbenzoátu (14,66 g, 71,5 mmol), kyanidu zinečnatého (5,04 g, 42,9 mmol), zinku (práškový, 0,21 g, 3,21mmol), [1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu s dichlormethanem (1:1)(1,3 g, 1,57 mmol) v A/.V-dimethylťormamidu (70 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakce zředí ethylacetátem a extrahuje vodou a solankou. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá 2,34 g (17%) methyl-2-chlor5-kyanobenzoátu.
Esterový meziprodukt se nechá reagovat s roztokem hydroxidu sodného (7,5 ml z 4 N roztoku, 30 mmol) v methanolu (50 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje 5% HCI a solankou. Po odstranění rozpouštědla se získá 1,8 g (83%) 3-chlor-5-kyanobenzoové kyseliny.
3-chlor-5-fluorbenzoová kyselina ·· • 4 ·
»4 · » «4
4 4 e ee··»·· · <
• 4 4 4 4 ·!
• 4 · *♦ «· « · 4 • · · • 4 4 • 4 ····
Směs l-brom-3-chlor-5-fluorbenzenu (25,0 g, 120 mmol), kyanidu zinečnatého (8,45 g, 72 mmol), zinku (práškový, 235 mg, 3,6 mmol), [Ι,Γbis(difenylfbsfíno)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu s dichlormethanem (1:1)(1,5 g, 1,8 mmol) v N,//-dimethylformamidu (70 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se reakce zředí ethylacetátem a extrahuje vodou a solankou. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá 15,9 g (85%) 3-chlor-5fluorbenzonitrilu.
Nitrilový meziprodukt se nechá reagovat s roztokem hydroxidu sodného (100 ml z 10 N roztoku, 1 mol) ve 100 ml vody a zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin. Poté se roztok ochladí a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci dichlormethanem a odpaření rozpouštědla se získá 15,14 “g (85%) 3-chlor-5fluorbenzoové kyseliny.
3-Fluor-5-kyanobenzoová kyselina
3-Chlor-5-fluorbenzoová kyselina (13,74 g, 78,7 mmol) se nechá reagovat s 50 ml thionylchloridu a zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin. Přebytek thionylchloridu se odstraní za vakua a zbytek se nechá reagovat s 100 ml suchého methanolu, čímž se získá 13,6 g (92%) methyl-3chlor-5-fluorbenzoátu.
Směs methyI-3-chlor-5-fluorbenzoátu, kyanidu zinečnatého (8,46 g, 72,3 mmol), zinku (práškový, 235 mg, 3,6 mmol), [l,l’-bis(difenylfosfmo)ferroeen]dichlorpalladnatého komplexu s dichlormethanem (1:1)(1,5 g, 1,8 mmol) v N,//-dimethylformamidu (70 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Pak se reakce ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Organický roztok se extrahuje vodou a solankou a koncentruje za vakua, čímž se získá surový methyl-3-chlor-5-kyanobenzoát.
β 4 4
4 4 • 44 4
4 4 4 ·4
4* · · » • · · 4 • 4 ···· • 44 • 4 4
444*
44 ‘9 · · • 4 4
4 4 » « « 4 ·· 4444
Surový methyl-3-chlor-5-kyanobenzoát se nechá reagovat s roztokem hydroxidu sodného (45 ml z 4 N roztok, 180 mmol) v methanolu (350 ml) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje 5 % vodným roztokem HCI a solankou. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá 7,0 g (54%) 3-fluor-5kyanobenzoové kyseliny.
Příklad 3
Syntéza 3,5-disubstituovaných-l,2,4-oxadiázolů z chloridů kyseliny
Obecně byly modifikace provedeny na publikovaném postupu podle Shin et al. J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128. 3,5-Disubstituovaných-l ,2,4-oxadiazolů se typicky připraví přidáním acylchloridu do roztoku amidoximu v pyridinu, po kterém se reakční směs buď zahřívá k refluxu anebo zavede do uzavřené baňky a zahřívá. Typicky jsou oxadiázolyizolovány prccipitací studenou vodou a filtrací nebo extrakcí organickým rozpouštědlem. Pokud je třeba jsou oxadiazoly purifikovány chromatografií nebo rekrystalizací.
3-(2-PyridyI)-5-(3,5-dichlorfenyI)-l,2,4-oxadiazol (NPS 64982)(404)152
Směs 3,5-dichlorbenzoylchloridu (2,1 g, 10 mmol) a pyrid-2-ylamidoximu (1,37 g, 10 mmol) v pyridinu (5 ml) se zahřívá v uzavřené nádobě při teplotě 190°C po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs přidá do ledově studené vody k precipitaci oxadiazolu. Pevná látka se spojí filtrací, promyje a rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá 2,1 g (72%) 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dichlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 162-166°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 291 (M+, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
3-(2-PyridyI)-5-(3-chlorfenyI)-l,2,4-oxadiazol (NPS 64983)(405)B3
• 9
N-O
Cl
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-chlorbenzoylchlorid (127 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při refluxu po dobu 4 hodin. Standardním zpracováním se získá 156 mg (61%) 3-(2pyridyl)-5-(3-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 136-140°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rek int.) 257 (M+, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32),75 (26),51 (20).
3-(2-Pyridyl)-5-(3-methoxyfenyI)-l,2,4-oxadiazoI (Bl)
OMe
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů sc 3-anizoylchlorid (151 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívá při refluxu po dobu. 4 hodin. Standardním zpracováním se získá 200 mg (79%) 3-(2pyridyl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazo3u.· Teplota tání 96-99°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 253 (M+, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29),77 (32),64 (23),63 (23).
3-(2-PyridyI)-5-(2-chIorfenyl)-l,2,4-oxadiazoI (B5)
Cl
N-O
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2-chlorbenzoylchlorid (127 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při refluxu po dobu 4 hodin. Standardním zpracováním se získá 157 mg (61%) 3-(2pyridyl)-5-(2-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 93-94°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 257 (M+, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35),75 (29),51 (21).
3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l,2,4-oxadiazol (B6) de £ • · · • Β · · ····
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-(trifluormethyl)benzoylchlorid (151 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při refluxu po dobu 16 hodin. Standardním zpracováním se získá 233 mg (80%) 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4oxadiazolu: Teplota tání 116-118°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 291 (M+, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100),90 (20),78 (23),51 (11).
3-(2-PyridyI)-5-(3-fluorfenyI)-l,2,4-oxadiazoI (B7)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-fluorbenz.oylchlorid (122 μΙ,Τ mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při refluxu po dobu 16 hodin. Standardním zpracováním se získá 176 mg (73%) 3-(2pyridyl)-5-(3-fluorfenyl)- 1,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 88-98°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 241 (M+, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27),75 (19),51 (15). <
3-(2-PyridyI)-5-(3-methylfenyI)-l,2,4-oxadiazoI (B9)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-toluoylchIorid (264 μΐ, 2 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (274 mg, 2 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 200°C po dobu 2 hodin. Standardním' zpracováním se získá 387 mg (82%) 3-(2-pyridyl)-5-(3-toluoyl)- 1,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 127128°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 237 (M+, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).
3-(2-Pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oxadiazoI(B10) • 9
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 1-naftoylchlorid (150 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 200°C po dobu 3 hodin. Standardním zpracováním se získá 50 mg (18%) 3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 132136°C; GC/EI-MS poskytne m/z (re 1. int.) 273 (M+, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
3-(2-Pyridyl)-5-I3-(trifluormethoxy)fenyI]-l,2,4-oxadiazoI (Bil) /X
OCF.
Podle obecného způsobu syntézy
1,2,4-oxadiazolů se
3-(trifluormethoxy)benzoylchlorid (220 mg, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 200°C po dobu 3 hodin. Standardním zpracováním se získá 175 mg (57%) 3-(2-pyridyl)-5-[3(trifluormethoxy)fenyl]-1,2,4-oxadiazolu; Teplota tání 86-88°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 307 (M+, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17),51(10).
3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oxadiazoI (B16)
N-0
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2,3difluorbenzoylchlorid (124 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 100°C po dobu 16 hodin. Standardním zpracováním se získá 158 mg (61%) 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)- 1,2,4oxadiazolu: Teplota tání 120-121°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 259 (M+, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
• · · e β «
3-(2-Pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oxadiazol (B17)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2,5difluorbenzoylchlorid (124 μΐ, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 100°C po dobu 16 hodin. Standardním zpracováním se získá 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oxadiazol: Teplota tání 120-12ó°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 259 (M+, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13),120 (100),113 (25),90 (23),78 (27),51 (14).
3-(2-Pyridyí)-5-(3,5-difTÍuorfenyI)-l,2,4-oxadiazol (B18) F
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3,5difluorbenzoylchlorid (1,25 ml, 10 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (J,37 g, 10 mmol) v pyridinu (5 ml) zahřívají- v uzavřené nádobě při teplotě 200°C po dobu 4 hodin. Standardním zpracováním se získá 1,2 g (46%) 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-difluorfenyI)1,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 115-119°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 259 (M+, 100), 229 (4),.228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).
3-(2-PyridyI)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B21)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (165 mg, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 100°C po dobu 72 hodin. Standardním zpracováním se získá 158 mg (64%) 3-(2-pyridyl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 148-149°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 248 (M+, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28),90 (26),78 (37),75 (19),51 (30).
3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyfenyI)-l,2,4-oxadiazol (B23) OMe
OMe
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3,5dimethoxybenzoylchlorid (200 mg, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (E ml) zahřívají při teplotě 100°C po dobu 72 hodin. Standardním zpracováním se získá 210 mg (74%) 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-l,2,4 oxadiazólu: Teplota tání 145-148°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 283 (M+, ή 100), 253 (3j;· 165 (69), 163 -(19), T37 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78-(25), 63 (19),51(19).
3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dichlorfenyI)-l,2,4-oxadiazoI (B25)
Cl ciK
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2,3dichlorbenzoylchlorid (209 mg, 1 mmol) a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 100°C po dobu 48 hodin. Standardním zpracováním se získá 236 mg (81 %) 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4oxadiazolu: Teplota tání 128-133°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 291 (M+, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).
<·*
• · 9
3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B26)
3-Chlor-5-kyanobenzoová kyselina (0,82 g, 4,97 mmol) se. nechá reagovat roztokem oxalylchloridu (10 ml z 2,5 M v dichlormethanu, 25 mmol) a katalytickým množství Λζν-dimethylformamidu reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodin. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3-chlor-5kyanobenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-chlor-5kyanobenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (682 mg, 5 mmol, 1 ekvivalent) v pyridinu (5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardní rekrystalizací z 2-propanolu sě' získá 250- mg (19%) 3-(2-pyridyl)-5-(3chlor-5-kyanofenyl)-1,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 282 (M+, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53),.100 (10), 78 (15), 51 (6).
3-(2-Pyridyl)-5-(3-fluor-5-kyanofenyI)-l,2,4-oxadiazol (B27) f 3 1
3-Fluor-5-kyanobenzoová kyselina (2,5 g, 15,14.mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (30 ml z 2,5 M v dichlormethanu, 75 mmol) a katalytickým množstvím TT.A^dimethylformamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu
2,5 hodin. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3-fluor-5- > kyanobenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-fluor-5kyanobenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (2,076 g, 15,15 mmol, 1 ekvivalent) v pyridinu (5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardní rekrystalizací z 2-propanolu se získá 1,5 g (37%) 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor5-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 266 (M+, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).
»· ·· ·· • · · · « » · · 4 « · * · · • · · · k · · · · · <
3-(2-Pyridyl)-5-(3-čhlor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oxadiazol (B28)
3-Chlor-5-fluorbenzoová kyselina (400 mg, 2,3 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (4,6 ml z 2,5 M v dichlormethanu, 11,5 mmol) a katalytickým množstvím M/V-dimethylfonnamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu.2,5 hodin. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3-chlor-5-fluorbenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-chlor-5fluorbenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (314 mg, 2,3 mmol, 1 ekvivalent) v •pyridinu (5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardní rekrystalizací z 2-propanolu se získá 250 mg (39%) 3-(2-pyridyl)-5-(3chlor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 275 (M+, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).
3-(5-Chlorpyrid-2-yI)-5-(3-kyanofenyI)-l,2,4-oxadiazol (B29)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (675 mg, 4mmol) a 5-chlorpyrid-2-ylamidoxim (686 mg, 4 mmol) v pyridinu (5 ml) zahřívají .v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardním zpracováním a rekrystalizací z 2-propanolu se získá 357 mg (32%) 3-(5-chlorpyrid-2yl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 282 (M+, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64 (13).
3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyI)-l,2,4-oxadiazol (B30)
9 * · · ·
• · »
9 · · • · 9 · · · « • 9 » * ·
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (0,534 g, 3,2 mmol) a 5-fluorpyrid-2-ylamidoxim (0,5 g, 3,2 mmol) v pyridinu (5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardním zpracováním a rekrystalizací z 2-propanolu se získá 370 mg (43%) 3-(5-fluorpyrid-2yl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 266 (M+, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
3-(S-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-kyano-5-fluorfenyI)4,2,4-oxadiazol (B31)
3-Fluor-5-kyanobenzoová kyselina (1,0 g, 6 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (12 ml z 2,5 M v dichlormethanu, 30 mmol) a katalytickým množstvím /VW-dinieťhylformamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě pó dobu
2,5 hodin. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3-fluor-5kyanbenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-fluor-5kyanbenzoylchlorid (1,1 g, 6 mmol) a 5-fluorpyrid-2-ylamidoxim (0,93 g, 6 mmol) v pyridinu (5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardním zpracováním a rekrystalizací z 2-propanolu se získá 0,41 g (24%) 3-(5fluorpyrid-2“yl)-5-(3-kyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 284 (M+, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15),57(11).
3-(3-FIuorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyI)-l,2,4-oxadiazoI (B32)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (107 mg, 0,64 mmol) a 3-fluorpyrid-2-ylamidoxim (0,1 g, 0,64 mmol) v pyridinu (5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardním provedením chromatografie na sloupci silikagelu a rekrystalizací z 2-propanolu se • ·· · » · · · · » získá 32 mg (19%) 3-(3-fiuorpyrÍd-2-yl)-5-(3=kyanofenyl)-l,2.4-oxadiazolu: GC/EIMS poskytne m/z (rel. int.) 266 (M+, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).
3-(5-FIuorpyrid-2-yI)-5-(3,5-dimethoxyfenyi)-l,2,4-oxadiazol (B33) OMe
OMe
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3,5dimethoxybenzoylchlorid (0,10 g, 0,5 mmol) a 5-fluorpyrid-2-ylamidoxim (78 mg, 0,5 mmol) v pyridinu (3 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardním provedením chromatografie na sloupci/silikagelu a rekrystalizací z 2-propanolu se získá 94 mg (62%) 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)1,2,4-oxadiazolu: GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 301 (M+, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12),
3-(5-Methoxypyrid-2-yI)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B34)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (79 mg, 0,47 mmol) a 5-methoxypyrid-2-ylamidoxim (79 mg, 0,47 mmol) v pyridinu (2,5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 175°C po dobu 4 hodin. Standardním provedením chromatografie na sloupci silikagelu a rekrystalizací z 2-propanolu se získá 59 mg (45%) 3-(5-methoxypyrid-2-yI)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu :GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 278 (M+, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5).
3-(2-Chinolinyl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B35)
CN ««! . ··»· ·· ··
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (68 mg, 0,41 mmol) a chinol-2-ylamidoxim (75,9 mg, 0,405 mmol) v pyridinu (0,5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 165°C po dobu 22 hodin. Standardním provedením rekrystalizace z ethanolu a extrakcí na pevné fázi (SPE) se získá 23,7 mg (20%) 3-(2-chinolinyl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu; *H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,9O (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
3-(3-chlor-5-triHuoi'inethylpyrid-2-yI)-5-(3-kyanofenyl)-l ,2,4-oxadiazol (B36)
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-kyanobenzoylchlorid (66 mg, 0,40 mmol) a 3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2-ylamidoxim(96,5 mg, 0,403 mmol)7v,pyridinu (0,5 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě. 165°C po dobu 22 hodin. Standardním zpracováním a extrakcí na pevné fázi (SPE) se získá 45,9 mg (33%) 3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazol. ’ΗNMR (CDCh), § (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, III).
3-(2-pyridyI)-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadíazol (B37)
MeO
5-Chlor-O-anizová kyselina (187 mg, 1 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím A/TV-dimethylformamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přebytek oxalylchlorid se odstraní za vakua, čímž se získá 5-chlor-2methoxybenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 5-chlor-27.· methoxybenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 115°C po dobu 17 hodin. Standardním zpracováním a provedením chromatografie na sloupci silikagelu se získá 49 mg (17%) 3-(2-pyridyl)-
·'· 4 ·
5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu. ’Η-NMR (CDCI3), δ (ppm): 4.00 (s, 3H), 7,03 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J=8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J= 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).
3-(2-pyridyI)-5-(2,3-dimethoxyfenyI)-l,2,4-oxadiazol (B38)
2,3-Dimethoxybenzoová kyselina (182 mg, 1 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím
A/TV-dimethylformamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, i Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 2,3dimethoxybenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu 1 syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2,3dimethoxybenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 115°C po dobu 17 hodin. Standardním zpracováním a provedením chromatografie na sloupci silikagelu se získá 120 mg (42%) 3-(2pyridyl)-5-(2,3-dimethoxyxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu.
3-(2-pyridyí)-5-(2-chlor-5-methylthÍofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B39)
2-Chlor-5-methylthiobenzoová kyselina (182 mg, 1 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím 7V,?/-dimethylformamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 2-chlor-5methylthiobenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2-chlor-5methylthiobenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) *
zahřívají při teplotě 115°C po dobu 17 hodin. Standardním zpracováním a provedením chromatografie na sloupci silikagelu se získá 250 mg (82%) 3-(2pyridyl)-5-(2-chlor-5-methylthiofenyl)-l,2,4-oxadiazolu. ’Η-NMR (CDCI3), δ (ppm):
7,37 ( dd, J= 2,4Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,89 (ddd, J= 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=2,2 Hz, 8,0 Hz, 1 x H), 8,85 (m, 1H).
3-(2-Pyridyl)-5-(3-fenoxyfenyI)-l,2,4-oxadiazoI (B40) ;·
3-Fenoxybenzoová kyselina (214 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím 7V,7ý-dimethylfbrmamidu. Reakce se míchá přes noc při pokojové teplotě. Přebytek ;oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3-fenoxybenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-fenoxybenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě přes noc při teplotě 110QC. Standardním zpracováním se získá 118 mg (37%) 3-(2-pyridyl)-5-(3-fenoxyfenyl)4,2,4-oxadiazolu jako bílé pevné látky.
3-(2-Pyridyl)-5-(3-benzoylfenyl)-l,2,4-oxadiazoI (B41)
3-Benzoylbenzoová kyselina (226 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím A/N-dimethylformamidu. Reakce se míchá přes noc při pokojové teplotě. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3-benzoylbenzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 3-benzoylbenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě přes noc při teplotě 110°C. Standardním zpracováním a filtrací přes vrstvu silikagelu (s dichlormethanem) se získá 200 mg (61 %) 3-(2-pyridyl)-5-(3benzoylfenyl)-l,2,4-oxadiazolu jako bílé pevné látky. ’H NMR (CDCfi), δ (ppm):
·· ·»· · • · • ·
8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
3-(2-Pyridyl)-5-(2-brom-5-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazol (B42)
2-Brom-5-methoxybenzoová kyselina (231 mg,. 1,0 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvímJfTV-dimethylformamidu. Reakce se míchá přes noc při pokojové teplotě. Přebytek oxalylchloridu seodstraní za vakua, čímž se získá 2-brom-5-methoxybenzoylchlorid.
. Podle obecného způsobu syntézy . 1,2,4-oxadiazolů se 2-brom-5methoxybcnzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě přes noc při teplotě 110°C. Standardním zpracováním a filtrací přes vrstvu silikagelu (s dichlormethanem) se získá 147 mg (44%).3-(2pyridyl)-5-(2-brom-5-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazolu. 'li NMR (CDCf), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 111), 7,89 (m, lil), 7,65 (m, 211), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 111), 3,89 (s, 3H).
3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-(trifluormethyI)fenyl)-l,2,4-oxadiazol (B43)
<9
2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoová kyselina (224 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se nechá reagovat roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím ΛζΝ-dimethylformamidu. Reakce se míchá přes noc při pokojové teplotě. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů se 2-chlor-5(trifluormethyl)benzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě přes noc při teplotě 110°C. Standardním
zpracováním a filtrací přes vrstvu silikagelu (s dichlormethanem) se získá 136 mg (42%) 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-l,2,4-oxadiazolu ve formě béžové pevné látky. ’Η NMR (CDCb), δ (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, lH), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
3-(2-PyridyI)-5-(3,4,5-tritIuorofenyI)-l,2,4-oxadiazol (B44)
3,4,5-Trifluorbenzoová kyselina (0,176 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,'5 mi z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakce se míchá přes noc při pokojové teplotě. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 3,4,5-trifluorbenzoýlčhlórÍd.
Podle obecného způsobu syntézy 1,2,4-oxadiazolů sé 3,4,5trifiuorbenzoylchlorid a pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají v uzavřené nádobě přes noc při teplotě 110°C. Standardním zpracováním a provedením chromatografie na sloupci silikagelu (s 10-30% ethylacetátu v hexanu) se získáni5. mg (5%) 3-(2-pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorfényl)-l,2,4-oxadiazolu jako bílé pevné látky.
3-(2-pyridyI)-5-(2,5,6-ti'ifIuorfenyl)-l,2,4-oxadiazol(B45)
2,5,6-Trifluorlbenzoová kyselina (176 mg, 1 mmol) se nechá reagovat s roztokem oxalylchloridu (1,5 ml z 2 M v dichlormethanu, 3 mmol) a katalytickým množstvím
7V,N-dimethylformamidu. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Přebytek oxalylchloridu se odstraní za vakua, čímž se získá 2,5,6trifluorlbenzoylchlorid.
·· ···· ·· · • * · · • · · · · e * «··· · · • · · ·
Roztok meziproduktu 2,5,6-trifluorbenzoylchloridu a pyrid-2-ylamidoximu (137 mg, 1 mmol) v dichlormethanu se míchá při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodin. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá 151 mg (51 %) 7V-[(2,5,6trifluorbenzoyl)oxy]pyridin-2-karboximidamidu.
Roztok 7/-[(2,5,6-trifluorbenzoyl)oxy]pyridin-2-karboximidamidu (50 mg, 0,169 mmol) v pyridinu (0,3 ml) se zahřívá při teplotě 115°C po dobu 17 hodin. Standardním zpracováním a provedením chromatografie na sloupci silikagelu se získá
9,5 mg (20%) 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu.
Příklad 4
Syntéza 3,5-disubstituovaných-l,2,4-oxadiazolů z acylimidazolů
3-(3-Methoxyfenyl)-5-(2-pyridyI)-l,2,4-oxadiazol (B8)
Modifikací způsobu podle Shina et al. J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125128 se nechá reagovat roztok pikolinové kyseliny (123 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) s l,l'-karbonyldiimidazolem (162 mg, 1 mmol) a reakce se míchá při pokojové teplotě, dokud se nepřestane uvolňovat oxid uhličitý (30 min). Acylimidazolový meziprodukt se pak nechá reagovat s 3-methoxybenzamidoximem (166 mg, 1 mmol) a reakce se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi za účelem precipitace oxadiazolu se přidá ledově studená voda, pevná látka se spojí. filtrací, promyje vodou a. suší, čímž se získá 80 mg (32%) 3-(3-methoxyfenyl)-5-(2-pyridyl)1,2,4-oxadiazolu: Teplota tání 90-94°C; GC/EI-MS poskytne m/z (rel. int.) 253 (M+, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
Příklad 5
Syntéza 3,5-disubstituovaných-l,2,4-oxadiazolů z esterů
3-(pyrid-2-yl)-5-(2-hydroxyfenyI)-l,2,4-oxadiazolu (B46) «« φφφφ
φ φ φ «φφφ φφφ φ * *
Způsobem podle Korbonitse et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 759766 se směs ethyl-salicylátu (200 mg, 1,2 mmol), pyrid-2-ylamidoximu (82,5 mg, 0,6 mmol), 21% ethoxidu sodného (19,4 ml, 6 mmol) v ethanolu (12ml) zahřívá při refluxu po dobu 16 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí,dichlormethanem (50 ml) a promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší sulfátem sodným a koncentruje za vakua. Rekrystalizací z diethyletheru se získá 15 mg (5 %)
3-(pyrid-2-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-l,2,4-oxadiazolu.
3-(2-pyridyI)-5-(5-chIor-2-hydroxýfenyI)-l,2,4-oxadiazol (B47)
HO
Podobným způsobem se methyl-5-chlor-2-hydroxybenzoát (372 mg, 2 mmol), pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol), 21 % ethoxidu sodného (32,4 ml, 10 mmol) v ethanolu (20 ml) zahřívá při refluxu po dobu 16 hodin. Standardním zpracováním a •rekrystalizací z diethyletheru se získá 14,2 mg (5%) 3-(2-pyridyl)-5-(5-chlor-2hydroxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu.
Příklad 6
Syntéza 3,5-disubstituovaných-l,2,4-oxadiazolů z anhydridů isatoové kyseliny 3-(2-pyridyI)-5-(2-aminofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B48)
N-0
Modifikacemi způsobu podle Nagahara et al. Chem. Pharm. Bull., (1975)23: 3178-3183 se směs anhydridů isatoové kyseliny (163 mg, 1 mmol) a pyrid-2ylamidoximu (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívá při teplotě 115°C po dobu 17 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 50 ml dichlormethanu a promyje vodou
·· ····
9 · 9 · 9 · « β «999 · · 9 • 9 · a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje přes vrstvu silikagelu a koncentruje za vakua. Rekrystalizaci z diethyletheru se získá 45,6 mg (19%)
3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-1,2,4-oxadiazolu.
3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-l,2,4-oxadiazol (B49)
Podobným způsobem se anhydrid 5-chlorisatoové kyseliny (197 mg, 1 mmol) a pyrid-2ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) v pyridinu (1 ml) zahřívají při teplotě 115°C pó dobu 17 hodin. Zpracováním směsi se získá 138 mg (51 %). 3-(2-pyridyl)-5-(2aminofenyl)-1,2,4-oxadiazolu.
Příklad 7
Syntéza 2,4-dÍsubstÍtuovaných-l,3-oxazolů
2-[3-ehlorfenyl]-4-{pyridin-2-yl]-l,3-oxazol (B50)
Způsoby podle Kellyho et al. J. Org. Chem. (1996) 61: 4623-4633 se, roztok
2- bromacetylpyridinu (120 mg, 0,6 mir.ol) v toluenu (5 ml) nechá reagovat s
3- chlorbenzamidem (300. mg, 1,9 mmol) a směs se zahřívá v uzavřené nádobě při refluxu po dobu 60 hodin. Pak se směs ochladí a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu gradientem hexanu až ethylacetátu se získá 38 mg (9%) 2-[3-chlorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazoIu ve formě světle žluté, pevné látky. ’H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,62 (d, ÍH), 8,35 (s, ÍH), 8,15 (m, ÍH), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, ÍH), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, ÍH).
2-[3-Bromfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazol (B51) ·· · • · · • · · · c e e«*· · • · · «» ·
Podobným způsobem se 2-bromacetylpyridin (500 mg, 2,5 mmol) a 3chlorbenzamid (1,2 g, 6 mmol) v toluenu (10 ml) zahřívají v uzavřené nádobě při refluxu po dobu 60-hodin. Standardním zpracováním a chromatografií na sloupci silikagelu gradientem hexanu až ethylacetátu se získá 50 mg (7%) 2-[3-bromfenyl]-4[pyridin-2-yl]-l,3-oxazolu jako bílé pevné látky. 'H-NMR (CDCb), δ (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-kyanofenyI]-4-(pyridin-2-yI]-l,3-oxazoI (B52)
Směs 2-[3-bromfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazolu (23 mg, 0,076 mmol) a .kyanidu zinečnatého (112 mg, 0,96 mmol) v XV-dimethylformamidu (2 ml) se nechá reagovat s Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol) a směs se. zahřívá přes noc při teplotě 80°C. Standardním zpracováním a chromatografií se získá 6 mg (32 %) 2-[3kyanofenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazolu jako bílé pevné látky. ’Η-NMR (CDCb), δ (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
Příklad 8
Syntéza 3,5-disubstituováných-l,2-oxazoIů
5-[3-hydroxyfenyl]’3-[pyridin-2-yI]-l,2-oxazoI (B53)
Míchaný roztok pyridin-2-karbohydroximoylchloridu (300 mg, 1,9 mmol) a 3-hydroxyfenylacetylen (760 mg, 6,4 mmol) v 1:1 směsi THF/CH2CI2 (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s triethylaminem (2 ml, 1,45 g, 15 mmol). Směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje solankou a suší nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za vakua a triturací 10% ethylacetátu v hexanem se získá /MM «9 99 ι 9 9 4 » 9 4 ·« 9·9· t 9 9 • · · · © βΗ· 9 · ·« 9·9· • 9 »9 ··*·
200 mg (44%) 5-[3-hydroxyfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oxazolu ve formě béžové pevné látky.
5-[3-kyanofehyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oxazoI (B54)
Směs 5-[3-trifluormethansulfonylfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oxazolu (98 mg, 0,26 mmol), KCN (230 mg, 4 mmol), NiBr2(PPh3)2 (52,4 mg, 0,07 mmol) a PPh3 (42 mg, 0,16 mmol) v acetonitrilu (1 ml) se nechá reagovat s práškovým zinkem (20 mg, 0,3 mmol) a směs se. zahřívá přes noc při teplotě 60°C. Chromatografií výsledné směsi gradientem hexanu až ethylacetátu na sloupci silikagelu se získá 15 mg (23 %) 5-[3-kyanofenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oxazolu jako bílé pevné látky.
Příklad 9
Syntéza 3,5-disubstituovaných-l,2,4-oxadiazoIů
3-Chlorbenzhydrazid
Směs 3-chlorbenzoové kyseliny (0,5 g, 3,19 mmol), 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (0,72 g, 3,51 mmol), dvdimethylaminopyridinu (0,04 g, 0,32 mmol) v ethanolu se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, bílá pevná látka se odfiltruje a filtrát se zředí dichlormethanem (100 ml). Organický roztok se promyje 17/ hydrogensulfátem sodným (100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), voda (100 ml) a solankou (100 ml). Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje, filtrát se koncentruje za vakua, surový zbytek se rozpustí v ethanolu (15 ml) a nechá reagovat s monohydrátem hydrazinu (0,46 ml, 9,58 mmol). Výsledný čirý roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě a reakční směs se pak za vakua koncentruje do sucha. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu v mobilní fázi 3% methanolu v dichlormethanu se získá 0,29 g (53%) 3-chlorbenzhydrazidu jako bílé pevné látky.
·· 99 • 9 1 i
9 9
9 1
9 9 «· ·»»· «» · • · · • *. · · e e β»·· • · · ·· · «·♦« • · • · t 9 • « «
*.k
3-(2-PyridyI)-5-(3-chlorfenyl)-l,2,4-triazol (B55)
Cl
Způsobem podle Browna et al. Aust. J. Chem. (1975)28: 2543-2546 se roztok 2-kyanopyridinu (0,1 ml, 1,00 mmol) v methanolu (5 ml) nechá 'reagovat s kovovým sodíkem (6,9 mg, 0,30 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se roztok 3-chlorbenzhydrazidu (0,17 g, 1,0 mmol) v methanolu (5 ml) přidá a výsledný roztok zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin a reakční směs se koncentruje za vakua. Výsledná žlutá pevná látka (100 mg) se rozpustí v.toluenu (2 ml) a.směs se zahřívá při teplotě 175°C po dobu 3 hodin. A míchá přes noc při pokojové teplotě. Odpařením rozpouštědla za vakua a chromatografií na sloupci ’silikagelu v mobilní fázi 1 % methanolu v dichlormethanu se získá-29 mg (11%) 3-(2-pyridyl)-5-(3-chlorfenyl)1,2,4-triazolu ve formě bělavé pevné látky.
3-(2-Pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-l,2,4-triazol (B56)
N—N 1
H
Podobným způsobem se nechají reagovat 2-kyanopyridin (0,15 ml, 1,53 mmol), kovový sodík (10,5 mg, 0,46 mmol) a 3-jodbenzhydrazid (0,40 g, 1,53 mmol). Po zpracování a chromatografií se získá 210 mg (40%) 3-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)1,2,4-triazolu ve formě bílé pevné látky.
Přikladlo
Testy antagonistické aktivity vůči receptoru skupiny I
,·
Screening astrocytů
Kultury primárních astrocytů byly připraveny z 3-5 dnů starých potkaních mláďat Sprague-Dawley modifikaci postupu podle Millera (Miller et al. J. Neuroscience 15: 6103-6109 1995) a tyto kultury byly umístněny do baněk potažených poly-L lysinem a Eagle média modifikovaného činidlem Dulbecco (DMEM) obsahujícím fetální telecí sérum (FCS). Po 6 dnech byly buněčné kultury protřepávány při rychlosti 280 ot. za min., a pak umístněny do média definovaného astrocyty (ADM) obsahujícího růstové faktory, které stimulují expresi mGluR5 (Miller et al., 1995). Pro kyvetovou analýzu byly kultury po dobu 3-5 dnů v baňkách podrobeny růstovým faktorům, pak sbírány a připraveny pro měření [Ca2+]i mobilizace výše popsaným způsobem (Nemeth et al. 1998).
Za účelem měření fluorescentní zobrazovací analýzy (FLIPR) byly buňky zavedeny, do jamek vyznačujících se čirým dnem a černými stěnami (96 na destičku), přičemž jamky jsou potaženy poly-D lysinem a po 3 .dnech od vystavení kultury růstovým faktorům byla analyzována mobilizace [Ca2+]j. Do buněčných kultur v destičkách o 96 jamkách byl přidán 4 μΜ roztok acetoxymethylesterové formy fluorescentního vápenatého indikátoru fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) v 0,01% roztoku činidla Pluronic. Veškeré testy byly prováděna v pufru obsahujícím 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0,7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCI2, 0,422 mg/ml NaHCOs, 2,4 mg/ml HEPES, 1,8 mg/ml glukosa a 1 mg/ml BSA frakce IV (pH 7,4).
FLIPR experimenty byly prováděny při nastavení laseru na 0,800 W a rychlosti clony sekundární CCD kamery na 0,4. Každý FLIPR experiment byl iniciován 180 μΐ pufru přítomného v každé jamce s buněčnou kulturou. Bylo přidáno 20 μΐ z destičky obsahující antagonisy a 50 μΐ z destičky obsahující agonisty. Po přidání sloučeniny byl fluorescenční signál 50x vzorkován při 1 sec intervalech a následován 3 vzorky při 5 sec intervalech. Odezvy byly měřeny jako výška píku odpovědi v rámci vzorkovací periody.
Stanovení hodnot EC50 a IC50 bylo provedeno na základě 2x měřených dat získaných z 8 bodových koncentračních křivek znázorňujících danou odpověď (concentration response curves (CRC)). Agonisté CRC byly stanoveny podle vyhodnocení všech odpovědí a porovnáním s maximální získanou odpovědí.
Blokování expozice agonisty antagonistou bylo přizpůsobeno průměrné odpovědi expozice agonisty v 14 kontrolních jamkách jedné destičky.
Screening CaR/mGluR5d
Buňky HEK 293 exprimující chimérický receptor CaR/mGluR5d (klonální buněčné linie hCaR/hmGIuR5d_hek6) jsou přidány 24. hodiny před testy o hustotě 100000 buněk na jamku do destiček o 96 černých jamkách. Tyto destičky jsou potaženy činidlem Collagen I, mají čiré dno (Becton Dickenson) a obsahující DMEM suplementovaným 10% FBS (Hyclone).
V den testů bylo médium tkáňové kultury aspirováno (odsáto) z jamek destičky a do každé této jamky bylo přidáno 80 μΐ testovacího pufru (testovací pufru .se skládá z 20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCbJ mM CaCh, 1 „mg/ml BSA, 1 mg/ml glukosy, pH 7,4) suplementovaného 6 μΜ barviva citlivého na Ca2+, Fluo-3 AM (Molecular Probes) a 0,025 % roztoku činidla Pluronic (Molecular Probes). Pak byly. destičky inkubovány za nepřístupu světla 1 hodinu při pokojové teplotě k dostatečnému zavedení činidla Fluo-3 do buněk. Na konci inkubace byl extracelulární Fluo-3 odstraněn promytím destiček testovacím pufrem, pak byl před začátkem testů znovu do každé jamky (konečný objem=160 μΐ) přidán testovací pufru.
Destičky byly umístněny do automatického přístroje FLIPR (Molecular Devices) s nastavením laseru na 0,8 Wattů. Po 10 sekundách od iniciace testu bylo do každé jamky se 160 μΐ testovacího pufru přidáno 40 μΐ testovacího pufru obsahujícího
62,5 μΜ testované látky a 2% DMSO, přičemž konečná koncentrace testované látky byla 12 μΜ a DMSO byla 0,4 %. Po 75 sekundách od iniciace testu bylo do každé jamky s 200 μΐ přidáno 50 μΐ testovacího pufru obsahujícího 6 mM CaCH, přičemž konečná koncentrace testované látky činila 10 nM a Ca2+ činila 2,0 mM. Relativní intenzita fluorescence (excitace λ = 488 / emise λ = 510 nM) byla monitorována v příslušných Časových intervalech v průběhu celého testu, čímž byla sledována aktivace a/nebo inhibice receptoru.
Například výše uvedený 1,2,4-oxadiazol, označený „B21“ (viz příklad 3), měl ve vztahu k CaR/mGluRsa hodnotu IC50 43 nM a ve vztahu k přirozenému receptoru, mGluRsa 121 nM. Bylo zjištěno, že odpovídající 1,3-oxazol, označený „B52“ (viz |C ·· ·· ···· příklad 7) je ekvipotentní vůči chimérickému CaR/mGluRsa a má hodnotu IC50 45 nM, ale vykazuje zvýšenou účinnost vůči přirozenému receptoru mGluRsd a hodnota IC50 činí 74 nM.
I když byl předložený vynález podrobně uveden a popsán s odkazy na výhodná provedení, je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny bez vzdálení se od rozsahu a charakteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1, 2, 3, nebo 4;
s výhradou spočívající v tom, že sloučenina není 3-(2-pyridyl)-5-(2nitrofenyl)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlorfenyI)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2pyridyl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-[3(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4-oxadiazol nebo 3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazol.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je N, Y je N a Z je O.
Sloučenina podle^nároku 2, ve které Ar1 je 2-pyridyl a Ar2 je fenyl.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které Ar2 je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, Cl, F, Br, CH3, NO2, OCF3, SCH3 a CN.
5. Sloučenina podle nároku 3, ve které Ar1 je 2-pyridyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, F a Cl.
6. Sloučenina podle nároku 2, ve které Ar je 2-pyridyl a Ar je 1-naftyl.
7.. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je N, Y je C a Z je O.
•
8. Sloučeninapodle nároku 7, ve které Ar1 je 2-pyridyl a je substituováno jednou '•nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, F a Cl. Ar je „fenyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se Z.OCII3, CF3, Cl, F, Br, CH3,NO2, OCf3, SCIbaCN.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu mající obecný vzorec (II):
Ar-Ar'
Y—z (II)
J ve kterém X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z N, O, S, i- C a CO, přičemž alespoň jedno z X, Y a Z je heteroatom:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z heterocyklické nebo i, kondenzované heterocyklické části mající 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, O a S a aromatické části vybrané ze skupiny sestávající se z fenylu, benzylu, 1-naftylu, 2-naftylu, fluorenylu, anthrenylu, indenylu, fenanthrenylu, a benzonaftenylu, přičemž části Ar1 a Ar2 jsou případně substituovány jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R', -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR', -G(O)R, CH(OR)R', -CH2(OR)n-R a -A-(CH2)n-NRR', kde ♦' · substituenty R nebo R* jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, CF3, Ci-Cioalkylové, cykloalkylové, alkyl-arylové, alkyl-heteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny; přičemž substituenty R a R' mohou být spojeny za vzniku kruhu, a A je definováno jako ΟΗ2, O, NH, S, SO, SO2 a index n je
I, 2, 3, nebo 4, a farmaceuticky přijatelný excipient;
s výhradou spočívající v tom, že sloučenina není 3-(2-pyridyl)-5-(2nitrofenyl)-l,2,4-oxadiazol nebo 3-(2-pyridyl)-5-(2-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazol.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že X je Ν, Y je N a Z je O.
II. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že Ar je 2Tpyridyl a Ar je fenyl.
. :12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že Ar2 je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, Cl, F, Br, CII3, NO2, CNiOCFsa SCH3.
13. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že Ar1 je 2-pyridyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, F a Cl.
14. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že Ar je 2-pyridyl a Ar je 1-naftyl.
15. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že X je Ν, Y je C a Z je O.
16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že Ar1 je 2-pyridyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, F a Cl. Ar2 je fenyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, Cl, F, Br, CH3, NO2, CN, OCF3 a SCH3.
·· * ·«
17. Způsob ošetření onemocnění souvisejících s metabotropními receptory glutamátu, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce (II) pacientovi;
Ar
Ari
Y—z (II) ve kterém X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny-sestávající se z N, O, S, C a CO, přičemž alespoň jedno z X, Y a Z je heteroatom:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z heterocyklická nebo kondenzované hetérocyklické části mající 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, O a S a aromatické části vybráhé ze skupiny sestávající se z fenylu, benzylu, 1-naftylu, 2-naftylu, fluorenylu, anthrenylu, indenylu, fenanthrenylu, a benzonaftenylu, přičemž části Ar1 a Ar2 jsou případně substituovány jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z -F, -Cl, -Br, >1, -OR, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR',.-OCOR, -OCONRR', -NRCOR’, -NRCO2R', -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR’, -C(O)R, CH(OR)R’, -CH2(OR), -R a -A-(CH2)„-NRR', kde substituenty R nebo R' jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, CF3, Ci-Cioalkylové, - cykloalkylové, alkyl-arylové, alkyl-heteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny; přičemž substituenty R a R’ mohou být spojeny za vzniku kruhu, a A je definováno jako CH2, O, NH, S, SO, SO2 a index n je 1, 2, 3 nebo 4;
s výhradou spočívající v tom, že sloučenina není 3-(2-pyridyl)-5-(2chlorfenyl)-1,2,4-oxadiazol.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že X je Ν, Y je N a Z je O.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že Ar1 je 2-pyridyl a Ar2 je fenyl.
20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že Ar2 je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se ZOCH3, CF3, Cl, F, Br, CH3, NO2, CN, OCF3 a SCH3.
21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že Ar1 je 2-pyridyl a substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, F a Cl.
,
22. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že Ar1 je 2-pyridyl a Ar2 je 1naftyl.
23. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že X je Ν, Y je C a Z je O. ř ς
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že Ar1 je 2-pyridyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, F a Cl; Ar2 je fenyl a je substituováno jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z OCH3, CF3, Cl, F, Br, CH3, NO2, OCF3 a SCH3.
25. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že onemocnění související s metabotropními receptory glutamátu je neurologické onemocnění nebo porucha.
26. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že onemocnění související s metabotropními receptory glutamátu je psychiatrické onemocnění.
27. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny sestávající z mrtvice, poranění hlavy, anoxického poranění, ischemického poranění, hypoglykemie, epilepsie, bolesti, bolesti hlavy při migréně, Parkinsonovy nemoci, senilní demence, nemoci označované Huntingtonova Chorea a i p Alzheimerovy nemoci.
**
28. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny sestávající z schizofrenie a deprese.
29. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z 3-(2-pyridyl)-5-(3,5dichlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-chlorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2pyridyl)-5-(3-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-methylfenyl)-l,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-[3·* ···· (trifluormethoxy)fenyl]-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-1,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5difluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-kyanofenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3(2-pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3, dichlorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-chlor-5-kyanofenyl)-l ,2,4oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5(3-chlor-5-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(5-chlorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)1,2,4-oxadiazolu, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(5* fluorpyrid-2-yl)-5-(3-kyano-5-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5(3-kyanofenyl)- 1,2,4-oxadiazolu, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-l,2,44 · oxadiazolu, 3-(5-methoxypyrid-2-yl)-5-(3-kyanofenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2chinolinyl)-5-(3 -kyanofenyl)- 1,2,4-oxadiazolu, 3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2. yl)-5-(3-kyanofenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5’(2-chlor-5-methylthiofenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2pyridyl)-5-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6 ·*- - trifluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 2-[3-chlorfeny]]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oxazolu a 3-(2pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oxadiazolu, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-1,2,4Oxadiazolu, 3-(2-py.ridyl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oxadiazolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
30. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-(2pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-chlorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(2-chlorfenyl)-4-(2-pyridyl)- 1,3-oxazolu, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-methylfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3oxazolu, 2-(l-naftyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-trifluormethoxy feny 1)-4-(2pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(2,5ς difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3,5 -difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-4-(2pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2,3-dichIorfenyl)-4-(2-pyridyl)- 1,3-oxazolu, 2-(3-chlor-5kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-fluor-5-kyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3oxazolu, 2-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazolu, 2-(3-kyanofeny 1)-4-(5chlorpyrid-2-yl)-1,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazolu, 2(3-kyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(356 fluorpyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4(2-chinolinyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-kyanofenyl)-4-(3-chlor’5-trifluormethylpyrid-2-yl)1,3-oxazoIu, 2-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2-chlor-5methylthiofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2-brom-5-methoxyfenyl)-4-(2pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-[3chlorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-qxazolu a
1. Sloučenina obecného vzorce (II):
Ar2 (II) ve kterém X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z N, O, S, C a CO, přičemž alespoň jedno z X, Y a Z je heteroatom:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z heterocyklické nebo kondenzované heterocyklické části mající 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, O a S a aromatické části vybrané ze skupiny sestávající se z fenylu, benzylu, 1-naftylu, 2-naftylu, fluorenylu, anthrenylu, indenylu, fenanthrenylu, a benzonaftenylu, přičemž části Ar1 a Ar2 jsou případně substituovány jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OGOR, -OCONRR', -NRCOR’, -NRCO2R', -CN, -NO2, -CO2R, -GONRR', -C(O)R, CH(OR)R', -CH2(OR), -R a -A-(CH2)n-NRR', kde substituenty R nebo R' jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, CF3, Ci-Cioalkylové„, cykloalkylové, alkyl-arylové, alkyl-heteroarylové, heterocykloalkylové a arylové skupiny; přičemž substituenty R a R' mohou být spojeny za vzniku kruhu, a A je definováno jako CH2, O, NH, S, SO, SO2 a index n je
2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu, 2-(3-nitrofenyl)-4^(2-pyridyl-l,3-oxazolu, 2-(3-bromfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oxazolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
CZ2002599A 1999-08-19 2000-08-18 Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu CZ2002599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14946499P 1999-08-19 1999-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002599A3 true CZ2002599A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22530400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002599A CZ2002599A3 (cs) 1999-08-19 2000-08-18 Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1210344B1 (cs)
JP (2) JP3790472B2 (cs)
KR (1) KR100875222B1 (cs)
CN (1) CN1313465C (cs)
AT (1) ATE307129T1 (cs)
AU (1) AU780191B2 (cs)
BG (1) BG65586B1 (cs)
BR (1) BR0013427A (cs)
CA (1) CA2381975A1 (cs)
CY (1) CY1105253T1 (cs)
CZ (1) CZ2002599A3 (cs)
DE (1) DE60023318T2 (cs)
DK (1) DK1210344T3 (cs)
EE (1) EE200200079A (cs)
ES (1) ES2250177T3 (cs)
HK (1) HK1047929A1 (cs)
HU (1) HUP0202757A3 (cs)
IL (2) IL148157A0 (cs)
IS (1) IS6275A (cs)
MX (1) MXPA02001764A (cs)
NO (1) NO322460B1 (cs)
NZ (1) NZ517221A (cs)
PL (1) PL353825A1 (cs)
RU (1) RU2296127C9 (cs)
SK (1) SK2512002A3 (cs)
UA (1) UA75871C2 (cs)
WO (1) WO2001012627A1 (cs)
ZA (1) ZA200201358B (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
SI1379525T1 (sl) * 2001-02-21 2007-12-31 Astrazeneca Ab Heteropoliciklične spojine in njihova uporaba kot antagonisti metabotropnih glutamatnih receptorjev
US6916821B2 (en) 2001-04-02 2005-07-12 Brown University Methods of treating disorders with Group I mGluR antagonists
CA2442478C (en) * 2001-04-02 2010-02-02 Mark F. Bear Use of group i mglur antagonists in the treatment of fragile x syndrome, autism, mental retardation
CA2469821C (en) * 2001-12-18 2009-10-20 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP4286146B2 (ja) * 2001-12-18 2009-06-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピラゾール系調節剤
AU2002360621B2 (en) * 2001-12-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ATE486600T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
RU2352568C9 (ru) 2002-08-09 2009-06-27 Астразенека Аб [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5
AU2003264018A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1613617A4 (en) * 2003-04-04 2009-02-18 Merck & Co Inc METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5 DIARYLSUBSTITUTED TRIAZOLE MODULATORS
CA2524867A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005060961A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd)
CN1898235A (zh) 2003-12-24 2007-01-17 普罗西迪恩有限公司 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2005080397A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Fused hetrocyclic compounds and their use as metabotropic receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal disorders
TW200538108A (en) 2004-02-19 2005-12-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7858800B2 (en) * 2004-06-30 2010-12-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl derivatives
KR100621192B1 (ko) * 2004-10-13 2006-09-19 한국화학연구원 무스카린 수용체 작용물질로서 작용하는1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐-1,2,4-옥사다이아졸유도체와 이의 제조방법
JP4557685B2 (ja) 2004-11-15 2010-10-06 独立行政法人理化学研究所 蛍光蛋白質
AU2006205920B2 (en) 2005-01-14 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mGluR5 antagonists
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
WO2007001973A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Astrazeneca Ab New use
HUE025466T2 (en) 2005-07-26 2016-02-29 Bial-Portela & Ca S A Nitro-pyrocatechin derivatives as comt inhibitors
UY29796A1 (es) 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor
CA2628936A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolo [4 , 5-c] pyridine derivatives as mglu5 receptor antagonists
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
TWI382984B (zh) 2006-04-03 2013-01-21 Astellas Pharma Inc 雜環化合物
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP2255848A3 (en) * 2006-09-04 2011-04-06 NeuroSearch AS Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
CA2661105C (en) 2006-09-07 2015-01-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
BRPI0716633A2 (pt) 2006-09-08 2013-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos derivados de piridin-3-ila, composiÇço farmacÊutica e uso de um composto como agente imunomodulador
CA2662673A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Martin Bolli Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
PT2125797E (pt) 2007-03-16 2014-03-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados aminopiridina como agonistas do receptor s1p1/edg1
MY153975A (en) 2007-08-17 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
JP2011502148A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
KR20100092473A (ko) 2007-11-01 2010-08-20 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리미딘 유도체
SG10201604819TA (en) * 2007-12-20 2016-07-28 Bayer Ip Gmbh 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
AU2009212135B2 (en) * 2008-02-07 2014-08-21 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
CN102007107B (zh) 2008-03-07 2014-07-23 埃科特莱茵药品有限公司 氨甲基苯衍生物
EP2276758B1 (en) 2008-03-17 2016-01-06 Bial-Portela & CA, S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nit robenzene-1, 2-diol
US8598209B2 (en) 2008-10-31 2013-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
WO2010111060A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2410858B1 (en) 2009-03-23 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
WO2010111058A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
CN102448444B (zh) 2009-04-01 2016-05-25 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
JP2012523461A (ja) * 2009-04-13 2012-10-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー レチノール結合タンパク質４（ｒｂｐ４）へのレチノールの結合を調節するための組成物および方法
DK2454255T3 (da) 2009-07-16 2013-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-ylderivater som s1p1/edg1-agonister
EP2544688B1 (en) 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome
PT2665720E (pt) 2011-01-19 2015-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
DK2791134T3 (da) 2011-12-13 2019-12-09 BIAL PORTELA & Cª S A Kemisk forbindelse, der er anvendelig som mellemprodukt til fremstilling af en catechol-o-methyltransferasehæmmer
JP5946288B2 (ja) * 2012-02-24 2016-07-06 公立大学法人名古屋市立大学 新規ヒドロキサム酸誘導体及びその用途
CN105143214B (zh) * 2013-02-15 2018-04-03 孟山都技术公司 用于控制线虫害虫的3,5‑二取代的‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑
EP2853532B1 (en) * 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
MA42107B1 (fr) 2015-05-20 2020-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forme cristalline du composé (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-méthoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-éthyl-6-méthyl-phénoxy}-propane-1,2-diol
EP3315492B1 (en) 2015-06-23 2020-09-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3436009B1 (en) * 2016-03-30 2024-03-06 Sinntaxis AB Negative allosteric modulators of mglur5 for use in the treatment of mature brain damages.
KR102276327B1 (ko) * 2019-06-25 2021-07-12 연세대학교 산학협력단 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1149011B (de) * 1960-04-05 1963-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4003909A (en) * 1974-07-22 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. [(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)phenyl]carbamic or thiocarbamic acid esters
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
HUP9801692A3 (en) * 1995-04-21 2001-11-28 Neurosearch As Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use for producing pharmaceutical compositions
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN1158264C (zh) * 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
IS6275A (is) 2002-02-18
WO2001012627A1 (en) 2001-02-22
JP3790472B2 (ja) 2006-06-28
NO322460B1 (no) 2006-10-09
RU2296127C2 (ru) 2007-03-27
NZ517221A (en) 2004-01-30
ATE307129T1 (de) 2005-11-15
CA2381975A1 (en) 2001-02-22
ES2250177T3 (es) 2006-04-16
SK2512002A3 (en) 2002-07-02
DK1210344T3 (da) 2006-03-06
DE60023318T2 (de) 2006-07-20
JP2006143746A (ja) 2006-06-08
NO20020823L (no) 2002-04-17
CN1313465C (zh) 2007-05-02
RU2296127C9 (ru) 2007-08-27
UA75871C2 (en) 2006-06-15
BG65586B1 (bg) 2009-01-30
HK1047929A1 (en) 2003-03-14
PL353825A1 (en) 2003-12-01
EP1210344A1 (en) 2002-06-05
BG106493A (en) 2003-01-31
AU6782400A (en) 2001-03-13
CY1105253T1 (el) 2010-03-03
JP2003507378A (ja) 2003-02-25
KR100875222B1 (ko) 2008-12-19
IL148157A0 (en) 2002-09-12
ZA200201358B (en) 2003-07-30
CN1379775A (zh) 2002-11-13
IL148157A (en) 2007-07-04
KR20020038731A (ko) 2002-05-23
AU780191B2 (en) 2005-03-03
BR0013427A (pt) 2002-07-30
EE200200079A (et) 2003-06-16
DE60023318D1 (de) 2006-03-02
NO20020823D0 (no) 2002-02-19
MXPA02001764A (es) 2004-03-19
EP1210344B1 (en) 2005-10-19
HUP0202757A3 (en) 2006-03-28
HUP0202757A2 (hu) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002599A3 (cs) Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu
AU2002306517B2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6660753B2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
US8883826B2 (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2002349754B2 (en) Novel 1,2,4-triazole compound
JPH09315973A (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
US20060189661A1 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
RU2412181C2 (ru) Гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств
EP1582519A2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists