KR100875222B1 - 헤테로폴리사이클릭 화합물 및 간접 글루타메이트 수용체길항제로서의 그들의 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 간접(metabotropic) 글루타메이트 수용체에 활성이 있으며 신경계 및 정신과 질병 및 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다.
간접 글루타메이트 수용체의 신경생리학적 규명에 대한 최근의 진전은 이러한 수용체들이 급성 및 만성 신경계 및 정신과 질병 및 질환의 치료에 있어 유망한 약물 표적이라는 것을 확립하였다. 그러나, 이러한 유망성의 실현을 위한 주요 시도는 간접 글루타메이트 아형(subtype)-선택성 화합물의 개발이었다.
글루타메이트는 포유류의 중추신경계(CNS)의 주요 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합하고 그럼으로써 활성화시킴으로써 중추신경에 대한 그것들의 효과를 생기게 한다. 이러한 수용체들은 수용체 단백질의 구조적 특성, 수용체가 세포에 신호를 변환하는 수단, 및 약물학적 프로파일에 근거하여 두 개의 주요 클래스인 직접 및 간접 글루타메이트 수용체로 나뉘어 진다.
상기 간접 글루타메이트 수용체(mGluRs)는 글루타메이트와 결합 후에 다양한 세포 내 2차 메신저 체계를 활성화시키는 G-단백질-결합 수용체이다. 완전한 포유 류 뉴런에서의 mGluRs의 활성화는 하나이상의 다음 반응을 이끌어낸다: 포스포리파제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포 내 칼슘분비; 포스포리파제 D의 활성화; 아데닐 사이클라제의 활성화 또는 억제; 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 사이클라제의 활성화; 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 형성의 증가; 포스포리파제 A2의 활성화; 아라키돈산 분비의 증가; 및 전압- 과 리간드-작동 채널 활성화의 증가 또는 감소. Schoepp 등, Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem, Int. 24:439(1994); Pin 등, Neuropharmacology 34:1 (1995).
mGluR1부터 mGluR8으로 불리는 8개의 뚜렷한 mGluR 아형을 분자 클로닝에 의해 동정하였다. 예를 들어 Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin 등, Neuropharmacology 34:1(1995); Knopfel 등, J. Med. Chem. 38:1471(1995) 참조. 더욱이 수용체 다양성은 어떤 mGluR 아형의 택일적으로 접합된(spliced) 형태의 발현을 경유하여 나타난다. Pin 등, PNAS 89:10331 (1992); Minakami 등, BBRC 199:1136(1994); Joly 등, J. Neurosci. 15:3970(1995).
간접 글루타메이트 수용체 아형은 세 개의 그룹으로 나눌 수 있다.
간접 글루타메이트 수용체 아형은 상기 수용체에 의해 이용되는 제 2 메신저 체계인 아미노산 서열 상동성에 근거하여 그리고 그들의 약물학적 특성에 의해 세 개의 그룹, 그룹 I, 그룹 II, 및 그룹 III mGluRs로 세분될 수 있다. Nakanishi, Neuron 13:1031(1994); Pin 등, Neuropharmacology 34:1(1995); Knopfel 등, J. Med. Chem. 38:1471(1995).
그룹 I mGluRs는 mGluR1, GluR5, 및 그들의 선택적으로 접합된 변형을 포함한다. 이러한 수용체에 작용제(agonist)가 결합 시 포스포리파제 C의 활성화 및 이후의 세포 내 칼슘의 가동화에 이르게 된다. 이러한 효과,예를 들어 재조합 mGluR1 수용체를 발현하는 Xenopus 난모세포에서의 효과를 증명하기 위해 전기생리학적 측정을 사용하였다. 예를 들어 Masu 등, Nature 349:760(1991); Pin 등, PNAS 89:10331(1992) 참조. 재조합 mGluR5 수용체를 발현하는 난모세포로 유사한 결과를 얻었다. Abe 등, J. Biol. Chem. 267:13661(1992); Minakami 등, BBRC 199:1136(1994); Joly 등, J. Neurosci. 15:3970(1995). 선택적으로, 표준 생화학적 검사법에 의해 측정된 바와 같이 중국 햄스터 난소(CHO)세포에서 발현된 재조합 mGluR1 수용체의 작용제 활성화는 PI 가수분해, cAMP 형성, 및 아라키돈산 분비를 촉진시킨다. Aramori 등, Neuron 8:757(1992).
견주어 보면, CHO 세포에서 발현된 mGluR5 수용체의 활성화는 PI 가수분해 및 이후의 세포 내 칼슘의 일시적 증가를 촉진시키지만, cAMP 형성 또는 아라키돈산 분비에 대한 촉진은 관찰되지 않는다. Abe 등, J. BIol. Chem. 267:13361(1992). 그러나, LLC-PK1 세포에서 발현된 mGluR5 수용체의 활성화는 PI 가수분해를 일으키고 cAMP 형성을 증가시킨다. Joly 등, J. Neurosci. 15:3970(1995). 그룹 I mGluRs에 대한 작용제의 효능 프로파일은 퀴스쿠알레이트(quisqualate)> 글루타메이트 = 이보테네이트(ibotenate) > (2S, 1'S, 2'S)-2-카르복시시클로프로필)글리신 (L-CCG-I) > (1S, 3R)-1-아미노시클로펜탄-s,3-디카르복실산(ACPD)이다. 퀴스쿠알레이트는 그룹 II 및 그룹 III mGluRs에 비해 그룹 I 수용체에 대해 상대적으로 선택적이지만, 또한 직접 AMPA 수용체의 강력한 활성화제이다. Pin 등, Neuropharmacology 34:1, Knopfel 등, J. Med. Chem. 38:1471(1995).
아형-특이적 mGluR 작용제 및 길항제의 결여는 특정 mGluRs의 생리학적 역할 규명을 저지하였고, CNS에 영향을 주는 mGluR-연관 병리생리학적 공정이 아직 정의되지 않았다. 그러나, 입수 가능한 비특이적 작용제 및 길항제를 이용한 연구는 그룹 II 및 그룹 III mGluRs에 비해 그룹 I mGluRs에 대한 약간의 일반적 식견을 낳았다.
그룹 I mGluRs의 생리학적 역할을 규명하기 위한 시도에 의해 이러한 수용체들의 활성화가 뉴런의 활성화를 이끌어낸다는 것을 제시하였다. ACPD가 다른 뇌 부위 뿐 아니라, 해마, 대뇌피질, 소뇌 및 시상의 뉴런에 적용 시 포스트시냅스(postsynapse) 흥분을 이끌어 낼 수 있다는 것이 다양한 연구에 의해 증명되었다. 이런 흥분은 포스트시냅스 mGluRs의 직접적인 활성화에 기인한다는 것이 증거에 의해 밝혀졌으며, 또한 프리시냅스 mGluRs의 활성화가 일어나서 신경전달물질 분비가 증가된다는 것이 제시되었다. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992); Schoepp, Neurochem, Int. 24:439(1994); Pin 등, Neuropharmacology 34:1(1995).
약물학적 실험에 의해 이런 흥분성 기전의 매개체로서의 그룹 I mGluRs가 암시되었다. ACPD의 효과는 iGluR 길항제의 존재 하에서 퀴그쿠알레이트의 저농도에 의해 재생산될 수 있다. Hu 등, Brain Res. 568:339 (1991); Greene 등, Eur. J. Pharmacol. 226:279(19920. mGluR1을 활성화시키는 것으로 알려진 두 개의 페닐글리신 화합물, 즉 (S)-3-히드록시페닐글리신 ((S)-3-HPG) 및 (S)-3,5-디히드록시페닐글리신 ((S)-DHPG), 또한 흥분을 일으킨다. Watkins 등, Trenes Pharmacol. Sci. 15:33 (1994). 게다가, 상기 흥분은 mGluR1 길항제라고 알려진 화합물인, (S)-4-카르복시페닐글리신 ((S)-4CPG), (S)-4-카르복시-3-히드록시페닐글리신 ((S)-4C3HPG), 및 (+)-알파-메틸-4-카르복시페닐글리신 ((+)-MCPG)에 의해 차단될 수 있다. Eaton 등, Eur. J. Pharmacol. 244:195 (1993); Watkins 등 Trends Pharmacol. Sci. 15:333 (1994).
간접 글루타메이트 수용체가 포유류 CNS에서의 수많은 정상 공정과 연관되어 있다. mGluRs의 활성화는 해마의 장기 유력화 및 소뇌의 장기 억제의 유도를 위해 요구된다고 밝혀졌다. Bashir 등, Nature 363:347 (1993); Bortolotto 등, Nature 368;740 (1994); Aiba 등, Cell 79:365 (1994); Aiba 등, Cell 79:377 (1994). 통증과 마취에서 mGluR 활성의 역할이 또한 증명되었다. Meller 등, Neuroreport 4:879 (1993). 게다가, mGluR 활성이 시냅스 전달, 뉴런의 발달, 세포소멸성 뉴런의 죽음, 시냅스 가소성, 공간 습득(spatial learning), 후각기억, 심장활동의 중추적 통제, 기상, 운동조절, 및 내이-눈 반사의 조절을 포함한 다양한 다른 정상적인 공정에서 조정적인 역할을 한다고 제시되었다. 일반적으로, Nakanisbi, Neuron 13:1031(1994); Pin 등, Neuropharmacology 34:1; knopfel 등, J. Med. Chem. 38:1471(1995) 참조.
간접 글루타메이트 수용체는 또한 CNS에 영향을 미치는 다양한 병태생리학적 공정 및 질병상태에 영향을 미친다고 제시되었다. 뇌졸중, 머리외상, 무산소 및 허혈성 손상, 저혈당증, 간질 및 알쯔하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질병이 이것들에 포함된다. Schoepp 등, Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Cunningham 등, Life Sci. 54:135 (1994); Hollman 등, Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994); Pin 등, Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel 등, J. Med. Chem. 38:1417 (1995). 이러한 상태의 병리 중 상당 부분이 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-유도 흥분에 의한다고 여겨진다. 그룹 I mGluRs가 포스트시냅스 기전 및 증가된 프리시냅스 글루타메이트 분비를 경유하여 글루타메이트 매개 뉴런을 흥분시키는 것 같기 때문에, 상기 병리는 아마도 그들의 활성화 때문이라고 여겨진다. 따라서, 그룹 I mGluR 수용체의 선택적 길항제는 특히 신경 보호제, 마취제 도는 항경련제로서 치료학적으로 유익할 수 있다.
입수 가능한 mGluR 작용제 및 길항제로 치료학적 효능을 평가하는 이전의 연구는 겉보기에는 상반되는 결과를 낳았다. 예를 들어, 해마 뉴런 상의 ACPD의 적용은 마비 및 신경손상을 유발한다는 것이 보고되었다(Scaan 등, Neurosci. Lett. 139:77 (1992); Lipparti 등, Life Sci. 52:85(1993). 그러나 다른 연구에서는 ACPD가 발작성 활동을 억제하며 또한 신경보호 특성을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. Taschenberger 등, Neuroreport 3:629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3:916 (19920; Koh 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); Chiamulera 등, Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); Siliprandi 등, Eur. J. Pharmacol. 219:173(1992); Pizzi 등, J. Neurochem. 61:683(1993).
이러한 혼동을 일으키는 결과는 여러 다른 mGluR 아형의 활성화를 일으키는 ACPD의 선택성의 결여에 의한 것 같다. 신경세포의 손상을 알아내는 연구에서는, 바람직하지 않은 흥분성 신경전달을 증강시킴으로써 그룹 I mGluRs가 활성화되는 것 같다. 신경보호 효과를 보여주는 연구에서는, 그룹 II 및/또는 그룹 III mGluRs의 활성이 프리시냅스 글루타메이트 분비를 억제하고 흥분성 신경전달을 감소시키는 것으로 나타나는 것 같다.
이런 해석은 그룹 I mGluR 길항제 및 그룹 II mGluR 작용제인 (S)-4C3HPG가 DBA/2 마우스에서 청각성 발작에 대해 보호하며, 반면에 그룹 II mGluR 선택적 작용제 DCG-IV 및 L-CCG-I는 NMDA- 및 KA-유도 독성으로부터 뉴런을 보호하는 것으로 관찰되는 것과 일치한다. Thomsen 등, J. Neurochem. 62:2492 (1994); Bruno 등, Eur. J. Pharmacol. 256:109 (1994); Pizzi 등, J. Neurochem. 61:683(1993).
상기한 바에 근거하면, 현재 입수 가능한 mGluR 작용제 및 길항제는 효능 및 선택성의 결여로 인하여 한정된 가치를 갖는 것이 분명하다. 게다가, 대부분의 현재 입수 가능한 화합물은 한정된 생체 이용율을 가지고 그로 인해 mGluR 생리학, 약물학 및 그들의 치료학적 효능을 평가하기 위한 in vivo 연구를 방해하는 아미노산 또는 아미노산 유도체이다. 간접 글루타메이트 수용체 그룹 I의 활성화를 선택적으로 억제하는 화합물은 노인성 치매, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 통증, 편투통, 간질, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 손상과 같은 신경계 질환, 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 정신과 질환, 예를 들어 당뇨성 망막증, 녹내장 등의 여러 망막증과 같은 안과 질환, 및 당뇨성 신경병증, 화학요법에 의해 유도된 신경병증, 포진 후 신경통, 및 3차 신경통과 같은 신경병증성 질환을 포함하는 이명 및 신경병증성 통증질환과 같은 청력 장애의 신경계 질환을 치료하는데 유용해야 한다.
따라서, 강력한 mGluR 아형, 특히 그룹 I 수용체 아형에 대해 높은 선택성을 나타내는 강력한 mGluR 작용제 및 길항제가 필요하다.
본 발명의 요약
그러므로, 본 발명의 목적은 개개의 간접 글루타메이트 수용체 아형에 대해 고도의 효능과 선택성을 나타내는 간접 글루타메이트 수용체-활성의 화합물을 동정하고 이러한 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 개개의 간접 글루타메이트 수용체 아형에 대해 고도의 효능과 선택성을 나타내는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 mGluR 그룹 I 수용체의 활성을 억제하고 mGluR 그룹 I 수용체, 특히 mGluR5의 흥분성 활성화에 의해 야기되는 신경의 손상을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 mGluR 그룹 I 수용체, 특히 mGluR5의 흥분성 활성화와 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
이런 목적 및 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 그룹 I mGluRs, 특히 mGluR5의 강력한 길항제를 제공한다. 이 길항제들은 화학식 1로 나타낼 수 있다.
여기서 Ar1은 선택적으로 치환된 헤테로 방향족 모이어티이고 Ar2는 선택적으로 치환된 벤젠고리이다. G 모이어티는 Ar1 및 Ar2 모이어티에 공유결합 하여 Ar1과 Ar2의 정확한 공간적 배향의 채택을 촉진시킬 뿐 아니라, 그것 자체가 상기 단백질과 작용하여 수용체와의 결합에 영향을 줄 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, G는 NH-, -S-, -O-, -CO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONH-, -CNHNH-, -CNHNHCH2-, -C=NO-CH2, -CH2NHCH2
-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, -NHCNHNH-, -NHCONH-, 시클로펜탄, 시클로펜타디엔, 퓨란, 티오퓨란, 피롤리딘, 피롤, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 4-이미다졸린, 이미다졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸, 2-옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 1,2,4-옥사티아졸, 1,3,4-옥사티아졸, 1,4,2-디옥사졸, 1,4,2-옥사티아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1H-테트라졸, 시클로헥산, 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피리딘, 벤젠, 테트라히드로피란(tetrahydropyran), 3,4-디히드로-2H-피란, 2H-피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 3,4-디히드로-2H-티오피란, 2H-티인(thiin), 4H-티오피란, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3- 트리아진, 1,3,5-트리아진, 및 1,2,4,5-테트라진으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, Ar1은 페닐, 벤질, 나프틸, 플루오레닐, 안트레닐(anthrenyl), 인데닐, 페난트레닐, 및 벤조나프테닐로 구성된 그룹에서 선택되며, Ar2는 티아조일, 퓨릴, 피라닐, 2H-피롤릴, 티에닐, 피롤, 이미다조일, 피라조일, 피리딜, 파리지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다조일, 퓨리닐(purinyl), 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈리지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 이소티아졸릴, 퀴녹살리닐 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 및 크로메닐(chromenyl-)로 구성된 그룹에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 2로 나타낼 수 있다.
여기서 X, Y 및 Z는 N, O, S, C, 및 CO로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X, Y 및 Z 중 적어도 어느 하나는 헤테로 원자이다;
Ar1 및 Ar2는 N, O 및 S로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 또는 융합된 헤테로사이클 모이어티 및 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오레닐, 안트레닐, 인데닐, 페난트레닐, 및 벤조나프테닐로 구성된 그룹에서 선택된 방향족 모이어티로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 Ar1 및 Ar2 모이어티는 -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R'-, -CN, -NO2-, -CO2R-, -CONRR', -C(O)R, CH(OR)R', -CH2(OR), -R, 및 -A-(CH2)n-NRR'으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환되며; 여기서, R 및 R'은 H, CF3, C1-C10 알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴로 구성된 그룹에서 선택되며, R 및 R'은 결합하여 고리를 형성할 수 있고, A는 CH2, O, NH, S, SO, SO2로 정의되고 n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 상기 헤테로사이클 또는 융합 헤테로사이클 모이어티는 바람직하게는 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 및 피라질로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1, 2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(1-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리 딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-클로로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(3-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-메톡시피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-퀴놀리닐)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 그리고 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸 그리고 그들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 화합물은 2-(3,5-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-메틸페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(1-나프틸)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-플루오로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-클로로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-메톡시피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(2-퀴놀리닐)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 그리고 2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-니트로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-브로모페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서는, 화학식 1과 화학식 2에서 상기에 나타낸 바와 같은 화합물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기에 나타낸 바와 같은 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상세하게는, 본 발명의 화합물을 일반적으로 적절한 Ar1 및 Ar2를 함유하는 두 개의 전구체 화합물 사이에 G 모이어티를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 링커가 1,2,4-옥사디아졸을 함유할 때, 헤테로사이클이 아미독심(amidoxime) 및 염소산 간의 반응과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여, 또는 아미독심 및 아실이미다졸의 반응에 의해 형성될 수 있다. 그러한 변환에 대한 설명이 하기의 실시예 3 내지 6에 나타나 있다.
사이클은 Ar1 치환된 니트릴의 히드록시아민과의 반응에 의한 잘 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 변환에 대한 설명이 하기의 실시예 1에 나타나 있다.
대부분의 경우, 전구체 Ar2 카르보닐 클로라이드는 쉽게 입수할 수 있거나 유기화학의 직접적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산은 예를 들어 티오닐클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 해당 염소산으로 전환될 수 있다.
상기 링커가 1,3-옥사졸을 함유하는 경우, 화합물을 Kelly 등, J. Org. Chem. 61, 4623-4633(1996)에서 제시한 것과 유사한 방법으로부터 생산되었다. 3,5-디치환된-1,3-옥사졸을 환류 톨루엔에서 3일 동안 할로케톤을 카르복사마이드와 함께 반응시킴으로써 제조하였다. 상기 결과 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하고 상기 용매를 제거하고 잔사를 정제하였다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, 상기에 나타낸 바와 같은 화합물의 유효량으로 상기 mGluR 그룹 I 수용체를 함유하는 세포를 치료하는 것을 포함하는, mGluR 그룹 I 수용체, 특히 mGluR5의 활성화을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, mGluR 그룹 I 수용체의 흥분성 활성화에 의해 야기되는 신경세포의 손상을 억제하는 방법을 제공하는데 상기 방법은 상기한 화합물의 유효량으로 신경세포를 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 글루타메이트-유도 신경세포의 손상과 연관된 질병 또는 질환을 치료하는 방법, 또는 그룹 I mGluR 활성화와 연관되어 있거나 mGluR 그룹 I 길항제로 치료학적 중재가 잘 되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 질병 또는 질환으로 고생하는 환자에게 상기한 바와 같은 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 노인성 치매, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 통증, 편투통, 간질, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 손상, 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 정신과 질환, 당뇨성 망막증, 녹내장, 이명, 당뇨성 신경병증, 화학요법에 의해 유도된 신경병증, 포진 후 신경통, 및 3차 신경통으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 이후의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상기 상세한 설명 및 구체적 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내는 반면, 단지 설명을 위해 제시한 것이므로, 본 발명의 본질과 영역을 내에서 다양한 변화 및 수정은 당해 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 사람에게 있어 이러한 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 mGluR5의 강력하고 선택적인 길항제인 화합물을 제공한다. 본 발명이 의도하는 상기 화합물은 일반 화학식 1로 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
Ar1-G-Ar2
여기서 Ar1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클 모이어티이고 Ar2는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭 모이어티이다. G 모이어티는 Ar1 및 Ar2 모이어티에 공유결합하여 Ar1과 Ar2의 정확한 공간적 배향의 채택을 촉진시킬 뿐 아니라, 그것 자체가 상기 단백질과 작용하여 수용체와 결합하도록 할 수도 있다.
Ar1 및 Ar2 모이어티의 구조
Ar1 모이어티는 일반적으로 헤테로사이클릭 모이어티로 정의되며, Ar2 모이어티는 일반적으로 카르보사이클릭 모이어티로 정의된다. Ar1 및 Ar2는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭(bicyclic)일 수 있다. Ar2는 바람직하게는 아릴 또는 알카릴(alkaryl) 모이어티로 정의된다. Ar1은 바람직하게는 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬 모이어티로 정의된다. Ar1이 포함하는 상기 환(ring) 체계는 N, S 및 O로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 4개의 헤테로 원자까지 함유할 수 있다. Ar1이 헤테로아릴 환 또는 환 체계일 때, 그것은 바람직하게는 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로 원자 중 적어도 하나는 질소(N)이다. 상기 헤테로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클릭 모이어티는 바람직하게는 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 및 피라질로 구성된 그룹에서 선택된다.
모노사이클릭 Ar1 그룹에는 티아조일, 퓨릴, 피라닐, 2H-피롤릴, 티에닐, 피롤, 이미다조일, 피라조일, 피리딜, 파라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐 모이어티가 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 모노사이클릭 Ar2 그룹에는 페닐 및 벤질이 있으며 이에 한정되지는 않는다. 융합된 바이사이클릭 Ar2에는 나프틸, 플루오레닐, 안트레닐, 인데닐, 페난트레닐, 및 벤조나프테닐이 있으며 이에 한정되지는 않는다. 융합된 바이사이클릭 Ar1 그룹에는 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다조일, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈리지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 이소티아졸릴, 퀴녹살리닐 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 및 크로메닐 모이어티가 있으며 이에 한정되지는 않는다.
Ar1 및 Ar2 모이어티는 선택적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 O-알킬, -OH, OCF3, -COOR, -COR, -SOR, -SO2NRR', -NRR', -CN, -CF3, -CO-NRR', -A-(CH2)n-RR'로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 A는 C, O, N, SO, SO2 이며 R 및 R'은 C1-C3 알킬, H, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고 n은 1, 2, 3 또는 4이다.
G 모이어티의 구조
G 모이어티는 일반적으로 1-14개의 원자로 이루어진다. G는 C, H, N, O 및 S의 원자 그룹에서 독립적으로 선택될 수 있다.
그러므로 G 모이어티는 비-사이클 모이어티로 이루어 질 수 있다. 여러 이러한 예에는 예를 들어, -NH-(아민), -S-(티오에테르), -O-(에테르), -CO-(케톤), -CONH-(아마이드), -CONHCH2-, -CH2CONH-, -CNHNH-(아미딘), -CNHNHCH2-, -C=NO-CH2(메톡심), -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, -NHCNHNH-(구아니딘), -NHCONH-(요소)가 있다.
상기 G 모이어티의 원자배열은 5원소환을 형성하도록 이루어질 수 있다. 여러 이러한 예에는 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로펜타디엔, 퓨란, 티오퓨란, 피롤리딘, 피롤, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 4-이미다졸린, 이미다졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸, 2-옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 1,2,4-옥사티아졸, 1,3,4-옥사티아졸, 1,4,2-디옥사졸, 1,4,2-옥사티아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 1H-테트라졸이 있다. 1,2,4-옥사디아졸이 가장 바람직하다.
상기 G 모이어티의 원자배열은 또한 6원소환을 형성하도록 이루어질 수 있다. 여러 이러한 예에는 예를 들어, 시클로헥산, 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피리딘, 벤젠, 테트라히드로피란(tetrahydropyran), 3,4-디히드로-2H-피란, 2H-피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 3,4-디히드로-2H-티오피란, 2H-티인(thiin), 4H-티오피란, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 및 1,2,4,5-테트라진이 있다.
G 모이어티의 상기 원자 배열은 하나 이상의 카르보닐 그룹을 함유하는 5원소환 또는 6원소환을 형성하도록 이루어질 수 있다. 여러 이러한 예에는 예를 들어, 2-아제티디논, 1,2-디아제티딘-3-온, 시클로펜타논, 2-시클로펜테논, 2-피롤리디논, 3-피롤린-2-온, 숙신이마이드, 말레이마이드(maleimide), 3-피롤리디논, 2-이미다졸리돈, 4-이미다졸린-2-온, 2H-이미다졸-2-온, 4-이미다졸리논, 3-피라졸린-5-온, 히단토인, 1H-이미다졸-2,5-디온, 2-옥사졸린-4-온, 2-옥사졸리디논, 3-옥사졸린-5-온, 3(2H)-이속사졸론, 2,4-옥사졸리딘디온, 1,2,4-트리아졸린-3,5-디온, 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 2H-피란-2-온, 2(1H)-피리돈, 2(1H)피라지논, 4(3H)-피리미돈, 3,4-디히드로피리미딘-4-온, 글루타리마이드, 4,6-(1H,5H)-피리미딘디온, 1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 및 시아누르산이 있다.
바람직한 구체에에서, G는 헤테로시크릭 5원소환 체계를 포함한다. 바람직하게, G는 옥사졸 또는 1,2,4-옥사디아졸 환이다. 상기 G 모이어티는 Ar1 및 Ar2 그룹과 관련하여 두 개의 가능한 배향 중 어느 하나를 가질 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 본 발명에서는 4-(Ar1)-2-(Ar2)-옥사졸 또는 3(Ar1)-5(Ar2)-1,2,4-옥사졸의 배치를 갖는 화합물이 선호된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 2로 나타낼 수 있다:
[화학식 2]
여기서 X, Y 및 Z는 N, O, S, C, 및 CO로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X, Y 및 Z 중 적어도 어느 하나는 헤테로 원자 이다;
Ar1 및 Ar2는 N, O 및 S로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 또는 융합된 헤테로사이클 모이어티 및 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오레닐, 안트레닐, 인데닐, 페난트레닐, 및 벤조나프테닐로 구성된 그룹에서 선택된 방향족 모이어티로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며, 여기서 Ar1 및 Ar2 모이어티는 -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R'-, -CN, -NO2-, -CO2R-, -CONRR', -C(O)R, CH(OR)R', -CH2(OR), -R, 및 -A-(CH2)n-NRR'으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환되며; 여기서, R 및 R'은 H, CF3, C1-C10 알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴로 구성된 그룹에서 선택되며, R 및 R'은 결합하여 고리를 형성할 수 있고, A는 CH2, O, NH, S, SO, SO2로 정의되고 n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1, 2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(1-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)- 1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-클로로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(3-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-메톡시피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-퀴놀리닐)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 그리고 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 화합물은 2-(3,5-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-메틸페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(1-나프틸)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-플루오로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-클로로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-메톡시피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(2-퀴놀리닐)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 그리고 2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-니트로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-브로모페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸 그리고 그들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.
mGluR 그룹 I 길항제의 제조
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 많은 출발물질은 Aldrich Chemical Company와 같은 상업적인 생산업체로부터 입수 가능하다(Milwaukee, Wi). 더욱이, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 잘 알려진 직접적인 변환방법을 사용하여 입수 가능한 전구물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 당업자는 본 발명에 따른 mGluR 그룹 I 길항제를 널리 알려진 유기화학 기술을 이용하여, 잘 알려진 방법을 경유하여 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 유기화학의 표준 교과서에 적절한 반응이 기술되어 있다. 예를 들어, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2d ed., McGraw Hill(1979) 참조.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물을 일반적으로 적절한 Ar1 및 Ar2 모이어티를 함유하는 두 개의 전구체 화합물 사이에 G 모이어티를 형성함으로써 제조할 수 있다. 상기 링커가 1,2,4-옥사디아졸을 함유할 때, 아미독심 및 염소산 간의 반응과 같이 잘 알려진 반응을 사용하여 또는 아미독심 및 아실이미다졸의 반응에 의해 상기 헤테로사이클을 형성할 수도 있다. 그러한 변환에 대한 설명을 하기의 실시예 3 내지 6에 제시하였다.
아미독심을 잘 알려진 방법을 사용하여 Ar1 치환 니트릴의 히드록실아민과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 그러한 변환에 대한 설명을 하기의 실시예 1에 제시하였다.
대부분의 경우, 전구체 Ar2 염소산은 쉽게 입수 가능하거나 또는 유기화학의 직접적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산을 예를 들어 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드와의 반응에 의해 해당 염소산으로 변환시킬 수 있다.
상기 링커가 1,3-옥사졸을 함유하는 경우에는, 화합물을 kelly 등, J. Org. Chem. 61, 4623-4633(1996)에 의해 제시된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 그러므로, 할로케톤을 환류 톨루엔에서 3일 동안 카르복사마이드와 함께 혼합함으로써 3,5-디치환된-1,3-옥사졸을 제조하였다. 상기 결과물인 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 용매를 제거하고 잔사를 정제하였다.
화합물의 mGluR 그룹 I 길항제 활성에 대한 시험
본 발명의 화합물의 약물학적 특성은 기능적 활성에 대한 표준 검사법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 검사법의 예가 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Aramori 등, Neuron 8:757(1992); Tanabe 등, Neuron 8:169(1992); Miller 등, J. Neuroscience 15:6103(1995); Balazs 등, J. Neurochemistry 69:151(1997)을 참조. 그러한 출판물들에 기술된 방법은 참조로 여기에 통합된다.
편리하게, 본 발명의 화합물을 그 화합물과 결합할 수 있는 mGluR5를 발현하는 세포에서 고정 세포 내 칼슘, [Ca2+]를 측정하는 검사법에 의해 연구할 수 있다. 이러한 목적에 적절한 잘 알려진 세포주는 내용이 참조로 여기에 통합되어 있는 Miller 등, J. Neuroscience 15:6103(1995)에 기술되어 있다. 렛트 성상세포(astrocyte)를 성장인자 기본 섬유아세포 성장인자, EGF, 전환성장인자-α에 노출시키면 내인성 mGluR5의 단백질 합성 및 기능적 활성이 현저히 증가한다고 나타났다(Miller 등, J. Neuroscience, 15(9):6103-6109, 1995).
간략히, 일차 성상세포 배양을 3-5일령의 Sparague-Dawley 렛트 새끼로부터 Miller 등의 방법을 수정한 방법을 사용하여 준비하고 우태아혈청(FCS)을 함유하는 Dulebcco's modified Eagle's 배지(DMEM)에서 폴리-L 라이신 코팅된 플라스크에 플레이트하였다. 큐벳 분석을 위해, 배양물을 3-5일 동안 성장인자로 상향조절하였고, 그리고 나서 거두어 낸 후 앞서 기술한 바와 같이 [Ca2+]고정의 측정을 위해 준비하였다(Nemeth 등, 1998).
형광이미지 플레이트 리더(FLIPR) 분석을 위해, 세포를 폴리-D 라이신 코팅된 깨끗한 바닥의 검정 측면을 갖는 96-웰 플레이트에 접종하고 [Ca2+] 고정에 대한 분석을 성장인자 상향조절 후에 수행하였다.
FLIPR 실험은 0.800W의 레이저 세팅 및 0.4초 CCD 카메라 셔터 스피드를 사용하여 수행하였다. 각각의 FLIPR 실험은 세포 플레이트의 각각의 웰에 180㎕의 완충용액을 넣고 개시하였다. 화합물을 각각 부가한 후에, 5초간의 간격으로 3개의 표본으로, 상기 형광신호를 1초 간격으로 50번 측정하였다. 표본 기간동안 내에서의 반응의 피크 높이로서 반응을 측정하였다.
복수로 수행하는(in duplicate) 8점 농도반응곡선(CRC)으로부터 얻은 데이터로부터 EC50 및 IC50를 결정하였다. 상기 플레이트에서 관찰된 최대 반응에 대한 모든 반응을 평가함으로써 작용제 CRC를 생성시켰다. 상기 작용제 시도의 길항제 차단은 동일한 플레이트에서의 14 대조군 웰에서의 작용제 시도의 평균반응으로 정상화되었다. 본 발명의 화합물을 시험하는 자세한 프로토콜은 하기 실시예 4에 제시하였다.
mGluR 길항제를 함유하는 약제학적 조성물의 제조 및 신경계 질환을 치료하는 그들의 용도
본 발명의 화합물은 신경계 질환 또는 질병을 치료하는데 유용하다. 이 화합물들은 전형적으로 인간의 치료에 사용될 수도 있는 반면, 또한 수의학에 사용되어 유사하거나 동일한 질병을 치료할 수 있다.
치료 및/또는 진단의 적용에 있어, 본 발명의 화합물은 전신적 및 국소적 또는 국한적인 투여를 포함하는 다양한 투여방법을 위해 제제화될 수 있다. 기술 및 제제화는 일반적으로 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(18 판), Mack Publishing Co.(1990)에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 성인의 치료에서는 60-70kg 성인 당 약 0.01 내지 1000mg의 투여량이, 바람직하게는 60-70kg 성인 당 약 0.5 내지 100mg의 투여량이 하루 투여량으로서 사용될 수 있다. 보다 바람직한 투여량은 60-70kg 성인 당 하루에 약 2 내지 70mg 이다. 정확한 투여량은 투여경로, 상기 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 개체, 치료되는 개체의 체중, 및 참여하는 내과의사의 선호도 및 경험에 의존하게 될 것이다.
약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면 아세테이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트(bitartrate), 브로마이드, 칼슘 에데테이트(edetate), 캄실레이트(camsylate), 카보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 퓨마레이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실리소르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민(hydrabamine), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 이오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트, 락토비오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트, 뮤케이트(mucate), 납실레이트(mapsylate), 니트레이트, 파모에이트(pamoate)(엠보네이트), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락튜로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트(subacetate), 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트(tannate), 타르트레이트 또는 테오클레이트(teoclate)가 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(18판)에서 찾을 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염에는 예를 들어, 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 카보네이트, 시트레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 말리에이트, 메실레이트, 납실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트 또는 타르트레이트 등이 있다.
치료되는 특정 상태에 따라, 그러한 약물은 액상 또는 고체상 제형으로 제제화되어 전신적 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 약물은 예를 들어, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 알려져 있듯이 시간에 따른 또는 서방성 형태로 투여될 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술은 상기 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES;(18판)에서 찾을 수 있다. 적절한 경로에는 경구, 구중, 설하, 항문, 경피, 질내, 점막경유, 경비, 또는 장내투여; 그 중에서도 특히 경막 주사, 직접적인 뇌실 내 주사, 정맥 내 주사, 복강 내 주사, 비강 내 주사, 또는 눈을 통한 주사 뿐 아니라 근육주사, 피하주사, 골수내 주사를 포함한 비경구 투여가 있다.
주사하기 위해서는 상기 약물을 액상 용액으로 제제화 할 수 있으며, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 다른 생리학적 식염 완충용액과 같이 생리학적으로 양립 가능한 완충용액으로 제제화할 수 있다. 점막을 통한 투여를 위해, 투과되어야 하는 장벽에 적절한 침투제를 제제화에 사용한다. 그런 침투제는 일반적으로 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 실시를 위해 여기에 개시된 상기 화합물을 전신적인 투여에 적절한 제형으로 제제화 하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 사용은 본 발명의 범위 내에 있다. 담체 및 적절한 제조 실행의 알맞은 선택으로, 본 발명의 상기 조성물을 특히 액제로서 제제화되는 조성물을 장맥 내 주사와 같이 비경구로 투여할 수 있다. 상기 화합물은 당해 기술분야에서 잘 알려진 약제학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 경구투여를 위한 적절한 제형으로 제제화 할 수 있다. 본 발명의 화합물을 치료되는 환자에게 경구투여하기 위해 정제, 환, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제제화 할 수 있다.
본 발명의 사용에 적절한 약제학적 조성물은 의도하는 목적을 이루기 위해 유효한 양만큼의 활성성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람이 할 수 있으며 특히 여기세 제시된 상세한 개시의 견지에서 가능하다.
활성성분에 부가하여, 이러한 약제학적 조성물은 상기 활성성분을 제제로 가공하는 것을 촉진시키며 약제학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제를 포함한 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 경구투여를 위해 제제화된 상기 제제는 정제, 당의정, 캡슐 또는 액제의 형태일 수 있다.
경구용 약제학적 제제는 정제 또는 당의정의 핵정을 얻기 위해 상기 활성성분을 고체의 부형제와 함께 결합하고, 선택적으로는 그 혼합물을 분쇄하고, 그리고 원한다면 적절한 보조제를 부가한 후에 과립 혼합물을 제조함으로써 얻을 수 있다. 적절한 부형제에는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분과 같은 셀룰로오스 제제, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: 포비돈)이 있다. 원한다면, 가교 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그들의 염과 같은 붕해제를 부가할 수도 있다.
당의정 핵정에 적절한 코팅을 제공한다. 이런 목적을 위해, 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 및/또는 이산화티타늄, 에나멜 용액, 그리고 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 농축 설탕용액을 사용할 수 있다. 착색물질 또는 색소를 정제 또는 당의정 코팅에 부가하여 동정 또는 서로 다른 활성 화합물 투여량의 조합을 특징지울 수 있다.
경구요 약제학적 조성물은 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 젤라틴으로 제조된 연질 봉합 캡슐, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 상기 푸쉬-핏 캡슐은 혼합물에 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제 그리고 선택적으로 안정화제와 함께 상기 활성성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 상기 활성 화합물을 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌글리콜(PEGs)와 같은 적절한 액체에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 부가적으로, 안정화제를 부가할 수 있다.
그러므로, 일반적으로 기술된 본 발명은 다음 실시예를 참조하면 보다 쉽게 이해될 수 있을 것이며, 다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 한정하기 위한 것이 아니다.
도 1a 내지 1d는 본 발명의 예시적인 화합물을 나타낸 것이다.
일반적인 실험방법
모세관 가스 크로마토그래피 및 매스 스펙트럼 데이터를 HP 5971 Series Mass Selective Detector에 결합한 Hewlett-Packard(HP) 5890 Series II Gas Chromatograph[Ultra-2 Ultra Perfromance Capillary Column(가교된 5% PhMe 실리콘); 칼럼길이, 25m; 칼럼 i.d., 0.20mm; 헬륨 유속, 60mL/분; 주입기 온도, 250℃; 온도 프로그램, 10분간 125 부터 325℃까지 20℃/분을 하고 그리고 나서 6분간 325℃를 일정하게 유지]를 사용하여 얻었다. Analtech Uniplate 250-㎛ 실리카겔 HF TLC판을 사용하여 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 닌히드린과 함께 UV선 그리고 Dragendorff's 스프레이 시약(Sigma Chemical Co.)를 TLC 판 상의 화합물을 검출하는데 사용하였다. 반응에서 사용한 대부분의 시약은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co.(Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fischer Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America(Portland, OR), 또는 Lancaster Synthesis(Windham, NH)로부터 구입하였다.
실시예 1: 아미독심 중간체의 합성
피리드-2-일아미독심
Shine 등, J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128의 방법을 사용하여, 히드록실아민 히드로클로라이드(7.65g, 110mmol)의 에탄올(100mL) 용액을 수산화나트륨(10N 11mL, 110mmol)으로 처리하였다. 신속하게 생성된 침전물과 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반 하였다. 상기 무기 침전물을 여과하고 에탄올(100mL)로 세척하였다. 상기 침전물 및 에탄올 세척물을 혼합하고 2-시아노피리딘(10.4g, 100mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간동안 환류 가열하였다. 그리고 나서, 상기 휘발물질을 진공 속에서 제거하여 피리드-2-일아미독심 13.3g(97%)을 제공하였다.
3-메톡시벤즈아미독심
아미독심의 합성을 위한 일반적인 방법을 사용하여, 히드록실아민 히드로클로라이드(7.65g, 110mmol), 수산화나트륨(10N 11mL, 110mmol) 및 3-메톡시벤질니트릴(12.2mL, 100mmol)으로 3-메톡시벤즈아미독심 9.9g(60%)를 생성하였다.
5-클로로피리드-2-일아미독심
N,N-디메틸포름아마이드(10mL)에서, 2,5-디클로로피리딘(1.48g, 10mmol), 시안화아연(705mg, 6mmol), 아연(분말, 29mg, 0.45mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 복합체(1:1)(0.18g, 0.22mmol)의 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후에, 상기 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 함수로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 2-시아노-5-클로로피리딘이 735mg(53%)이 생성되었다.
아미독심의 일반적 합성방법을 사용하여, 2-시아노-5-클로로피리딘(735mg, 5.3mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(5M 1.2mL, 6mmol)의 에탄올(7mL) 용액 및 수산화나트륨(10N 0.61mL, 6.1mmol)을 24시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업 으로 5-클로로피리드-2-일아미독심 707mg(77%)가 생성되었다.
5-플루오로피리드-2-일아미독심
1-메틸-2-피롤리디논(25mL)에서 2-시아노-5-클로로피리딘(1g, 7.22mmol) 및 불화칼륨(1.26g, 21.68mmol) 혼합물을 18시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후에, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 히석하고 물 및 함수로 추출하였다. 그리고 나서, 상기 유기용매를 진공 상태에서 제거하였다. 상기 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 2-시아노-5-플루오로피리딘 425mg(48%)를 생성시켰다.
아미독심의 일반적 합성방법을 사용하여, 2-시아노-5-플루오로피리딘(425mg, 3.48mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(5M 0.79mL, 3.95mmol)의 에탄올(5mL) 용액 및 수산화나트륨(10N 0.398mL, 3.98mmol)을 24시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 5-플루오로피리드-2-일아미독심 330mg(61%)가 생성되었다.
5-메톡시피리드-2-일아미독심
소듐 메톡사이드(25%wt의 메탄올 용액 1.83mL, 7.95mmol) 중 2-시아노-5-플루오로피리딘(0.65g, 5.3mmol) 용액을 0℃에서 1.5시간동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 그리고 나서, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 함수로 세척하였다. 상기 용매를 진공 상태에서 제거하여 2-시아노-5-메톡시피리딘 304mg(43%)를 생성시켰다.
아미독심의 일반적 합성방법을 사용하여, 2-시아노-5-메톡시피리딘(270mg, 2.01mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(5M 0.457mL, 2.28mmol)의 에탄올(4mL) 용액 및 수산화나트륨(10N 0.230mL, 2.30mmol)을 24시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 5-메톡시피리드-2-일아미독심 79mg(24%)가 생성되었다.
3-플루오로피리드-2-일아미독심
N,N-디메틸포름아마이드(10mL)에서, 2,3-디클로로피리딘(1.48g, 10mmol), 시안화아연(705mg, 6mmol), 아연(분말, 29mg, 0.45mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 복합체(1:1)(0.18g, 0.22mmol)의 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후에, 상기 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 함수로 추출하였다. 상기 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 2-시아노-3-클로로피리딘이 1.05g(76%)이 생성되었다.
1-메틸-2-피롤리딘(25mL) 중 2-시아노-3-클로로피리딘(1g, 7.22mmol) 용액을 불화칼슘(1.26g, 21.68mmol)으로 처리하고 18시간동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 함수로 추출하였다. 실리카겔 크 로마토그래피에 의해2-시아노-3-플루오로피리딘 442mg(50%)가 생성되었다.
아미독심의 일반적 합성방법을 사용하여, 2-시아노-3-플루오로피리딘(442mg, 3.62mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(5M 0.82mL, 4.1mol)의 에탄올(5mL) 용액 및 수산화나트륨(10N 0.415mL, 4.15mmol)을 24시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 3-플루오로피리드-2-일아미독심 368mg(66%)가 생성되었다.
퀴놀-2-일아미독심
아미독심의 일반적 합성방법을 사용하여, 2-퀴놀린카르보니트릴(1.02g, 6.6mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(5N 1.44mL, 7.2mol)의 에탄올(10mL) 용액 및 수산화나트륨(10N 0.72mL, 7.2mmol)을 18시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 퀴놀-2-일아미독심 990mg(80%)가 생성되었다.
실시예 2: 카르복실산 중간체의 합성
3-클로로-5-시아노벤조산
N,N-디메틸포름아마이드(70mL)에서, 3,5-디클로로벤조에이트(14.66g, 71.5mmol), 시안화아연(5.04g, 42.9mmol), 아연(분말, 0.21g, 3.21mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 복합체(1:1)(1.3g, 1.57mmol)의 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후에, 상기 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 함수로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 2-클로로-5-시아노벤조에이트 2.34g(17%)이 생성되었다.
상기 중간체를 수산화나트륨(4N 용액 7.5mL, 30mmol)의 메탄올(50mL) 용액으로 처리하고 18시간동안 주위온도에서 교반 하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해하였다. 상기 유기 용액을 5% HCl 및 함수로 세척하였다. 용매를 제거하여 3-클로로-5-시아노벤조산 1.8g(83%)가 생성되었다.
3-클로로-5-플루오로벤조산
N,N-디메틸포름아마이드(70mL)에서, 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(25.0g, 120mmol), 시안화아연(8.45g, 72mmol), 아연(분말, 235mg, 3.6mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 복합체(1:1)(1.5g, 1.8mmol)의 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 냉각한 후에, 상기 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 함수로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 3-클로로-5-플루오로벤조 니트릴 15.9g(85%)이 생성되었다.
상기 중간체를 수산화나트륨(10N 용액 100mL, 1mol)의 수(100mL)용액으로 처리하고 2시간동안 환류 가열하였다. 이후에, 상기 용액을 냉각하고 농축 염산으로 산화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 상기 용매를 증류하여 3-클로로-5-플루오로벤조산 15.14g(85%)가 생성되었다.
3-플루오로-5-시아노벤조산
3-클로로-5-플루오로벤조산(13.74g, 78.7mmol)을 50ml 티오닐클로라이드로 처리하고 2시간동안 환류 가열하였다. 과량의 티오닐클로라이드를 진공에서 제거하고 잔사를 100ml 건조 메탄올로 처리하여 3-클로로-5-플루오로벤조에이트 13.6g(92%)를 생성하였다.
N,N-디메틸포름아마이드(70mL)에서, 3-클로로-5-플루오로벤조에이트, 시안화아연(8.46g, 72.3mmol), 아연(분말, 235mg, 3.6mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄과의 복합체(1:1)(1.5g, 1.8mmol)의 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 주위온도로 냉각한 후에, 에틸아세테이트로 희석하였다. 상기 유기용액을 물 및 함수로 추출하고 진공에서 농축시켜서, 3-클로로-5-시아노벤조에이트가 생성되었다.
상기 조(crude) 메틸 3-클로로-5-시아노벤조에이트를 수산화나트륨(4N 용액 45mL, 180mmol)의 메탄올(350mL)용액으로 4시간동안 주위온도에서 처리하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해하였다. 상기 유기용액을 5% HCl 수용액 및 함수로 세척하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 3-플루오로-5-시아노벤조산 7.0g(54%)가 생성되었다.
실시예 3: 염소산으로부터 3,5-디치환-1,2,4-옥사디아졸의 합성
일반적으로, Shine 등, J. Heterocyclic Chem.(1989) 26:125-128에 제시된 방법에서 수정을 하였다. 3,5-디치환-1,2,4-옥사디아졸은 전형적으로 아실클로라이드를 아미독심의 피리딘 용액에 부가한 뒤 상기 반응 혼합물을 환류 가열시키거나 봉합된 시험관에 넣어 가열함으로써 제조하였다. 전형적으로, 옥사디아졸은 냉수로 침전시키고 유기용매로 추출함으로써 유리하였다. 필요하다면, 상기 옥사디아졸을 크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하였다.
3-(2-피리딜)-5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(NPS 64982)(404)B2
피리딘(5mL)에서 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(2.1g, 10mmol) 및 피리드-2-일아미독심(1.37g, 10mmol)의 혼합물을 봉합 시험관에서 2시간동안 190℃로 가열하였다. 이후에, 상기 반응 혼합물을 찬 얼음물에 부가하여 옥사디아졸을 침전시켰 다. 상기 고체를 여과하여 수거하고, 물로 세척한 뒤, 에탄올에서 재결정하여 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 2.1g을 생산하였다: mp 162-166℃; GC/EI-MS에서는 m/z (rel. int.) 291(M+, 38), 293(25), 261(1), 173(6), 145(13), 120(100), 90(20), 78(28), 51(15)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사이디아졸(NPS 64983) (405)B3
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml)에서 3-클로로벤조일클로라이드(127㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 4시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸이 156mg(61%)가 생성되었다; mp 136-140℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 257(M+, 64),259(21), 27(3), 120(100), 111(22), 90(24), 78(32), 75(26), 51(20)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (B1)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml)에서 3-아니소일 클로라이드(151㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 4시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 200mg(79%)이 생성되었다; mp 96-99℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 253(M+, 100), 223(3), 179(3), 135(74), 133(90), 92(27). 78(29), 77(32), 64(23), 63(23)으로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (B5)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml)에서 2-클로로벤조일 클로라이드(127㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 4시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 157mg(61%)이 생성되었다; mp 93-94℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 257(M+, 76), 259(26), 227(4), 139(11), 120(100), 111(21), 90(27), 78(35), 75(29), 51(21)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸 (B6)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml)에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(151㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 16시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸 233mg(80%)가 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 291(M+, 81), 272(7), 173(6), 145(25), 120(100), 90(20), 78(23), 51(11)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B7)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml)에서 3-플루오로벤조일 클로라이드(122㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 16시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 176mg(73%)이 생성되었다; mp. 88-98℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 241(M+, 95), 211(5), 120(100), 107(13), 95(30), 90(21), 78(27), 75(19), 51(15)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B9)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml) 중 3-톨루오일 클로라이드(264㎕, 2mmol) 및 피리드-2-일아미독심(274mg, 2mmol)을 2시간동안 200℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-톨루오일)-1,2,4-옥사디아졸 387mg(82%)이 생성되었다; mp. 127-128℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 237(M+, 100), 222(2), 207(8), 120(68), 117(24), 91(29), 90(29), 78(32), 65(26), 51(23)으로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(1-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸(B10)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1ml)에서 1-나프토일 클로라이드(150㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 3시간동안 200℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(1-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸 50mg(18%)이 생성되었다; mp. 132-136℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 273(M+, 75), 195(5), 169(88), 153(100), 139(12), 127(66), 126(29), 105(23), 78(14), 51(14)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸 (B11)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)에서 3-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드(220mg, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 3시간동안 200℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸 175mg(57%)이 생성되었다; mp. 86-88℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 307(M+, 73), 277(3), 222(3), 189(6), 161(5), 120(100), 78(21), 69(17), 51(10)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(2,3-디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(B16)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)에서 2,3- 디플루오로벤조일 클로라이드(124㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 16시간동안 100℃에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 158mg(61%)이 생성되었다; mp. 120-121℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 259(M+, 97), 229(5), 228(4), 141(11), 120(100), 113(26), 90(27), 78(34), 51(17)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B17)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)에서 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드(124㎕, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 16시간동안 100℃에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸이 생성되었다; mp. 120-126℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 259(M+, 91), 229(5), 228(4), 141(13), 120(100), 113(25), 90(23), 78(27), 51(14)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B18)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL)에서 3-디플루오로벤조일 클로라이드(1.25mL, 10mmol) 및 피리드-2-일아미독심(1.37g, 10mmol)을 4시간동안 200℃에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 1.2g(46%)이 생성되었다; mp. 115-119℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 259(M+, 100), 229(4), 228(5), 141(9), 125(13), 113(30), 90(19), 78(27), 63(23), 51(15)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B21)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)에서 3-시아노벤조일 클로라이드(165mg, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 72시간동안 100℃에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 158mg(64%)이 생성되었다; mp. 148-149℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 248(M+, 85), 218(5), 130(6), 120(100), 114(9), 102(28), 90(26), 78(37), 75(19), 51(30)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B23)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)에서 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드(200mg, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 72시간동안 100℃에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 210mg(74%)이 생성되었다; mp. 145-148℃; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 283(M+, 100), 253(3), 165(69), 163(19), 137(36), 122(33), 107(17), 90(10), 78(25), 63(19), 51(19)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B25)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)에서 2,3-디클로로벤조일 클로라이드(209mg, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 48시간동안 100℃에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 236mg(81%)이 생성되었다; mp. 128-133℃; GC/EI-MS에서 는 m/z(rel. int.) 291(M+, 66), 293(43), 256(6), 173(10), 145(11), 120(100), 90(19), 78(27), 51(14)로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B26)
3-클로로-5-시아노벤조산(0.82g, 4.97mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄용액 2.5M, 10mL, 25mol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3-클로로-5-시아노벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-클로로-5-시아노벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(682mg, 5mmol, 1당량)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 250mg(19%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 282(M+, 100), 283(18), 284(34), 251(4), 136(10), 120(53), 100(10), 78(15), 51(6)으로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B27)
3-플루오로-5-시아노벤조산(2.5g, 15.14mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2.5M, 30mL, 75mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3-클로로-5-시아노벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-플루오로-5-시아노벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(2.076g, 15.15mmol, 1당량)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 1.5g(37%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 266(M+, 81), 267(13), 235(5), 132(12), 120(100), 100(18), 90(18), 78(35), 51(20)으로 나타났다.
3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B28)
3-클로로-5-플루오로벤조산(400mg, 2.3mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클 로로메탄 용액 2.5M, 4.6mL, 11.5mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(314mg, 2.3mmol, 1당량)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 250mg(39%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 275(M+, 89), 276(14), 277(29), 129(26), 120(100), 109(7), 90(20), 78(31), 51(14)로 나타났다.
3-(5-클로로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B29)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-시아노벤조일 클로라이드(675mg, 4mmol) 및 5-클로로피리드-2-일아미독심(686mg, 4mmol)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(5-클로로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 357mg(32%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 282(M+, 85), 283(14), 284(27), 156(31), 154(100), 112(19), 102(30), 76(28), 64(13)으로 나타났다.
3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B30)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-시아노벤조일 클로라이드(0.534g, 3.2mmol) 및 5-플루오로피리드-2-일아미독심(0.5g, 3.2mmol)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 370mg(43%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 266(M+, 100), 267(10), 138(80), 114(8), 102(19), 96(22), 76(17), 57(8)로 나타났다.
3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B31)
3-플루오로-5-시아노벤조산(1.0g, 6mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2.5M, 12mL, 30mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3-플루오로-5-시아노벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-플루오로-5-시아노벤조일 클로라이드(1.1g, 6mmol) 및 5-플루오로피리드-2-일아미독심(0.93g, 6mmol)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 0.41g(24%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 284(M+, 100), 285(16), 253(2), 138(99), 120(23), 108(16), 96(25), 82(15),57(11)로 나타났다.
3-(3-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B32)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(5mL) 중 3-시아노벤조일 클로라이드(107mg, 0.64mmol) 및 5-플루오로피리드-2-일아미독심(0.1g, 0.64mmol)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(3-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 32mg(19%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 266(M+, 75), 267(12), 138(100), 114(11), 102(19), 96(17), 76(16), 57(5), 51(5).
3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3,5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B33 )
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(3mL)중 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드(0.10g, 0.5mmol) 및 5-플루오로피리드-2-일아미독심(78mg, 0.5mmol)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업, 실리카겔 크로마토그래피 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 94mg(62%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 301(M+, 100), (302)17, 165(41), 137(23), 122(27), 96(15), 77(11), 63(12).
3-(5-메톡시피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B34)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(2.5mL)중 3-시아노벤조일 클로라이드(79mg, 0.47mmol) 및 5-메톡시피리드-2-일아미독심(79mg, 0.47mmol)을 4시간동안 175℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업, 실리카겔 크로마토그래피 및 2-프로판올에서의 재결정으로 3-(5-메톡시피리드-2-일)-5-(3-시 아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 59mg(45%)이 생성되었다; GC/EI-MS에서는 m/z(rel. int.) 278(M+, 100), 279(16), 150(56), 128(7), 107(21), 102(17), 80(12), 64(5).
3-(2-퀴놀리닐)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B35)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(0.5mL)중 3-시아노벤조일 클로라이드(68mg, 0.41mmol) 및 퀴놀-2-일아미독심(75.9mg, 0.405mmol)을 22시간동안 165℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업, 2-프로판올에서의 재결정 및 고체상 추출(SPE)로 3-(2-퀴놀리닐)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 29.7mg(20%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):8.62(s,1H), 8.54(d, 1H), 8.36(d, 2H), 8.28(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.80(t, 1H), 7.72(t, 1H), 7.64(t, 1H).
3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B36)
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(0.5mL)중 3-시아노벤조일 클로라이드(66mg, 0.40mmol) 및 퀴놀-2-일아미독심(96.5mg, 0.403mmol) 을 22시간동안 165℃로 봉합 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 고체상 추출(SPE)로 3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 45.9mg(33%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.99(s,1H), 8.57(s,1H), 8.49(d, 1H), 8.19(s,1H), 7.92(d, 1H), 7.72(t, 1H).
3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B37)
5-클로로-O-아니신산(anisic acid)(187mg, 1mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 17시간동안 115℃에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔 크로마토그래피로 3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 49mg(17%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 4.00(s,3H), 7.03(d, J=8.9Hz, 1H), 7.42-7.47(m,1H), 7.50(dd, J=8.9Hz, 2.8Hz, 1H), 7.87(ddd, J=1.4Hz, 7.4Hz, 8.2Hz, 1H), 8.22(d, J=8.2Hz, 1H), 8.28(d, J=2.4Hz, 1H), 8.84(m, 1H).
3-(2-피리딜)-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B38)
2,3-디클로로메톡시벤조산(182mg, 1mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 2,3-디메톡시벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 2,3-디메톡시벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 17시간동안 115℃에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔 크로마토그래피로 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 120mg(42%)이 생성되었다.
3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B39)
2-클로로-5-메틸티오벤조산(182mg, 1mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 2시간동안 교반하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드 를 진공에서 제거하여 2-크로로-5-메틸티오벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 2-클로로-5-메틸티오벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 17시간동안 115℃에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔 크로마토그래피로 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1,2,4-옥사디아졸 250mg(82%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 7.37(dd, J=2.4Hz, 8.2Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.89(ddd, J=1.4Hz, 7.4Hz, 8.2Hz, 1H), 8.05(d, J=2.4Hz, 1H), 8.23(dd, J=2.2Hz, 8.0Hz, 1xH), 8.85(m, 1H).
3-(2-피리딜)-5-(3-페녹시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B40)
3-페녹시벤조산(214mg, 1.0mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3-페녹시벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 3-페녹시벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 밤새도록 110℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(3-페녹시페닐)- 1,2,4-옥사디아졸 118mg(37%)이 생성되었다.
3-(2-피리딜)-5-(3-벤조일페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B41)
3-벤조일벤조산(226mg, 1.0mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3-벤조일벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 3-벤조일벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 밤새도록 110℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔을 통한 여과(디클로로메탄과 함께)로 백색의 고체로서 3-(2-피리딜)-5-(3-벤조일페닐)-1,2,4-옥사디아졸 200mg(61%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.85(d, 1H), 8.68(m, 1H), 8.53(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.07(m, 1H), 7.88(m, 3H), 7.70(m, 2H), 7.49(m, 3H).
3-(2-피리딜)-5-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B42)
디클로로메탄(1.5mL)중 2-브로모-5-메톡시벤조산(231mg, 1.0mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 2-브로모-5-메톡시벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 2-브로모-5-메톡시벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 밤새도록 110℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔을 통한 여과(디클로로메탄과 함께)로 3-(2-피리딜)-5-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 147mg(44%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.85(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.89(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.47(m, 1H), 6.99(m, 1H), 3.89(s, 3H).
3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아 졸(B43)
디클로로메탄(1.5mL)중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(224mg, 1.0mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 밤새도록 110℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔을 통한 여과(디클로로메탄과 함께)로 베이지색 고체의 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸 136mg(42%)이 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.87(d, 1H), 8.56(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.89(m, 1H), 7.78(m, 2H), 7.50(m, 1H).
3-(2-피리딜)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B44)
디클로로메탄(1.5mL)중 3,4,5-트리플루오로 벤조산(0.176g, 1.0mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 3,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 3,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 밤새도록 110℃로 밀봉 시험관에서 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔 크로마토그래피(헥산에서 10-30%의 에틸 아세테이트와 함께)로 흰색 고체의 3-(2-피리딜)-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 15mg(5%)이 생성되었다.
3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B45)
2,5,6-트리플루오로 벤조산(176mg, 1mmol)을 옥살릴클로라이드 용액(디클로 로메탄 용액 2M, 1.5mL, 3mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아마이드로 처리하였다. 상기 반응물을 주위온도에서 16시간동안 교반 하였다. 과잉의 옥살릴클로라이드를 진공에서 제거하여 2,5,6-트리플루오로벤조일 클로라이드를 생성하였다.
1,2,4-옥사디아졸 합성의 일반적인 방법을 사용하여, 피리딘(1mL)중 2,5,6-트리플루오로벤조일 클로라이드 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 0.5시간동안 주위온도에서 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 N-[(2,5,6-트리플루오로벤조일)옥시]피리딘-2-카르복시미다마이드151mg(51%)가 생성되었다.
N-[(2,5,6-트리플루오로벤조일)옥시]피리딘-2-카르복시미다마이드(50mg, 0.169mmol)의 피리딘(0.3mL) 용액을 115℃에서 17시간동안 가열하였다. 표준 작업 및 실리카겔 크로마토그래피로 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 9.5mg(20%)이 생성되었다.
실시예 4: 아실이미다졸로부터 3,5-디치환-1,2,4-옥사디아졸의 합성
3-(3-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸(B8)
Shine 등, J. Heterocyclic Chem.(1989) 26:125-128의 방법을 수정한 공정을 이용하여, 피콜린산(123mg, 1mmol)의 피리딘(1mL)용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸(162mg, 1mmol)로 처리하고 상기 반응물을 이산화탄소의 발생이 멈출 때까지(30분) 주위온도에서 교반 하였다. 그리고 나서, 상기 중간체인 아실이미다졸을 3-메톡시벤즈아미독심(166mg, 1mmol)으로 처리하고 상기 반응물을 1시간동안 환류 가열하였다. 차가운 얼음물을 상기 반응 혼합물에 부가하여 옥사디아졸이 침전하도록 하였다. 상기 고체를 여과로 수거하고 물로 세척하고 건조하여 3-(3-메톡시페닐)-5-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸 80mg(32%)가 생성되었다: mp 90-94℃; GC/EI-MS 에서는 m/z (rel. int) 253(M+, 100), 254(17), 179(2), 175(2), 149(77), 133(33), 119(4), 106(29), 78(45), 51(18).
실시예 5: 에스테르로부터 3,5-디치환-1,2,4-옥사디아졸의 합성
3-(피리드-2-일)-5-(2-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B46)
Korbonits 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I(1982) 759-766의 방법을 이용하여, 에탄올(12mL)에서 에틸 살리실레이트(200mg, 1.2mmol), 피리드-2-일아미독심(82.5mg, 0.6mmol), 21% 소듐 에톡사이드(19.4mL, 6mmol) 혼합물을 16시간동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)로 희석하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디에틸에테르에서의 재결정으로 3-(피리드-2-일)-5-(2-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 15mg(5%)가 생성되었다.
3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B47)
유사한 방법으로, 에탄올(20mL)에서 메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트(372mg, 2mmol), 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol), 21% 소듐 에톡사이드(32.4mL, 10mmol) 혼합물을 16시간동안 환류 가열하였다. 표준 작업 및디에틸에테르에서의 재결정으로 3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 14.2mg(5%)가 생성되었다.
실시예 6: 이사토인산 무수물(isatoic anhydride)로부터 3,5-디치환-1,2,4-옥사디아졸의 합성
3-(2-피리딜)-5-(2-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B48)
Nagahara 등, Chem. Pharm. Bull.,(1975) 23:3178-3183의 방법을 수정한 공정을 이용하여, 피리딘(1mL)중 이사토인산 무수물(163mg, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 115℃에서 17시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 디클로로메탄 50mL로 희석하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 실리카겔을 통해 여과한 후 진공상태에서 건조하였다. 디에틸 에테르에서 재결정하여 3-(2-피리딜)-5-(2-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 45.6mg(19%)가 생산되었다.
3-(2-피리딜)-5-(2-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸(B49)
유사한 방법으로, 피리딘(1mL)중 5-클로로이사토인산 무수물(197mg, 1mmol) 및 피리드-2-일아미독심(137mg, 1mmol)을 115℃에서 17시간동안 가열하였다. 작업으로 3-(2-피리딜)-5-(2-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸 138mg(51%)가 생산되었다.
실시예 7: 2,4-디치환된-1,3-옥사졸의 합성
2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸(B50)
Kelly 등, J. Org. Chem., (1996) 61:4623-4633의 방법을 이용하여, 2-브로모아세틸피리딘(120mg, 0.6mmol)의 톨루엔(5mL) 용액을 3-클로로벤즈아마이드(300mg, 1.9mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 60시간 동안 봉합 바이얼에서 환류 가열 하였다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 냉각하고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 에틸 아세테이트에 대한 핵산의 경사를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 38mg(9%)가 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.62(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.00(m, 2H), 7.80(td, 1H), 7.42(m, 2H), 7.23(m, 1H).
2-[3-브로모페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸(B51)
유사한 방법으로, 2-브로모아세틸피리딘(500mg, 2.5mmol) 및 3-클로로벤즈아마이드(1.2g, 6mmol)의 톨루엔(10mL) 용액을 60시간 동안 봉합 바이얼에서 환류 가열 하였다. 작업 및 에틸 아세테이트에 대한 핵산의 경사를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2-[3-브로모페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 50mg(7%)가 생성되었다. 1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.60(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.30(t, 1H), 8.00(m, 2H), 7.80(td, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.35(t, 1H), 7.23(m, 1H).
2-[3-시아노페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸(B52)
N,N-디메틸포름아마이드(2mL)중 2-[3-브로모페닐]-4-[피리미딘-2-일]-1,3-옥사졸(23mg, 0.076mmol) 및 시안화아연(112mg, 0.96mmol)을 Pd(PPh3)4(74mg, 0.064mmol)로 처리하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 표준 작업 및 크로마토그래피에 의해 2-[3-시아노페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 6mg(32%)가 흰색 고체로서 생성되었다.
실시예 8: 3,5-디치환된-1,2-옥사졸의 합성
5-[3-히드록시페닐]-3-[피리딘-2-일]-1,2-옥사졸(B53)
THF/CH2Cl2(10mL)중 피리딘-2-카르보히드록시모일 클로라이드(300mg, 1.9mmol) 및 3-히드록실페닐아세틸렌(760mg, 6.4mmol)의 0℃에서의 교반용액을 트리에틸아민(2mL, 1.45g, 15mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 밤새 따뜻하게 하였다. 상기 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 함수로 세척하고 그리고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 진공상태에서 용매를 제거한 후에, 헥산에서 10% 에틸아세테이트와 함께 분쇄함으로써 5-[3-히드록시페닐]-3-[피리딘-2-일]-1,2-옥사졸 200mg(44%)가 베이지 고체로서 생성되었다.
5-[3-시아노페닐]-3-[피리딘-2-일]-1,2-옥사졸(B54)
아세토니트릴(1mL)중 5-[3-트리플루오로메탄설포닐페닐]-3-[피리딘-2-일]-1,2-옥사졸(98mg, 0.26mmol), KCN(230mg, 4mmol), NiBr2(PPh3)2(52.4mg, 0.07mmol), 및 PPh3(42mg, 0.16mmol)의 혼합물을 아연분말(20mg, 0.3mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 상기 결과 혼합물을 에틸아세테이트에 대한 헥산의 경사를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 하여 5-[3-시아노페닐]-3-[피리딘-2-일]-1,2-옥사졸 15mg(23%)이 흰색 고체로 생성되었다.
실시예 9: 3,5-디치환된-1,2,4-트리아졸의 합성
3-클로로벤질히드라자이드
에탄올중 3-클로로벤조산(0.5g, 3.19mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이마이드(0.72g, 3.51mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.04g, 0.32mmol)의 혼합물을 주위온도에서 1.5시간동안 교반 하였다. 흰색의 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 디클로로메탄(100mL)로 희석하였다. 상기 유기 용액을 1N 황산수소나트륨(100mL), 포화 중탄산나트륨(100mL), 물(100mL), 및 함수(100mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 진공상태에서 농축하였다. 상기 조 잔사를 에탄올(15mL)에 용해하고 히드라진 일수화물(0.46mL, 9.58mmol)로 처리하였다. 상기 결과물인 투명한 용액을 주위온도에서 밤새 교반 하였다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하여 건조하였다. 디클로로메탄중 3% 메탄올을 사용하여 상기 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 한 결과 3-클로로벤질히드라자이드 0.29g(53%)가 생성되었다.
3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸(B55)
Browne 등, Aust. J. Chem., (1975) 28:2543-2546의 방법을 이용하여, 2-시아노피리딘(0.1mL, 1.00mmol)의 메탄올(5mL)용액을 나트륨 금속(6.9mg, 0.30mmol)으로 처리하고 1시간동안 주위온도에서 교반 하였다. 이후에, 3-클로로벤즈히드라자이드(0.17g, 1.0mmol)의 메탄올 용액(5mL)를 부가하고 그 결과물인 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하고, 그 결과물인 노란색의 고체(100mg)를 톨루엔(2mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 175℃에서 3시간동안 가열하고, 그리고 나서 주위온도에서 밤새도록 교반하였다. 진공상태에서 용매를 증발시키고 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 한 결과 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸 29mg(11%)가 생성되었다.
3-(2-피리딜)-5-(3-요오도페닐)-1,2,4-트리아졸(B56)
유사한 방법으로, 2-시아노피리딘(0.15mL, 1.53mmol), 나트륨 금속(10.5mg, 0.46mmol), 3-요도도벤즈히드라자이드(0.40g, 1.53mmol)로 처리하고 작업 및 크로 마토그래피를 하여 3-(2-피리딜)-5-(3-요오도페닐)-1,2,4-트리아졸 210mg(40%)가 흰색 고체로 생성되었다.
실시예 10: 그룹 I 수용체 길항제 활성의 검사
성상세포 선별 검사
성상세포 1차배양물을 3-5일령의 Spragur-Dawley 렛트 새끼로부터 Miller 등의 방법(Miller 등, J. Neuroscience, 15(9): 6103-6109, 1995)을 수정한 방법을 사용하여 준비하였다. 간략히, 우태아혈청(FCS)을 함유하는 Dulebcco's modified Eagle's 배지(DMEM)에서 폴리-L 라이신 코팅된 플라스크에 일차 배양물을 플레이트 하였다. 6일 후에, 세포 배양물을 280rpm으로 밤새 진탕하고, 그리고 나서 mGluR5의 발현을 상향조절하는 성장인자를 함유하는 성상세포-한정 배지(ADM)에 옮겼다(Miller 등, 1995). 큐벳 분석을 위해, 배양물을 3-5일 동안 성장인자로 상향조절하였고, 그리고 나서 거두어 낸 후 앞서 기술한 바와 같이 [Ca2+]고정의 측정을 위해 준비하였다(Nemeth 등, 1998).
형광이미지 플레이트 리더(FLIPR) 분석을 위해, 세포를 폴리-D 라이신 코팅된 깨끗한 바닥의 검정 측면을 갖는 96-웰 플레이트에 접종하고 [Ca2+] 고정에 대한 분석을 성장인자 상향조절 후에 수행하였다. 96-웰 플레이트에서의 세포 배양물을 0.01% 플루오로닉(pluronic)에서 형광 칼슘 지시약 fluo-3의 아세톡시메틸 에스테르 형(Molecular Probes, Eugene, Oregon)의 4μM의 용액으로 로딩하였다. 모든 시험을 127mM NaCl, 5mM KCl, 2mM MgCl2, 0.7mM NaH2PO4, 2mM CaCl2
, 0.422mg/ml NaHCO3, 2.4mg/ml HEPES, 1.8mg/ml 글루코오스 및 1mg/ml BSA 분획 Ⅳ(pH 7.4)를 함유하는 완충용액에서 수행하였다.
FLIPR 실험은 0.800W의 레이저 세팅 및 0.4초 CCD 카메라 셔터 스피드를 사용하여 수행하였다. 각각의 FLIPR 실험은 세포 플레이트의 각각의 웰에 180㎕의 완충용액을 넣고 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 20㎕를 부가한 후에 작용제 플레이트로부터 50㎕ 부가하였다. 각각 부가한 후에, 5초간의 간격으로 3개의 표본으로, 상기 형광신호를 1초 간격으로 50번 측정하였다. 표본 기간동안 내에서의 반응의 피크 높이로서 반응을 측정하였다.
복수로 수행하는(in duplicate) 8점 농도반응곡선(CRC)으로부터 얻은 데이터로부터 EC50 및 IC50를 결정하였다. 상기 플레이트에서 관찰된 최대 반응에 대한 모든 반응을 평가함으로써 작용제 CRC를 생성시켰다. 상기 작용제 시도의 길항제 차단은 동일한 플레이트에서의 14 대조군 웰에서의 작용제 시도의 평균반응으로 정상화되었다.
CaR/mGluR5d 선별 검사
키메라 CaR/mGluR5d 수용체를 발현하는 HEK 293 세포(클론 세포주 hCaR/hmGluR5d_hek6)를 검사 24시간 전에 10% FBS(Hyclone)으로 보강된 DMEM에서 콜라겐 I이 코팅된 96-웰 검정색 투명한 바닥의 플레이트(Becton Dickenson)에 웰당 100,000 세포의 밀도로 플레이트하였다.
검사하는 날에, 조직 배양 배지를 흡인기로 빨아내고 Ca2+-민감성 색소, 6μM, Fluo-3 AM(Molecular Probes) 및 0.025% Pluronic(Molecular Probes)로 보강된 검사 완충용액 80㎕(검사 완충용액은 : 20mM HEPES, 146mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 1mg/ml BSA, 1mg/ml 글루코오스, pH 7.4)를 각각의 웰에 부가하였다. 그리고 나서, 플레이트를 실온으로 한 시간동안 암소에서 배양하여 Fluo-3로 상기 세포를 효과적으로 로드하였다. 배양의 말기에, 세포외 Fluo-3를 검사 완충용액으로 플레이트를 세척함으로써 제거하였다. 검사 시작 전에, 검사 완충용액을 각 웰에 다시 부가하였다(최종 부피=160㎕).
상기 플레이트를 FLIPR 로봇 장치(Molecular Decives)에 0.8Watt의 레이저 세팅으로 부가하였다. 검사 개시 후 10초에, 62.5 μM 시험물질 및 2% DMSO를 함유하는 검사 완충용액 40㎕를 상기 플레이트의 각 웰의 160㎕ 완충용액에 부가하여 최종적으로 12μM 시험물질 및 0.4% DMSO가 되게 하였다. 검사 개시 후 75초 후에, 6mM CaCl2를 함유하는 검사 완충용액50㎕를 각 웰의 200㎕에 부가하여 최종 Ca2+ 농도가 2.0mM, 최종 시험물질의 농도가 10nM이 되게 하였다. 수용체 활성화 및/또는 억제를 측정하는 검사기간 내내, 상대적인 형광강도(여기 λ= 488nm/ 방출 λ= 510nm)를 적절한 시간 간격으로 조사하였다.
"B21"로 지정한 상기 1,2,4-옥사디아졸(실시예 3 참조)는 CaR/mGluR5d와 관련하여 43nM의 IC50 값을 가지고 천역 수용체, mGlUR5d에 대해서는 121nM의 IC50
값을 가졌다. 1,3-옥사졸에 해당하는 "B52"로 지정된 화합물은(실시예 7 참조) CaR/mGluR5d에 대해서 45nM의 IC50 값을 가지지만, 천연의 mGluR5d 수용체에 대해서는 74nM의 IC50 값을 가짐으로써 증가된 효능을 나타내었다.
그러므로, 본 발명은 상기 대표적인 구체예와 관련하여 광범위하게 개시되고 설명되었다. 당해 기술분야에서 통상적인 지식을 가지는 자는 본 발명의 본질과 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 수정을 가할 수 있다는 것을 알 것이다.
Claims (32)
- 하기 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:[화학식 2]상기 화학식 2에서,X 및 Y는 N이고,Z는 O 이고;Ar1 은 2-피리딜이고, Ar2는 페닐이며; 여기서 Ar1 및 Ar2 모이어티 중 적어도 어느 하나는 -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R'-, -CN, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, CH(OR)R', -CH2(OR), CF3, 및 C1-C10 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되고;상기, R 및 R'은 H, CF3, C1-C10 알킬, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;상기 R 및 R'은 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;단, 상기 화학식 2의 화합물은 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 또는 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸이 아니다.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 Ar2는 CF3, Cl, F, Br, CH3, SCH3 및 CN으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 Ar1은 2-피리딜이고 CF3, F 및 Cl로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 Ar1은 2-피리딜이고 CF3, F 및 Cl로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되며, 상기 Ar2는 페닐이고 CF3, Cl, F, Br, CH3, SCH3 및 CN으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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- 삭제
- 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(1-나프틸)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-플루오로-5-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-클로로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노-5-플루오 로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(3-플루오로피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(5-메톡시피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-퀴놀리닐)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 그리고 3-(2-피리딜)-5-(2,5,6-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 3-(2-피리딜)-5-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸 그리고 그들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
- 2-(3,5-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-메틸페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(1-나프틸)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-플루오로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-클로로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(5-메톡시피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(2-퀴놀리닐)-1,3-옥사졸, 2-(3-시아노페닐)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,3-옥사졸, 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-[3-클로로페닐]-4-[피리딘-2-일]-1,3-옥사졸 그리고 2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-니트로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸, 2-(3-브로모페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸 그리고 그들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
- 3-(2-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸,3-(2-피리딜)-5-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸,3-(2-피리딜)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸,3-(5-플루오로피리드-2-일)-5-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸,3-(5-메톡시피리드-2-일)-5-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 및3-(2-피리딜)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸로 구성된 그룹에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 2-(3-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3,5-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2-클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-메틸페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-클로로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-플루오로-5-시아노페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노페닐)-4-(5-클로로피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노페닐)-4-(3-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(3,5-디메톡시페닐)-4-(5-플루오로피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노페닐)-4-(5-메톡시피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(3-시아노페닐)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메톡시피리드-2-일)-1,3-옥사졸,2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(2,5,6-트리플루오로페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸,2-(3-니트로페닐)-4-(2-피리딜-1,3-옥사졸), 및2-(3-브로모페닐)-4-(2-피리딜)-1,3-옥사졸로 구성된 그룹에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
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WO2004103279A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
WO2005060961A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
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EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
WO2008028903A2 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
AU2007292993B2 (en) | 2006-09-07 | 2013-01-24 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
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AU2007346018A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Dosage regimen for COMT inhibitors |
MX2009009597A (es) | 2007-03-16 | 2009-09-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1. |
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KR102329271B1 (ko) | 2009-04-01 | 2021-11-22 | 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 | 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 |
AU2010236685A1 (en) * | 2009-04-13 | 2011-12-01 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating retinol binding to retinol binding protein 4 (RBP4) |
PT2454255E (pt) | 2009-07-16 | 2014-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de piridin-4-il como agonistas de s1/p1/edg1 |
WO2011109398A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders |
US9133179B2 (en) | 2011-01-19 | 2015-09-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 2-methoxy-pyridin-4-yl-derivatives |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
CA3088684C (en) | 2011-12-13 | 2021-10-26 | Bial - Portela & C.A., S.A. | Compound 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol in microparticulate form and its use in the treatment of parkinson's disease |
JP5946288B2 (ja) * | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 新規ヒドロキサム酸誘導体及びその用途 |
US9232800B2 (en) | 2013-02-15 | 2016-01-12 | Monsanto Technology Llc | 3,5-disubstituted-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazoles and compositions and methods for controlling nematode pests |
EP2853532B1 (en) * | 2013-09-28 | 2020-12-09 | Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk | 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III |
JP2018500300A (ja) | 2014-11-28 | 2018-01-11 | ノヴィファーマ,エス.アー. | パーキンソン病を遅延させるための医薬 |
CN114573574A (zh) | 2015-05-20 | 2022-06-03 | 爱杜西亚药品有限公司 | 一种化合物的结晶形式 |
BR112017028125A2 (pt) | 2015-06-23 | 2018-08-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | derivado de pirazola ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
EP3436009B1 (en) * | 2016-03-30 | 2024-03-06 | Sinntaxis AB | Negative allosteric modulators of mglur5 for use in the treatment of mature brain damages. |
KR102276327B1 (ko) * | 2019-06-25 | 2021-07-12 | 연세대학교 산학협력단 | 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3647809A (en) * | 1968-04-26 | 1972-03-07 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1149011B (de) * | 1960-04-05 | 1963-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen |
US4003909A (en) * | 1974-07-22 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)phenyl]carbamic or thiocarbamic acid esters |
US4022901A (en) * | 1975-03-05 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles |
US5554630A (en) * | 1993-03-24 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds |
AU675484B2 (en) * | 1993-03-24 | 1997-02-06 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds, their use and preparation |
WO1994022846A1 (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
DE69617665T2 (de) * | 1995-04-21 | 2002-05-08 | Neurosearch As Ballerup | Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes |
WO1997003967A1 (en) * | 1995-07-22 | 1997-02-06 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
DE19643037A1 (de) * | 1996-10-18 | 1998-04-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2311131A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases |
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2005
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2006
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3647809A (en) * | 1968-04-26 | 1972-03-07 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives |
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