DE60023318T2 - Heteropolycyclische verbindungen und ihre verwendung als antagonisten von metabotropen glutamatrezeptoren - Google Patents

Heteropolycyclische verbindungen und ihre verwendung als antagonisten von metabotropen glutamatrezeptoren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen zur Verfügung, die an metabotropen Glutamatrezeptoren aktiv sind und die zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen und Störungen nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Jüngste Fortschritte bei der Aufklärung der neurophysiologischen Rolle metabotroper Glutamatrezeptoren haben diese Rezeptoren als vielversprechende Ziele für Wirkstoffe in der Therapie akuter und chronischer neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen und Störungen eingeführt. Jedoch bestand die Hauptherausforderung zur Verwirklichung dieser Aussicht in der Entwicklung metabotroper Glutamatrezeptorsubtyp-selektiver Verbindungen.
  • Glutamat ist der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren. Glutamat erzeugt seine Wirkungen an zentralen Neuronen, indem es an Rezeptoren der Zelloberfläche bindet und diese dadurch aktiviert. Diese Rezeptoren sind in zwei Hauptklassen, die ionotropen und metabotropen Glutamatrezeptoren, auf Basis der strukturellen Merkmale der Rezeptorproteine, mittels derer die Rezeptoren Signale in die Zelle transduzieren, und pharmakologischer Profile, unterteilt.
  • Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluRs) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die eine Vielzahl von intrazellulären "Second-Messenger"-Systemen im Anschluss an die Bindung von Glutamat aktivieren. Die Aktivierung von mGluRs in intakten Neuronen von Säugern löst eine oder mehrere der folgenden Reaktionen aus: Aktivierung von Phospholipase C; Steigerungen in der Phosphoinositid (PI)-Hydrolyse; intrazelluläre Calciumfreisetzung; Aktivierung von Phospholipase D; Aktivierung oder Inhibierung von Adenylcyclase; Steigerungen oder Verringerungen der Bildung von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); Aktivierung von Guanylylcyclase; Steigerungen in der Bildung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP); Aktivierung von Phospholipase A2; Steigerungen in der Arachidonsäurefreisetzung; sowie Steigerungen oder Verringerungen in der Aktivität von Spannungs- und Ligand-gesteuerten Ionenkanälen. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995).
  • Acht verschiedene mGluR-Subtypen, die als mGluR1 bis mGluR8 bezeichnet werden, sind durch molekulare Klonierung identifiziert worden. Dazu sei beispielsweise auf Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995) verwiesen. Weitere Rezeptordiversität tritt durch Expression alternativ gespleißter Formen bestimmter mGluR-Substypen auf. Pin et al., PNAS 89: 10331 (1992); Minakami et al., BBRC 199: 1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 15: 3970 (1995).
  • Metabotrope Glutamatrezeptor-Subtypen können in drei Gruppen, nämlich Gruppe I-, Gruppe II- und Gruppe III-mGluRs, auf Basis einer Aminosäuresequenzhomologie, der durch die Rezeptoren verwendeten Second-Messenger-Systeme und durch ihre pharmakologischen Eigenschaften unterteilt werden. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
  • Gruppe I mGluRs umfassen mGluR1, mGluR5 und deren alternativ gespleißte Varianten. Die Bindung von Agonisten an diese Rezeptoren führt zur Aktivierung von Phospholipase C und der nachfolgenden Mobilisierung von intrazellulärem Calcium. Elektrophysiologische Messungen sind dazu verwendet worden, diese Effekte zu zeigen, beispielsweise in Xenopus-Oozyten, die rekombinante mGluR1-Rezeptoren exprimieren. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Masu et al., Nature 349: 760 (1991); Pin et al., PNAS 89: 10331 (1992) verwiesen. Ähnliche Ergebnisse sind mit Oozyten, die rekombinante mGluR5-Rezeptoren exprimieren, erzielt worden. Abe et al., J. Biol. Chem. 267: 13361 (1992); Minakami et al., BBRC 199: 1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Alternativ dazu stimuliert die agonistische Aktivierung rekombinanter mGluR1-Rezeptoren, die in Ovarzellen Chinesischer Hamster (CHO) exprimiert worden sind, die PI-Hydrolyse, die cAMP-Bildung und die Arachidonsäurefreisetzung, wie durch biochemische Standardassays gemessen worden ist. Aramori et al., Neuron 8: 757 (1992).
  • Im Vergleich stimuliert die Aktivierung von mG1uR5-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert worden sind, die PI-Hydrolyse und nachfolgende Ausgleichsvorgänge in Bezug auf intrazelluläres Calcium, jedoch wird keine Stimulierung der cAMP-Bildung oder der Arachidonsäurefreisetzung beobachtet. Abe et al., J. Biol. Chem. 267: 13361 (1992). Jedoch führt die Aktivierung von mGluR5-Rezeptoren, die in LLC-PK1-Zellen exprimiert worden sind, zu einer PI-Hydrolyse und einer erhöhten cAMP-Bildung. Joly et al., J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Das agonistische Wirkungsprofil für Gruppe I-mGluRs lautet
    Quisqualat > Glutamat = Ibotenat > (25,1'S,2'S)-2-Carboxycyclopropyl)glycin
    (L-CCG-I) > (1S,3R)-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure (ACPD). Quisqualat ist für Gruppe I-Rezeptoren im Vergleich zu Gruppe II- und Gruppe III-mGluRs relativ selektiv, es ist jedoch auch ein wirksamer Aktivator von ionotropischen AMPA-Rezeptoren. Pin et al., Neuropharmacology 34: 1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
  • Der Mangel an Subtyp-spezifischen mG1uR-Agonisten und -Antagonisten hat die Aufklärung der physiologischen Rolle spezieller mGluRs verhindert und die mit mGluR-verbundenen pathophysiologischen Prozesse, die das ZNS beeinträchtigen, müssen noch immer definiert werden. Jedoch hat das Arbeiten mit den zugänglichen nicht-spezifischen Agonisten und Antagonisten einige allgemeine Erkenntnisse über die Gruppe I-mGluRs im Vergleich zu den Gruppe II- und Gruppe III-mGluRs hervorgebracht.
  • Versuche zur Aufklärung der physiologischen Rolle von Gruppe I-mGluRs legen nahe, dass die Aktivierung dieser Rezeptoren eine neuronale Anregung auslöst. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass ACPD eine postsynaptische Anregung nach der Anwendung auf Neuronen im Hippocampus, in der Hirnrinde, im Kleinhirn und dem Thalamus sowie in anderen Bereichen des Gehirns erzeugen kann. Hinweise deuten an, dass diese Anregung aufgrund einer direkten Aktivierung von postsynaptischen mGluRs erfolgt, jedoch ist auch vorgeschlagen worden, dass die Aktivierung präsynaptischer mGluRs auftritt, was in einer erhöhten Neurotransmitterfreisetzung resultiert. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995).
  • Pharmakologische Experimente bringen Gruppe I-mGluRs als Vermittler dieses Anregungsmechanismus in den Zusammenhang. Die Effekte von ACPD können durch geringe Konzentrationen an Quisqualat in Gegenwart von iGluR-Antagonisten reproduziert werden. Hu et al., Brain Res. 568: 339 (1991); Greene et al., Eur. J. Pharmacol. 226: 279 (1992). Zwei Phenylglycinverbindungen, die bekanntermaßen mGluR1 aktivieren, nämlich (S)-3-Hydroxyphenylglycin ((S)-3HPG) und (S)-3,5-Dihydroxyphenylglycin (S)-DHPG) erzeugen ebenfalls eine Anregung. Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994). Zusätzlich kann die Anregung durch (S)-4-Carboxyphenylglycin ((S)-4CPG), (S)-4-Carboxy-3-hydroxyphenylglycin ((S)-4C3HPG) und (+) α-Methyl-4-carboxyphenylglycin ((+)-MCPG), Verbindungen, die bekanntermaßen mGluR1-Antagonisten sind, blockiert werden. Eaton et al., Eur. J. Pharmacol. 244: 195 (1993); Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15: 333 (1994).
  • Metabotrope Glutamatrezeptoren sind mit einer Anzahl an normalen Verfahren im ZNS von Säugetieren in Verbindung gebracht worden. Es ist gezeigt worden, dass die Aktivierung von mGluRs zur Induktion der Langzeitpotenzierung im Hippocampus und der zerebellären Langzeitdepression erforderlich ist. Bashir et al., Nature 363.347 (1993); Bortolotto et al., Nature 368: 740 (1994); Aiba et al., Cell 79: 365 (1994); Aiba et al., Cell 79: 377 (1994). Eine Rolle für die mGluR-Aktivierung in der Schmerzempfindung und der Analgesie ist ebenfalls gezeigt worden. Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993). Zusätzlich dazu ist vorgeschlagen worden, dass die mGluR-Aktivierung eine modulatorische Rolle in einer Vielzahl von anderen normalen Prozessen, einschließlich der synaptischen Transmission, der neuronalen Entwicklung, des apoptotischen neuronalen Tods, der synaptischen Plastizität, des räumlichen Lernens, der Geruchserinnerung, der zentralen Kontrolle der Herzaktivität, des Aufwachens, der motorischen Kontrolle und der Kontrolle des vestibulären Augenreflexes spielen. Im Allgemeinen sei auf Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1; Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995) verwiesen.
  • Es ist ebenso vorgeschlagen worden, dass metabotrope Glutamatrezeptoren eine Rolle in einer Vielzahl von pathophysiologischen Prozessen und Krankheitszuständen, die das ZNS beeinträchtigen, spielen. Diese beinhalten Schlaganfall, Schädeltrauma, anoxische und ischämische Schädigungen, Hypoglykämie, Epilepsie und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer'sche Krankheit. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993); Cunningham et al., Life Sci. 54: 135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17: 31 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Man glaubt, dass die über mäßige Glutamat-induzierte Anregung von ZNS-Neuronen für einen großen Teil der Pathologie in diesen Zuständen verantwortlich ist. Da Gruppe I-mGluRs die Glutamat-vermittelte neuronale Anregung über postsynaptische Mechanismen und verstärkte präsynaptische Glutamatfreisetzung zu erhöhen scheinen, trägt ihre Aktivierung vermutlich zur Pathologie bei. Dementsprechend könnten selektive Antagonisten von Gruppe I-mGluRs-Rezeptoren therapeutisch nützlich sein, speziell als Neuroprotektiva, Analgetika oder als krampflösende Mittel.
  • Vorläufige Studien zur Beurteilung der therapeutischen Potenziale mit den erhältlichen mGluR-Agonisten und -Antagonisten haben scheinbar widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Beispielsweise ist berichtet worden, dass die Anwendung von ACPD auf Neuronen des Hippocampus zu Anfällen und neuronaler Schädigung führt (Sacaan et al., Neurosci. Lett. 139: 77 (1992); Lipparti et al., Life Sci. 52: 85 (1993). Andere Studien deuten jedoch an, dass ACPD epileptiforme Aktivität inhibiert und auch neuroprotektive Eigenschaften zeigen kann. Taschenberger et al., Neuroreport 3: 629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3: 916 (1992); Koh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 9431 (1991); Chiamulera et al., Eur. J. Pharmacol. 216: 335 (1992); Siliprandi et al., Eur. J. Pharmacol. 219: 173 (1992); Pizzi et al., J. Neurochem. 61: 683 (1993).
  • Es ist wahrscheinlich, dass diese widersprüchlichen Ergebnisse auf dem Mangel an Selektivität von ACPD zurückzuführen sind, was die Aktivierung mehrerer verschiedener mGluR-Subtypen verursacht. In den Studien, die eine neuronale Schädigung finden, scheint es, dass Gruppe I-mGluRs aktiviert wurden, wodurch eine unerwünschte exzitatorische Neurotransmission verstärkt wurde. In den Studien, die neuroprotektive Effekte zeigen, scheint es, dass die Aktivierung von Gruppe II- und/oder Gruppe III-mGluRs auftrat, welche die präsynaptische Glutamatfreisetzung inhibierte und eine exzitatorische Neurotransmission verringerte.
  • Diese Interpretation ist mit der Beobachtung konsistent, dass (S)-4C3HPG, ein Gruppe I-mGluR-Antagonist und Gruppe II-mGluR-Agonist, gegen audiogene Anfälle bei DBA/2-Mäusen schützt, während die Gruppe II-mGluR-selektiven Agonisten DCG-IV und L-CCG-I Neuronen vor NMDA- und KA-induzierter Toxizität schützen. Thomsen et al., J. Neurochem. 62: 2492 (1994); Bruno et al., Eur. J. Pharmacol. 256: 109 (1994); Pizzi et al., J. Neurochem. 61: 683 (1993).
  • Auf Basis des Voranstehenden wird klar, dass gegenwärtig verfügbare mGluR-Agonisten und -Antagonisten aufgrund ihrer mangelnden Wirksamkeit und Selektivität einen beschränkten Wert besitzen. Zusätzlich dazu sind die meisten, gegenwärtig verfügbaren Verbindungen Aminosäuren oder Aminosäurederivate, die beschränkte Bioverfügbarkeiten besitzen, wodurch sie in vivo-Studien zur Beurteilung der mGluR-Physiologie, -Pharmakologie und deren therapeutischen Potenzials erschweren. Verbindungen, die die Aktivierung der Gruppe I-Subtypen metabotroper Glutamatrezeptoren inhibieren, sollten für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen und Störungen wie Dementia senilis, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Schmerz, Migräne-Kopfschmerzen, Epilepsie, Kopftrauma, Anoxie- und Ischämie-bedingten Schädigungen, psychiatrischen Störungen wie Schizophrenie, Depression und Angst, ophthalmologischen Störungen wie verschiedenen Retinopathien, z.B. diabetische Retinopathien, Glaukom, sowie neurologischen Störungen des Gehörs wie Tinnitus, und Störungen in Verbindung mit neuropathischem Schmerz, einschließlich neuropathischen Krankheitszuständen wie diabetischen Neuropathien, durch Chemotherapie-induzierten Neuropathien, post-herpetischer Neuralgie und trigeminaler Neuralgie nützlich sein.
  • Dementsprechend existiert ein Bedarf nach wirksamen mGluR-Agonisten und -Antagonisten, die eine hohe Selektivität für einen mGluR-Subtyp, insbesondere einen Gruppe I-Rezeptorsubtyp, zeigen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Identifizierung von metabotroper Glutamatrezeptor-aktiven Verbindungen, die einen hohen Grad an Wirksamkeit und Selektivität für einzelne Subtypen des metabotropen Glutamatrezeptors zeigen, sowie in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Verbindungen enthalten, die einen hohen Grad an Wirksamkeit und Selektivität für einzelne Subtypen des metabotropen Glutamatrezeptors zeigen, und in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Inhibierung der Aktivierung eines mGluR-Gruppe I-Rezeptors und zur Inhibierung einer neuronalen Schädigung, die durch exzitatorische Aktivierung eines mGluR-Gruppe I-Rezeptors, speziell mGluR5, verursacht wird.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, die mit der exzitatorischen Anregung eines mGluR-Gruppe I-Rezeptors, speziell mGluR5, in Verbindung steht.
  • Um diese und andere Aufgaben zu erfüllen, stellt die vorliegende Erfindung wirksame Antagonisten von Gruppe I-mGluRs, speziell mGluR5, zur Verfügung. Diese Antagonisten sind ausgewählt aus
    • a) einer Verbindung der Formel II:
      Figure 00050001
      worin X und Y für N stehen, Z für O steht; Ar1 für 2-Pyridyl steht und Ar2 für Phenyl steht, wobei mindestens eine der Ar1- und Ar2-Gruppierungen mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, beste hend aus -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R', -CN, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR) und -R, substituiert ist; Worin R oder R' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CF3, C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Heterocycloalkyl, Aryl, und worin R und R' unter Bildung eines Rings kombiniert sein können, unter der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol oder 3-(2-Pyridyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol oder 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol ist; oder
    • b) 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methylphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluormethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Fluor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-chlorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyano-5-fluorphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Nitrophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Bromphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(1-naphthyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(5-Chlorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(3-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Chinolinyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-methylthiophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2-brom-5-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol und
    3-(2-Pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol,
    3-(2-Pyridyl)-5-(3-bromphenyl)-1,2,4-oxadiazol und
    pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung wie voranstehend aufgeführt zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Exzipienten umfasst.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie voranstehend aufgeführt zur Verfügung gestellt. Speziell können Verbindungen der vorliegenden Erfindung allgemein durch Bildung der G-Gruppierung zwischen zwei Vorläuferverbindungen, die geeignete Ar1- und Ar2-Gruppierungen enthalten, hergestellt werden. Wenn die Verknüpfungsgruppe ein 1,2,4-Oxadiazol enthält, kann der Heterozyklus unter Verwendung gut bekannter Techniken wie z.B. Reaktion zwischen einem Amidoxim und einem Säurechlorid oder durch die Reaktion eines Amidoxims und eines Acylimidazols gebildet werden. Eine Darstellung einer derartigen Transformation ist unten in den Beispielen 3 bis 6 aufgeführt.
  • Amidoxime können unter Verwendung gut bekannter Techniken durch die Umsetzung eines Ar1-substituierten Nitrils mit Hydroxylamin hergestellt werden. Eine Darstellung einer derartigen Transformation ist unten in Beispiel 1 aufgeführt.
  • In den meisten Fällen sind die Ar2-Carbonylchloridvorläufer leicht erhältlich oder sie können unter Verwendung von einfachen Techniken der organischen Chemie hergestellt werden. Zum Beispiel können Carbonsäuren in die entsprechenden Säurechloride durch Umsetzung mit z.B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umgewandelt werden.
  • In dem Fall, in dem die Verknüpfungsgruppe ein 1,3-Oxazol enthält, wurden Verbindungen durch eine Vorgehensweise hergestellt, die der von Kelly et al., J. Org. Chem. 61, 4623–4633 (1996) angegebenen ähnlich ist. 3,5-disubstituierte 1,3-Oxazole wurden durch Umsetzen eines Halogenketons mit einem Carboxamid in refluxierendem Toluol über einen Zeitraum von 3 Tagen hergestellt. Das resultierende Gemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verwendung der voranstehend definierten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die mit metabotropen Glutamatrezeptoren in Verbindung stehen, bereitgestellt worden.
  • Die Krankheit oder Störung ist vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Dementia senilis, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Schmerz, Migräne-Kopf schmerzen, Epilepsie, Kopftrauma, Anoxie-bedingten und Ischämie-bedingten Schädigungen, psychiatrischen Störungen wie Schizophrenie, Depression, Angst, diabetischen Retinopathien, Glaukom, Tinnitus, diabetischen Neuropathien, Chemotherapie-induzierten Neuropathien, postherpetischer Neuralgie und trigeminaler Neuralgie, ausgewählt.
  • Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt veranschaulichende Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt wie voranstehend definierte Verbindungen zur Verfügung, die wirksame und selektive Antagonisten von mGluR5 sind.
  • Herstellung von mGluR-Gruppe I-Antagonisten
  • Viele Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind von kommerziellen Quellen wie der Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) erhältlich. Darüber hinaus werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht aus erhältlichen Vorläufern unter Verwendung einfacher Transformationen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt. Der Fachmann wird erkennen, dass mGluR-Gruppe I-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung durch gut bekannte Methodik unter Verwendung von weitgehend anerkannten Techniken der organischen Chemie hergestellt werden können. Geeignete Umsetzungen sind in Standardlehrbüchern der Organischen Chemie beschrieben. Beispielsweise sei auf March, Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, McGraw Hill (1977) verwiesen.
  • Spezieller können erfindungsgemäße Verbindungen im Allgemeinen durch Bildung der G-Gruppierung zwischen zwei Vorläuferverbindungen, die geeignete Ar1- und Ar2-Gruppierungen enthalten, hergestellt werden. Wenn die Verknüpfungsgruppe ein 1,2,4-Oxadiazol enthält, kann der Heterozyklus unter Verwendung gut bekannter Techniken wie der Reaktion zwischen einem Amidoxim und einem Säurechlorid oder durch die Reaktion eines Amidoxims und eines Acylimidazols gebildet werden. Eine Veranschaulichung einer derartigen Transformation ist in den Beispielen 3 bis 6 unten aufgeführt.
  • Amidoxime können unter Verwendung gut bekannter Techniken durch die Reaktion eines Ar1-substituierten Nitrils mit Hydroxylamin hergestellt werden. Eine Veranschaulichung einer derartigen Transformation ist unten in Beispiel 1 aufgeführt.
  • In den meisten Fällen sind die Ar2-Säurechloridvorläufer leicht erhältlich oder sie können unter Verwendung von einfachen Techniken der organischen Chemie hergestellt werden. Beispielsweise können Carbonsäuren in die entsprechenden Säurechloride durch Umsetzung mit beispielsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umgewandelt werden.
  • In dem Fall, in dem die Verknüpfungsgruppe ein 1,3-Oxazol enthält, wurden Verbindungen unter Verwendung einer Vorgehensweise hergestellt, die der von Kelly et al., J. Org. Chem. 61, 4623–4633 (1996) angegebenen ähnlich ist. Daher wurden 3,5-disubstituierte 1,3-Oxazole durch Vermischen eines Halogenketons mit einem Carboxamid in refluxierendem Toluol für einen Zeitraum von 3 Tagen hergestellt. Das resultierende Gemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt.
  • Testen der Verbindungen auf mGluR-Gruppe I-Antagonist-Aktivität
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von Standardassays für funktionelle Aktivität analysiert werden. Beispiele von Glutamatrezeptorassays sind im Stand der Technik gut bekannt. In dieser Hinsicht sei beispielsweise auf Aramori et al., Neuron 8: 757 (1992); Tanabe et al., Neuron 8: 169 (1992); Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995); Balazs et al., J. Neurochemistry 69: 151 (1997) verwiesen.
  • Geeigneter Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mittels eines Assays untersucht werden, der die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium [Ca2+]; in Zellen misst, die mGluR5 exprimieren, der die Verbindungen binden kann. Eine gut bekannte Zelllinie, die für diesen Zweck geeignet ist, ist in Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995) beschrieben, wobei auf den Inhalt hierin expressis verbis Bezug genommen wird. Es ist gezeigt worden, dass das Einwirken lassen von Wachstumsfaktoren, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor, EGF, oder transformierender Wachstumsfaktor-α, auf die Astrozyten von Ratten die Proteinexpression und die funktionelle Aktivität von endogenem mGluR5 in bemerkenswerter Weise erhöhte (Miller et al., J. Neuroscience, 15 (9): 6103–6109, 1995).
  • Kurz dargestellt, wurden primäre Astrozytenkulturen aus drei bis fünf Tage alten Sprague-Dawley-Ratten-Jungtieren unter Verwendung einer Modifikation von Miller et al. hergestellt und auf Poly-L-Lysin-beschichteten Kolben in Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM), das fötales Kälberserum (FCS) enthielt, ausgestrichen. Zur Küvettenanalyse wurden die Kulturen mit Wachstumsfaktoren 3 bis 5 Tage lang im Kolben hochreguliert, nachfolgend geerntet und für die Messung der [Ca2+]i-Mobilisierung, wie früher beschrieben (Nemeth et al., 1998), präpariert.
  • Zur Analyse mit einem FLIPR-Gerät ("fluorescent imaging plate reader") wurden Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete Platten mit 96 Vertiefungen mit klarem Boden und schwarzen Seiten ausgebracht, und die Analyse der [Ca2+]i-Mobilisierung wurde 3 Tage lang nach der Hochregulierung durch den Wachstumsfaktor durchgeführt.
  • FLIPR-Experimente wurden unter Verwendung einer Lasereinstellung von 0,800 W und einer Shutter-Geschwindigkeit einer zweiten CCD-Kamera von 0,4 durchgeführt. Jedes FLIPR-Experiment wurde mit 180 μl eines Puffers, der in jeder Vertiefung der Zellplatte vorlag, initiiert. Nach jeder Zugabe von Verbindung wurde das Fluoreszenzsignal 50 mal in Intervallen von 1 Sekunde und nachfolgend 3 mal in Intervallen von 5 Sekunden geprüft. Die Reaktionen wurden als Peak-Höhe der Reaktion innerhalb der Prüfperiode gemessen.
  • EC50- und IC50-Bestimmungen erfolgten anhand von Daten, die aus zweifach durchgeführten Konzentrations-Reaktions-Kurven (CRC) mit acht Messpunkten erhalten worden waren. Agonisten-CRC wurden durch Skalieren aller Reaktionen auf die maximale Reaktion, die für die Platte beobachtet worden war, erzeugt. Eine Antagonisten-Blockierung der Stimulation durch den Agonisten wurde auf die mittlere Reaktion der Stimulation durch den Agonisten in 14 Kontrollvertiefungen auf derselben Platte normalisiert. Ein detailliertes Protokoll für das Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist unten bei Beispiel 4 aufgeführt.
  • Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mGluR-Antagonisten enthalten, und ihre Verwendung in der Behandlung von neurologischen Störungen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung neurologischer Erkrankungen oder Störungen nützlich. Während diese Verbindungen typischerweise in der Therapie für menschliche Patienten verwendet werden, können sie auch in der Veterinärmedizin zur Behandlung ähnlicher oder identischer Erkrankungen verwendet werden.
  • In therapeutischen und/oder diagnostischen Applikationen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine Vielzahl von Verabreichungsarten einschließlich systemischer und topischer oder lokaler Verabreichung formuliert sein. Techniken und Formulierungen können allgemein in Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Auflage), Mack Publishing Co. (1990) gefunden werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise können in der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von etwa 0,01 bis etwa 1000 mg pro 60 bis 70 kg schweren Erwachsenen, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 100 mg pro 60 bis 70 kg schweren Erwachsenen pro [Tages-] Dosis verwendet werden. Eine stärker bevorzugte Dosierung beträgt etwa 2 mg bis etwa 70 mg pro 60 bis 70 kg schweren Erwachsenen pro [Tages-] Dosis. Die exakte Dosierung wird von der Verabreichungsroute, der Form, in der die Verbindung verabreicht wird, dem zu behandelnden Patienten, dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten und der Bevorzugung und Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind dem Fachmann im Allgemeinen gut bekannt und können beispielsweise Acetat, Benzolsulfonat, Besylat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Citrat, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat oder Teoclat beinhalten, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Andere pharmazeutisch annehmbare Salze können beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Auflage; vgl. oben) gefunden werden.
  • Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten beispielsweise Acetat, Benzoat, Bromid, Carbonat, Citrat, Gluconat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Maleat, Mesylat, Napsylat, Pamoat (Embonat), Phosphat, Salicylat, Succinat, Sulfat oder Tartrat.
  • In Abhängigkeit von den speziellen zu behandelnden Zuständen können derartige Mittel in flüssigen oder festen Dosierungsformen formuliert und systemisch oder lokal verabreicht wer den. Die Mittel können beispielsweise in einer Form zur zeitlich festgelegten oder verzögerten Freisetzung abgegeben werden, wie es dem Fachmann bekannt ist. Techniken zur Formulierung und Verabreichung können in Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Auflage; vgl. oben) gefunden werden. Geeignete Routen können orale, buccale, sublinguale, rektale, transdermale, vaginale, transmucosale, nasale oder intestinale Verabreichung; parenterale Abgabe, einschließlich intramuskulären, subkutanen, intramedullären Injektionen, ebenso wie intrathekalen, direkten intraventrikulären, intravenösen, intraperitonealen, intranasalen oder intraokularen Injektionen und andere beinhalten.
  • Für eine Injektion können die erfindungsgemäßen Mittel in wässrigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern wie Hanks-Lösung, Ringers-Lösung oder physiologischem Kochsalz-Puffer formuliert sein. Für transmucosale Verabreichung werden in der Formulierung für die zu durchdringende Barriere geeignete Penetrationshilfsstoffe verwendet. Derartige Penetrationshilfsstoffe sind im Allgemeinen im Stand der Technik bekannt.
  • Die Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Träger zur Formulierung der hierin offenbarten Verbindungen für die Durchführung der vorliegenden Erfindung in für eine systemische Verabreichung geeigneten Dosierungen liegt innerhalb des Umfangs der Erfindung. Mit einer geeigneten Wahl des Trägers und einer geeigneten Herstellungspraxis können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere die als Lösungen formulierten, parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion, verabreicht werden. Die Verbindungen können leicht unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Träger, die im Stand der Technik gut bekannt sind, in Dosierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen es, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Pillen, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen für die orale Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren.
  • Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen beinhalten Zusammensetzungen, in denen die aktiven Ingredienzien in einer wirksamen Menge enthalten sind, um den beabsichtigten Zweck zu erzielen. Die Bestimmung der wirksamen Mengen liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns, insbesondere im Lichte der hierin zur Verfügung gestellten detaillierten Offenbarung.
  • Zusätzlich zu den aktiven Ingredienzien können die pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, die Exzipienzien und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen in Zubereitungen ermöglichen, die pharmazeutisch verwendet werden können. Die für eine orale Verabreichung formulierten Zubereitungen können in der Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Lösungen vorliegen.
  • Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verwendung können durch Kombinieren der aktiven Verbindungen mit festen Exzipienzien, gegebenenfalls Vermahlen eines resultierenden Gemisches und Bearbeiten des Gemisches von Körnchen nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, wenn dies gewünscht wird, unter Erhalt von Tabletten oder Kernen von Dragees, erhalten werden. Geeignete Exzipienzien sind insbesondere Füllstoffe wie Zucker, einschließlich Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Cellulosezubereitungen, z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP: Povidon). Wenn es gewünscht ist, können Aufschlussmittel wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon wie Natriumalginat zugesetzt werden.
  • Kerne von Dragees werden mit geeigneten Beschichtungen versehen. Für diesen Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol (PEG) und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Beschichtungen für Dragees zur Identifizierung oder Charakterisierung verschiedener Kombinationen von Dosen der aktiven Verbindungen zugesetzt werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, beinhalten aus Gelatine hergestellte Push-Fit-Kapseln, sowie weiche, verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit hergestellt worden sind. Die Push-Fit-Kapseln können die aktiven Ingredienzien in Beimischung eines Füllstoffs wie Lactose, von Bindemitteln wie Stärken und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die aktiven Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen (PEGs) gelöst oder suspendiert sein. Zusätzlich dazu können Stabilisatoren zugesetzt werden.
  • Die auf diese Weise allgemein beschriebene vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung beigefügt sind und nicht zur Einschränkung der vorliegenden Erfindung gedacht sind, leichter verstanden werden.
  • BEISPIELE
  • Allgemeine experimentelle Methoden
  • Kapillargas-chromatographische und massenspektroskopische Daten wurden unter Verwendung eines Hewlett-Packard (HP) 5890 Series II-Gaschromatographen erhalten, der mit einem HP 5971 Series-massenselektiven Detektor [Ultra-2 Ultra Performance-Kapillarsäule (vernetztes 5% PhMe-Silicon); Säulenlänge 25 m; Säuleninnendurchmesser 0,20 mm; Heliumflussrate 60 ml/min; Injektortemperatur 250°C; Temperaturprogramm 20°C/min von 125 bis 325°C 10 min lang, dann 6 min lang bei 325°C konstant gehalten] gekoppelt ist. Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Analtech Uniplate 250-μm Silicagel HF-DC-Platten durchgeführt. Manchmal wurde UV-Licht in Verbindung mit Ninhydrin- und Dragendorff-Sprühreagenzien (Sigma Chemical Co.) zur Detektion der Verbindungen auf den DC-Platten verwendet. Die meisten in den Umsetzungen verwendeten Reagenzien wurden von der Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), der Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), der Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR) oder Lancaster Synthesis (Windham, NH) bezogen.
  • Beispiel 1: Synthese von Amidoxim-Intermediaten Pyrid-2-ylamidoxim
    Figure 00140001
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125–128 wurde Hydroxylaminhydrochlorid (7,65 g, 110 mmol) in Ethanol (100 ml) mit einer Lösung von Natriumhydroxid (11 ml einer 10 N Lösung, 110 mmol) behandelt. Es bildete sich schnell ein Niederschlag, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der anorganische Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Ethanol-Spülflüssigkeiten wurden vereinigt und mit 2-Cyanopyridin (10,4 g, 100 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang zum Refluxieren erwärmt. Nachfolgend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, was 13,3 g (97%) Pyrid-2-ylamidoxim ergab.
  • 5-Chlorpyrid-2-ylamidoxim
    Figure 00140002
  • Ein Gemisch aus 2,5-Dichlorpyridin (1,48 g, 10 mmol), Zinkcyanid (705 mg, 6 mmol), Zink (Staub, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)fenocen]dichloropalladium(II), Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wur de 5 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Chromatographie an Silicagel ergab 735 mg (53%) 2-Cyano-5-chlorpyridin.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von Amidoximen wurden 2-Cyano-5-chlorpyridin (735 mg, 5,3 mmol), eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1,2 ml einer 5 M Lösung, 6 mmol) in Ethanol (7 ml) und Natriumhydroxid (0,61 ml einer 10 N Lösung, 6,1 mmol) 24 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 707 mg (77%) 5-Chlorpyrid-2-ylamidoxim.
  • 5-Fluorpyrid-2-ylamidoxim
    Figure 00150001
  • Ein Gemisch aus 2-Cyano-5-chlorpyridin (1 g, 7,22 mmol) und Kaliumfluorid (1,26 g, 21,68 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (25 ml) wurde 18 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden nachfolgend im Vakuum entfernt. Silicagelchromatographie des Rückstands ergab 425 mg (48%) 2-Cyano-5-fluorpyridin.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von Amidoximen wurden 2-Cyano-5-fluorpyridin (425 mg, 3,48 mmol), eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,79 ml einer 5 M Lösung, 3,95 mmol) in Ethanol (5 ml) und Natriumhydroxid (0,398 ml einer 10 N Lösung, 3,98 mmol) 24 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 330 mg (61%) 5-Fluorpyrid-2-ylamidoxim.
  • 5-Methoxypyrid-2-ylamidoxim
    Figure 00150002
  • Eine Lösung von 2-Cyano-5-fluorpyridin (0,65 g, 5,3 mmol) in Natriummethoxid (1,83 ml einer 25 Gew.-%igen Lösung in Methanol, 7,95 mmol) wurde 1,5 Stunden lang bei 0°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 304 mg (43%) 2-Cyano-5-methoxypyridin.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von Amidoximen wurden 2-Cyano-5-methoxypyridin (270 mg, 2,01 mmol), eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,457 ml einer 5 M Lösung, 2,28 mmol) in Ethanol (4 ml) sowie Natriumhydroxid (0,230 ml einer 10 N Lösung, 2,30 mmol) 24 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 79 mg (24%) 5-Methoxypyrid-2-ylamidoxim.
  • 3-Fluorpyrid-2-ylamidoxim
    Figure 00160001
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dichlorpyridin (1,48 g, 10 mmol), Zinkcyanid (705 mg, 6 mmol), Zink (Staub, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II), Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,18 g, 0,22 mol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 5 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Entfernen des Lösungsmittels und Silicagelchromatographie ergaben 1,05 g (76%) 2-Cyano-3-chlorpyridin.
  • Eine Lösung von 2-Cyano-3-chlorpyridin (1 g, 7,22 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (25 ml) wurde mit Kaliumfluorid (1,26 g, 21,68 mmol) behandelt und 18 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Silicagelchromatographie ergab 442 mg (50%) 2-Cyano-3-fluorpyridin.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von Amidoximen wurden 2-Cyano-3-fluorpyridin (442 mg, 3,62 mmol), eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,82 ml einer 5 M Lösung, 4,1 mmol) in Ethanol (5 ml) und Natriumhydroxid (0,415 ml einer 10 N Lösung, 4,15 mmol) 24 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 368 mg (66%) 3-Fluorpyrid-2-ylamidoxim.
  • Chinol-2-ylamidoxim
    Figure 00160002
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von Amidoximen wurden 2-Chinolincarbonitril (1,02 g, 6,6 mmol), eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1,44 ml einer 5 N Lösung, 7,2 mmol) in Ethanol (10 ml) und Natriumhydroxid (0,72 ml einer 10 N Lösung, 7,2 mmol) 18 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 990 mg (80%) Chinol-2-ylamidoxim.
  • Beispiel 2: Synthese von Carbonsäure-Intermediaten 3-Chlor-5-cyanobenzoesäure
    Figure 00170001
  • Ein Gemisch von Methyl-3,5-dichlorbenzoat (14,66 g, 71,5 mmol), Zinkcyanid (5,04 g, 42,9 mmol), Zink (Staub, 0,21 g, 3,21 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II), Komplex mit Dichlormethan (1:1) (1,3 g, 1,57 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde 5 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Silicagelchromatographie ergab 2,34 g (17%) Methyl-2-chlor-5-cyanobenzoat.
  • Der intermediäre Ester wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (7,5 ml einer 4 N Lösung, 30 mmol) in Methanol (50 ml) behandelt und 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit 5%iger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 1,8 g (83%) 3-Chlor-5-cyanobenzoesäure.
  • 3-Chlor-5-fluorbenzoesäure
    Figure 00170002
  • Ein Gemisch aus 1-Brom-3-chlor-5-fluorbenzol (25,0 g, 120 mmol), Zinkcyanid (8,45 g, 72 mmol), Zink (Staub, 235 mg, 3,6 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II), Komplex mit Dichlormethan (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde 1 Stunde lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Silicagelchromatographie ergab 15,9 g (85%) 3-Chlor-5-fluorbenzonitril.
  • Das intermediäre Nitril wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (100 ml einer 10 N Lösung, 1 mol) in 100 ml Wasser behandelt und 2 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Extraktion mit Dichlormethan und Verdampfen des Lösungsmittels ergab 15,14 g (85%) 3-Chlor-5-fluorbenzoesäure.
  • 3-Fluor-5-cyanobenzoesäure
    Figure 00180001
  • 3-Chlor-5-fluorbenzoesäure (13,74 g, 78,7 mmol) wurden mit 50 ml Thionylchlorid behandelt und 2 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml trockenem Methanol behandelt, was 13,6 g (92%) Methyl-3-chlor-5-fluorbenzoat ergab.
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-chlor-5-fluorbenzoat, Zinkcyanid (8,46 g, 72,3 mmol), Zink (Staub, 235 mg, 3,6 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II), Komplex mit Dichlormethan (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde 1 Stunde lang zum Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert und im Vakuum eingeengt, was rohes Methyl-3-chlor-5-cyanobenzoat ergab.
  • Das rohe Methyl-3-chlor-5-cyanobenzoat wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (45 ml einer 4 N Lösung, 180 mmol) in Methanol (350 ml) bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 5%iger wässriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Silicagelchromatographie ergab 7,0 g (54%) 3-Fluor-5-cyanobenzoesäure.
  • Beispiel 3: Synthese von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen aus Säurechloriden
  • Im Allgemeinen wurden Modifikationen von den in Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125–128 angegebenen Vorgehensweisen gemacht. 3,5-disubstituierte 1,2,4-Oxadiazole wurden typischerweise hergestellt, indem ein Acylchlorid zu einer Lösung eines Amidoxims in Pyridin gegeben wurde, das Reaktionsgemisch nachfolgend entweder zum Refluxieren erwärmt oder in ein verschlossenes Rohr eingebracht und erwärmt wurde. Typischerweise wurden die Oxadiazole durch Ausfällen mit kaltem Wasser und Abfiltrieren oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert. Nötigenfalls wurden die Oxadiazole durch Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dichlorphenyl)-1,2,4-oacadiazol (NPS 64982) (404) B2
    Figure 00180002
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dichlorbenzoylchlorid (2,1 g, 10 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (1,37 g, 10 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr bei 190°C 2 Stunden lang erwärmt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch zu eiskaltem Wasser gegeben, um das Oxadiazol zu präzipitieren. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und nachfolgend aus Ethanol umkristallisiert, was 2,1 g (72%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol ergab: Smp. 162–166°C;
    GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 291 (M+, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (NPS 64983) (405) B3
    Figure 00190001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Chlorbenzoylchlorid (127 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 4 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 156 mg (61%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp: 136–140°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 257 (M+, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B1)
    Figure 00190002
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Anisoylchlorid (151 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 4 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 200 mg (79%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 96–99°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 235 (M+, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B5)
    Figure 00190003
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 2-Chlorbenzoylchlorid (127 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 4 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 157 mg (61%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 93–94°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 257 (M+, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol (B6)
    Figure 00200001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (151 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 1 6 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 233 mg (80%) 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol: Smp. 116–118°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 291 (M+, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B7)
    Figure 00200002
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Fluorbenzoylchlorid (122 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 16 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 176 mg (73%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 88–98°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 241 (M+, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-methylphenyl)-1,2,4-oacadiazol (B9)
    Figure 00200003
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Toluoylchlorid (264 μl, 2 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (274 mg, 2 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Rohr 2 Stunden lang bei 200°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 387 mg (82%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-toluoyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 127–128°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 237 (M+, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(1-naphthyl)-1,2,4-oxadiazol (B10)
    Figure 00210001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 1-Naphthoylchlorid (150 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden lang bei 200°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 50 mg (18%) 3-(2-Pyridyl)-5-(1-naphthyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 132–136°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 273 (M+, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol (B11)
    Figure 00210002
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-(Trifluormethoxy)benzoylchlorid (220 mg, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden lang bei 200°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 175 mg (57%) 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol: Smp. 86–88°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 307 (M+, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B16)
    Figure 00210003
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 2,3-Difluorbenzoylchlorid (124 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 16 Stunden bei 100°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 158 mg (61%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 120–121°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 259 (M+, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B17)
    Figure 00210004
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 2,5-Difluorbenzoylchlorid (124 μl, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 16 Stunden lang bei 100°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 3-(2-Pyridyl)-5-(2,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 120–126°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 259 (M+, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B18)
    Figure 00220001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3,5-Difluorbenzoylchlorid (1,25 ml, 10 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (1,37 g, 10 mmol) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 200°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 1,2 g (46%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 115–119°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 259 (M+, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B21)
    Figure 00220002
  • Unter Anwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (165 mg, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 72 Stunden lang bei 100°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 158 mg (64%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 148–149°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 248 (M+, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B23)
    Figure 00220003
  • Unter Anwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid (200 mg, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 72 Stunden lang bei 100°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 210 mg (74%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 145–148°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 283 (M+, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B25)
    Figure 00230001
  • Unter Anwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (209 mg, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 48 Stunden lang bei 100°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 236 mg (81%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: Smp. 128–133°C; GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 291 (M+, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B26)
    Figure 00230002
  • 3-Chlor-5-cyanobenzoesäure (0,82 g, 4,97 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (10 ml einer 2,5 M Lösung in Dichlormethan, 25 mmol) unter einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3-Chlor-5-cyanobenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 3-Chlor-5-cyanobenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (682 mg, 5 mmol, 1 Äquivalent) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 250 mg (19%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 282 (M+, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-Fuor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B27)
    Figure 00230003
  • 3-Fluor-5-cyanbenzoesäure (2,5 g, 15,14 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (30 ml einer 2,5 M Lösung in Dichlormethan, 75 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3-Fluor-5-cyanbenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 3-Fluor-5-cyanbenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (2,076 g, 15,15 mmol, 1 Äquivalent) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 1,5 g (37%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 266 (M+, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B28)
    Figure 00240001
  • 3-Chlor-5-fluorbenzoesäure (400 mg, 2,3 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (4,6 ml einer 2,5 M Lösung in Dichlormethan, 11,5 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3-Chlor-5-fluorbenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Chlor-5-fluorbenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (314 mg, 2,3 mmol, 1 Äquivalent) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 250 mg (39%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 275 (M+, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).
  • 3-(5-Chlorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B29)
    Figure 00240002
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (675 mg, 4 mmol) und 5-Chlorpyrid-2-ylamidoxim (686 mg, 4 mmol) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 357 mg (32%) 3-(5-Chlorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 282 (M+, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64 (13).
  • 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B30)
    Figure 00250001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (0,534 g, 3,2 mmol) und 5-Fluorpyrid-2-ylamidoxim (0,5 g, 3,2 mmol) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 370 mg (43%) 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 266 (M+, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
  • 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B31)
    Figure 00250002
  • 3-Fluor-5-cyanobenzoesäure (1,0 g, 6 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (12 ml einer 2,5 M Lösung in Dichlormethan, 30 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3-Fluor-5-cyanobenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung einer allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 3-Fluor-5-cyanobenzoylchlorid (1,1 g, 6 mmol) und 5-Fluorpyrid-2-ylamidoxim (0,93 g, 6 mmol) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 0,41 g (24%) 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 284 (M+, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11).
  • 3-(3-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B32)
    Figure 00250003
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (107 mg, 0,64 mmol) und 3-Fluorpyrid-2-ylamidoxim (0,1 g, 0,64 mmol) in Pyridin (5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung, Silicagelchromatographie und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 32 mg (19%) 3-(3-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 266 (M+, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).
  • 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B33)
    Figure 00260001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid (0,10 g, 0,5 mmol) und 5-Fluorpyrid-2-ylamidoxim (78 mg, 0,5 mmol) in Pyridin (3 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung, Silicagelchromatographie und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 94 mg (62%) 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 301 (M+, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12).
  • 3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B34)
    Figure 00260002
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (79 mg, 0,47 mmol) und 5-Methoxypyrid-2-ylamidoxim (79 mg, 0,47 mmol) in Pyridin (2,5 ml) in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang bei 175°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung, Silicagelchromatographie und Umkristallisieren aus 2-Propanol ergaben 59 mg (45%) 3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS ergab m/z (rel. Int.) 278 (M+, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5).
  • 3-(2-Chinolinyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B35)
    Figure 00260003
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (68 mg, 0,41 mmol) und Chinol-2-ylamidoxim (75,9 mg, 0,405 mmol) in Pyridin (0,5 ml) in einem verschlossenen Rohr 22 Stunden bei 165°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung, Umkristallisieren aus Ethanol und Festphasenextraktion (SPE) ergaben 23,7 mg (20%) 3-(2-Chinolinyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
  • 3-(3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B36)
    Figure 00270001
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden 3-Cyanobenzoylchlorid (66 mg, 0,40 mmol) und 3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-ylamidoxim (96,5 mg, 0,403 mmol) in Pyridin (0,5 ml) in einem verschlossenen Rohr 22 Stunden lang bei 165°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Festphasenextraktion (SPE) ergaben 45,9 mg (33%) 3-(3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B37)
    Figure 00270002
  • 5-Chlor-O-anissäure (187 mg, 1 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 17 Stunden lang bei 115°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Silicagelchromatographie ergaben 49 mg (17%) 3-(2-Pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42–7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B38)
    Figure 00270003
  • 2,3-Dimethoxybenzoesäure (182 mg, 1 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungs temperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 17 Stunden lang bei 115°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Silicagelchromatographie ergaben 120 mg (42%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol.
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-methylthiophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B39)
    Figure 00280001
  • 2-Chlor-5-methylthiobenzoesäure (182 mg, 1 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 2-Chlor-5-methylthiobenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 2-Chlor-5-methylthiobenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 17 Stunden lang bei 115°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Silicagelchromatographie ergaben 250 mg (82%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-methylthiophenyl)-1,2,4-oxadiazol. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm):
    7,37 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40–7,50 (m, 2H), 7,89 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz, 1 × H), 8,85 (m, 1H).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-phenoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B40)
    Figure 00280002
  • 3-Phenoxybenzoesäure (214 mg, 1,0 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3-Phenoxybenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 3-Phenoxybenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Glasfläschchen über Nacht bei 110°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung ergab 118 mg (37%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-phenoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol als einen weißen Feststoff.
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3-benzoylphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B41)
    Figure 00290001
  • 3-Benzoylbenzoesäure (226 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3-Benzoylbenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 3-Benzoylbenzoylchlorid und Pyridy-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Glasfläschchen über Nacht bei 110°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Filtration durch Silicagel (mit Dichlormethan) ergaben 200 mg (61%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3-benzoylphenyl)-1,2,4-oxadiazol als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2-brom-5-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B42)
    Figure 00290002
  • 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (231 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 2-Brom-5-methoxybenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise der Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 2-Brom-5-methoxybenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Glasfläschchen über Nacht bei 110°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Filtration durch Silicagel (mit Dichlormethan) ergaben 147 mg (44%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol (B43)
    Figure 00290003
  • 2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoesäure (224 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem verschlossenen Glasfläschchen über Nacht bei 110°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Filtration durch Silicagel (mit Dichlormethan) ergaben 136 mg (42%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazol als einen beigefarbenen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B44)
    Figure 00300001
  • 3,4,5-Trifluorbenzoesäure (0,176 g, 1,0 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 3,4,5-Trifluorbenzoylchlorid ergab.
  • Unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise zur Synthese von 1,2,4-Oxadiazolen wurden das 3,4,5-Trifluorbenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) in einem geschlossenen Glasfläschchen über Nacht bei 110°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Silicagelchromatographie (mit 10 bis 30% Ethylacetat in Hexan) ergaben 15 mg (5%) 3-(2-Pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol als einen weißen Feststoff.
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B45)
    Figure 00300002
  • 2,5,6-Trifluorbenzoesäure (176 mg, 1 mmol) wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,5 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 3 mmol) und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum entfernt, was 2,5,6-Trifluorbenzoylchlorid ergab.
  • Eine Lösung des intermediären 2,5,6-Trifluorbenzoylchlorid und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Silicagelchromatographie ergab 151 mg (51%) N-[(2,5,6-Trifluorbenzoyl)oxy]pyridin-2-carboximidamid.
  • Eine Lösung von N-[(2,5,6-Trifluorbenzoyl)oxy]pyridin-2-carboximidamid (50 mg, 0,169 mmol) in Pyridin (0,3 ml) wurde 17 Stunden lang bei 115°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Silicagelchromatographie ergaben 9,5 mg (20%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol.
  • Beispiel 4: Synthese von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen aus Acylimidazolen 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol (B8)
    Figure 00310001
  • Unter Verwendung von Modifikationen des Verfahrens von Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125–128 wurde eine Lösung von Picolinsäure (123 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Entwicklung von Kohlendioxid aufhörte (30 min). Das intermediäre Acylimidazol wurde nachfolgend mit 3-Methoxybenzamidoxim (166 mg, 1 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang zum Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit eiskaltem Wasser versetzt, um das Oxadiazol zu präzipitieren. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 80 mg (32%) 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol ergab: Smp. 90–94°C; GC/EI-MS ergab m/z (Rel. Int.) 253 (M+, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
  • Beispiel 5: Synthese von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen aus Estern 3-(Pyrid-2-yl)-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B46)
    Figure 00310002
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Korbonits et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 759–766 wurde ein Gemisch aus Ethylsalicylat (200 mg, 1,2 mmol), Pyrid-2-ylamidoxim (82,5 mg, 0,6 mmol), 21%iges Natriumethoxid (19,4 ml, 6 mmol) in Ethanol (12 ml) 16 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Umkristallisieren aus Diethylether ergab 15 mg (5%) 3-(Pyrid-2-yl)-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol.
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (B47)
    Figure 00320001
  • In einer ähnlichen Art und Weise wurden Methyl-5-chlor-2-hydroxybenzoat (372 mg, 2 mmol), Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol), 21%iges Natriumethoxid (32,4 ml, 10 mmol) in Ethanol (20 ml) 16 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Diethylether ergab 14,2 mg (5%) 3-(2-Pyridyl)-5-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol.
  • Beispiel 6: Synthese von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen aus Isatosäureanhydriden 3-(2-Pyridyl)-5-(2-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B48)
    Figure 00320002
  • Unter Verwendung von Modifikationen der Vorgehensweise von Nagahara et al., Chem. Pharm. Bull., (1975) 23: 3178–3183 wurde ein Gemisch aus Isatosäureanhydrid (163 mg, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 17 Stunden lang bei 115°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch Silicagel filtriert und im Vakuum eingeengt. Umkristallisieren aus Diethylether ergab 45,6 mg (19%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol.
  • 3-(2-Pyridyl)-5-(2-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol (B49)
    Figure 00320003
  • In einer ähnlichen Art und Weise wurden 5-Chlorisatosäureanhydrid (197 mg, 1 mmol) und Pyrid-2-ylamidoxim (137 mg, 1 mmol) in Pyridin (1 ml) 17 Stunden lang bei 115°C erwärmt. Eine Aufarbeitung ergab 138 mg (51%) 3-(2-Pyridyl)-5-(2-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol.
  • Beispiel 7: Synthese von 2,4-disubstituierten 1,3-Oxazolen 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol (B50)
    Figure 00330001
  • Unter Verwendung der Vorgehensweisen von Kelly et al., J. Org. Chem. (1996) 61: 4623–4633 wurde eine Lösung von 2-Bromacetylpyridin (120 mg, 0,6 mmol) in Toluol (5 ml) mit 3-Chlorbenzamid (300 mg, 1,9 mmol) behandelt und das Gemisch in einem verschlossenen Glasfläschchen 60 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nachfolgend wurde das Gemisch abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Hexan nach Ethylacetat ergab 38 mg (9%) 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol als einen blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
  • 2-[3-Bromphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol (B51)
    Figure 00330002
  • In einer ähnlichen Art und Weise wurden 2-Bromacetylpyridin (500 mg, 2,5 mmol) und 3-Chlorbenzamid (1,2 g, 6 mmol) in Toluol (10 ml) in einem geschlossenen Glasfläschchen 60 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Aufarbeitung und Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Hexan nach Ethylacetat ergaben 50 mg (7%) 2-[3-Bromphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
  • 2-[3-Cyanophenyl]-4-(pyridin-2-yl]-1,3-oxazol (BS2)
    Figure 00330003
  • Ein Gemisch aus 2-[3-Bromphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol (23 mg, 0,076 mmol) und Zinkcyanid (112 mg, 0,96 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol) behandelt und über Nacht bei 80°C erwärmt. Eine standardmäßige Aufarbeitung und Chromatographie ergaben 6 mg (32%) 2-[3-Cyanophenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
  • Beispiel 8: Assays der Gruppe I-Rezeptor-Antagonist-Aktivität
  • Astrozyten-Screening-Assay
  • Primäre Astrozytenkulturen wurden von 3 bis 5 Tage alten Sprague-Dawley-Ratten-Jungtieren unter Verwendung einer Modifikation von Miller (Miller et al., J. Neuroscience, 15 (9): 6103–6109, 1995) hergestellt. Kurz gesagt, wurden primäre Kulturen auf Poly-L-Lysin-beschichteten Kolben in Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM), das fötales Kälberserum (FCS) enthielt, platziert. Nach 6 Tagen wurden die Zellkulturen über Nacht bei 280 U/min geschüttelt, nachfolgend in Astrozyten-definierte Medien (ADM) transferiert, die Wachstumsfaktoren enthielten, die die Expression von mGluR5 nach oben regulieren (Miller et al., 1995). Zur Küvettenanalyse wurden die Kulturen mit Wachstumsfaktoren im Kolben 3 bis 5 Tage lang nach oben reguliert, nachfolgend geerntet und für die Messung der [Ca2+]i-Mobilisierung, wie vorher beschrieben (Nemeth et al., 1998), präpariert.
  • Für die FLIPR-Analyse wurden die Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete Klarbodenplatten mit 96 Vertiefungen und schwarzen Seitenwänden ausgebracht, und die Analyse der [Ca2+]i-Mobilisierung wurde 3 Tage nach der Hochregulierung der Wachstumsfaktoren durchgeführt. Die Zellkulturen in den Platten mit 96 Vertiefungen wurden mit einer 4 μM-Lösung der Acetoxymethylesterform des Fluoreszenz-Calciumindikators Fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) in 0,01%igem Pluronic beladen. Sämtliche Assays wurden in einem Puffer durchgeführt, der 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0,7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 0,422 mg/ml NaHCO3, 2,4 mg/ml HEPES, 1,8 mg/ml Glukose und 1 mg/ml BSA Fraktion IV (pH 7,4) enthielt.
  • FLIPR-Experimente wurden unter Verwendung einer Lasereinstellung von 0,800 W und einer Shuttergeschwindigkeit der CCD-Kamera von 0,4 Sekunden durchgeführt. Jedes FLIPR-Experiment wurde mit 180 μl Puffer, der in jeder Vertiefung der Zellplatte vorlag, initiiert. Einer 20 μl Zugabe von der Antagonistenplatte folgte 50 μl Zugabe von der Agonistenplatte. Nach jeder Zugabe wurde das Fluoreszenzsignal 50 mal in Intervallen von 1 Sekunden und nachfolgend 3 mal mit Intervallen von 5 Sekunden bestimmt. Die Reaktionen wurden als die Peakhöhe der Reaktion innerhalb des Bestimmungszeitraums gemessen.
  • EC50/IC50-Bestimmungen erfolgten anhand von Daten, die aus zweifach durchgeführten 8-Punkt-Konzentrations-Reaktions-Kurven (CRC) erhalten worden waren. Agonisten-CRC wurden durch Skalieren sämtlicher Reaktionen auf die maximale Antwort, die für die Platte beobachtet worden war, generiert. Das Antagonisten-Blockieren der Stimulation des Agonisten wurde auf die mittlere Reaktion der Stimulation durch den Agonisten in 14 Kontrollvertiefungen auf derselben Platte normalisiert.
  • CaR/mGIuR5d-Screening-Assay
  • HEK 293-Zellen, die den chimären CaR/mGluR5d-Rezeptor exprimieren (klonale Zelllinie hCaR/hmGluR5d_hek6), werden 24 Stunden vor dem Assay bei einer Dichte von 100.000 Zellen pro Vertiefung in Kollagen I-beschichtete schwarze Platten mit klarem Boden und 96 Vertiefungen (Becton Dickenson) in mit 10%igem FBS supplementiertem DMEM (Hyclone) plattiert.
  • Am Tag des Assays wird das Gewebekulturmedium aus den Vertiefungen einer Platte abgesaugt und 80 μl Assaypuffer (Assay-Puffer = 20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mg/ml BSA, 1 mg/ml Glukose, pH 7,4), der mit 6 μM des Ca2+-sensistiven Farbstoffs, Fluo-3 AM (Molecular Probes) und 0,025% Pluronic (Molecular Probes) supplementiert worden ist, zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platte wird dann im Dunkeln 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, um die Zellen wirksam mit Fluo-3 zu beladen. Am Ende der Inkubation wird extrazelluläres Fluo-3 durch Waschen der Platte mit dem Assay-Puffer entfernt. Der Assay-Puffer wird vor Beginn des Assays zurück in jede Vertiefung gegeben (Endvolumen = 160 μl).
  • Die Platte wird in eine automatische FLIPR-Vorrichtung (Molecular Devices) mit der Lasereinstellung bei 0,8 Watt geladen. Zu einem Zeitpunkt von 10 Sekunden nach Initiierung des Assays werden 40 μl Assay-Puffer, der 62,5 μM Testsubstanz und 2% DMSO enthält, zu den 160 μl Assay-Puffer in jeder Vertiefung der Platte gegeben, was eine Endkonzentration von 12 μM Testsubstanz und 0,4% DMSO ergibt. Zu einem Zeitpunkt von 75 Sekunden nach der Initiierung des Assays werden 50 μl Assay-Puffer, die 6 mM CaCl2 enthalten, zu den in jeder Vertiefung vorliegenden 200 μl gegeben, was eine Endkonzentration an Ca2+ von 2,0 mM und eine Endkonzentration an Testsubstanz von 10 nM ergibt. Die relative Fluoreszenzintensität (Anregungswellenlänge = 488 nm/Emissionswellenlänge = 510 nm) wird zu relevanten Zeitintervallen während der gesamten Dauer des Assays kontrolliert, um die Rezeptoraktivierung und/oder -inhibierung zu messen.
  • Zur Veranschaulichung besaß ein voranstehend offenbartes, als "B21" bezeichnetes (siehe Beispiel 3) 1,2,4-Oxadiazol einen IC50-Wert von 43 nM in Bezug auf CaR/mGluR5d und einen IC50-Wert von 121 nM in Bezug auf den nativen Rezeptor, mGluR5d. Man fand, dass ein entsprechendes als "B52" bezeichnetes 1,3-Oxazol (siehe Beispiel 7), an der CaR/mGluR5d-Chimäre mit einem IC50-Wert von 45 nM gleich wirksam ist, jedoch eine erhöhte Wirksamkeit am nativen mGluR5d-Rezeptor mit einem IC50-Wert von 74 nM zeigte.

Claims (14)

  1. Verbindung, ausgewählt aus a) einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00360001
    worin X und Y für N stehen, Z für O steht; Ar1 für 2-Pyridyl steht und Ar2 für Phenyl steht, wobei mindestens eine der Ar1- und Ar2-Gruppierungen mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R', -CN, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR) und R, substituiert ist; worin R oder R' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CF3, C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Heterocycloalkyl, Aryl, und worin R und R' unter Bildung eines Rings kombiniert sein können, unter der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol oder 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol ist; oder b) 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methylphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluormethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Fluor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-chlorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyano-5-fluorphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Nitrophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Bromphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar2 mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CF3, Cl, F, Br, CH3, SCH3 und CN substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar1 mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CF3, F und Cl, substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyrdiyl)-5-(2,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5- Chlorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlor-5-methylthiophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-bromphenyl)-1,2,4-oxadiazol und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus: a) einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00380001
    worin X und Y für N stehen, Z für O steht; Ar1 für 2-Pyridyl und Ar2 für Phenyl steht und worin mindestens eine der Ar1- und Ar2-Gruppierungen mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R', -CN, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR) und -R, substituiert ist; worin R oder R' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CF3, C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Heterocycloalkyl, Aryl, und worin R und R' unter Bildung eines Rings kombiniert sein können, unter der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 3-(2-Pyridyl)-5-(2-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol oder 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol ist; oder b) 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methylphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluormethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Fluor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-chlorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyano-5-fluorphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Nitrophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Bromphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin Ar2 mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CF3, Cl, F, Br, CH3, CN und SCH3, substituiert ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin Ar1 mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CF3, F und Cl, substituiert ist.
  8. Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Menge einer Verbindung, ausgewählt aus: a) einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00400001
    worin X und Y für N stehen, Z für O steht; Ar1 für 2-Pyridyl und Ar2 für Phenyl steht und worin mindestens eine der Ar1- und Ar2-Gruppierungen mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO2R', -CN, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR) und -R, substituiert ist; worin R oder R' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CF3, C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Heterocycloalkyl, Aryl, und worin R und R' unter Bildung eines Rings kombiniert sein können, unter der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 3-(2-Pyridyl)-5-(2-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol oder 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol ist; oder b) 3-(2-Pyridyl)-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2,3-difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-Methoxypyrid-2-yl)-5-(3-cyanophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Methylphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Trifluormethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Difluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,3-Dichlorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Fluor-5-cyanophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-chlorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyano-5-fluorphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(5-methoxypyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(3-Cyanophenyl)-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,3-oxazol, 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-[3-Chlorphenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oxazol, 2-(2,5,6-Trifluorphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol, 2-(3-Nitrophenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol oder 2-(3-Bromphenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oxazol; unter der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 3-(2-Pyridyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die mit metabotropen Glutamatrezeptoren in Verbindung stehen.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei Ar2 mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CF3, Cl, F, Br, CH3, CN und SCH3, substituiert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei Art mit einer oder mehreren Gruppierungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CF3, F und Cl, substituiert ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit, die mit metabotropen Glutamatrezeptoren in Verbindung steht, eine neurologische Krankheit oder Störung ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit, die mit metabotropen Glutamatrezeptoren in Verbindung steht, eine psychiatrische Krankheit ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schlaganfall, Kopftrauma, Anoxie-bedingter Schädigung, Ischämie-bedingter Schädigung, Hypoglykämie, Epilepsie, Schmerz, Migräne, Morbus Parkinson, Dementia senilis, Chorea Huntington und Morbus Alzheimer.
  14. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schizophrenie und Depression.
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