HUP0202757A2

HUP0202757A2 - Metabotróp glutamát receptor antagonista heteropoliciklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása

Info

Publication number: HUP0202757A2
Application number: HU0202757A
Authority: HU
Inventors: Methvin Benjamin Isaac; Donald A. Mcleod; Scott T. Moe; Susan M. Sheehan; Abdelmalik Slassi; Daryl L. Smith; Thomas M. Strormann; Bradford C. Wagenen
Original assignee: Nps Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-08-19
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2002-12-28
Also published as: CY1105253T1; SK2512002A3; EP1210344A1; DE60023318D1; KR20020038731A; CN1379775A; NO20020823L; RU2296127C9; ZA200201358B; IS6275A; IL148157A0; KR100875222B1; EP1210344B1; CA2381975A1; ATE307129T1; ES2250177T3; MXPA02001764A; AU780191B2; JP2006143746A; JP3790472B2

Abstract

A találmány metabotróp glutamát receptor antagonista hatásúvegyületekre vonatkozik, amelyek neurológiai és pszichiátriaimegbetegedések és rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. Atalálmány szerinti (II) általános képletű vegyületekben X, Y és Zjelentése egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szénatomvagy karbonilcsoport, Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adottesetben helyettesített heterociklusos vagy kondenzált heterociklusoscsoport, amely a nitrogén- oxigén- és kénatomok közül választott 1-4heteroatomot tartalmaz, vagy a következő csoportból választott adottesetben helyettesített aromás csoport: fenil-, benzil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil-,benzonaftenilcsoport. Ó

Description

ΡΟΖ 02 75 7

METABOTRÓP GLUTAMÁT RECEPTOR ANTAGONISTA HETEROPOLICIKLUSOS VEGYÜLETEK, EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS

A VEGYÜLETEK ALKALMAZÁSA

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány metabotróp glutamát receptor antagonista hatású vegyületekre vonatkozik, amelyek neurológiai és pszichiátriai megbetegedések és rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.

A metabotróp glutamát receptorok neurofiziológiai szerepére vonatkozó újabb kutatások szerint ezek a receptorok hatóanyagok ígéretes célpontjai lehetnek akut és krónikus neurológiai és pszichiátriai megbetegedések és rendellenességek kezelésében. Ennek az ígéretes lehetőségnek a kiaknázásához azonban a metabotróp glutamát receptor altípusokra nézve szelektív vegyületekre van szükség.

A glutamát az emlősök központi idegrendszerének fö excitatorikus, izgató neurotranszmittere. A glutamát a központi idegrendszer idegsejtjeire (neuronjaira) fejti ki hatását azáltal, hogy a sejtek felületén lévő receptorokhoz kötődik és így aktiválja azokat. Ezek a receptorok két fö csoportba oszthatók, az ionotróp és a metabotróp glutamát receptorok osztályába. Ez a felosztás a receptor proteinek szerkezetének különbözőségén alapul, mivel a szerkezet az az eszköz, amelynek segítségével a receptor jeleket továbbít a sejthez

9641 2-1 045-S BE-fa és így gyógyászati hatást fejt ki.

A metabotróp glutamát receptorok (mGlu receptorok) a G proteinhez kapcsolódó receptorok, amelyek sokféle sejten belüli másodlagos messzendzser rendszert aktiválnak a glutamát kötődését követően. Az mGluR-ek aktiválása az érintetlen emlős neuronokbán egy vagy több választ vált ki a következők közül: a foszfolipáz C aktiválása; a foszfoinozitid (Pl) hidrolízisének serkentése; sejten belüli kálcium kibocsátás; a foszfolipáz D aktiválása; az adenil cikláz aktiválása vagy gátlása; a ciklusos adenozin monofoszfát (cAMP) képződésének növelése vagy csökkentése; a guanil cikláz aktiválása; a ciklusos guanozin monofoszfát (cGMP) képződésének növelése; a foszfolipáz A₂ aktiválása; az arachidonsav kibocsátás növelése; a feszültség és ligandum által szabályozott ioncsatornák aktivitásának növelése vagy csökkentése [Schoepp és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1 (1995)].

Molekuláris klónozással nyolc különböző mGlu receptor altípust azonosítottak, amelyek az mGluRI - mGluR8 jelölést kapták [például Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel és munkatársai, J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]. További receptorok az mGlu receptor altípusok különbözőképpen hasadó formáinak kibocsátása alapján azonosíthatók [Pin és munkatársai, PNAS 89:10331 (1992); Minakani és munkatársai, BBRC 199:1136 (1994); Joly és munkatársai, J. Neurosci. 15:3970 (1995)].

A metabotróp glutamát receptorok altípusait három csoportba oszthatjuk: az I, II illetve a III csoportba tartozó mGlu receptorok. Ez a felosztás a homológ aminosavsorrenden, a receptorok által használt másodlagos messzendzser rendszeren és a gyógyászati hatáson alapul [Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel és munkatársai, J. Med. Chem. 38:1417 (1995)].

Az mGlu receptorok I csoportjába tartozik az mGluRI, az mGluR5 és ezek különbözőképpen hasadó változatai. Ha ezekhez a receptorokhoz agonisták kötődnek, akkor aktiválódik a foszfolipáz C, és ennek hatására mobilizálódik a sejten belüli kálcium. Ezt a hatást elektrofiziológiás mérésekkel mutatták ki, például a rekombináns mGluRI receptort kibocsátó Xenopus oocitákban [Masu és munkatársai, Nature 349:760 (1991); Pin és munkatársai, PNAS 89:10331 (1992)]. Hasonló eredményeket kaptak a rekombináns mGluR5 receptorokat kibocsátó oocitákkal is [Abe és munkatársai, J. Bioi. Chem. 267:13361 (1992); Minakami és munkatársai, BBRC 199:1136 (1994); Joly és munkatársai, J. Neurosci. 15:3970 (1995)]. A kínai hörcsög petesejtjeiben (Chinese hamster ovary, CHO) keletkező rekombináns mGluRI receptorok agonistákkal történő aktiválása elősegíti a Pl hidrolízisét, a cAMP képződését és az arachidonsav kibocsátást, ami standard biokémiai módszerekkel mutatható ki [Amori és munkatársai, Neuron 8:757 (1992)].

Összehasonlításképpen, a CHO-ban keletkező mGluR5 receptorok aktiválása serkenti a Pl hidrolízist és a sejten be lül átmenetileg jelenlévő kálcium képződését, de nem figyelték meg a cAMP képződésének és az arachidonsav kibocsátásának serkentését. Az LLC-PK1 sejtekben keletkező mGluR5 receptorok aktiválása a Pl hidrolízisét váltja ki, és növeli a cAMP képződését [Joly és munkatársai, J. Neurosci. 15:3970 (1995)]. Az I csoportba tartozó mGlu receptorok agonista hatás profilja > glutamát = ibotenát > (2S,1',2'S)-2ka rboxi ci ki o p rop i I) g I i ci n (L-CCG-I) > (1 S,3R)-1 -aminociklopentán-1,3-dikarbonsav (ACDP). A quisqualát viszonylag szelektív az I csoportba tartozó receptorokra a II és a III csoportba tartozó mGlu receptorokra nézve, de hatásosan aktiválja az ionotróp AMPA receptorokat is. Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1, Knopfel és munkatársai, J. Med. Chem. 38:1417 (1995).

Az altípusokra szelektív mGlu receptor agonisták és antagonisták hiánya akadályozza az egyes mGlu receptorok fiziológiai szerepének megértését, ezért az mGlu receptorokkal kapcsolatos, a központi idegrendszert érintő kóros fiziológiai folyamatokat fel kell deríteni. A rendelkezésre álló nemspecifikus agonistákkal és antagonistákkal végzett kutatások alapján azonban ki lehet alakítani egy általános képet az I csoportba tartozó mGlu receptorok és a II és a III csoportba tartozó mGlu receptorok közötti különbségekről.

Az mGlu receptorok I csoportjába tartozó receptorok fiziológiai szerepének megértésére végzett kísérletek alapján úgy vélik, hogy ezeknek a receptoroknak az aktiválása az idegsejtek ingerlését váltja ki. Különböző kísérletekkel kimutatták, hogy az ACPD a hippocampusban, a cerebrális cortexben, a cerbellumban, a thalamusban és az agy más területein lévő idegsejtek posztszinaptikus ingerlését váltja ki. A kísérleti eredmények arra mutatnak, hogy az ingerlés a posztszinaptikus mGlu receptorok közvetlen aktiválásának tulajdonítható, de olyan feltételezések is vannak, hogy a preszinaptikus mGlu receptorok is aktiválódnak, ami nagyobb neurotranszmitter kibocsátásban nyilvánul meg [Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1 (1995)].

Farmakológiai vizsgálatok szerint az I csoportba tartozó mGlu receptorok a fenti ingerlési mechanizmus mediátorai. Az APÓD hatását mutatja, hogy a quisqualát koncentrációja alacsony az iGlu receptorok jelenlétében [Hu és munkatársai, Brain Res. 568:339 (1991); Greene és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 226:279 (1992)]. Két fenilglicin-származék, az (S )-3-h i droxifen i I g I ici n ((S)-3HPG) és az (S)-3,5-dihidroxifenilglicin ((S)-DHPG), amelyek aktiválják az mGluRI receptorokat, szintén ingerlést váltanak ki [Watkins és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)]. Az ingerlés meggátolható (S)-4-karboxifenilglicinnel ((S)-4CPG), (S)-4-karboxifenilglicinnel ((S)-4C3HPG) és ( + )-alfa-metil-4-karboxifenilglicinnel (( + )-MCPG), amelyekről ismert, hogy mGluRI receptor antagonisták [Eaton és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 244:195 (1993); és Watkins és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci. 15:333 (1994)].

A metabotróp glutamát receptorok az emlősök központi idegrendszerének számos élettani folyamatában vesznek részt. Kimutatták, hogy a tartós hippocampális aktivitás és a tartós cerebrális depresszió létrejöttéhez az mGlu receptorok aktiválása szükséges [Bashir és munkatársai, Nature 363:347 (1993), Bortolotto és munkatársai, Nature 368:740 (1994), Aiba és munkatársai, Cell 79:365 (1994), Aiba és munkatársai, Cell 79:377 (1994)]. Kimutatták, hogy az mGlu receptorok aktiválásának van szerepe a fájdalomérzés létrejöttében és a fájdalomcsillapításban is [Meller és munkatársai, Neuroreport 4:879 (1993)]. Bizonyos vizsgálatok arra mutatnak, hogy az mGlu receptorok modulátor szerepet töltenek be sok egyéb élettani folyamatban is, többek között a szinaptikus transzmisszióban, az idegsejtek képződésében, az apoptikus idegsejthalálban, a szinaptikus plaszticitásban, a tér érzékelés alapján történő tanulásban, a hallás utáni memóriában, a szívműködés központi id eg re nd szeri szabályozásában, az ébredésben, a motoros szabályozásban és a vesztibulo-okuláris reflexekben [Id. például Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1, Knopfel és munkatársai, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995)].

A metabotróp glutamát receptorokról régóta állítják, hogy sokféle, a központi idegrendszert érintő kóros fiziológiás folyamatban és betegségben játszanak szerepet. Ezek közé tartozik a stroke, a fej traumás sérülése, az oxigénhiányos és iszkémiás károsodások, a hipoglikémia, az epilepszia és a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer kór [Id. Schoepp és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Cunningham Is munkatársai, Life Sci. 54:135 (1994);

Hollman és munkatársai, Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994); Pin és munkatársai, Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel és munkatársai, J. Med. Chern. 38:1417 (1995)]. Ezeket a kóros állapotokat főként a központi idegrendszer neuronjainak glutamát által kiváltott túlzott serkentésének tulajdonítják. Úgy tűnik, hogy az I csoportba tartozó mGlu receptorok növelik a neuronok glutamát által közvetített serkentését posztszinaptikus mechanizmus és megnövekedett preszinaptikus glutamát termelés által, ezért a receptorok működése valószínűleg hozzájárul a betegségek kialakulásához. Ennek megfelelően az I csoportba tartozó mGlu receptorok szelektív antagonistái gyógyászatilag kedvező hatással rendelkezhetnek, különösen mint idegsejt védő szerek, fájdalomcsillapítók vagy görcsoldók.

A rendelkezésre álló mGlu receptor agonisták és antagonisták lehetséges gyógyászati hatásának felmérésére irányuló előzetes kísérletek látszólag ellentmondó eredményekhez vezettek. Úgy vélték például, hogy az ACPD-nek a hippokampális idegsejteknél történő alkalmazása epilepsziás rohamokat válthat ki és idegsejt károsodást okoz [Sacaan és munkatársai, Neurosci. Lett. 139:77 (1992); Lipparti és munkatársai, Life Sci. 52:85 (1993)]. Mások, más kísérletsorozatok alapján viszont úgy vélik, hogy az ACPD gátolja az epilepsziás aktivitást és neuroprotektív hatással is rendelkezik [Taschenberger és munkatársai, Neuroreport 3:629 (1992)· Sheardown, Neuroreport 3:916 (1992); Koh és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); Chiamura és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); Siliprandi és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 219:173 (1992); Pizzi és munkatársai, J. Neurochem. 61:683 (1993)].

A fenti egymásnak ellentmondó eredmények valószínűleg annak tulajdoníthatók, hogy az ACPD-k nem szelektívek, ezért különböző típusú mGlu receptorokat aktiválnak. Azokban a kísérletsorozatokban, amelyekben idegsejt károsító hatást mutattak ki, valószínűleg az I csoportba tartozó mGlu receptorok aktiválódtak, és így növekedett a neurotranszmisszió nem kívánatos serkentése. Azokban a kísérletsorozatokban, amelyekben neuroprotektív hatást mutattak ki, valószínűleg a II és III csoportba tartozó mGlu receptorok aktiválódtak, és ezek gátolták a preszinaptikus glutamát kibocsátást és csökkentették a neurotranszmisszió serkentését.

Ez az értelmezés összhangban áll azzal a megfigyeléssel, hogy az (S)-4C3HPG az I csoportba tartozó mGlu receptorok antagonistája és a II és III csoportba tartozó mGlu receptorok agonistája, és DBA/2 egereknél véd az audiogén roham ellen, miközben a DCG-IV és az L-CCG-I, amely a II csoportba tartozó receptorok szelektív agonistája, az idegsejteket védi az NMDA és a KA által kiváltott mérgező hatástól [Thomsen és munkatársai, J. Neurochem. 62:2492 (1994); Bruno és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 256:109 (1994); Pizzi és munkatársai, J. Neurochem. 61:683 (1993)].

A fentiekből következik, hogy a jelenleg rendelkezésre álló mGlu receptor agonisták és antagonisták értéke korlátozott, mivel nem eléggé hatásosak és nem szelektívek. A legtöbb jelenleg elérhető vegyület aminosav vagy aminosav származék, amelyeknek a biológiai hozzáférhetősége korláto zott, ami nehézséget okoz az mGlu receptorok fiziológiáját, farmakológiáját és gyógyászati alkalmazhatóságukat vizsgáló in vivo kísérletsorozatokban. Azoknak a vegyületeknek, amelyek szelektíven gátolják az I csoportba tartozó metabotróp glutamát receptorok működését, alkalmazhatóaknak kell lenniük olyan neurológiai megbetegedésekben és rendellenességekben, mint a szenilis demencia, a Parkinson kór, az Alzheimer kór, a Huntington Chorea betegség, a fájdalom, a migrénes fejfájás, az epilepszia, a fej traumás sérülése, az oxigénhiányos és iszkémiás károsodások, a pszichiátriai rendellenességek, például szkizofrénia, depresszió, szorongás, továbbá a szemészeti rendellenességek, például a retinopátiák különböző fajtái és a galukóma, a fület érintő neurológiai rendellenességek, például a fülzúgás, és a fájdalommal járó neuropátiás rendellenességek, többek között a neuropátiával járó kóros állapotok, például diabéteszes neuropátiák, kemoterápia által kiváltott neuropátiák, herpesz utáni neuralgia és a trigeminális neuralgia.

Szükség van tehát olyan hatásos mGlu receptor agonistákra és antagonistákra, amelyek nagy szelektivitással rendelkeznek az mGlu receptorok altípusaival szemben, különösen az I csoportba tartozó receptor altípusokkal szemben.

A jelen találmány tárgya olyan, metabotróp glutamát receptorokra ható vegyületek, amelyek hatásosak és az egyes metabotróp glutamát receptor altípusokkal szemben szelektívek. A találmány tárgya ilyen vegyületek előállítására szolgáló eljárás is.

A találmány tárgyához tartoznak az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is, amelyek hatásosak és az egyes metabotróp glutamát receptor altípusokkal szemben szelektívek, továbbá a jelen találmány tárgyát képezi az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása is.

A találmány tárgyát képezi továbbá az I típusba tartozó mGlu receptorok aktiválásának gátlására szolgáló eljárás, és az idegsejtek I csoportba tartozó mGlu receptorok, különösen az mGluR5 receptor túlzott működése által okozott károsodásának gátlása is.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az I csoportba tartozó mGlu receptorok, különösen az mGluR5 receptor túlzott működése által okozott betegségek kezelésére.

A jelen találmány tehát az I csoportba tartozó mGlu receptorok, különösen az mGlu R5 receptor hatásos antagonistáira vonatkozik. A találmány tárgyát képező antagonisták az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol Ar¹jelentése adott esetben helyettesített heteroaromás csoport, és Ar³ adott esetben helyettesített benzolgyűrü. A G csoport kovalensen kötődik az Ar¹ és Ar³ csoportokhoz és lehetővé teszi az Ar¹ és Ar³ csoportok helyes térbeli beállítódását, de emellett saját maga is kölcsönhatásba lép a proteinnel, és részt vesz a receptorhoz való kötődésben.

A találmány egy megvalósítási módja szerint G jelentése -NH-, -S-, -0-, -CO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CH₂C0NH-CNHNH-, -CNHNHCH2-, -C = N0-CH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, -NHCNHNH-, -NHCONH- képletű csoport, ciklopentán-, ciklopentadién-, furán-, tiofurán-, pirrolidin-, pírról-, 2-imidazolin-, 3

-imidazolin-, 4-imidazolin-, imidazol-, pirazolin-, pirazolidin-, imidazolidin-, oxazol-, 2-oxazol-, tiazol-, izoxazol-, izotiazol-, 1 H-1,2,4-triazol-, 1 H-1,2,3-triazol-, 1,2,4-oxatiazol-, 1,3,4-oxatiazol-, 1,4,2-dioxazol-, 1,4,2-oxatiazol-, 1,2,4-oxadiazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,5-oxadiazol-, 1,2,5-tiadiazol-, 1,3,4-oxadiazol-, 1,3,4-tiadiazol-, 1 Η-tetrazol-, ciklohexán-, piperidin-, tetrahidropiridin-, 1,4-dihidropiridin-, piridin-, benzol-, tetrahidropirán-, 3,4-dihidro-2H-pirán-, 2H-pirán-, 4H-pirán-, tetrahidrotiopirán-, 3,4-dihidro-2H-tiopirán-, 2H-tiin-, 4H-tiopirán-, morfolin-, tiomorfolin-, piperazin-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, 1,2,4-triaziη-, 1,2,3-triazin-, 1,3,5-triazinés 1,2,4,5-tetrazin-csoport.

A találmány egy másik megvalósítási módja szerint Ar¹jelentése fenil-, benzil-, naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil- és benzonaftenil-csoport, és Ar² jelentése tiazoil-, furil-, piranil-, 2H-pirroIiI-, tienil-, pirroil-, imidazoil-, pirazoil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, benzotiazol-, benzimidazol-, 3 H - ind ο I i I-, indolil-, indazoil-, purinil-, kinolizinil-, izokinolil-, kinolil-, ftalizinil-, naftiridinil-, kinazolinil-, cinnolinil-, izotiazolil-, kinoxalinil-, indolizinil-, izoindolil-, benzotienil-, benzofuranil-, izobenzofuranil- és kromenilcsoport.

A találmány egy harmadik megvalósítási módja szerint a találmány szerinti vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők, ahol X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül N, 0, S, C vagy CO, azzal a megkötéssel, hogy X, Y és Z közül legalább az egyik heteroatom; és

Ar¹ és AR² jelentése egymástól függetlenül heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely 1 - 4, a N, O és S atomok közül választott heteroatomot tartalmaz, vagy a következő csoportból választott aromás csoport: fenil-, benzil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil-, benzonaftenil-csoport, ahol az Ar¹ és Ar² csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek egy vagy több helyettesítővel, amelyet a következő csoportból választunk: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -OR, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂NRR’, -OCOR, -OCONRR’, -NRCOR’, -NRCO₂R’, -CN, -NO₂, -CO₂R, -CONRR’, -C(O)R, -CH(OR)R’, -CH₂(OR), -r vagy -A-(CH₂)_n-NRR' képletú csoport; és ahol R és R’ jelentése H, -CF₃, 1 - 10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, cikloal ki lesöpört, alkil-aril-csoport, a I ki l-heteroaril-csoport, heterocikloalkil-csoport vagy arilcsoport, és ahol R és R¹együttesen gyűrűs csoportot alkothat;

A jelentése -CH₂-, -Ο-, -NH-, -S-, -S0-, -SO₂- és n jelentése 1, 2, 3 vagy 4. A heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport előnyösen kinolil-, kinazolil-, kinoxaIiI2-pirimidii-, 4-pirimidii-, 5-pirimidii-, 2-piridil-, 3-píridiI-, 4-piridil- vagy pirazilcsoport.

A jelen találmány szerint a vegyületek egy előnyös csoportját alkotják a következő vegyületek: 3-(2-p i ri d i I )-5-(3,5-d ikl órfe ni I )-1,2,4-oxadiazol, 3-( 2-p i ri d i I)-5-(3-kló rf e n i I) -1,2,4-oxadiazol, 3 - (2-p i r i d i I )-5-( 3-m etoxif e n i I) -1,2,4-oxadiazol, 3-(2-pirid i l)-5-(2-klórfen i I )-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluormetiI)-fenil]-1,2,4-oxadiazol, 3-( 2-p i ri d í I)-5-(3-m éti Ife η i I) -1,2,4-oxadiazol, 3-(2-pi ri di 1)-5-(1 -nafti I)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluormetoxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridi I )-5-(3,5-difluorf e n i I) -1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p i r i d i I )-5-(2,3-d i k I órf e n i I)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-klór-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-fluor-5-cianofeniI)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p i ri d i I)-5-( 3-kl ór-5-f I uorf en i I) -1,2,4-oxadiazol, 3-(5-k I ó rp i rid-2-i I )-5-( 3-ci an of en i I) -1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-kinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-klór-5-trifluormetilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridi 1)-5-(5-klór-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-klór-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-bróm-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridi 1)-5-(2,5,6-trifluorfenil )-1 ,2,4-oxadiazol, 2-[3-klórfenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-nitrofeniI)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-brómfenil)-1,2,4-oxadiazol és gyógyászatilag elfogadható sóik.

A jelen találmány szerint a vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják a következő vegyületek: 2-(3,5-d i ki ó rfen i I )-4-(2-p i ri d i I)-1,3-oxazol, 2-(3-klórfenil)-4-(2-piri di 1)-1,3-oxazol, 2-(3-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2-klórfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-trifluorfenil)-4-(2-pirid i I )-1,3-oxazol, 2-(3-m et i If en i I )-4-(2-p i ri d i I)-1,3-oxazol, 2-(1-naftil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-trifluormetoxifeni I )-4-(2-p i ri d i I) -1,3-oxazol, 2-(2,3-d if I uorfenil)-4-(2-piridi 1)-1,3-oxazol, 2-(2,5-difluorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3,5-difluorfeniI)-4-(2-piridiI)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,3-d i kló rf en i I)-4-(2-p i ri d i I)-1,3-oxazol, 2-(3-klór-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-fluor-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-( 3-kl ó r-5-f I u o rf e n i I)-4-(2-p i r i d i I) -1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(5-klórpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(5-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-ciano-5-fluorfenil)-4-(5-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(3-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(5-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(2-kinolini I)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofeni I )-4-(3-klór-5-trifluormetilpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(5-klór-2-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2-klór-5-met iltiofeni I )-4-(2-p iridi I )-1,3-oxazol, 2-(2-bróm-5-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-trif I uorf en i I )-4-(2-p i ri d i I )-1,3-oxazol, 2-[3-klórfenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol és 2-(2,5,6-trifluorfenil)-4-(2-pi rid i I )-1,3-oxazol, 2-( 3-n it rof en i I )-4-( 2-p i rid i I-1,3-oxazol, 2-(3-brómfeniI)-4-(2-piridiI)-1,3-oxazol és gyógyászatilag elfogadható sóik.

A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények, amelyek egy fenti (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hígítószert és ada lékanyagot tartalmaznak.

A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. Közelebbről, a jelen találmány szerinti vegyületek előállíthatok az Ar¹ és Ar² csoportokat tartalmazó két elövegyületnek egy G csoporttal való összekapcsolásával. Ha a linker egy 1,2,4-oxadiazol-csoportot tartalmaz, a heterociklust kialakíthatjuk jól ismert módszerekkel, például egy amidoxim és egy savklorid reagáltatásával vagy egy amidoxim és egy acilimidazol reagáltatásával. Az ilyen átalakításokat mutatjuk be a 3 - 6. példákban.

Az amidoximokat jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, egy Ar¹ csoporttal helyettesített nitril és hidroxilamin reakciójával. Az ilyen átalakítást az 1. példában mutatjuk be.

A legtöbb esetben az Ar² csoportot tartalmazó karbonil-klorid prekurzorok készen kaphatók vagy a szerves kémiában ismert módszerekkel előállíthatok. A karbonsavak például tionilkloriddal vagy oxalil-kloriddal való reagáltatással alakíthatók a megfelelő savkloridokká.

Ha a linker 1,3-oxazol-csoportot tartalmaz, a vegyieteket a Kelly és munkatársai által leírt eljáráshoz hasonló eljárással állíthatjuk elő [J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996)]. A 3,5-diszubsztituált-1,3-oxazolokat egy halogénketon és egy savamid reagáltatásával állítottuk elő, a reakcióelegyet toluolban visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk 3 napon át. A kapott elegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, az oldószert eltávolítottuk és a maradékot tisztítottuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás egy I csoportba tartozó mGlu receptor, különösen az mGluR5 receptor aktivitásának gátlására, amelynek során a fenti mGlu receptort tartalmazó sejtet egy fentiekben meghatározott, jelen találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségével kezeljük.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás egy I csoportba tartozó mGlu receptor túlzott aktivitása által okozott idegsejt károsodás gátlására, amelynek során az idegsejtet egy fenti találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségével kezeljük.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a glutamát által kiváltott idegsejt károsodással összefüggő betegség vagy rendellenesség kezelésére, és eljárás egy I csoportba tartozó mGlu receptor aktivitásával összefüggő betegség vagy rendellenesség kezelésére és gyógyászati beavatkozás egy I csoportba tartozó mGlu receptor antagonistával, amelynek során a fenti betegségben vagy rendellenességben szenvedő beteget egy fenti gyógyászati készítmény hatásos mennyiségével kezeljük, ahol a betegség a következő csoportba tartozik: Parkinson kór, Alzheimer kór, Huntington Chorea, fájdalom, migrénes fejfájás, epilepszia, traumás fejsérülés, oxigénhiányos vagy iszkémiás károsodások, pszichiátriai rendellenességek, például szkizofrénia, depresszió, szorongás, diabéteszes retinopátiák, glaukóma, fülzúgás, diabéteszes neuropátiák, kemoterápia által kiváltott neuropátiák, herpesz utáni neuralgiák és trigeminális neuralgia.

A jelen találmány további tárgya, jellemzői és előnyei a leírás további részéből válnak megismerhetővé, ahol a talál • 4 · 4 mányi részletesen ismertetjük. A részletes leírás és a példák a találmány előnyös megvalósítási módjait mutatják be, de ezeket csak a találmány közelebbi bemutatásának céljából közöljük, mivel számos változtatás és módosítás lehetséges a jelen találmány szellemében és terjedelmén belül, amelyek a szakember számára nyilvánvalóak a részletes leírás alapján.

Az 1. ábrán a jelen találmány szerinti vegyületeket mutatjuk be.

A jelen találmány olyan vegyületeket szolgáltat, amelyek hatásos és szelektív mGluR5 receptor antagonisták. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos csoport és Ar² jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos csoport. A G csoport kovalensen kötődik az Ar¹és Ar² csoportokhoz és lehetővé teszi az Ar¹ és Ar² csoportok helyes térbeli beállítódását, de emellett saját maga is kölcsönhatásba lép a proteinnel, és részt vesz a receptorhoz való kötődésben.

Az Ar¹ és Ar² csoportok szerkezete

Az Ar¹ csoport általánosan meghatározva heterociklusos csoport, az Ar² csoport pedig karbociklusos csoport. Az Ar¹és Ar² csoportok lehetnek monociklusos vagy kondenzált biciklusos csoportok. Ar² jelentése előnyösen aril- vagy araikil-csoport. Az Ar¹ jelentése előnyösen heterociklusos, heteroaril- vagy heteroarilalkil-csoport. Az Ar¹ csoportot tartalmazó gyűrürendszer legfeljebb 4 heteroatomot tartalmazhat, amelyeket a N, S és O alkotta csoportból választunk, egymástól függetlenül. Ha Ar¹ jelentése heterociklusos gyűrűrendszer, akkor előnyösen 2 heteroatomot tartalmaz. Előnyösen legalább egy heteroatom nitrogénatom. A heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport előnyösen kinolil-, ki nazo I i I-, kinoxalil-, 2-pirimidil-, 4-pirí midii-, 5-piri midii-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy pirazil-csoport.

A monociklusos Ar¹ csoportok lehetnek például a következők: tiazolil-, furil-, piranil-, 2H-pirroliI-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil- és piridazinil-csoport: A monociklusos Ar² csoportok közé tartozik például a fenil- és a benzilcsoport. A kondenzált Ar² csoportok közé tartozik például a naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil- és a benzonafetnilcsoport. A kondenzált biciklusos Ar¹ csoportok közé tartozik például a benzotiazolil-, benzimidazolil-, 3H-indolil-, indolil-, indazolil-, purinil-, kinolizinil-, izokinolil-, indolizinil-, izoindolil-, benzotienil-, benzofuranil-, izobenzofuranil- és a kromenilcsoport. Az Ar csoport előnyösen 2-piridil-csoport. Az Ar² csoport előnyösen helyettesített fenilcsoport.

Az Ar¹ és az Ar² csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítőt hordozhatnak: halogénatom, 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -OH, -OCF3, -COOR, -COR, -SOR, -SO₂NRR', -NRR', -CN, -CF3, -CO-NRR' csoport és -A-(CH₂)_n-NRR' általános képletű csoport, ahol A jelentése C, Ο, N, SO, SO₂ és R és R' jelentése egymástól függetlenül 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidrogénatom, cikloalkilcsoport, heterociklo alkilcsoport vagy arilcsoport, és n értéke 1, 2, 3 vagy 4.

A G csoport szerkezete

A G csoport általában 1-14 szénatomot tartalmaz, a G csoportot alkotó atomokat a következő atomok közül egymástól függetlenül választjuk: C, Η, N, O vagy S.

A G csoport lehet nem ciklusos csoport. Ilyen csoportokra példaként említhetjük az -NH- (amin), S (tioéter), -O(éter), -CO- (keton), -CONH- (amid), -CONHCH₂-, -CH2CONH-, CNHNH- (amidin), -CNHNHCH₂-, -C = NO-CH₂(metoxim), -CH₂NHCH₂-, -CH₂CH₂NH-, -NHCH₂CO-, -NHCH₂CHOH-, -NHCNHNH- (guanidin) és a -NHCONH- (karbamid) csoportot.

A G csoportban az atomok egy öttagú gyűrűt is képezhetnek. Ezekre példaként említhetjük a ciklopentán, ciklopentadién, furán, tiofurán, pirrolidin, pírról, 2-imidazolin, 3-imidazolin, 4-imidazolin, imidazol, pirazolin, pirazolidin, imidazolidin, oxazol, 2-oxazol, tiazol, izoxazol, izotiazol, 1H-1,2,4-triazol, 1H-1,2,3-triazol, 1,2,4-oxatiazol, 1,3,4-oxatiazol, 1,4,2-dioxazol, 1,4,2-oxatiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol és az 1H-tetrazol gyűrűt. A legelőnyösebb az 1,2,4-oxadiazol gyűrű.

A G csoportban lévő atomok egy hattagú gyűrűt is alkothatnak. Ilyen csoport lehet például a ciklohexán-, piperidin-, tetrahidropiridin-, 1,4-dihidropiridin-, piridin-, benzol-, tetrahidropirán-, 3,4-dihidro-2H-pirán-, 2H-pirán-, 4H-pirán-, tetrahidrotiopirán-, 3,4-dihidro-2H-tiopirán-, 2H-tiin-,

4H-tiopirán-, morfolin-, tiomorfolin-, piperazin-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, 1,2,4-triazin-, 1,2,3-triazin-, 1,3,5-triazinés 1,2,4,5-tetrazin-csoport.

A G csoportot alkotó atomok olyan öt- vagy hattagú gyűrűt is képezhetnek, amelyben van egy karbonilcsoport. Ilyen csoport lehet például a 2-azetidinon-, 1,2-diazetidin-3-on-, ciklopentanon-, 2-ciklopentenon-, 2-pirrolidinon-, 3-pirroIin-2-on-, szukcinimid-, maleimid-, 3-pirazolidinon-, 2-imidazolidon-, 4-imidazolin-2-on-, 2H-imidazol-2-on-, 4-imidazolinon-, 3-pirazolin-5-on-, hidantoin-, 1 H-imidazol-2,5-dion-, 2-oxazolin-4-on-, 2-oxazolidinon-, 3-oxazolin-5-on-, 3(2H)-izoxazolon-, 2,4-oxazolidindion-, 1,2,4-triazol i n-3,5-dion-, 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on-, 2H-piran-2-on-, 2(1 H)-piridon-, 2(1 H)-pirazinon-, 4(3H)-pirimidon-, 3,4-dihidropirimidin-4-οπ-, glutárimid-, 4,6-(1 H,5H)-pirimidindion-, 1,3,5-triazin-2(1 H)-on és cianursav-csoport.

A G csoport jelentése előnyösen egy öttagú gyűrűs rendszer. G jelentése még előnyösebben oxazol vagy 1,2,4-oxadiazol gyűrű. A G csoport az Ar¹ és Ar² csoportok miatt kétféle térállású lehet, mindkét lehetséges izomer beletartozik a G csoportok körébe. A találmány szerint előnyös péládul a 4-(Ar¹ )-2-(Ar²)-oxazol és a 3-(Ar¹ )-5-(Ar²)-1,2,4-oxadiazol.

A találmány szerinti vegyületek egy megvalósítási módját jelentik a (II) általános képletü vegyületek, ahol X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül N, 0, S, C vagy CO, ahol X, Y és Z közül legalább az egyik jelentése heteroatom;

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely 1 - 4, a N, 0 és S atomok közül választott heteroatomot tartalmaz vagy a következő csoportok közül választott aromás csoport: fenil-, benzil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil- és benzonaftiI-, és az fenti Ar¹ és Ar² csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel: fluor-, klór-, brómvagy jódatom vagy -OR, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR’, -NRCO₂R', -CN, -NO₂, -CO₂R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH₂(OR), -R és -A-(CH₂)_n-NRR' általános képletü csoport, ahol R és R' jelentése hidrogénatom, trifIuormétiI-, 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-, alkil-aril-, alkil-heteroaril-, heterocikloalkil-, vagy arilcsoport ahol R és R' gyűrűt képezhet és A jelentése —CH₂-, -Ο-, -NH-, -S-, -SO-, -SO₂- és n értéke 1, 2, 3 vagy 4.

A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a vegyületet a következő csoportból választjuk: 3-(2-piridil)-5-(3,5-di klórfeni l)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2 - p i r i d i I)-5-(3-k I ó rf e n i I) -1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3-metoxifeni l)-1,2,4-oxa diazol-, 3-(2-piridil)-5-(2-klórfenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-[3-( trif luormetil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-p i ridi I )-5-( 1 -nafti I)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-p ir id il)-5-[3-(trifluormetoxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridi 1)-5-(2,3-d if I uo rf e n i I) -1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-p i ridi I )-5-(2,5-d if luorfenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3,5-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3-cianofen i I)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridi 1)-5-( 3,5-d imetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-pi ridil )-5-(2,3-di klórfen i I)-1,2,4-oxadiazol-,

3-(2-piridil)-5-(3-klór-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3-fluor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3-klór-5-fl uorfen il)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(5-klórpirid-2-i 1)-5-( 3-cianofennil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofeniI)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorfen i I) -1,2,4-oxadiazol-, 3-(3-fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-( 5-fluorpiri d-2-i 1)-5-(3,5-di met oxifenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxa diazol-, 3-(2-kinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(3-klór-5-trifluorm éti lpirid-2-il )-5-( 3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(5-klór-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridiI)-5-(2-kIór-5-meti11iofeniI)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(2-bróm-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-tr if I uorf e n i I)-1,2,4-oxadiazol-, 2-[3-ki órf en i I ]-4-[ p i r i din-2-il]-1,3-oxazol, 3-(2-piridil )-5-(2,5,6-t rif I uorfen i I)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridil)-5-(3-nirtofenil)-1,2,4-oxadiazol-, 3-(2-piridiI)-5-(3-brómfeniI)-1,2,4-oxadiazol-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány szerinti vegyületet a következő vegyületek által alkotott csoportból választjuk: 2-(3,5-dikórfeniI)-4-(2-piridiI)-1,3-oxazol, 2-(3-kl órf enil)-4-(2-pir id i I)-1,3-oxazol, 2-(3-metoxifenil)-4-(2-pirid i I)-1,3-oxazol, 2-(2-klórfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-trifluorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-metilfenil)-4-(2-pirid i I)-1,3-oxazol, 2-(1 -naftil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-trifluormetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,3-difluorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,5-d if I u o rf en i I )-4-(2-p i r i d i I) -1,3-oxazol, 2-(3,5-dif I uorfeni I )-4-(2-pirid il )-1,3-oxazol, 2-(3-cia nofeni l)-4-(2-piridi I )-1,3-oxazol, 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-pirid i I)-1,3-oxazol, 2-(2,3-di klórfeni I )-4-(2-piridi I )-1,3-oxazol, 2-(3-klór-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-fluor-5-cianofeniI)-4-(2-piridiI)-1,3-oxazol, 2-(3-klór-5-fluorfenil)-4-(2-piridi I )-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(5-klórpirid-2-i I )-1,3-oxazol, 2-( 3-ci anofen i I )-4-(5-fluorpirid-2-i I )-1,3-oxazol, 2-(3-ciano-5-f I uorf en i l)-4-(5-fluorpi rid-2-il )-1,3-oxazol, 2-(3-cianofen il)-4-(3-f I uorpirid-2-il )-1,3-oxazol, 2-(3,5-dimetoxifeni 1)-4-(5-fluorpirid-2-iI)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-i I )-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(2-ki noli nil )-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(3-klór-5-trifluormetilpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(5-klór-2-metoxifenil)-4-(2-piridi 1)-1,3-oxazol, 2-(2-klór-5-meti Itiofen i I )-4-(2-piridi 1)-1,3-oxazol-, 2-(2-bróm-5-metoxifenil)-4-(2-piridi I )-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-tr if I u o rf en i I )-4-(2-p i r i d i I) -1,3-oxazol, 2-[3-klórfen i l]-4-[pi rid in-i l]-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-trifluorfen i I )-4-(2-piridi 1)-1,3-oxazol, 2-(3-n itrof en i I)-4-(2-p i r i d i I -1,3-oxazol, 2-(3-brómfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Az I csoportba tartozó mGluR antagonisták előállítása

A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló kiindulási vegyületek közül sok vegyület kereskedelmi forgalomban kapható, számos vegyületet az Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl) forgalmaz. A találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatok kereskedelemben kapható kiindulási vegyületekből, a technika állásából ismert eljárásokkal. A szakember számára egyértelmű, hogy az I csoportba tartozó találmány szerinti mGluR antagonisták jól ismert eljá fásokkal állíthatók elő, a szerves kémiában széles körben alkalmazott eljárásokkal. Az alkalmazható reakciók le vannak írva a szerves kémiai kézikönyvekben. Lásd például March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2. kiadás, McGraw Hill (1977).

Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek előállíthatok egy megfelelő Ar¹ és Ar² csoport G csoporttal való összekapcsolásával. Ha a G linker csoport 1,2,4-oxadiazol csoportot tartalmaz, ez a heterociklus jól ismert eljárásokkal állítható elő, például egy amidoxim és egy savklorid reagáltatásával. vagy egy amidoxim és egy acilimidazol reagáltatásával. Ilyen átalakítást mutatunk be a 3 - 6 példákban.

Amidoximokat jól ismert eljárásokkal állíthatunk elő, egy Ar¹ helyettesített nitril és egy hidroxilamin reakciójával. Ilyen átalakítást mutatunk be az 1. példában.

A legtöbb esetben az Ar² savklorid kiindulási vegyület könnyen hozzáférhető vagy a szerves kémiai szokásos módszereivel előállítható. Egy karbonsavat egy megfelelő savkloriddá alakíthatunk például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal.

Ha a linker egy 1,3-oxazol-csoportot tartalmaz, a vegyieteket a Kelly és munkatársai, J. Org. Chem. 61, 46234633 (1996) irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő. A 3,5-diszubsztituált 1,3-oxazolokat egy halogénketon és egy karboxamid toluolban történő reagáltatásával állíthatjuk elő, visszafolyatási hőmérsékleten forralva 3 napon át.

Az I csoportba tartozó mGlu receptor antaqonista vegyítetek gyógyászati hatásának vizsgálata

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati tulajdonságait a gyógyászati hatás kimutatására szolgáló szokásos kísérletsorozatokban vizsgálhatjuk. A glutamát receptorokra való hatást kimutató vizsgálatok jól ismertek a technika állásából, lásd például Aramori és munkatársai, Neuron 8:757 (1992); Tanabe és munkatársai, Neuron 8:169 (1992); Miller és munkatársai, J. Neuroscience 15:6103 (1995); Balazs és munkatársai, J. Neurochemistry 69:151 (1997). A fenti közleményekben leírt módszereket a jelen leírásba referenciaként beépítjük.

A jelen találmány szerinti vegyületeket egy olyan kísérletsorozatban vizsgálhatjuk, amellyel mérhető a sejten belüli kálcium [Ca²⁺] mobilizációja a vegyületek megkötésére képes mGluR5 receptorokat termelő sejtekben. Egy jól ismert sejtvonalat írnak le Miller és munkatársai a J. Neuroscience 15: 6103 (1995) közleményben, amelynek a tartalmát referenciaként beépítjük a jelen leírásba. Kimutattuk, hogy ha a patkány asztrocitákat szaporodási faktorok, például fibroblaszt szaporodási faktorok, EFG hatásának tesszük ki vagy transzformáljuk az oc szaporodási faktort, akkor lényegesen nagyobb lesz az endogén mGluR5 receptor protein termelése és funkcionális aktivitása [Miller és munkatársai, J. Neuroscience, 15(9):6103-6109, (1995)].

Röviden összefoglalva a kísérletet, primer asztrocita tenyészeteket állítottunk elő 3 - 5 napos Sprague-Dawley patkányokból, Miller és munkatársai eljárásának egy módosított változatát alkalmazva, és ezt poli-L-lizinnel bevont tányérokon, magzati borjú szérumot tartalmazó Dulbecco féle módosított Eagle tenyésztöközegben (DMEM) tenyésztettük. A fotometriás méréshez a tenyészetet szaporodási faktort tartalmazó tányérokban 3-5 napon át inkubáltuk, majd leszüreteltük és a fentiekben leírt módon előkészítettük a [Ca²⁺] mobilizáció mérésére (Nemeth és munkatársai, 1998).

A fluoreszcenciás lemezkép kiértékeléshez (fluorescent imaging plate reader, FLIPR), a sejteket poli-D-lizinnel bevont, átlátszó fenekű, fekete oldalú 96-üreges lemezekre oltottuk, és a 3 napos szaporodási faktor inkubáció után előkészítettük a [Ca²⁺] mobilizáció mérésre.

Az FLIPR méréseket 0,800 W teljesítményű lézer berendezéssel, 0,4 másodperces CCD kameralencse nyílással végeztük. Mindegyik FLIPR mérés előtt 180 μΙ puffért mértünk be a lemez mindegyik üregébe. A vegyület hozzáadása után a fluoreszcens jelet 50-szer leolvastuk, 1 másodperces időközönként, majd három mérést végeztünk 5 másodperces időközönként. A minta mérési ideje alatt kapott maximális jelet tekintettük mérési adatnak.

Az EC₅o és az IC50 értékek meghatározását a 8 pontból álló koncentráció-jel görbe (concentration response curve, CRC) alapján végeztük, két párhuzamos mérésből. Az agonistáknál kaptuk a lemezen mért maximális jelet. Az antagonistáknak az agonista hatást blokkoló hatását az agonista hatás átlagához normalizáltuk, ugyanazon a lemezen végzett 14 kontroll mintában. A találmány szerinti vegyietekkel végzett kísérleteket részletesen ismertetjük a 10.

példában.

Az mGluR receptor antaqonistákat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása és alkalmazásuk neurológiai megbetegedések kezelésében

A jelen találmány szerinti vegyületek neurológiai megbetegedések és rendellenességek kezelésében alkalmazhatók. A vegyületek elsősorban ember kezelésére alkalmazhatók, de a hasonló vagy azonos megbetegedések kezelésére az állatgyógyászatban is alkalmazhatók.

A gyógyászati és/vagy diagnosztikai alkalmazásokhoz a találmány szerinti vegyületeket sokféle alkalmazáshoz megfelelő módon lehet kiszerelni, többek között szisztémás, topikális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő készítményekként. Ilyen eljárásokat és készítményeket a Remington’s Pharmaceutical Sciences (18. kiadás) Mack Publishing Co. (1990) ismertet.

A jelen találmány szerinti vegyületek széles dózistartományban hatásosak. 60 - 70 kg-os felnőtt emberek kezelésében a körülbelül 0,01 és 1000 mg közötti, előnyösen körülbelül 0,5 és 100 mg közötti dózis alkalmazható. Még előnyösebb a körülbelül 2 és 70 mg közötti dózis 60 - 70 kg-os felnőtteknél (napi dózis). A pontos dózis függ a kezelés módjától, az alkalmazott készítmény formájától, a kezelendő élőlénytől, a kezelendő élőlény testtömegétől és a kezelőorvos által előnyben részesített kezeléstől és a kezelőorvos véleményétől.

A gyógyászatilag elfogadható sók a szakember által jól ismertek, ezek közül példaként, a korlátozás szándéka nélkül a következőket említhetjük meg: acetát-, benzolszulfonát, bezilát, benzoát, hidrogénkarbonát, hidrogéntartarát, bromid, kálcium edetát, kamszilát, karbonát, citrát, edetát, edizilát, esztolát, ezilát, fumarát, glükeptát, glükonát, glutamát, g I i ko 11 i I arzan i I át, hexilrezorcinát, hidrabamin, hidrogénbromid, hidrogénklorid, hidroxinaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezilát, mukát, napszilát, nitrát, pamoát (embonátl, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát, szulfát, tannát, tartarát és teoklát. Gyógyászatilag elfogadható további sókat ismertet például a Remington’s Pharmaceutical Sciences (18. kiadás) (Id. fent).

Az előnyös, gyógyászatilag elfogadható sók közé tartozik például az acetát, benzoát, bromid, karbonát, citrát, glükonát, hidrogénbromid, hidrogénklorid, maleát, mezilát, napszilát, pamoát (embonát), foszfát, szalicilát, szukcinát, szulfát és a tartarát.

A kezelendő állapottól függően a szereket folyékony vagy szilárd dózisegységekként formulálhatjuk, amelyek szisztémásán vagy helyileg alkalmazhatók. A szerek kiszerelhetők időzített vagy késleltetett hatóanyagleadású formákban is, amint az a szakember által ismert. A kiszerelési és adagolási eljárásokat ismertet például a Remington’s Pharmaceutical Sciences (18. kiadás) (lásd fent). Az alkalmazható eljárások közé tartozik a szájon át történő, a nyelv alatti, a bukkális, a rektális, a transzdermális, a vaginális, a nyálkahártyán át történő, a nazális és az intesztinális kezelés; a parenterális kezelés, ide értve többek között az intramuszkuláris, szubkután, intramedulláris injekciókat valamint az i ntrateká I i s, a közvetlen i ntra ventri ku I á rí s, az intravénás, az intraperitoneális, az intranazális és az intraokuláris injekciókat.

A találmány szerinti szerek injekciókként vizes oldatokkal formulálhatók, előnyösen fiziológiailag kompatibilis pufferrel, például Hank oldattal, Ringer oldattal vagy fiziológiás sóoldattal. A nyálkahártyán át ható készítmények formulálásához a permeáció gátjának átlépését elősegítő penetránsok alkalmazhatók. A penetránsok a technika állásából ismertek.

A jelen találmány szerinti vegyületek szisztémás dózisegységekké való formulálására szolgáló gyógyászatilag elfogadható hordozók alkalmazása a találmány tárgyához tartozik. A hordozó és az előállítási eljárás megfelelő megválasztásával a jelen találmány szerinti készítmények, különösen az oldatok parenterálisan, például intravénásán is alkalmazhatók. A vegyületek egyszerűen kiszerelhetök a technika állásából jól ismert hordozókkal szájon át alkalmazható dózisegységekké. A hordozók lehetővé teszik a találmány szerinti vegyületek kiszerelését tablettákká, pirulákká, kapszulákká, folyékony kiszerelési formákká, gélekké, szirupokká, szuszpenziókká, sűrű szuszpenziókká, amelyeket a kezelendő beteg szájon át vehet be.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények a hatásos alkotórészt olyan mennyiségben tartalmazzák, amellyel a találmány célja elérhető. A szakember képes a hatásos mennyiség meghatározására, különösen az itt meg adott feltárás fényében.

A gyógyászati készítmények a hatásos alkotórész mel lett tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható hordozókat, például kiszerelési anyagokat, és adalékokat, amelyek megkönnyítik a hatásos vegyület gyógyászatban alkalmazható készítménnyé történő feldolgozását. A szájon át történő alkalmazható készítmények lehetnek tabletták, drazsék, kapszulák vagy oldatok.

A szájon át alkalmazható szilárd készítmények a hatásos vegyület és szilárd kiszerelő anyag összekeverésével és adott esetben a kapott keverék őrlésével állíthatók elő, a granulátum és kívánt esetben adalékanyagok tablettákká vagy drazsékká való feldolgozásával. Megfelelő kiszerelő anyagok például a töltőanyagok, például cukrok, így a laktóz, szukróz, mannit vagy szorbit; a cellulóz készítmények, például a kukorica keményítő, búza keményítő, rizs keményítő, burgonya keményítő, zselatin, tragakant gumi, metilcellulóz, hidroxipropilmetil-cellulóz, nátrium karboximetilcellulóz (CMC) és/vagy polivinilpirrolidon (PVP: povidon). Kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok is alkalmazhatók, például a keresztkötéses polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ezek sója, például a nátrium alginát.

A drazsékhoz megfelelő bevonatok is alkalmazhatók. Erre a célra alkalmazhatunk koncentrált cukros oldatokat, amelyek adott esetben gumi arábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, karbopol gélt, polietilén-glikolt (PEG) és/vagy titándioxidot, lakk oldatokat és megfelelő szerves oldószereket vagy oldószer elegyeket tartalmazhatnak. A tabletták és drazsék bevonóanyagába színezőanyagokat vagy pigmenteket is tehetünk, a hatásos vegyületet tartalmazó különböző dózis egységek azonosítására, illetve jellemzésére.

A szájon át alkalmazható gyógyászati készítmények lehetnek nyomásálló zselatin kapszulák, lágy zselatin kapszulák, zárt zselatin kapszulák és plaszticitás növelők, például a glicerin vagy a szóróit. A nyomásálló kapszulák a hatásos alkotórész mellet tartalmazhatnak töltőanyagot, például laktózt, kötőanyagot, például keményítőt és/vagy kenőanyagot, például talkumot vagy magnézium-sztearátot és adott esetben stabilizátort. A lágy kapszulákban a hatásos vegyület megfelelő folyadékban, például olajban, folyékony paraffinban vagy folyékony polietilén-glikolban (PEG) oldva vagy szuszpendálva lehet jelen. Ezek mellett stabilizátor is alkalmazható.

A jelen találmányt a fentiekben általánosan ismertettük, a következő példák alapján a találmány jobban érthetővé válik. A példákat a találmány szemléltetésének céljából közöltük, nem korlátozás céljából.

PÉLDÁK

Általános kísérleti eljárások

A kapilláris gázkromatográfia és tömeg spektrum adatokat Hewlett-Packard (HP) 5890 II sorozatszámú gáz kromatográffal végzett vizsgálattal nyertük, amihez HP 5971 sorozatszámú tömeg spektrum detektort csatlakoztattunk [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (5 % PhMe szilikonnal keresztkötések kialakítva]; oszlop hossz 25 m, kolonna belső átmérő 0,20 mm, hélium áramlási sebesség 60 ml/perc, injektor hőmérséklet 250 °C, hőmérséklet program 20 °C / perc sebességről 125 - 135 °C / 10 percre emelve majd 325 °C I 6 perc konstans sebességen tartva]. A vékonyréteg kromatográfiát Analtech Uniplate 250 pm szilikagél HF vékonyrétegkromatográfiás lemezeken végeztük. A vékonyrétegkromatográfiás lemezen lévő vegyületeket ultraibolya sugárzással hívtuk elő, szükség esetén ninhidrinnel és Dragendorff spray reagenssel (Sigma Chemical Co.) együtt. A reagáltatásokhoz általában Aldrich Chemical Co. vagy Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO) Fluka Chemical Co. (Milwaukee, Wl), Fischer Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR) vagy Lancaster Synthesis (Windham, NH) gyártmányú reagenseket használtunk.

1. példa: Amidoxim intermedierek előállítása Pirid-2-il-amidoxim [(1) képletü vegyület] Shine és munkatársai, J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128 eljárása szerint 7,65 g (110 mmol) hidroxilamin-hidroklorid 100 ml etanolos oldatához 110 mmol nátrium hidroxidot adtunk, 11 ml 10 mólos oldatban. A gyorsan kivált csapadékot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percen át. A szervetlen csapadékot leszűrtük és 100 ml etanollal öblítettük. A szürletet és az etanolos mosóoldatot egyesítettük és 10,4 g (100 mmol) 2-cianopiridinnel reagáltatok. A reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 20 órán át. Az illő alkotórészeket vákuumban eltávolítottuk. 13,3 g (97%) pirid-2-il-amidoximot kaptunk.

3-Metoxibenzamidoxim [(2) képletü vegyület]

Az amidoximok általános előállítási eljárása szerint

7,65 g (110 mmol) hidroxilamin-hidrokloridot, 11 ml 10 mólos oldatban lévő 110 mmol nátriumhidroxidot és 12,2 ml (100 mmol) 3-metoxi-benzilnitrilt reagáItattunk. 9,9 g (60 %) 3-metoxibenzamidoximot kaptunk.

5-Klórpirid-2-ilamidoxim [(3) képletű vegyületl

1,48 g (10 mmol) 2,5-diklórpiridin, 705 mg (6 mmol) cink cianid, 29 mg (0,45 mmol) cink por és 0,18 g (0,22 mmol) [1,1 '-bisz(difenilfoszfino)ferrocén]diklórpalládium(ll)/diklórmetán 1:1 komplex elegyét 10 ml N, N-dimetilformamidban 5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltuk. Lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháltuk. Szilikagélen végzett kromatográfia után 735 mg (53%) 2-ciano-5-klórpiridint kaptunk.

Az amidoximok általános előállítási eljárása szerint, 735 mg (5,3 mmol) 2-ciano-5-klórpiridint, 1,2 ml 5 mólos, 7 ml etanollal készült hidroxilamin-hidroklorid oldatot, amely 6 mmól hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazott, és 0,61 ml 10 mólos oldatban lévő 6,1 mmol nátriumhidroxidot 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltunk. A szokásos feldolgozás után 707 mg (77%) 5-klórpirid-2-ilamidoximot kaptunk.

5-Fluorpirid-2-ilamidoxim [(4) képletű vegyületl g (7,22 mmol) 2-ciano-5-klórpiridin és 1,26 g (21,68 mmol) kálium fluorid 25 ml 1-metil-2-pirrolidinonos oldatát visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 18 órán át. Lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk és vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháltuk. A szerves ol dószert vákuumban eltávolítottuk. A maradék szilikagélen végzett kromatográfiája után 425 mg (48%) 2-ciano-5-fluorpiridint kaptunk.

Az amidoximok általános előállítási eljárása szerint 425 mg (3,48 mmol) 2-ciano-5-fluorpiridint és 0,79 ml-t (3,95 mmol-t) hidroxilamin-hidroklorid 5 mólos, 5 ml etanollal készült oldatából és 0,398 ml-t (3,98 mmol-t) nátriumhidroxid 10 mólos oldatából 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltunk. A szokásos módon végzett feldolgozás után 330 mg (61%) 5-fluor-pirid-2-ilamidoximot kaptunk.

5-Metoxipirid-2-ilamidoxim [(5) képletű vegyület]

Nátrium-metoxid 25 tömeg %-os metanolos oldatából 1,83 ml-be, ami 7,95 mmol nátrium-metoxidot tartalmazott, bemértünk 0,65 mg (5,3 mmol) 2-ciano-5-fIuorpiridint, és az oldatot 0 °C-on kevertük 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. 304 mg (43%) 2-ciano-5-metoxi-piridint kaptunk.

Az amidoximok általános előállítási eljárását alkalmazva, 4 ml etanolban feloldottunk 270 mg (2,01 mmol) 2-ciano-5-metoxipiridint, hozzáadtunk 0,457 ml 5 mólos, 4 ml etanollal készült hidroxilamin-hidroklorid oldatot, ami 2,28 mmol hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazott és hozzáadtunk 2,30 mmol nátriumhidroxidot 0,230 ml 10 mólos oldatban. Az oldatot 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltuk. A szokásos feldolgozás után 79 mg (24 %) 5-metoxipirid-2 ilamidoximot kaptunk.

3-Fluorpirid-2-ilamidoxim [(6) képletű vegyület) ml N,N-dimetilformamidba bemértünk 1,48 g (10 mmol) 2,3-diklórpiridin, 705 mg (6 mmol) cink cianid, 29 mg (0,45 mmol) cink por és 0,18 g-ot (0,22 mmolt) [1,1'-bisz(difenilfoszfino)ferrocén]diklórpalládium(lI) diklórmetánnal alkotott 1:1 arányú komplexéből, és az elegyet 5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltuk. A reakcióelegyet lehűtés után etil-acetáttal hígítottuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháltuk. Az oldószerek eltávolítása és szilikagélen végzett kromatográfia után 1,05 g (76%) 2-ciano-3-klórpiridint kaptunk.

g (7,22 mmol) 2-ciano-3-klórpiridin 25 ml 1-metil-2-pirrolidinonos oldatához 1,26 mg (21,68 mmol) kálium-fluoridot adtunk, és az oldatot visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 18 órán át. A reakcióelegyet lehűtés után etil-acetáttal hígítottuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháltuk. Szilikagélen végzett kromatográfia után 42 mg (50%) 2-ciano-3-fluropiridint kaptunk.

Az amidoximok általános előállítási eljárását alkalmazva, 5 ml etanolba bemértünk 442 mg (3,62 mmol) 2-ciano-3-fluorpiridint és 0,82 ml 5 mólos hidroxilamin-hidroklorid oldatot, ami 4,1 mmol hidroxilamint tartalmazott, és hozzáadtunk 4,15 mmol nátrium hidroxidot 0,415 ml 10 mólos oldatban, majd az oldatot visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 24 órán át. A szokásos feldolgozás után 368 mg (66%) 3

-fl uorpirid-2-il am id oxi mot kaptunk.

Kinol-2-ílamidoxim [(7) képletű vegyület]

Az amidoximok általános előállítási eljárását alkalmazva, 10 ml etanolba bemértünk 1,02 g (6,6 mmol) 2-kinolinkarbonitrilt, 1,44 ml 5 mólos hidroxilamin-hidroklorid oldatot, ami 7,2 mmol hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazott és hozzáadtunk 0,72 ml 10 mólos nátriumhidroxid oldatot, ami 7,2 mmol nátrium hidroxidot tartalmazott. A kapott oldatot visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 18 órán át. A szokásos feldolgozás után 990 mg (80%) kinol-2-ilamidoximot kaptunk.

2. példa: Karbonsav intermedierek előállítása 3-Klór-5-cianobenzoesav [(8) képletű vegyület] ml N, N-dimetilformamidba bemértünk 14,66 g (71,5 mmol) 3,5-diklórbenzoátot, 5,04 g (42,9 mmol) cink cianidot, 0,21 g (3,21 mmol) cink port és 1,3 g-ot (1,57 mmol-t) [1,1’-bisz(difenilfoszfino)ferrocén]diklórpalládium(l I) di klór metánnal alkotott 1:1 arányú komplexéből. Az elegyet visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 5 órán át. A reakcióelegyet lehűtés után etil-acetáttal hígítottuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháltuk. Szilikagélen végzett kromatográfia után 2,34 g (17%) metil-2-klór-5-cianobenzoátot kaptunk.

Az intermedier észtert 50 ml metanolban 30 mmol nátrium hidroxiddaI reagáltattuk, amit 7,5 ml 4 mólos oldatban adtunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot etil-acetátban oldottuk. A szerves oldatot 5 % sósavval, ·· · · majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. Az oldószer eltávolítása után 1,8 g (83%) 3-klór-5-cianobenzoesavat kaptunk.

3-Klór-5-fluorbenzoesav [(9) képletű vegyület!

ml N, N-dimetilformamidba bemértünk 25,0 g (120 mmol) 1-bróm-3-klór-5-fluorbenzolt, 8,45 g (72 mmol) cinkcianidot, 235 mg (3,6 mmol) cink port és 1,5 g-ot (1,8 mmol-t) [1,1 '-bisz(difenilfoszfino)ferrocén]diklórpalládium(ll) diklórmetánnal alkotott 1:1 arányú komplexéből és az elegyet visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 1 órán át.

A reakcióelegyet lehűtés után etil-acetáttal hígítottuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháltuk. Szilikagélen végzett kromatográfia után 15,9 g (85 %) 3-klór-5-fluorbenzonitrilt kaptunk.

A nitril intermedierhez 100 ml vízben hozzáadtunk 1 mól nátriumhidroxid 11 ml 10 mólos oldatban, majd visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 2 órán át. Az oldatot lehütöttük és koncentrált sósavval megsavanyítottuk. Diklórmetánnal extraháltuk, majd az oldószert eltávolítottuk. 15,14 g (85%) 3-klór-5-fluorbenzoesavat kaptunk.

3-Fluor-5-cianobenzoesav [(10) képletű vegyület!

13,74 g (78,7 mmol) 3-klór-5-fluorbenzoesavhoz hozzáadtunk 50 ml tionil-klQridot és visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 2 órán át. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk és a maradékot 100 ml száraz metanolhoz adtuk. 13,6 g (92%) 3-klór-5- fluor-benzoesav-metilésztert kaptunk.

ml N, N-dimetilformamidba bemértünk 8,46 g (72,3 mmol) 3-klór-5-fluorbenzoesav-metilésztert, 235 mg (3,6 mmol) cink port és 1,5 g-ot (1,8 mmol-t) [1,1'-bisz(difenilfoszfino)ferrocén]diklórpalládium(ll) diklórmetánnal alkotott 1:1 arányú komplexéből és az elegyet visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 1 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és etil-acetáttal hígítottuk. A szerves oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháltuk és vákuumban bekoncentráltuk. Nyers 3-klór-5-cianobenzoesav-metilésztert kaptunk.

A nyers 3-klór-5-cianobenzoesav-metilésztert bemértük 350 ml metanolba és hozzáadtunk 180 mmol nátrium hidroxidot 45 ml 4 mólos oldatban, majd szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltattuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot etil-acetátban oldottuk. A szerves oldatot 5 %-os vizes sósav oldattal majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. Szilikagélen végzett kromatográfia után 7,0 g (54 %) 3-fluor-5-cianobenzoesavat kaptunk.

3. példa: 3,5-helyettesített 1,2,4-oxadiazolok előállítása savkloridokból

Az eljárást a Shine és munkatársai, J. Heterocyclic Chem. 26:125-128 (1 989) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint hajtottuk végre. A 3,5-helyettesített 1,2,4-oxadiazolokat úgy állítottuk elő, hogy amidoxim piridines oldatához savkloridot adtunk, ezután a reakcióelegyet vagy visszafolyási hőmérsékleten forraltuk vagy zárt lombikban melegítettük. Az oxadiazol származékot hideg vízzel való kicsapás39 sal és szűréssel vagy szerves oldószerrel való extrakcióval különítettük el. Az oxadiazolokat kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítottuk, ha erre szükség volt.

3-(2-Pi ri di 1)-5-( 3,5-di klórfen il)-1,2,4-oxadiazol (NPS 64892) (404) Í(B2) képletű veqyületl

2,1 g (10 mmol) 3,5-diklórbenzoil-klorid és 1,37 g (10 mmol) pirid-2-ilamidoxim 5 ml piridines elegyét zárt reakcióedényben 2 órán át 190 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízhez adtuk, így kicsapódott az oxadiazol. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk majd etanolból átkristályosítottuk. 2,1 g (72%) 3-(2-piridiI)-5-(3,5-dikIórfeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 162 - 166 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 291 (M ⁺ , 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).

3-(2-Piridil)-5-(3-klórfenil)-1,2,4-oxadiazol (NPS 64983) (405) Í(B3) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok előállítására alkalmazott általános eljárás szerint 127 pl (1 mmol) 3-klórbenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot 1 ml piridinben visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 4 órán át. A szokásos feldolgozás után 156 mg (61 %) 3-(2-piridiI)-5-(3-kIórfeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 136 - 140 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 257 (M ⁺ , 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 1 11 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).

3-(2-Piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(Β1) képletei veqyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 151 μΙ (1 mmol) 3-anizolt és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot 1 ml piridinben visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 4 órán át. A szokásos feldolgozás után 200 mg (79%) 3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 96 - 99 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 253 (M ⁺ , 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).

3-(2-Piridil)-5-(2-klórfenil)-1,2,4-oxadíazol Γ(Β5) képletéi veqyúlet]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 127 μΙ (1 mmol) 2-klórbenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot 1 ml piridinben visszafolyási hőmérsékleten forraltunk 4 órán át. A szokásos feldolgozás után 157 mg (61%) 3-(2-piridiI)-5-(2-kiórfeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 93 - 94 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 257 (M ⁺ , 76), 259 (26), 227 (4), 139 (1 1), 120 (100), 1 1 1 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21).

3-(2-Piridil)-5-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadíazol Í(B6) képletü vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 151 μΙ (1 mmol) 3-tr if I u o r m et i I (b en zo i I) - k I o r i d o t és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot 1 ml piridinben visszafolyási hőmérsékleten forraltunk 16 órán át. A szokásos fel dolgozás után 233 mg (80%) 3-(2-p i r i d i I)-5-[ 3-(t r if I u o r m etil)fenil]-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 116 - 118 °C. GC/EIMS m/z (relatív intenzitás) 291 (M ⁺ , 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (1 1).

3-(2-Piridil)-5-(3-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B7) képletű veqyületl

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 122 pl (1 mmol) 3-fluorbenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot 1 ml piridinben visszafolyási hőmérsékleten forraltunk 16 órán át. A szokásos feldolgozás után 176 mg (73%) 3-(2-piridil)-5-(3-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 88 - 89 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 241 (M ⁺ , 95), 21 1 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15).

3-(2-Piridil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B9) képletei vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 264 pl (2 mmol) 3-toluoil-kloridot és 274 mg (2 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 ml piridinbe és az elegyet zárt reakcióedényben 200 °C-on tartottuk 2 órán át. A szokásos feldolgozás után 387 mg (82%) 3-(2-piridi 1)-5-(3-toluoil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 127 - 128 °C. GC/EIMS m/z (relatív intenzitás) 237 (M ⁺ , 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 1 17 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).

3-(2-Piridil)-5-(1-naftoil)-1,2,4-oxadiazol f(B10) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 150 μΙ (1 mmol) 3-naftoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemérünk 1 ml piridinbe és az elegyet zárt reakcióedényben 200 °C-on tartottuk 3 órán át. A szokásos feldolgozás után 50 mg (18%) 3-(2-piridiI)-5-(1 -naftoil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 132 - 136 °C. GC/EIMS m/z (relatív intenzitás) 273 (M ⁺ , 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).

3-(2-Piridil)-5-[3-(trifluormetoxi)fenill-1,2,4-oxadiazol Í(B11) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 220 mg (1 mmol) 3-(trifluormetoxi)benzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 ml piridinbe és az elegyet zárt reakcióedényben 200 °C-on tartottuk 3 órán át. A szokásos feldolgozás után 175 mg (57%) 3-(2-p iridil-5-[3-(tr if luormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazolt kaptunk.

Op.: 86 - 88 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 307 (M⁺, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).

3-(2-Piridil)-5-(2,3-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol RB16) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 124 μΙ (1 mmol) 2,3-difluorbenzoil-kloridot és 137 • · · ·

...........

mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 ml piridinbe és az elegyet 100 °C-on tartottuk 16 órán át. A szokásos feldolgozás után 158 mg (61%) 3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol kaptunk. Op.: 120 — 121 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 259 (M ⁺ , 97), 229 (5), 228 (4), 141 (1 1), 120 (100), 1 13 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).

3-(2-Piridil )-5-(2,5-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B1 7) képletü vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 124 μΙ (1 mmol) 2,5-difluorbenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 ml piridinbe és az elegyet 100 °C-on tartottuk 16 órán át. A szokásos feldolgozás után 3-(2-piridil)-5-(2,5-difluorfenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 120 - 126 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 259 (M ⁺ , 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).

3-(2-Piridil )-5-(3,5-d ifi uorfenil)-1,2,4-oxadiazol Γ( B18) képletü vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1,25 ml (10 mmol) 3,5-difluorbenzoil-kloridot és 1,37 g (10 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 5 ml piridinbe és az elegyet 200 °C-on tartottuk 4 órán át. A szokásos feldolgozás után 1,2 g (46 %) 3-( 2-p i ri di I)-5-( 3,5-d if I uo rf e n i I) -1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 115 — 119 °C. GC/EI-MS m/z 259 (M ⁺ , 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).

3-(2-Piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol ÍÍB21) képletei vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 165 mg (1 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 ml piridinbe és az elegyet 100 °C-on tartottuk 72 órán át. A szokásos feldolgozás után 158 mg (64 %) 3-(2-p i ri d i I)-5-( 3-ci an of e n i I) -1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 148 — 149 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 248 (M ⁺ , 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 1 14 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).

3-(2-Piridil )-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B23) képletü veqyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 200 mg (1 mmol) 3,5-dimetoxibenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 mi piridinbe és az elegyet 100 °C-on tartottuk 72 órán át. A szokásos feldolgozás után 210 mg (74 %) 3-(2-piridil)-5-(3,5dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 145 - 148 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 283 (M ⁺ , 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19).

3-(2-Piridi 1)-5-(2,3-diklórfenil)-1,2,4-oxadiazol Γ( B25) képletü vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 209 mg (1 mmol) 2,3-diklórbenzoil-kloridot és 137

...........

mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot bemértünk 1 ml piridinbe és az elegyet 100 °C-on tartottuk 48 órán át. A szokásos feldolgozás után 236 mg (81 %) 3-(2 - p i r i d i I)-5 - (2,3 - d i k I ó rf e n i I) 1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 128 - 133 °C. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 291 (M ⁺ , 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).

3-(2-Piridil)-5-(3-klór-5-cianofenil)-1,2,4-oxa diazol í(B26) képletű vegyületl

0,82 g (4,97 mmol) 3-klór-5-cianobenzoesavhoz hozzáadtunk 25 mmol oxalil-kloridot tartalmazó 10 ml 2,5 mólos diklórmetános oxalil-klorid oldatot és katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetilformamidot. A reakcióelegyet 2,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oxalilklorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk. 3-klór-5-cianobenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértük a kapott 3-klór-5-cianobenzoil-kloridot és 682 mg (5 mmol, 1 ekvivalens) pirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és 2-propanolból való átkristályosítás után 250 mg (19%) 3-(2-p iri d i I)-5-(3-klór-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 282 (M ⁺ , 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6).

3-(2-Piridi 1)-5-( 3-fluor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol [(B27) képletű vegyületl

2,5 g (30 ml) 3-fluor-5-cianobenzoesavhoz hozzáadtunk mmol oxalil-kloridot 30 ml 2,5 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségű N, N-dimatilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át. Az oxali l-klorid feleslegét vákuumban eltávol ítottuk; 3-fluor-5-cianobenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértük a kapott 3-fluor-5-cianobenzoil-kloridot és 2,076 g (15,15 mmol, 1 ekvivalens) pirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és 2-propanolból való átkristályosítás után 1,5 g (37%) 3-(2piridil)-5-(3-fluor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 266 (M ⁺ , 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).

3-(2-Piridil)-5-(3-klór-5-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(B28) képletű veqyület]

400 mg (2,3 mmol) 3-klór-5-fluorbenzoesavhoz hozzáadtunk 11,5 mmol oxalilkloridot 4,6 ml 2,5 mólos diklórmetános oldatban, majd katalitikus mennyiségű N,N-dimetilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 3-klór-5-fluorbenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértük a kapott 3-klór-5-fluorbenzoil-kloridot és 314 mg (2,3 mmol, 1 ekvivalens) pirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és 247

-propanolból való átkristályosítás után 250 mg (39%) 3-(2piridil)-5-(3-klór-5-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EIMS m/z (relatív intenzitás) 275 (M ⁺ , 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).

3-(5-Klórpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol

ÍÍB29) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértünk 675 mg (4 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 686 mg (4 mmol) 5-klórpirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és 2-propanolból való átkristályosítás után 357 mg (32%) 3-(5-klór-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 282 (M ⁺ , 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31 ), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64 (13).

3-(5-Fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol [(B30) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértünk 0,534 g (3,2 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 0,5 g (3,2 mmol) 5-fluorpirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és 2-propanolból való átkristályosítás után 370 mg (43 %) 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/El-MS m/z (relatív intenzitás) 266 (M ⁺ , 100), 267 (10), 138 (80), 1 14 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).

3-(5-Fluorpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol f(B31) képletü vegyület]

1,0 g (6 mmol) 3-fluor-5-cianobenzoil-kloridhoz hozzáadtunk 30 mmol oxalil-kloridot 12 ml 2,5 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségű N, N-dimetilformamidot. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 3-fluor-5-cianobenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértünk 1,1 g (6 mmol) 3-fluor-5-cianobenzoil-kloridot és 0,93 g (6 mmol) 5-fluorpirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és 2-propanolból való átkristályosítás után 0,41 g (24 %) 3-(5fluorpirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 284 (M ⁺ , 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11).

3-(3-Fluorpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B32) képletü vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva a 5 ml piridinbe bemértünk 107 mg (0,64 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 0,1 g (0,64 mmol) 3-fIuorpirid-2-iIamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia és 2-propanolból való átkristályosítás után 32 mg (19 %) 3-(3-fIuorpirid-2-iI)-5-(3-cianofeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 266 (M ⁺ , 75), 267 (12), 138 (100), 1 14 (1 1), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).

3-(5-Fluorpirid-2-il)-5-(3,5-dimatoxifenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(Β33) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 3 ml piridinbe bemértünk 0,10 g (0,5 mmol) 3,5-dimetoxibenzoil-kloridot és 78 mg (0,5 mmol) 5-fluorpirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia és 2-propanolból való átkristályosítás után 94 mg (62 %) 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás) 301 (M ⁺ , 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12).

3-(5-Metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol f(B34) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 2,5 ml piridinbe bemértünk 79 mg (0,47 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 79 mg (0,47 mmol) 5-metoxipirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 4 órán át 175 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia és 2-propanolból való átkristályosítás után 59 mg (45 %) 3-(5-metoxipirid-2-il )-5-( 3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. GC/EI-MS m/z (relatív intenzitás)

278 (M ⁺ , 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5).

3-(2-Kinolil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol [ (B 35) képletű vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 0,5 ml piridinbe bemértünk 68 mg (0,41 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 75,9 mg (0,405 mmol) kinol-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 22 órán át 165 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás, etanolból való átkristályosítás és a szilárd fázisú extrakció (solid phase extraction, SPE) után 23,7 mg (20 %) 3-(2-kinolil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. 'H-NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1 H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).

3-(3-Klór-5-trifluormetilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B36) képletü vegyület]

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 0,5 ml piridinbe bemértünk 66 mg (0,40 mmol) 3-cianobenzoil-kloridot és 96,5 mg (0,403 mmol) 3-klór-5-trifluormetilpirid-2-ilamidoximot, majd az elegyet zárt reakcióedényben 22 órán át 165 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és szilárd fázisú extrakció (SPE) után 45,9 mg (33 %) 3 - (3 - k I ó r-5-tr i f I u o r m et i I p i r i d-2 - i I)-5-(3-c i a nof e n i I) -1,2,4-oxadiazolt kaptunk. ¹H NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (2, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, 1H),

77,2 (t, 1 Η).

3-(2-Piridil)-5-(5-klór-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(Β37) képletü veqyületl

187 mg (1 mmol) 5-klór-O-anizilsavhoz hozzáadtunk 3 mmol oxa I i I kloridot 1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségéi N, N-dimetilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 5-klór-2-metoxibenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértünk 137 mg (1 mmol) 5-klór-2-metoxibenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet 115 °C-on tartottuk 17 órán át. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia után 49 mg (17 %) 3-(2-piridil)-5-(5-klór-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. ¹H NMR (CDCI3), δ (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Gz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).

3-(2-Piridil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadi azol [(B38) képletü veqyületl

182 mg (1 mmol) 2,3-dimetoxibenzoesavhoz hozzáadtunk 3 mmol oxaliI-kloridot 1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségű N,N-dimetilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávol ítottuk, így 2,3-dimetoxibenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 2,3-dimetoxibenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet 115 °C-on tartottuk 17 órán át. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia után 120 mg (42 %) 3-(2-pIridiI)-5-(2,3-dimetoxifeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk.

3-(2-Piridil)-5-(2-klór-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(Β39) képletű veqyületl

182 mg (1 mmol) 2-klór-5-metiliobenzoesavhoz hozzáadtunk 3 mmol oxalil-kloridot 1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségű N,N-dimetilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az oxalilklorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 2-klór-5-metiltiobenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 2-klór-5-metiltiobenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet 115 °C-on tartottuk 17 órán át. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia után 250 mg (82 %) 3-(2-p i r i d i I)-5 - (2-ki ó r-5-m et i 11 i of e n i I) -1,2,4-oxadiazolt kaptunk. ¹H NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,37 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,89 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz, 1 x H), 8,85 (m, 1H).

3-(2-Piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(Β40) képletéi vegyületl

214 g (1,0 mmol) 3-fenoxibenzoesavhoz hozzáadtunk 3 mmol oxa I i I klori dot 1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségéi Ν,Ν-dimetilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 3-fenoxibenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 3-fenoxibenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet 110 °C-on tartottuk egy éjjelen át. A szokásos feldolgozás után 118 mg (37 %) 3-(2-piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában.

3-(2-Piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazol [(B41) képletü vegyületl

1,5 ml diklórmetánba bemértünk 226 mg (1,0 mmol) 3-benzoilbenzoesavat és ehhez 3 mmol oxalil-kloridot (1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban) majd katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetilformamidot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 3-benzoilbenzoesav-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 3-benzoilbenzoesav-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet 110 °C-on tartottuk egy éjjelen át. A szokásos feldolgozás után, szilikagélen kromatografálva diklórmetán eluenssel, 200 mg (61 %) 3-(2-piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában. ¹H NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1 H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).

3-(2-Piridil)-5-(2-bróm-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol [(B42) képletű vegyület]

231 mg (1,0 mmol) 2-bróm-5-metoxibenzoesavat bemértünk 1,5 ml diklórmetánba majd 3 mmol oxalil-kloridot (1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban) és katalitikus mennyiségű N, N-dimetilformamidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át. Az oxaIil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 2-bróm-5-metoxibenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 2-bróm-5-metoxibenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet 110 °C-on tartottuk egy éjjelen át. A szokásos feldolgozás és szilikagéles elválasztás (diklórmetánnal) után 147 mg (44 %) 3-(2-piridil)-5-(2-bróm-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. ¹H NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).

3-(2-Piridil)-5-(2-klór-5-(trifluormetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol [(B43) képletű vegyületl

1,5 ml diklórmetánba bemértünk 224 mg (1,0 mmol) 2-klór-5-(trifluormetil)benzoesavat majd hozzáadtunk 3 mmol oxalil-kloridot (1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban) és katalitikus mennyiségű N, N-dimetilformamidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át. Az oxalilklorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 2-klór-5-(trifluormetil)benzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 2-klór-5-(trifluormetiljbenzoil-kloridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet lezárt reakcióedényben 110 °C-on tartottuk egy éjjelen át. A szokásos feldolgozás és szilikagéles elválasztás (diklórmetánnal) után 136 mg (42 %) 3-(2-piridil)-5-(2-klór-5-(trifluormetil)fenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk bézs színű szilárd anyag formájában. ¹H NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).

3-(2-Piridi 1)-5-(3,4,5-trifluorfenil)-1,2,4-oxa diazol [(B44) képletű vegyületl

0,176 g (1,0 mmol) 3,4,5-trifluorbenzoesav 1,5 ml diklórmetános oldatához hozzáadtunk 3 mmol oxalil-kloridot 1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban és katalitikus mennyiségű N,N-dimetilformamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át. Az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 3,4,5-trifluorbenzoil-kloridot kaptunk.

Az 1,2,4-oxadiazolok általános előállítási eljárását alkalmazva 1 ml piridinbe bemértük a kapott 3,4,5-trifluorben zoiI-kIoridot és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot, majd a reakcióelegyet lezárt reakcióedényben 110 °C-on tartottuk egy éjjelen át. A szokásos feldolgozás és szilikagéles kromatográfia (eluálás 10 - 30 % etilacetát/hexán eleggyel) után 15 mg (5%) 3-( 2-p i rid i I)-5-(3,4,5-t rif I u o rfe n i I) -1,2,4-oxadiazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában.

3-(2-Pi ridi I )-5-(2,5,6-trifluorfenil)-1,2,4-oxadiazol Γ (B 45) képletű vegyület]

176 mg (1 mmol) 2,5,6-trifluorbenzoesavhoz 3 mmol oxalil-kloridot (1,5 ml 2 mólos diklórmetános oldatban) és katalitikus mennyiségű N, N-dimetilformamidot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át. Az oxaliIklorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, így 2,5,6-trifluorbenzoil-kloridot kaptunk.

A 2,5,6-trifIuorbenzoil-klorid intermedier és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoxim diklórmetános oldatát szobahőmérsékleten kevertük 0,5 órán át. Szilikagélen végzett kromatográfia után 151 mg (51 %) N-[(2,5,6-trifluorbenzoil)oxi]piridin-2-karboximidamidot kaptunk.

mg (0,169 mmol) N-[(2,5,6-trifluorbenzoil)oxi]piridin-2-karboximidamid 0,3 ml piridines oldatát 17 órán át 115 °Con tartottuk. A szokásos feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfia után 9,5 mg (20 %) 3-(2-piridil)-5-(2,5,6trifluorfenil)-1,2,4-oxa diazo It kaptunk.

4. példa: 3,5-Diszubsztituált-1,2,4-oxadiazolok előállítása acilimidazolokból

3-(3-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol [(B8) képletül veqyület]

Shine és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 26:125128 (1989)] eljárásának egy módosított változatát alkalmazva 123 mg (1 mmol) pikolinsav 1 ml piridines oldatához 162 mg (1 mmol) 1,1'-karbonildiimidazolt adtunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük amíg a széndioxid fejlődés befejeződött (30 percig). Az acilimidazol intermedierhez 166 mg (1 mmol) 3-metoxibenzamidoximot adtunk s a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltuk. A reakcióelegyhez jeges vizet adva kicsaptuk az oxadiazolt. A szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. 80 mg (32 %) 3-(3-metoxifeηiI)-5-(2-piridiI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk. Op.: 90-94 °C, GC/EI-MS m/z 253 (M⁺, 100), 254 (18), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 1 19 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).

5. példa: 3,5-Diszubsztituált-1,2,4-oxadiazolok előállítása észterekből

3-(Pirid-2-il)-5-(2-hidroxífenil)-1,2,4-oxadiazol [(B46) képletü veqyület]

Korbonits és munkatársai (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 759-766 (1982) eljárását alkalmazva 200 mg (1,2 mmol) etil-szalicilát, 82,5 mg (0,6 mmol) pirid-2-ilamidoxim és 6 mmol nátriumetoxid (19,4 ml 21 %-os oldatban) 12 ml etano los elegyét visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 16 órán át. Lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml diklórmetánnal hígítottuk, vízzel és telített nátrium-hidrokarbonáttal mostuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuumban bekoncentráltuk. Dietiléterböl történő átkristályosítás után 15 mg (5%) 3-(pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk.

3-(2-P ir id il )-5-( 5-klór-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol Í(B47) képletü vegyület]

Hasonló eljárást követve 372 mg (2 mmol) 5-klór-2-hidroxibenzoátot, 10 mmol nátrium-etoxidot (32,4 ml 21 %-os oldatban) 20 ml etanolhoz adtunk és visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 16 órán át. A szokásos feldolgozás és dietiléterböl történő átkristályosítás után 14,2 mg (5 %) 3-(2-piridiI)-5-(5-klór-2-hidroxifeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk.

6. példa: 3,5-Diszubsztituált 1,2,4-oxadiazolok előállítása izatoilsav anhidridekböl

3-(2-Piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol [(B48) képletű vegyület]

Nagahara és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 23:31783183 (1975)] eljárásának egy módosított változata szerint eljárva 163 mg (1 mmol) izatoilsav anhidrid és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoxim 1 ml piridines oldatát 115 “C-on tartottuk 17 órán át. A reakcióelegy lehűtése után az elegyet 50 ml diklórmetánnal hígítottuk és vízzel és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk. A szerve fázist nátrium szulfát felett szárítottuk, szilikagélen szűrtük és vákuumban bekoncentráltuk. Dietil-éterböl történő átkristályosítás után 45,6 mg (19 %) 3-(2-piridiI)-5-(2-aminofeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk.

3-(2-Piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol Γ(Β49) képletű vegyület]

Hasonlóan eljárva 197 mg (1 mmol) 5-klórizatoilsav anhidridet és 137 mg (1 mmol) pirid-2-ilamidoximot 1 ml piridinhez adtunk és az elegyet 17 órán át 115 °C-on tartottuk. Feldolgozás után 138 mg (51 %) 3-(2-piridiI)-5-(2-aminofeniI)-1,2,4-oxadiazolt kaptunk.

7. példa: 2,4-Diszubsztituált-1,3-oxazolok előállítása 2-[3-Klórfenil]-4-fpiridin-2-il]-1,3-oxazol [(B50) képletű vegyület]

Kelly és munkatársai [J. Org. Chem. 61:4623-4633 (1996)] eljárását alkalmazva 120 mg (0,6 mmol) 2-brómacetilpiridin 5 ml toluolos oldatához 300 mg (1,9 mmol) 3-klórbenzamidot adtunk és az elegyet zárt reakcióedényben visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 60 órán át. Az elegyet lehűtöttük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. Szilikagéles kromatográfia után, amit hexán etil-acetát gradienssel végeztünk, 38 mg (9 %) 2-[3-kIórfeniI]-4-piridin-2-iI]-1,3-oxazolt kaptunk világos sárga szilárd anyag formájában. ’H-NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H). 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).

2-[3-Brómfenill-4-piridin-2-il]-1,3-oxazol Γ(Β51) képletű vegyület]

Hasonló módon eljárva 500 mg (2,5 mmol) 2-brómacetilpiridint és 1,2 g (6 mmol) 3-klórbenzamidot 10 ml toluolhoz adtunk és zárt reakcióedényben visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 60 órán át. Szilikagéles kromatográfia után (eluálás etil-acetát/exán gradienssel) 50 mg (7 %) 2-[3-brómfeni l]-4-piridin-2-il]-1,3-oxazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában.

2-[3-Cianofenil]-4-piridin-2-íl]-1,3-oxazol f(B52) képletű vegyület] mg (0,076 mmol) 2-[3-brómfeniI]-4-[piridin-2-iI]-1,3-oxazolt és 112 mg (0,96 mmol) cink-cianidot 2 ml 2 ml dimetilformamidhoz adtunk, majd hozzáadtunk 74 mg (0,064 mmol) Pd(PPh₃)₄-et és egy éjjelen át 80 °C-on tartottuk. A szokásos feldolgozás és kromatografálás után 6 mg (32 %) 2[3-cianofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában. ¹H-NMR (CDCI₃), δ (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).

8. példa: 3,5-Diszubsztituált-1,2-oxazolok előállítása 5-[3-Hidroxifenil]-3-fpiridin-2-il]-1,2-oxazol f(B53) képletű vegyület]

300 mg (1,9 mmol) piridin-2-karbohidroximoil-kloridot és 760 mg (6,4 mmol) 3-hidroxifenilacetilént hozzáadtunk THF/CH2CI2 10 ml 1:1 arányú elegyéhez. Kevertetés közben 0 °C-on hozzáadtunk 2 ml (1,45 g, 15 mmol) trietilamint. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot diklórmetánban oldottuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és száraz vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer maradékot vákuumban eltávolítottuk, 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldörzsöltük. 200 mg (44 %) 5-[3-hidroxifenil]-3-[piridin-2-il]-1,2-oxazolt kaptunk bézs színű szilárd anyag formájában.

5-[3-Cianofenill-3-[piridin-2-ill-1,2-oxazol f(B54) képletü vegyületl mg (0,26 mmol) 5-[3-trifluormetánszulfonilfenil]-3-piridin-2-il]-1,2-oxazol, 230 mg (4 mmol) káliumcianid, 52,4 mg (0,07 mmol) NiBr₂(PPh₃)2 és 42 mg (0,16 mmol) PPh₃ és 1 ml acetonitril elegyéhez hozzáadtunk 20 mg (0,3 mmol) cink port és az elegyet egy éjjelen át 60 °C-on tartottuk. Az elegyet szilikagélen kromatografáltuk hexán/etilacetát gradienssel eluálva. 15 mg (23 %) 5-[3-ci anof en i I ]-3-[p i ri d i n-2-i I ]-1,2-oxazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában.

9. példa: Eljárás 3,5-diszubsztituált-1,2,4-triazolok előállítására

3-Klórbenzhidrazíd [(11) képletü vegyületl

0,5 g (3,18 mmol) 3-klórbenzoesav, 0,72 g (3,51 mmol) 1,3-diciklohexilkarbodiimid, 0,04 g (0,32 mmol) 4-dímetilaminopiridin etanolos elegyét szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán át. A fehér csapadékot leszűrtük és a szürletet 100 ml diklórmetánnal hígítottuk. A szerves oldatot 100 ml mólos nátrium-hidrogén-szulfáttal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és leszűrtük. A szürletet vákuumban bekoncentráltuk. A nyers maradékot 15 ml etanolban oldottuk és hozzáadtunk 0,46 ml (9,58 mmol) hidrozin monohidrátot. A kapott tiszta oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 3 % metanolt tartalmazó diklórmetán eluenssel szilikagélen kromatografáltuk. 0,29 g (53 %) 3-klórbenzhidrazidot kaptunk fehér szilárd anyag formájában.

3-(2-Piridil)-5-(3-klórfenil)-1,2,4-triazol Í(B55) képletű vegyület]

Browne és munkatársai eljárását alkalmazva [Aust. J. Chem., 28:2543-2546, (1975)] 0,1 ml (1,00 mmol) 2-cianopiridin 5 ml metanolos oldatához 6,9 mg (0,30 mmol) fém nátriumot adtunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertettük. Ezután hozzáadtuk 0,17 g (1,0 mmol) 3-klórbenzhidrazid 5 ml metanolos oldatát és a kapott oldatot visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 3 órán át. A reakcióelegyet vákuumban bekoncentráltuk, a kapott 100 mg sárga csapadékot 2 ml toluolban feloldottuk. Az elegyet 175 °C-on tartottuk 3 órán át majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószer vákuumban történő elpárologtatása és 1 % metanolt tartalmazó diklórmetánnal eleggyel végzett szilikagéles kromatográfia után 29 mg (11 %) 3-(2-piridiI)-563

-(3-klórfenil)-1, 2,4-triazolt kaptunk törtfehér szilárd anyag formájában.

3-(2-Piridil)-5-(3-iódfenil)-1,2,4-triazol f(B56) képletü vegyület]

Hasonlóan eljárva 0,15 ml (1,53 mmol) 2-cianopiridint, 10,5 mg (0,46 mmol) fém nátrium és 0,40 g (1,53 mmol) 3-jódbenzhidrazin reagáltatásával, a reakcióelegy kromatográfiás feldolgozása után 210 mg (40 %) 3-(2-p i ri d i I )-5-( 3-j ó dfenil)-1 ,.2,4-triazolt kaptunk fehér szilárd anyag formájában.

10. példa: Az I csoportba tartozó receptor antagonista hatás kimutatása

Asztrocita mérési kísérlet

Primer asztrocita tenyészetet állítottunk elő 3-5 napos Sprague-Dawley patkányokból, Miller (Miller és munkatársai, J. Neuroscience, 15(9): 6103-6109, 1995) eljárásának egy módosított változatával. Röviden összefoglalva, a primer tenyészetet poli-L-lizinnel bevont tányérokra vittük, Dulbecco szerint módosított, magzati borjú szérumot tartalmazó Eagle féle közegbe (DMEM). / nap után a sejttenyészetet egy éjjelen át 280 fordulat/perc sebességgel rázattuk, majd átvittük asztrocitákat tartalmazó közegbe (ADM), amely olyan szaporodási faktort tartalmazott, ami képes volt az mGluR5 receptor dúsítására (Miller és munkatársai, 1995). A fotometriás elemzéshez a tenyészetet tányérokon szaporodási faktorral dúsítottuk 3-5 napon át, majd leszüreteltük és előkészítettük a [Ca²⁺] mobilizáció mérésére, amint azt a fentiekben is mertettük (Nemeth és munkatársai, 1998).

Az FLIPR analízishez a sejteket poli-D-lizinnel bevont, átlátszó fenekű, fekete oldalú 96 üreges tányérokra oltottuk, és mértük a [Ca²⁺] mobilizációt a szaporodási faktorral való dúsítás után 3 nappal. A sejttenyészetet 96 üreges lemezekre vittük, amelybe a fluo-3 fluoreszcens kálcium indikátor (Molecular Probes, Eugene, Oregon) acetoxi-metil-észterének 4 μΜ-os pluronicos oldatát mértük be. Mindegyik mintát 127 mM nátrium-kloridot, 5 mM kálium-kloridot, 2 mM MgCI₂-t, 0,7 mM NaH₂PO₄-et, 2 mM CaCI₂-t, 0,422 mg/ml NaHCO₄-et, 2,4 mg/ml HEPES-t, 1,8 mg/ml glükózt és 1 mg/ml BSA IV frakciót tartalmazó pH 4 pufferbe mértük be.

A mintákat a FLIPR elemzésnél 0,800 W teljesítményű 0,4 másodperces CCD kamera nyílással értékeltük. Az FLIPR elemzés előtt a mintákhoz a sejt lemez mindegyik üregébe 180 μΙ puffért mértünk be. Ehhez hozzáadtunk 20 μΙ-t az antagonista és és 50 μΙ-t az agonista lemeztenyészetből. Mindegyik bemérés után leolvastuk a fluoreszcencia jelet 50szer egymás után 1 másodpercenként, majd 3-szor egymás után 5 másodperces időközönként. A minta mérése alatti maximális jelet tekintettük mérési adatnak.

Az EC50/IC50 értékek meghatározását a két párhuzamos 8 pontos koncentráció - jel függvényből határoztuk meg. Az agonistáknál mértük a lemezen a maximális jelet. Az agonisták hatásának antagonistákkal való blokkolását az agonista hatás jelének átlagához normalizáltuk, amit ugyanazon a lemezen lévő 14 kontroll üreg mérése alapján állapítottunk meg.

CaR/mGluR5d mérési kísérlet

A kimerikus CaR/mGluR5d receptort termelő HEK 293 sejteket (a hCaR/hmGluR5d_hek6 klónozott sejtvonal) a kísérlet előtt 24 órára üregenként 100 000 sejtet tartalmazó Colagen l-gyel bevont 96 üreges fekete, átlátszó fenekű tányérokba mértük be (Becton Dfickenson), DMEM-be, amit 10 % FBS-sel egészítettünk ki (Hyclone).

A kísérlet napján a szövet tenyészet közegét egy lemez üregeire vittük fel és hozzáadtunk 80 μΙ kísérleti puffért (a kísérleti puffer a következő alkotórészekből áll: 20 mM HEPES, 146 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCI₂, 1 mM CaCI₂, 1 mg/ml BSA, 1 mg/ml glükóz, pH 7,4), amit 6 μΜ Ca^{2 +} -ra érzékeny festékkel, Fluo-3 AM-mel (Molecular Probes) és 0,025 % Pluronic-kal (Molecular Probes) egészítettünk ki. A lemezeket sötétben inkubáltuk 1 órán át szobahőmérsékleten, hogy a sejteket hatásosan telítsük a Fluo-3-mal. Az inkubációs idő végén a sejten kívüli a Fluo-3-at eltávolítottuk a lemezek kísérleti pufferrel való öblítésével. Esszé puffért mértünk be mindegyik üregbe ( végső érték 160 μΙ), a kísérlet megkezdése előtt.

A lemezeket FLIPR robotba (Molecular Devices) helyeztük, a lézert 0,8 Watt teljesítményre állítottuk be. A kísérlet indítása után 10 másodperccel 62,5 μΙ vizsgálandó anyagot és 2 % dimetilszulfoxidot tartalmazó 40 μΙ kísérleti puffért mértünk be a lemezek 160 μΙ kísérleti puffért tartalmazó üregeibe, így a vizsgálandó anyag koncentrációja 12 μΜ, a dimetilszulfoxid koncentrációja 0,4 % lett. A kísérlet megindítása után 75 másodperccel az egyes üregekben jelenlévő 200 μΙ kísérleti pufferhez újabb 50 μΙ, 6 mM kálcium-kloridot tartalmazó kísérleti puffért adtunk, így a Ca²⁺ végső koncentrációja 2,0 mmól, a vizsgálandó anyag végső koncentrációja 10 nM lett. Mértük a relatív fluoreszcencia intenzitást (X = 488 nm excitáció és λ = 510 nM emisszió mellett), a megfelelő időintervallumokban, a vizsgálat ideje alatt, a receptor aktiválás és/vagy gátlás meghatározására.

Példaképpen megemlítjük, hogy a fent tárgyalt 1,2,4-oxadiazol, a B21 jelű anyag (3. példa) IC₅o értékére 43 nM-t kaptunk a CaR/mGluR₅d receptornál, és 121 nM-t a természetes mGluRsd receptornál. A megfelelő 1,3-oxazol, a B52 jelű vegyület (7. példa) azonos mértékben volt hatásos, mint a CaR/mGluRsd kiméra, aminek az IC50 értéke 45 nM volt, de a természetes mGluR5d receptorra nagyobb hatást fejtett ki, mivel IC50 értéke 74 nM volt.

A találmányt kellő mélységben ismertettük és elegendő példával szemléltettük a fenti megvalósítási módok bemutatásával. A szakember számára világos, hogy az oltalmi körön belül, a találmány szellemétől el nem térve számos más megvalósítási mód is lehetséges.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. A (II) általános képletű vegyületek, ahol

X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szénatom vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy X, Y és Z közül legalább az egyik heteroatom,

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely a nitrogén- oxigén- és kénatomok közül választott 1 - 4 heteroatomot tartalmaz, vagy a következő csoportból választott aromás csoport: fenil-, benzil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil-, benzonaftenilcsoport, és a fenti csoportok egyszeresen vagy többszörösen adott esetben helyettesítve lehetnek fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy -OR, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO₂R', -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH₂(OR), -R vagy -A-(CH₂)_nNRR' általános képletű csoporttal, ahol R és R' jelentése hidrogénatom, -trifluormetilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, a I ki l-ari l-csoport, a I ki l-heteroa ri I-, heterocikloalkil- vagy arilcsoport, vagy R és R' együttesen gyűrűs csoportot és képez, A jelentése lehet meti léncsoport, oxigénatom, -NH- csoport, -S-, -SO-, -SO₂- csoport és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület nem lehet 3-(2-piridiI)-5-(2-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p i r i d i I )-5-(2-kl ó rf e n i I) 68

1,2,4- oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-( 2-p i r i d i I )-5-[3-(trif I u orm et i I )f en i I]-1,2,4-oxadiazol és 3-(2-piridil)-5-(2-bróm-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
2. 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése nitrogénatom, Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése oxigénatom.
3. 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil- és Ar² adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar² jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített fenilcsoport: -OCH3, -CF3, -Cl, -F, Br, -CH3, -NO2, -OCF3, -SCH3 és nitrilesöpört.
5. 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil-csoport, ahol a helyettesítők jelentése: -OCH3, -CF3, fluoratom vagy klóratom.
6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridilcsoport és Ar² jelentése adott esetben helyettesített naftilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése nitrogénatom, Y jelentése szénatom és Z jelentése oxigénatom.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar¹ jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővei helyettesített 2-piridil-csoport: -OCH3 vagy -CF3 csoport vagy fluor- vagy klóratom és Ar² jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített fenilcsoport: -OCH3, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -CH₃, -NO₂, -OCF₃, -SCH₃ és -CN csoport.
9. Gyógyászati készítmény, amely egy (II) általános képletü vegyületet tartalmaz, ahol

X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szénatom vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy X, Y és Z közül legalább az egyik heteroatom,

Ar' és Ar² jelentése egymástól függetlenül heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely a nitrogén- oxigén- és kénatomok közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, vagy a következő csoportból választott aromás csoport: fenil-, benzil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil-, benzonaftenilcsoport, és a fenti csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy -OR, -SR, -SOR, -S02R, -SO₂NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO₂R', -CN, -NO₂, -CO₂R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH₂(OR), -R vagy -A-(CH₂)nNRR' általános képletü csoporttal, ahol R és R' jelentése hidrogénatom, trifluormetilcsoport, 1 - 10 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-aril-csoport, alkilheteroaril-, heterocikloalkil- vagy arilcsoport vagy R és R1 együttesen gyűrűs csoportot és képez, A jelentése lehet metiléncsoport, oxigénatom, -NH- csoport, -S-, -SO-, -SO2- csoport és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület nem lehet 3-(2-piridiI)-5-(2-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-klórfenil)-1,2,4-oxadiazol.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol X jelentése nitrogénatom, Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése oxigénatom.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil-csoport és Ar² jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, ahol Ar² jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített 2-piridil-csoport: -OMe, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -CH3, -NO2, -CN, -OCF₃ és -SCH₃.
13. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol Ar¹ jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített 2-piridil-csoport: metoxi- vagy tr if I uor m éti I csoport vagy fluor- vagy klóratom
14. 10. igénypont szerinti készítmény, ahol Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil- és Ar² jelentése adott esetben helyettesített 1-naftil-csoport, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
15. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol X jelentése nitrogénatom, Y jelentése szénatom és Z jelentése oxigénatom.
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol Ar¹ jelentése olyan 2-piridil-csoport, amely egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel van helyettesítve: -OCH3, -CF3, -F, -Cl és Ar² jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel: -OCH3, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -CH₃, -NO₂, -CN, -OCF₃ és -SCH₃. fenilcsoport
17. (II) általános képletű vegyületek alkalmazása metabotróp glutamát receptorokkal kapcsolatos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, ahol a (II) általános képletben

X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szénatom vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy X, Y és Z közül legalább az egyik heteroatom,

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely a nitrogén- oxigén- és kénatomok közül választott 1 - 4 heteroatomot tartalmaz, vagy a következő csoportból választott aromás csoport: fenil-, benzil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fluorenil-, antrenil-, indenil-, fenantrenil-, benzonaftenilcsoport, és a fenti csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy -OR, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO₂R', -CN, -NO₂, -CO₂R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH₂(OR), -R vagy -A-(CH₂)_nNRR' általános képletü csoporttal, ahol R és R' jelentése hidrogénatom, trifluormetilcsoport, 1 - 10 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-aril-csoport, alkilheteroaril-, heterocikloalkil- vagy arilcsoport, vagy R és R’ együttesen gyűrűs csoportot és képez, A jelentése lehet metiléncsoport, oxigénatom, -NH- csoport, -S-, -SO-, -SO₂- csoport és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület nem lehet 3-(2-p i r i d i I)5-(2-ki órf en i I )-1,2,4-oxadiazol.
18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése oxigénatom.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben

Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil- és Ar² adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
20. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben

Ar² jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített fenilcsoport: -OCH₃, -CF₃, -Cl, -F, Br, -CH₃, -NO_2i -OCF₃, -SCH₃ és nitrilcsoport.
21. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil-csoport, ahol a helyettesítők jelentése: -OCH₃, -CF₃, fluoratom és klóratom.
22. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített 2-piridilesöpört és Ar² jelentése adott esetben helyettesített 1-naftilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti.
23. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése szénatom és Z jelentése oxigénatom.
24. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben

Ar¹ jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített 2-piridil-csoport: -OCH3 vagy -CF3 csoport vagy fluor- vagy klóratom és Ar² jelentése egy vagy több, a következő csoportból választott helyettesítővel helyettesített fenilcsoport: -OCH3, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -CH₃, -NO₂, -OCF₃, -SCH₃ és -CN csoport.
25. A 17. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a metabotróp glutamát receptorral kapcsolatos betegség neurológiai betegség vagy rendellenesség.
26. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a metabotróp glutamát receptorral kapcsolatos betegség pszichiátriai betegség.
27. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség a következő csoportba tartozik: stroke, fej trauma, oxigénhiány miatt bekövetkező károsodás, iszkémiás sérülés, hipoglikémia, epilepszia, fájdalom, migrénes fejfájás, Parkinson kór, szenilis demencia, Huntington Chorea és Alzheimer kór.
28. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség szkizofrénia vagy depresszió.
29. A következő csoportokból választott vegyületek: 3-(2-pi ridil )-5-(3,5-di klórfen il)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-klórfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p i ridil )-5-( 3-metoxifenil)-

-1,2,4-ox adiazol, 3-(2-p i r id i I )-5-(2-kl ó rf en i I) -1,2,4-oxadiazol,

3-(2-pi ri d i I )-5-[3-(t rif I uormet i l)-f en i I]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-pir idil )-5-( 3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridi 1)-5-(1 -naftil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluormetoxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridi 1)-5-(2,3-difiuorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p iridi 1)-5-(2,5-d if luorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-d ifi uorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cianofeni I )-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p iridi 1)-5-(2,3-diklórfeniI)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-pi ri d i I)-5-( 3-klór-5-ci an of en i I )-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-p iridi 1)-5-( 3-fluor-5-cianofenil)-1 ,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-klór-5-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-klórpirid-2-il )-5-( 3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fl uorpirid-2-i 1)-5-( 3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluorpirid-2-il )-5-( 3-ciano-5-fluorfe ni I)-

-1,2,4-ox a diazol, 3-(3-fluorpirid-2-il )-5-( 3-cianofenil)-1,2,4-

-oxadiazol, 3-(5-fluorpirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-m etoxipirid-2-il )-5-( 3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-kinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-kló r-5-trif luor meti I pirid-2-i I )-5-(3-ci anofen i I)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(5-klór-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-pirid i I )-5-( 2-klór-5-m etil ti of en il )-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-bróm-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trif I uorfeni I )-1,2,4-oxadiazol, 2-[3-klórf e n i l]-4-[p i ri d i n-2-i I ]-1,3-oxazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-pi ridil )-5-( 376

-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-brómfenil)-1,2,4-oxadiazol és gyógyászatilag elfogadható sóik.
30. A következő csoportokból választott vegyületek: 2-(3,5-diklórfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-kl órfeni 1)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-( 2-ki ó rfe n i I )-4-(2-p i ri di I )-1,3-oxazol, 2-( 3-t rifluorfeni 1)-4-(2-piridiI)-1,3-oxazol, 2-(3-metilfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(1 -naftil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-trifluormetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,3-difluorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,5-difluorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3,5-dif I uorf en i I )-4-(2-p ir i d i I)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,3-diklórfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-klór-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-fluor-5-cianofenil)-4-(2-pirid i I) -1,3-oxazol, 2-(3-klór-5-fluorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil )-4-( 5-klórpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-ci a nofeni I )-4-( 5-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-ciano-5-fluorfenil)-4-(5-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cia nofeni I )-4-( 3-fluorpi rí d-2-iI)-1,3-oxazol, 2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(5-fluorpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(2-kinolinil)-1,3-oxazol, 2-(3-cianofenil)-4-(3-klór-5-trifluormetilpirid-2-il)-1,3-oxazol, 2-(5-klór-2-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2-ki ór-5-m éti It i of eni 1)-4-(2-piri d i I) -1,3-oxazol, 2-(2-bróm-5-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-t rif I uo rf en i I)-4-(2-p i ri d í I) -1,3-oxazol, 2-[3-klórfenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol és 2-(2,5,6-trifIuorfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, 2-(3-nitrofenil)-4-(2-piridil-1,3-oxa77 zol, 2-(3-brómfeniI)-4-(2-piridiI)-1,3-oxazol és gyógyászatilag elfogadható sóik.

A bejelentő helyett a meghatalmazott

DANUBIA

Szabadalmi ée Védjegy Iroda Kft.

—*

Molnár Imre szabadalmi ügyvivő