NO322460B1 - Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse som metabotropiske glutamatreseptorantagonister - Google Patents

Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse som metabotropiske glutamatreseptorantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO322460B1
NO322460B1 NO20020823A NO20020823A NO322460B1 NO 322460 B1 NO322460 B1 NO 322460B1 NO 20020823 A NO20020823 A NO 20020823A NO 20020823 A NO20020823 A NO 20020823A NO 322460 B1 NO322460 B1 NO 322460B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
oxazole
oxadiazole
cyanophenyl
chloro
Prior art date
Application number
NO20020823A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020823L (no
NO20020823D0 (no
Inventor
Bradford C Van Wagenen
Daryl L Smith
Susan M Sheehan
Donald A Mcleod
Thomas M Stormann
Scott T Moe
Abdelmalik Slassi
Methvin Benjamin Isaac
Original Assignee
Nps Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22530400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO322460(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nps Pharma Inc filed Critical Nps Pharma Inc
Publication of NO20020823D0 publication Critical patent/NO20020823D0/no
Publication of NO20020823L publication Critical patent/NO20020823L/no
Publication of NO322460B1 publication Critical patent/NO322460B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er aktive mot metabotropiske glutamatreseptorer, sammensetninger som inneholder disse og anvendelse av forbindelsene til å frembringe legemidler som kan brukes for å behandle nevrologiske og psykiatriske sykdommer og lidelser.
Nylige fremskritt med hensyn til å klargjøre den nevrofysiologiske rollen til de metabotropiske glutamatreseptorene har fastslått at disse reseptorene er lovende som medisinske mål ved terapi med hensyn til akutte og kroniske nevrologiske og psykiatriske sykdommer og lidelser. Hovedutfordringen med hensyn til realiseringen av denne lovende utviklingen eller muligheten har imidlertid vært utviklingen av metabotropiske glutamatreseptor subtype-selektive forbindelser.
Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitter i sentralnervesystemet (CNS) hos pattedyr. Glutamat utøver sine effekter på de sentrale neuronene ved å binde seg til og derved aktivere celleoverflatereseptorer. Disse reseptorene er blitt inndelt i to større grupper, de ionotropiske og metabotropiske glutamatreseptorene, basert på strukturtrekk med hensyn til reseptorproteinene, ved hjelp av hvilke reseptorene overfører signalene inn i cellen, og deres farmakologiske profiler.
De metabotropiske glutamatreseptorene (mGluRs) er G-proteinkoblede reseptorer som aktiverer en rekke intracellulære annengrads overføringssystemer etter bindingen av glutamat. Aktivering av mGluRs i intakte pattedyrneuroner utøver så en eller flere av de følgende responser eller reaksjoner: Aktivering av fosfolipase C; økning i fosfoinositid (PI) hydrolyse; intracellulær kalsiumfrigjøring; aktivering av fosfolipase D; aktivering eller inhibering av adenyl syklase; økning eller senkning i dannelsen av syklisk adenosin monofosfat (cAMP); aktivering av guanylyl syklase; økning i dannelsen av syklisk guanosin monofosfat (cGMP); aktivering av fosfolipase A2; økning i frigjøring av arakidonsyre; og økning eller senkning med hensyn til aktivitet i spennings- og ligandtilknyttede ionekanaler. Schoepp et al, Trends Pharmacol. Sei. 14: 13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995).
Det er blitt identifisert åtte distinkte mGluR undertyper som er betegnet mGluRl til og med mGluR8, ved hjelp av molekylær kloning. Se for eksempel Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Ytterligere reseptordiversitet skjer via ekspresjon av alternativt spleisede former av visse mGluR undertyper. Pin et al., PNAS 89: 10331 (1992); Minakami et al, BBRC 199: 1136 (1994); Joly et al, J. Neurosci. 15: 3970 (1995).
Metabotropiske glutamatreseptorundertyper har vært oppdelt i tre grupper, gruppe I, gruppe II og gruppe III mGluR-forbindelser, basert på aminosekvenshomologi, de annengrads overføringssystemer som har vært anvendt av reseptorene, og de ved deres farmakologiske karakteristika. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Gruppe I mGluR-forbindelser innbefatter mGluRl, mGluR5 og deres alternativt spleisede varianter. Bindingen av agonister til disse reseptorer resulterer i aktiveringen av fosfolipase C og den etterfølgende mobilisering av intracellulært kalsium. Elektrofysiologiske målinger har vært brukt for å vise disse effekter, for eksempel i Xenopus oocytter som uttrykker rekombinante mGluRl-reseptorer. Se for eksempel Masu et al, Nature 349: 760 (1991); Pin et al, PNAS 89: 10331
(1992). Lignende resultater er blitt oppnådd med oocytter som uttrykker rekombinante mGluR5-reseptorer. Abe et al, J. Biol. Chem. 267: 13361 (1992); Minakami et al, BBRC 199: 1136 (1994); Joly et al, J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Alternativt vil en agonistaktivering av rekombinante mGluRl -reseptorer uttrykt i kinesisk hamstereggstokk (CHO) celler stimulere PI-hydrolyse, cAMP-dannelse og frigjøring av arakidonsyre slik dette kan måles ved standard biokjemiske prøver. Aramori et al, Neuron 8: 757 (1992).
Ved sammenligning vil aktiveringen av mGluR5-reseptorer, uttrykt i CHO-celler, stimulere PI-hydrolyse og en etterfølgende forbigående intracellulær kalsiumfrigjøring, men det er ikke observert noen stimulering av cAMP-dannelse eller frigjøring av arakidonsyre. Abe et al, J. Biol. Chem. 267: 13361 (1992). En aktivering av mGluR5-reseptorer uttrykt i LLC-PK1-celler resulterer imidlertid i PI-hydrolyse og en økt cAMP-dannelse. Joly et al, J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Agoniststyrkeprofilen for gruppe I mGluR-forbindelser er quisqualat > glutamat = ibotenat > ( 2S, 1 ' S, 2'S)-2-karboksysyklopropyl)glysin (L-CCG-I) > ( lS, 3R)-\-aminosyklopentan-l,3-dikarboksylsyre (ACPD). Quisqualat er relativt selektiv for gruppe I-reseptorer sammenlignet med gruppe II og gruppe III mGluR-forbindelsene, men er også en sterk aktivator av ionotropiske AMPA-reseptorer. Pin et al, Neuropharmacology 34: 1, Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417
(1995).
Mangelen på subtype-spesifikke mGluRI-agonister og antagonister har svekket forståelsen av de fysiologiske rollene for spesielle mGluR-forbindelser, og de mGluR-assosierte patofysiologiske prosesser som påvirker sentralnervesystemet er fremdeles ikke definert. Undersøkelser med de tilgjengelige ikke-spesifikke agonister og antagonister har imidlertid gitt noen generelle innblikk i hvorledes gruppe I mGluR virker sammenlignet med gruppe II og gruppe III mGluR.
Forsøk på å klarlegge de fysiologiske rollene til gruppe I mGluR-forbindelsene antyder at aktiveringen av disse reseptorene utløser en nevronal eksitering. Forskjellige undersøkelser har vist at ACPD kan frembringe postsynaptisk eksitering ved påføring på neuroner i hippocampus, hjernebarken, cerebellum og thalamus, så vel som i andre hjerneområder. Resultater indikerer at denne eksiteringen skyldes en direkte aktivering av postsynaptiske mGluR-forbindelser, men det har også vært antydet at det skjer en aktivering av presynaptiske mGluR-forbindelser, noe som resulterer i en økt frigjøring av nevrotransmittere. Baskys, Trends Pharmacol. Sei. 15: 92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995).
Farmakologiske eksperimenter antyder at gruppe I mGluR-forbindelser virker som kontrollforbindelser på denne eksitatoriske mekanismen. Effektene av ACPD kan reproduseres ved lave konsentrasjoner av quisqualat i nærvær av iGluR-antagonister. Hu et al., Brain Res. 568: 339 (1991); Greene et al., Eur. J. Pharmacol. 226: 279 (1992). To fenylglysinforbindelser som er kjente for å aktivere mGluRl, det vil si fS>3-hydroksyfenylglysin ((S>3HPG) og (Sj-3,5-dihydroksyfenylglysin ((S^DHPG), produserer eller frembringer også en eksitering. Watkins et al, Trends Pharmacol. Sei. 15: 33 (1994). I tillegg kan eksiteringen blokkeres ved hjelp av (5>)-4-karboksyfenylglysin {( S)- AC?G), (5»)-4-karboksy-3-hydroksyfenylglysin ((3>)-4C3HPG) og (+)-alfa-metyl-4-karboksyfenylglysin ((+)-MCPG), forbindelser som er kjent for å være mGluRl-antagonister. Eaton et al., Eur. J. Pharmacol. 244: 195 (1993); Watkins et al, Trends Pharmacol Sei. 15: 333 (1994).
Det har også vært antydet at metabotropiske glutamatreseptorer inngår i en rekke normale prosesser i sentralnervesystemet hos pattedyr. Aktivering av mGluR-forbindelser har vist seg å være nødvendig for en indikasjon av hippocampal langtids potensiering og cerebellar langtids depresjon. Bashir et al, Nature 363: 347 (1993); Bortolotto et al, Nature 368: 740 (1994); Aiba et al, Cell. 79: 365
(1994); Aiba et al, Cell. 79: 311 (1994). Det er også vist at mGluR-aktivering spiller en rolle ved nosisepsjon og analgesi. Meller et al, Neuroreport 4: 879
(1993). Videre er det antydet at mGluR-aktivering spiller en modulerende rolle i en rekke andre normale prosesser som inkluderer synaptisk transmisjon, nevronal utvikling, apoptotisk nevronal død, synaptisk plastisitet, spatial læring, olfaktorisk hukommelse, sentralkontroll av hjerteaktivitet, oppvåkning, motorisk kontroll og kontroll av den vestibulo-okulære refleksen. Generelt se Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1; Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417(1995).
Det har også vært foreslått at metabotropiske glutamatreseptorer spiller forskjellige roller i en rekke patofysiologiske prosesser og sykdomstilstander som påvirker sentralnervesystemet. Disse innbefatter slag, hodetraume, anoksiske og ischemiske skader, hypoglykemi, epilepsi og nevrodegenererende sykdommer så som Alzheimers sykdom. Schoepp et al, Trends Pharmacol. Sei. 14: 13 (1993); Cunningham et al, Life Sei. 54: 135 (1994); Hollman et al, Ann. Rev. Neurosci.
17: 31 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Mye av patologien i disse tilstander antas å skyldes en for sterk glutamatindusert eksitering av CNS-neuroner. Ettersom gruppe I mGluR-forbindelser synes å øke den glutamatkontrollerte nevronale eksiteringen via postsynaptiske mekanismer og en forbedret presynaptisk frigjøring av glutamat, så vil deres aktivering sannsynligvis bidra til patologien. Følgelig vil selektive antagonister for gruppe I mGluR-reseptorer være terapeutisk fordelaktige, da spesielt som nevrobeskyttende midler så som smertestillende midler eller som antikrampemidler.
Preliminære undersøkelser som bedømmer terapeutiske muligheter med de tilgjengelige mGluR-agonister og antagonister har gitt tilsynelatende motstridende resultater. Det er for eksempel angitt at påføringen av ACPD på hippocampale neuroner fører til kramper og nevronal skade (Sacaan et al, Neurosci. Lett. 139: 11
(1992); Lipparti et al, Life Sei. 52: 85 (1993)). Andre undersøkelser indikerer imidlertid at ACPD hemmer epileptiform aktivitet, og kan også oppvise nevrobeskyttende egenskaper. Taschenberger et al, Neuroreport 3: 629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3: 916 (1992); Koh et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88: 9431 (1991); Chiamulera et al, Eur. J. Pharmacol. 216: 335 (1992); Siliprandi et al, Eur. J. Pharmacol. 219: 173 (1992); Pizzi et al, J. Neurochem. 61: 683 (1993).
Disse motstridende resultater skyldes sannsynligvis mangelen på selektivitet for ACPD, som frembringer aktivering av flere forskjellige mGluR undertyper. I de undersøkelser som finner nevronal skade, synes det som at gruppe I mGluR-forbindelser blir aktivert, og derved øker en uønsket eksitatorisk nevrotransmisjon. I de undersøkelser som viser nevrobeskyttende effekter synes som det skjer en aktivering av gruppe II og/eller gruppe III mGluR-forbindelser, som hemmer den presynaptiske frigjøringen av glutamat, og derved svekker den eksitatoriske nevrotransmisjonen.
Denne tolkningen er i overensstemmelse med den observasjon at (5>MC3HPG, en gruppe I mGluR-antagonist og gruppe II mGluR-agonist, beskytter mot audiogene kramper hos DBA/2-mus, mens de gruppe II mGluR selektive agonistene DCG-IV og L-CCG-I beskytter neuronene mot NMDA- og KA-indusert toksitet. Thomsen et al, J. Neurochem. 62: 2492 (1994); Bruno et al, Eur. J. Pharmacol. 256: 109
(1994); Pizzi et al, J. Neurochem. 61: 683 (1993).
Basert på det som er angitt ovenfor, er det klart at de for tiden tilgjengelige mGluR-agonister og antagonister har begrenset verdi på grunn av mangel på styrke og selektivitet. De for tiden mest tilgjengelige forbindelser er dessuten aminosyrer eller aminosyrederivater som har begrensede biotilgjengeligheter, noe som svekker in vivo undersøkelser for å bedømme mGluR-fysiologi, farmakologi og deres terapeutiske potensiale. Forbindelser som selektivt hemmer aktiveringen av metabotropiske glutamatreseptor gruppe I subtyper, bør derfor kunne være verdifulle for behandlingen av nevrologiske tilstander og lidelser så som senil dementia, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea, smerte, migrenehodepiner, epilepsi, hodetraume, anoksiske og ischemiske skader, psykiatriske lidelser så som schizofreni, depresjon og nervøsitet, øyelidelser så som forskjellige typer av retinopatier, for eksempel diabetiske retinopatier, glaukom og nevrologiske lidelser forbundet med hørselen, for eksempel tinnitus, foruten nevropatiske smertelidelser, og heri inngår nevropatiske sykdomstilstander så som diabetiske nevropatier, kjemoterapiinduserte nevropatier, post-herpetisk nevralgi og trigeminal nevralgi.
Det eksisterer følgelig et behov for sterkere mGhjR-agonister og antagonister som har høy selektivitet for en mGluR subtype, da spesielt en gruppe I-reseptor subtype.
Det er følgelig en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å identifisere metabotropiske glutamatreseptor-aktive forbindelser som viser høy grad av styrke og selektivitet for de individuelle metabotropiske glutamatreseptor subtypene, og tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene.
Det er videre en hensikt ved oppfinnelsen å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger og preparater som inneholder forbindelser som viser en høy grad av styrke og selektivitet for individuelle metabotropiske glutamatreseptor subtyper, og tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av disse farmasøytiske sammensetninger og preparater.
Det er videre en annen hensikt ved oppfinnelsen å tilveiebringe anvendelse av forbindelsene til å fremstille legemidler for å hemme aktiveringen av en mGluR gruppe I-reseptor, og for å hemme nevronal skade som skyldes eksitatorisk aktivering av en mGluR gruppe I-reseptor, da spesielt mGluRS.
Disse hensikter er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
For å oppnå disse og andre hensikter, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse sterke antagonister for gruppe I mGluR-forbindelser, da spesielt mGluRS. Disse antagonister kan representeres ved formel I,
Ar'-G-Ar<2>
hvor Ar<1> er en eventuelt substituert heteroaromatisk gruppe, og Ar2 er en eventuelt substituert benzenring. G-gruppen er ikke bare en gruppe som kovalent er bundet til Ar<1-> og Ar<2->gruppene, og letter tilpasningen av en korrekt romlig orientering av
Ar<1> og Ar<2>, men kan også i seg selv virke sammen med proteinet for å frembringe en reseptorbinding.
I en utførelse av oppfinnelsen er G valgt fra gruppen bestående av -NH-, -S-, -0-, -
CO-, -CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONH-, -CNHNH-, -CNHNHCH2-, -C=NO-CH2-, -CH2-NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, NHCNHNH-, -NHCONH-, syklopentan, syklopentadien, furan, tiofuran, pyrrolidin, pyrrol, 2-imidazolin, 3-imidazolin, 4-imidazolin, imidazol, pyrazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oksazol, 2-oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol, l//-l,2,4-triazol, \ H-1.2.3- triazol, 1,2,4-oksatiazol, 1,3,4-oksatiazol, 1,4,2-dioksazol, 1,4,2-oksatiazol, 1.2.4- oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, l//-tetrazol, sykloheksan, piperidin, tetrahydropyridin, 1,4-dihydropyridin, pyridin, benzen, tetrahydropyran, 3,4-dihydro-2i/-pyran, 2H-pyran, 4//-pyran, tetrahydrotiopyran, 3,4-dihydro-2i/-tiopyran, 2i/-tiin, 4/7-tiopyran, morfolin, tiomorfolin, piperazin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin og 1,2,4,5-tetrazin.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er Ar<1> valgt fra gruppen bestående av fenyl, benzyl, naftyl, fluorenyl, antrenyl, indenyl, fenantrenyl og benzonaftenyl, og Ar<2> er valgt fra gruppen bestående av tiazoyl, furyl, pyranyl, 2H-pyrrolyl, tienyl, pyrroyl, imidazoyl, pyrazoyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzotiazol, benzimidazol, 3H-indolyl, indolyl, indazoyl, purinyl, kinolizinyl, isokinolyl, kinolyl, ftalizinyl, naftyridinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, isotiazolyl, kinoksalinyl, indolizinyl, isoindolyl, benzotienyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl og kromenyl.
I en ytterligere utførelse kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være representert ved formel II:
hvor X, Y og Z er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av N, O, S, C og CO, hvor minst én av X, Y og Z er et heteroatom;
Ar 1 og Ar ?er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av en heterosyklisk gruppe eller en kondensert heterosyklisk gruppe inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og en aromatisk gruppe valgt fra gruppen bestående av fenyl, benzyl, 1-naftyl, 2-naftyl, fluorenyl, antrenyl, indenyl, fenantrenyl og benzonaftenyl, og hvor Ar<1-> og Ar^-gruppene eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av - F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, -S02R, S02NRR', -OCOR, -OCONRR", -NRCOR', -NRC02R', -CN, -N02, -C02R, -CONRR', -C(0)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), CF3, Ci-Cio-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl og aryl; hvor R og R<*> er valgt fra gruppen bestående av H, CF3, Ci-Cio alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, alkyl-heteroaryl, heterosykloalkyl, aryl, og hvor R og R' til sammen kan danne en ring, og hvor A er definert som CH2, O, NH, S, SO, S02, og w er 1, 2, 3 eller 4. Den heterosykliske eller kondenserte heterosykliske gruppen er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av kinolyl, kinazolyl, kinoksalyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og pyrazyl.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen valgt fra gruppen bestående av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l ,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl-5-(2,4-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-kinolinyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol og 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol og deres farmasøytisk akseptable salter.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen valgt fra gruppen bestående av 2-(3,5-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metylfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(l-naftyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l ,3-oksazol, 2-(2,3-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l ,3-oksazol, 2-(3-klor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3 -fluor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-klorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-metoksypyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-kinolinyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klor-5-metyltiofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2-brom-5-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l ,3-oksazol, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oksazol og 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-bromfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol og deres farmasøytisk akseptable salter.
I overensstemmelse med en annen utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse som angitt ovenfor med formel I eller formel II, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
I overensstemmelse med en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en anvendelse til å fremstille et legemiddel for å hemme aktiveringen av en mGluR gruppe I-reseptor, mer spesifikt mGluR5, som innbefatter å behandle en celle som inneholder nevnte mGluR gruppe I-reseptor med en effektiv mengde av en forbindelse som angitt ovenfor.
I nok en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en anvendelse for å fremstille et legemiddel for å hemme nevronal skade som er forårsaket av en eksitatorisk aktivering av en mGluR gruppe I-reseptor, som omfatter å behandle neuronene med en effektiv mengde av en forbindelse som angitt ovenfor.
I overensstemmelse med en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en anvendelse til å fremstille et legemiddel for å behandle en sykdom eller en lidelse som er assosiert med en glutamatindusert nevronal skade, eller en fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller en lidelse som er assosiert med gruppe I mGluR-aktivering eller som lar seg påvirke ved en terapeutisk inngripen med en mGluR gruppe I-antagonist, hvor nevnte lidelse eller sykdom er valgt fra gruppen bestående av senil dementia, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea, smerte, migrenehodepiner, epilepsi, hodetraume, anoksiske og ischemiske skader, psykiatriske lidelser som schizofreni, depresjon, nervøsitet, diabetiske retinopatier, glaukom, tinnitus, diabetiske nevropatier, kjemoterapeutisk induserte nevropatier, post-herpetisk nevralgi og trigeminal nevralgi.
Andre hensikter, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den etterfølgende detaljerte beskrivelse. Det er imidlertid underforstått at den detaljerte beskrivelsen og de spesifikke eksemplene, skjønt disse angir foretrukne utførelser av oppfinnelsen, kun er gitt for å illustrere oppfinnelsen som sådan.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser illustrerende forbindelser ifølge oppfinnelsen.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er sterke og selektive antagonister for mGluR5. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres ved følgende generelle formel I:
hvor Ar<1> er en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, og Ar<2> er en eventuelt substituert karbosyklisk gruppe. G-gruppen er en gruppe som ikke bare kovalent binder sammen Ar<1-> og Ar<2->gruppene og letter en tilpasning til korrekt romlig orientering av Ar 1 og Ar 9, men kan i seg selv virke sammen med proteinet og derved muliggjøre en reseptorbinding.
Struktur på Ar<1-> og Ar2-gruppene
Ar 1 -gruppen er generelt definert som en heterosyklisk gruppe, mens Ar 7-gruppen generelt er definert som en karbosyklisk gruppe. Ar<1> og Ar<2> kan være monosykliske eller kondenserte bisykliske grupper. Ar<2> er fortrinnsvis definert som en aryl- eller alkarylgruppe. Ar<1> er fortrinnsvis definert som en heterosyklisk-, heteroaryl- eller heteroarylalkylgruppe. De ringsystemer som inngår i Ar<1> kan inneholde opp til fire heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Når Ar<1> er en heteroaryl eller et ringsystem, så inneholder denne fortrinnsvis ett eller to heteroatomer. Minst ett av heteroatomene er fortrinnsvis nitrogen (N). Den heterosykliske eller kondenserte heterosykliske gruppen er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av kinolyl, kinazolyl, kinoksalyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og pyrazyl.
Monosykliske År<s>grupper innbefatter, men er ikke begrenset til: tiazolyl, furyl, pyranyl, 2H-pyrrolyl, tienyl, pyrroyl, imidazoyl, pyrazoyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl og pyridazinylgrupper. Monosykliske Ar<2->grupper innbefatter, men er ikke begrenset til fenyl og benzyl. Kondenserte bisykliske Ar -grupper innbefatter, men er ikke begrenset til naftyl, fluorenyl, antrenyl, indenyl, fenantrenyl og benzonaftenyl. Kondenserte bisykliske År<s>grupper innbefatter, men er ikke begrenset til: Benzotiazol, benzimidazol, 3H-indolyl, indolyl, indazoyl, purinyl, kinolizinyl, isokinolyl, kinolyl, ftalizinyl, naftyridinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, isotiazolyl, kinoksalinyl, indolizinyl, isoindolyl, benzotienyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl og kromenylgrupper. Ar 1 er fortrinnsvi• s en 2-pyri• dylgruppe. Ar 0 er fortrinnsvis en substituert fenylgruppe.
Ar - og Ar -gruppene kan eventuelt og uavhengig av hverandre være substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-C3 alkyl, Ci-C3 O-alkyl, -OH, -OCF3, -COOR, -COR, -SOR, -S02NRR', -NRR', -CN, -CF3, - CO-NRR', -A-(CH2)n-NRR<*>, hvor A er C, O, N, SO, S02, og hvor R og R' uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av C1-C3 alkyl, H, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, og n er 1, 2, 3 eller 4.
G-gruppens struktur
G-gruppen inneholder generelt fra 1 til 14 atomer. Atomer i G-gruppen kan uavhengig av hverandre være valgt fra gruppen bestående av C, H, N, O og S.
G-gruppen kan således være en ikke-syklisk gruppe. Flere eksempler på slike er - NH- (amin), -S- (tioeter), -O- (eter), -CO- (keton), -CONH- (amid), -CONHCH2-, -CH2CONH-, -CNHNH- (amidin), -CNHNHCH2-, -C=NO-CH3-(metoksim), -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CO-, NHCH2CHOH-, -NHCNHNH- (guanidin) og -NHCONH- (urea) for eksempel.
Atomkonfigurasjonen i G-gruppen kan også være slik at det dannes en femleddet ring. Flere eksempler på disse er syklopentan, syklopentadien, furan, tiofuran, pyrrolidin, pyrrol, 2-imidazolin, 3-imidazolin, 4-imidazolin, imidazol, pyrazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oksazol, 2-oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol, 1/7-1,2,4-triazol, 1/7-1,2,3-triazol, 1,2,4-oksatiazol, 1,3,4-oksatiazol, 1,4,2-dioksazol, 1,4,2-oksatiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol og 1/7-tetrazol for eksempel. 1,2,4-oksadiazol er mest foretrukket.
Atomkonfigurasjonen i G-gruppen kan også være slik at det dannes en seksleddet ring. Flere eksempler på disse er sykloheksan, piperidin, tetrahydropyridin, 1,4-dihydropyridin, pyridin, benzen, tetrahydropyran, 3,4-dihydro-2//-pyran, 2//-pyran, 4//-pyran, tetrahydrotiopyran, 3,4-dihydro-2//-tiopyran, 2//-tiin, 4/7-tiopyran, morfolin, tiomorfolin, piperazin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin og 1,2,4,5-tetrazin for eksempel.
Atomkonfigurasjonen i G-gruppen kan også være slik at det dannes en fem- eller seksleddet ring som inneholder en eller flere karbonylgrupper. Flere eksempler på disse er 2-azetidinon, l,2-diazetidin-3-on, syklopentanon, 2-syklopentenon, 2-pyrrolidinon, 3-pyrrolin-2-on, succinimid, maleimid, 3-pyrazolidinon, 2-imidazolidon, 4-imidazolin-2-on, 2//-imidazol-2-on, 4-imidazolinon, 3-pyrazolin-5-on, hydrantoin, l//-imidazol-2,5-dion, 2-oksazolin-4-on, 2-oksazolidinon, 3-oksazolin-5-on, 3(2//)-isoksazolon, 2,4-oksazolidinedion, l,2,4-triazolin-3,5-dion, 2,4-dihydro-3//-l,2,4-triazol-3-on, 2//-pyran-2-on, 2(l/7)-pyridon, 2(1/7)-pyrazinon, 4(3//)-pyrimidon, 3,4-dihydropyrimidin-4-on, glutarimid, 4,6-(l/7,5//)-pyrimidinedion, l,3,5-triazin-2(l/7)-on og cyanursyre for eksempel.
I en foretrukket utførelse innbefatter G et heterosyklisk 5-leddet ringsystem. Fortrinnsvis er G et oksazol eller en 1,2,4-oksadiazolring. G-gruppen har enten en eller to mulige orienteringer med hensyn til Ar<1-> og Ar<2->gruppene. Foreliggende oppfinnelse innbefatter således fortrinnsvis forbindelser med konfigurasjonen 4-(Ar')-2-(Ar<2>)-oksazol eller 3-(Ar<1>)-5-(Ar<2>)-oksadiazol.
I en ytterligere utførelse kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse representeres ved formel II:
hvor X, Y og Z uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av N, O, S, C og CO, hvor minst én av X, Y og Z er et heteroatom; Ar 1 og Ar 2 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av en heterosyklisk gruppe eller en kondensert heterosyklisk gruppe inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S, og en aromatisk gruppe valgt fra gruppen bestående av fenyl, benzyl, 1-naftyl, 2-naftyl, fluorenyl, antrenyl, indenyl, fenantrenyl og benzonaftenyl, og hvor Ar<1-> og Ar<2->gruppene eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av - F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, -S02R, S02NRR<*>, -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRC02R, -CN, -N02, -C02R, -CONRR<1>, -C(0)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), CF3> Ci-Cio-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; hvor R og R' er valgt fra gruppen bestående av H, CF3, C]-Cio alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, alkyl-heteroaryl, heterosykloalkyl, aryl, og hvor R og R<1> til sammen kan danne en ring, og hvor A er definert som CH2, O, NH, S, SO, S02, og n er 1, 2, 3 eller 4.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen valgt fra gruppen bestående av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl-5-(2,4-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-kinolinyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol og 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol og deres farmasøytisk akseptable salter.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen valgt fra gruppen bestående av 2-(3,5-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l ,3-oksazol, 2-(2-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metylfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(l-naftyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-fluor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-klorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyano-5-fiuorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-metoksypyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-kinolinyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klor-5-metyltiofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2-brom-5-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oksazol og 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-bromfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol og deres farmasøytisk akseptable salter.
Fremstilling av mGluR gruppe I-antagonister .
Mange utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er tilgjengelige fra kommersielle kilder, for eksempel Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse lett fremstilles fra tilgjengelige forløpere, ved å bruke enkle transformasjoner som er velkjente innen den organiske kjemi. Fagfolk innenfor nevnte disiplin vil lett kunne se at mGluR gruppe I-antagonister ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles via fremgangsmåter som er velkjente, ved for eksempel å bruke velkjent teknikk innenfor den organiske kjemi. Egnede reaksjoner er beskrevet i standardbøker i organisk kjemi, se for eksempel March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2. utgave, McGraw Hill (1977).
Mer spesifikt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen generelt fremstilles ved å danne G-gruppen mellom to forløperforbindelser som inneholder egnede Ar<1-> og Ar<2->grupper. Når forbindelsesgruppen inneholder et 1,2,4-oksadiazol, kan den heterosykliske forbindelsen fremstilles ved hjelp av velkjent teknikk, for eksempel ved en reaksjon mellom et amidoksim og et syreklorid, eller ved en reaksjon mellom et amidoksim og et acylimidazol. En illustrasjon på en slik transformasjon er tilveiebrakt i eksemplene 3 til og med 6 i det etterfølgende.
Amidoksimer kan fremstilles ved hjelp av velkjente teknikker, for eksempel ved å reagere Ar<1->substituert nitril med hydroksylamin. En illustrasjon på en slik transformering er tilveiebrakt i det etterfølgende eksempel 1.
I de fleste tilfeller er forløper Ar2 syrekloridene lett tilgjengelige, eller kan fremstilles ved hjelp av velkjente teknikker innenfor den organiske kjemi. For eksempel kan karboksyl syrer omdannes til de tilsvarende syreklorider for eksempel ved en reaksjon med tionylklorid eller oksalylklorid.
I det tilfellet hvor forbindelsesgruppen inneholder et 1,3-oksazol, ble forbindelsene fremstilt ved en fremgangsmåte som tilsvarer det som er beskrevet av Kelly et al, J. Org. Chem. 57,4623-4633 (1996). Således kan 3,5-disubstituerte-l,3-oksazoler fremstilles ved å blande et halogenketon med karboksamid i kokende toluen i 3 dager. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemiddelet ble fjernet og resten ble så renset.
Testing av forbindelser for mGluR gruppe I-antagonistaktivitet
De farmakologiske egenskapene for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan analyseres ved hjelp av standardprøver for funksjonell aktivitet. Eksempler på glutamatreseptorprøver er velkjente, se for eksempel Aramori et al, Neuron 8: 757
(1992); Tanabe et al, Neuron 8: 169 (1992); Miller et al, J. Neuroscience 15: 6103 (1995); Balazs et al, J. Neurochemistry 69: 151 (1997). De fremgangsmåter og metoder som er beskrevet i nevnte publikasjoner inngår her som referanser.
Hensiktsmessig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen undersøkes ved hjelp av en prøve som måler mobiliseringen av intracellulært kalsium [Ca ] i celler som uttrykker mGluR5 og som kan binde forbindelsene. En velkjent cellelinje som er egnet for dette formål er beskrevet i Miller et al, J. Neuroscience 15: 6103 (1995), hvis innhold her inngår som referanse. Det er vist at en eksponering av rotteastrocytter for den vekstfaktorbasiske fibroblastvekstfaktoren EGF, eller den transformerende vekstfaktor-a, markant økte proteinekspresjonen og den funksjonelle aktiviteten for det endogene mGluR5 (Miller et al, J. Neuroscience 15( 9) : 6103-6109, 1995).
Kort beskrevet ble primære astrocyttkulturer fremstilt fra 3-5 dager gamle Sprague-Dawley-rotter ved å bruke en modifikasjon av Miller et al, og disse ble utplatet på poly-L lysinbelagte kolber i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM), som inneholdt føtalt kalveserum (FCS). For kyvetteanalyse, ble kulturene oppregulert med vekstfaktorer i kolbene i fra 3 til 5 dager, så høstet og bearbeidet for måling av [Ca ] mobilisering som tidligere beskrevet (Nemeth et al., 1998).
For en analyse i en fluorescerende billedplateleser (FLIPR), ble cellene sådd ut på poly-D lysinbelagte 96-brønns plater med klar bunn og svarte sider, og analysen med hensyn til [Ca<2+>] mobilisering ble utføret 3 dager etter
vekstfaktoroppreguleringen.
FLIPR-eksperimentene ble utført ved å bruke en lasersetting på 0,800 W og en lukkerhastighet på 0,4 sekund i et CCD-kamera. Hvert FLIPR-eksperiment ble startet med 180 \ l\ buffer som er tilstede i hver brønn på celleplaten. Etter hver tilsetting av forbindelsen, ble fluorescenssignalet målt 50 ganger med 1 sekunds mellomrom fulgt av 3 målinger med 5 sekunders mellomrom. Reaksjonene ble målt som topphøyden på reaksjonen i løpet av måleperioden.
EC50- og IC5o-bestemmelsene ble gjort ut fra data oppnådd ved hjelp av 8 punkts konsentrasjonsreaksjonskurver (CRC), som ble utført i to paralleller. Agonist CRC ble utviklet ved å skalere alle reaksjonene opp til den maksimale reaksjonen ble observert for platen. Antagonistblokkering av agonisteksponeringen ble normalisert til den midlere reaksjonen for agonisteksponeringen i 14 kontrollbrønner på den samme platen. En detaljert protokoll for testing av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gitt i det etterfølgende eksempel 4.
Fremstilling av farmasøytiske sammensetninger inneholdende mGluR-antagonister og deres anvendelse ved behandling av nevrologiske lidelser Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan brukes for å behandle nevrologiske sykdommer eller lidelser. Mens disse forbindelsene vanligvis vil bli brukt i terapi for humane pasienter, så kan de også brukes innen veterinærmedisinen for å behandle lignende eller identiske sykdommer.
Ved terapeutiske og/eller diagnostiske anvendelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen opparbeides for en rekke forskjellige administrasjonsveier, og dette inkluderer systemisk og topisk eller lokal administrering. Teknikker og preparatsammensetninger kan generelt finnes i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18. utgave), Mack Publishing Co. (1990).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive innen et bredt doseringsområde. Ved behandlingen av voksne mennesker kan man for eksempel bruke doser fra ca 0,01 til ca 1000 mg pr pasient som veier mellom 60 og 70 kg, fortrinnsvis fra 0,5 til 100 mg for en voksen pasient som veier fra 60 til 70 kg pr dag. En mer foretrukket dose er fra 2 til 70 mg for samme type pasient pr dag. Den nøyaktige dose vil være avhengig av administrasjonsveien, den for i hvilken forbindelsen blir administrert, den pasient som skal behandles, dennes kroppsvekt foruten preferanse og erfaring hos den behandlende legen.
Farmasøytisk akseptable salter er velkjente for fagpersoner innenfor den organiske og farmasøytiske industri, og kan for eksempel som eksempler, men dog uten begrensning, inkludere acetat, benzensulfonat, besylat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumedetat, kamsylat, karbonat, citrat, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykolylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tannat, tartrat eller teoklat. Andre farmasøytisk akseptable salter kan for eksempel også finnes i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18. utgave) som angitt ovenfor.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter innbefatter for eksempel acetat, benzoat, bromid, karbonat, citrat, glukonat, hydrobromid, hydroklorid, maleat, mesylat, napsylat, pamoat (embonat), fosfat, salicylat, succinat, sulfat eller tartrat.
Avhengig av den spesifikke tilstand som skal behandles, kan sammensetningene eller preparatene opparbeides enten i flytende eller faste doseringsformer og administreres systemisk eller lokalt. Preparatene kan for eksempel tilføres i en tidsavhengig eller en forsinket frigjøringsform av den type som er velkjent innenfor farmasien. Teknikker for opparbeiding og administrering kan finnes i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18. utgave), supra. Egnede tilførselsveier kan for eksempel innbefatte oralt, bukalt, sublingualt, rektalt, transdermalt, vaginalt, via slimhinner, nasalt eller via tarmkanalen; eller parenteralt så som intramuskulært, subkutant, eller ved hjelp av intramedulære injeksjoner, så vel som intratekalt, direkte intraventrikulært, intravenøst, intraperitonalt, intranasalt eller intraokulære injeksjoner blant annet.
For injeksjon kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse opparbeides i vandige løsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere så som Hanks løsning, Ringers løsning eller en fysiologisk saltløsning. For administrering til slimhinner kan det i preparatene brukes inntrengningsmidler avhengige av den barriere som skal overkommes. Slike inntrengningsmidler er generelt kjent innen den farmasøytiske industri.
Bruken av farmasøytisk akseptable bærere for opparbeiding for de forbindelser som her er beskrevet, for gjennomføring av oppfinnelsen i doser som er egnet for systemisk administrering, ligger innenfor oppfinnelsen. Med passende valg av bærer og egnet opparbeidingsteknikk, kan sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, da spesielt de som er opparbeidet som løsninger, administreres parenteralt, for eksempel ved en intravenøs injeksjon. Forbindelsene kan også lett opparbeides ved hjelp av farmasøytisk akseptable bærere til doseringsformer som er egnet for oral administrering. Ved hjelp av slike bærere kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen opparbeides i form av tabletter, piller, kapsler, væsker, geler, siruper, suspensjoner og lignende, for oralt inntak av den pasient som skal behandles.
Farmasøytiske sammensetninger som er egnede for anvendelse i foreliggende oppfinnelse innbefatter slike hvor de aktive bestanddeler er tilstede i en effektiv mengde for å oppnå den forønskede virkning. Bestemmelse av effektive mengder vil lett kunne bestemmes av fagfolk, spesielt på bakgrunn av den detaljerte beskrivelse som her er tilveiebrakt.
I tillegg til de aktive bestanddeler, kan nevnte farmasøytiske sammensetninger og preparater også inneholde egnede farmasøytisk akseptable bærere i form av fortynningsmidler og andre tilsetningsstoffer som letter opparbeidingen av de aktive forbindelser til preparater som kan brukes farmasøytisk. Preparater som er opparbeidet for oral administrering kan være i form av tabletter, dragéer, kapsler eller løsninger.
Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan fremstilles ved å blande de aktive forbindelser med faste fortynningsmidler, eventuelt male den resulterende blandingen og deretter bearbeide blandingen av granulater etter tilsetting av egnede hjelpestoffer hvis dette er ønskelig, for fremstilling av tabletter eller belagte kjerner. Egnede fortynningsmidler er spesielt fyllstoffer som sukkere, heri inngår laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; cellulosepreparater, for eksempel maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, gummi tragakant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose (CMC) og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP: povidon). Hvis det er ønskelig, kan det tilsettes nedbrytningsmidler, for eksempel tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller algininsyre eller et salt av sistnevnte, for eksempel natriumalginat.
Kjerner for dragéer eller belagte tabletter kan være tilveiebrakt med egnede belegg. For dette formål kan det anvendes konsentrerte sukkerløsninger som eventuelt også kan inneholde gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol (PEG) og/eller titandioksid, lakkløsninger og egnede organiske løsemidler eller blandinger av slike. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes tablettene eller beleggene på dragéene for identifikasjon eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive doser.
Farmasøytiske preparater som kan brukes oralt innbefatter såkalt innføringskapsler fremstilt av gelatin, så vel som myke lukkede kapsler fremstilt av gelatin og for eksempel et mykningsmiddel, så som glyserol eller sorbitol. Nevnte innføringskapsler kan inneholde den eller de aktive bestanddeler i blanding med et fyllstoff så som laktose, bindemidler så som forskjellige typer stivelse og/eller smøremidler så som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive forbindelser være løst eller suspendert i egnede væsker, for eksempel fettoljer, flytende parafin eller flytende polyetylenglykoler (PEG). I tillegg kan det tilsettes stabilisatorer.
Den her generelt beskrevne foreliggende oppfinnelsen vil lettere kunne forstås ved referanse til de etterfølgende eksempler som utelukkende er gitt for å illustrere oppfinnelsen som sådan.
EKSEMPLER
Generelle eksperimentelle metoder
Kapillære gasskromatografiske og massespektraldata ble oppnådd ved å bruke en Hewlett-Packard (HP) 5890 serie II gasskromatograf koblet til en HP 5971 serie masseselektiv detektor [Ultra-2 ultraanalytisk kapillær kolonne (tverrbundet 5% PhMe silikon); kolonnelengde 25 m; kolonnens indre diameter 0,20 mm; strømhastighet for helium 60 ml/min; injeksjonstemperatur 250°C; temperaturprogram 20°C pr minutt fra 125 til 325°C i 10 minutter og så konstant ved 325°C i 6 minutter]. Tynnsjiktkromatografi ble brukt ved å bruke Analtech Uniplate 250-jim silikagel HF TLC-plater. UV-lys ble enkelte ganger brukt sammen med ninhydrin og Dragendorff sprayreagens (Sigma Chemical Co.) for å påvise forbindelser på TLC-plater. De fleste reagenser som ble brukt i reaksjonen ble kjøpt fra Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburg, PA), TCI America (Portland, OR) eller Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Eksempel 1: Syntese av amidoksimmellomprodukter
Pyrid-2-ylamidoksim
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet av Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125-128, ble hydroksylaminhydroklorid (7,65 g, 110 mmol) i 100 ml etanol behandlet med en løsning av natriumhydroksid (11 ml av en 10 N løsning, 110 mmol). Det dannet seg raskt et bunnfall, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det uorganiske bunnfallet ble frafiltrert og vasket med 100 ml etanol. Filtratet og etanolvaskeløsningene ble slått sammen og behandlet med 2-cyanopyridin (10,4 g, 100 mmol). Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp i 20 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og dette ga 13,3 (97%) pyrid-2-ylamidoksim.
3-metoksybenzamidoksim
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av amidoksimer, så ga hydroksylaminhydroklorid (7,65 g, 110 mmol), natriumhydroksid (11 ml av en 10 N løsning, 110 mmol) og 3-metoksybenzylnitril (12,1 ml, 100 mmol), 9,9 g (60%) av 3-metoksybenzamidoksim.
5-klorpyrid-2-ylamidoksim
En blanding av 2,4-diklorpyridin (1,48 g, 10 mmol), smkcyanid (705 mg, 6 mmol), sink (støv, 29 mg, 0,45 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen] diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) i 10 ml /V,7V-dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltløsning. Silikagelkromatografi ga 735 mg (53%) av 2-cyano-5-klorpyridin.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av amidoksimer, ble 2-cyano-5-klorpyridin (735 mg, 5,3 mmol), en løsning av hydroksylaminhydroklorid (1,2 ml av en 5 M løsning, 6 mmol) i 7 ml etanol og 0,61 ml natriumhydroksid (10 N, 6,1 mmol) kokt under tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeiding ga 707 mg (77%) av 5-klorpyrid-2-ylamidoksim.
5-fluorpyrid-2-yIamidoksim
En blanding av 2-cyano-5-klorpyridin (lg, 7,22 mmol) og kaliumfluorid (1,26 g, 21,68 mmol) i 25 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjølig ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltløsning. De organiske løsemidlene ble så fjernet i vakuum. Silikagelkromatografi av resten ga 425 mg (48%) av 2-cyano-5-fluorpyridin.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av amidoksimer ble 2-cyano-5-fluorpyridin (425 mg, 3,48 mmol), en løsning av
hydroksylaminhydroklorid (0,79 ml av en 5 M, 3,95 mmol) i 5 ml etanol og 0,398 ml natriumhydroksid (10 N, 3,98 mmol) kokt under tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeiding ga 330 mg (61%) av 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim.
5-metoksypyrid-2-yiamidoksim
En løsning av 2-cyano-5-lfuorpyridin (0,65 g, 5,3 mmol) i 1,83 ml natriummetoksid (25 vekt% løsning i metanol, 7,95 mmol) ble rørt ved 0°C i 1,5 timer og i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltløsning. Fjerning av løsemiddelet i vakuum ga 304 mg (43%) av 2-cyano-5-metoksypyridin.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av amidoksimer ble 2-cyano-5-metoksypyridin (270 mg, 2,01 mmol), 0,457 ml av en løsning av hydroksylaminhydroklorid (5 M, 2,28 mmol) i 4 ml etanol og 0,230 natriumhydroksid (10N, 2,30 mmol) kokt under tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeiding ga 79 mg (24%) av 5-metoksypyrid-2-ylamidoksim.
3-f1uorpyrid-2-ylamidoksim
En blanding av 2,3-diklorpyridin (1,48 g, 10 mmol), sinkcyanid (705 mg, 6 mmol), sink (støv, 29 mg, 0,45 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocenJ diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) i 10 ml tf,#-dimetyIformamid ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltløsning. Fjerning av løsemiddelet og kromatografi på silikagel ga 1,05 g (76%) av 2-cyano-3-klorpyridin.
En løsning av 2-cyano-3-klorpyridin (1 g, 8,22 mmol) i 25 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble behandlet med kaliumfluorid (1,26 g, 21,68 mmol) ved koking under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltløsning. Kromatografi på silikagel ga 442 mg (50%) av 2-cyano-3-fluorpyridin.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av amidoksimer, ble 2-cyano-3-fluorpyridin (442 mg, 3,62 mmol), en løsning av 0,82 ml hydroksylaminhydroklorid (5 M, 4,1 mmol) i 5 ml etanol og 0,415 ml natriumhydroksid (10 N, 4,15 mmol) kokt under tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeiding ga 368 mg (66%) av 3-fluorpyrid-2-ylamidoksim.
Kinol-2-ylamidoksim
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av amidoksimer, ble 2-kinolinkarbonitril (1,02 g, 6,6 mmol), en løsning av hydroksylaminhydroklorid (1,44 ml av en 5 N løsning, 7,2 mmol) i 10 ml etanol og 0,72 ml natriumhydroksidløsning (10N løsning, 7,2 mmol) kokt under tilbakeløp i 18 timer. Standard opparbeiding ga 990 mg (80%) av kinol-2-ylamidoksim.
Eksempel 2: Syntese av karboksylsyremellomprodukter
3-klor-5-cyanobenzosyre
En blanding av metyl 3,5-diklorbenzoat (14,66 g, 71,5 mmol), sinkcyanid (5,04 g, 42,9 mmol), sink (støv, 0,21 g, 3,21 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen] diklorpalladium(II) med diklormetan (1:1) (1,3 g, 1,57 mmol) i 70 ml N, N-dimetylformamid, ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltløsning. Kromatografi på silikagel ga 2,34 g (17%) av metyl 2-klor-5-cyanobenzoat.
Denne mellomproduktesteren ble behandlet med en løsning av natriumhydroksid
(7,5 ml av en 4 N løsning, 30 mmol) i 50 ml metanol og rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemiddelet ble så fjernet i vakuum, og resten ble løst i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 5% HC1 og saltløsning. Fjerning av løsemidler ga 1,8 g (83%) av 3-klor-5-cyanobenzosyre.
3-klor-5-fluorbenzosyre
En blanding av l-brom-3-klor-5-fluorbenzen (25,0 g, 120 mmol), sinkcyanid (8,45 g, 72 mmol), sink (støv, 235 mg, 3,6 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen] diklorpalladium (II) kompleks med diklormetan (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) i 70 ml N,N-dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltløsning. Kromatografi på silikagel ga 15,9 g (85%) av 3-klor-5-fluorbenzonitril.
Mellomproduktnitrilet ble behandlet med en løsning av 100 ml natriumhydroksid (10N løsning, 1 mol) i 100 ml vann og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble løsningen avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon med diklormetan og fordampning av løsemiddelet ga 15,14 g (85%) av 3-klor-5-fluorbenzosyre.
3-fluor-5-cyanobenzosyre
3-klor-5-fluorbenzosyre (13,74 g, 78,7 mmol) ble behandlet med 50 ml tionylklorid og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum, og resten ble behandlet med 100 ml tørr metanol, og dette ga 13,6 g (92%) av metyl 3-klor-5-fluorbenzoat.
En blanding av metyl 3-klor-5-fluorbenzoat, sinkcyanid (8,46 g, 72,3 mmol), sinkstøv (235 mg, 3,6 mmol), [l,r-biss(difenylfosfino)ferrocen] diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) i 70 ml jV,Af-dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Den organiske løsningen ble ekstrahert med vann og saltløsning og deretter konsentrert i vakuum, og dette ga urent metyl 3-klor-5-cyanobenzoat.
Det urene metyl 3-klor-5-cyanobenzoatet ble behandlet med 45 ml av en natriumhydroksidløsning (4 N løsning, 180 mmol) i 350 metanol ved romtemperatur i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble løst i etylacetat. Den organiske løsningen ble så vasket med 5% vandig HC1 og saltløsning. Kromatografi på silikagel ga 7,0 g (54%) av 3-fluor-5-cyanobenzosyre.
Eksempel 3: Syntese av 3,5-disubstituerte-l,2,4-oksadiazoIer fra syreklorider Generelt ble det anvendt modifikasjoner av den fremgangsmåten som er beskrevet av Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125-128. 3,5-disubstituerte-l,2,4-oksadiazoler ble typisk fremstilt ved å tilsette et acylklorid til en løsning av et amidoksim i pyridin hvoretter reaksjonsblandingen enten ble kokt under tilbakeløp eller plassert i et lukket rør og oppvarmet. Typisk ble oksadiazolene isolert ved utfelling med kaldt vann og frafiltrering eller ved ekstraksjon med et organisk løsemiddel. Hvis nødvendig kan oksadiazolene renses ved kromatografi eller omkrystallisering.
3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dikIorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (NPS 64982) (404) B2
En blanding av 3,5-diklorbenzoylklorid (2,1 g, 10 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) i 5 ml pyridin ble oppvarmet i et lukket rør ved 190°C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt iskaldt vann for utfelling av oksadiazolet. Dets faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og så omkrystallisert fra etanol, og dette ga 2,1 g (72%) 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 162-166°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 291 (M<+>, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (NPS 64983) (405) B3
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-klorbenzoylklorid (127 (il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin kokt under tilbakeløp i 4 timer. Standard opparbeiding ga 156 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l ,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 136-140°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 257 (M+, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).
3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (Bl)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-anisoylklorid (151 |il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin kokt under tilbakeløp i 4 timer. Standard opparbeiding ga 200 mg (79%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 96-99°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 253 (M<+>, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).
3-(2-pyridyl)-5-(2-kIorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B5)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-klorbenzoylklorid (127 (il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin kokt under tilbakeløp i 4 timer. Standard opparbeiding ga 157 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 93-94°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 257 (M<+>, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21).
3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyI)fenyl]-l,2,4-oksadiazol (B6)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-(trifluormetyl)benzoylklorid (151 jil, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin kokt under tilbakeløp i 16 timer. Standard opparbeiding ga 233 mg (80%) av 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 116-118°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 291 (M<+>, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11).
3-(2-pyridyl)-5-(3-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B7)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fluorbenzoylklorid (122 (il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin kokt under tilbakeløp i 16 timer. Standard opparbeiding ga 176 mg (73%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 88-98°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 241 (M<+>, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78(27), 75 (19), 51 (15).
3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfeny 1)-1,2,4-oksadiazol (B9)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-toluoylklorid (264 (il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (274 mg, 2 mmol) i 1 ml pyridin oppvarmet i et lukket rør ved 200°C i 2 timer. Standard opparbeiding ga 387 mg (82%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 127-128°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 237 (M<+>, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (32), 65 (26), 51 (23).
3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oksadiazol(B10)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble
1-naftoylklorid (150 (il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin oppvarmet i et lukket rør ved 200°C i 3 timer. Standard opparbeiding ga 50 mg (18%) av 3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 132-136°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 273 (M<+>, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol (Bli)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-(trifluormetoksybenzoyl)klorid (220 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin oppvarmet i et lukket rør ved 200°C i 3 timer. Standard opparbeiding ga 175 mg (57%) av 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 86-88°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 307 (M<+>, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).
3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difIuorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B16)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,3-difluorbenzoylklorid (124 (il, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 100°C i 16 timer. Standard opparbeiding ga 158 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 120-121 °C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 259 (M<+>, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120
(100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyI)-l,2,4-oksadiazol (B17)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,5-difluorbenzoylklorid (124 p.1,1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 100°C i 16 timer. Standard opparbeiding ga 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l ,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 120-126°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int) 259 (M<+>, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).
3-(2-pyridyl)-5-{3,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol(B18)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,5-difluorbenzoylklorid (1,25 ml, 10 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) i 5 ml pyridin holdt i et lukket rør ved 200°C i 4 timer. Standard opparbeiding ga 1,2 g (46%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 115-119°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 259 (M<+>, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 51 (15).
3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B21)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (165 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 100°C i 72 timer. Standard opparbeiding ga 158 mg (64%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 148-149°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 248 (M<+>, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).
3-(2-pyridy0-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B23)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,5-dimetoksybenzoylklorid (200 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 100°C i 72 timer. Standard opparbeiding ga 210 mg (74%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 145-148°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 283 (M<+>, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19). 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B25) Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,3-diklorbenzoylklorid (209 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 100°C i 48 timer. Standard opparbeiding ga 236 mg (81%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 128-133° C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 291 (M<+>, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14). 3-(2-pyridyI)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B26)
3-klor-5-cyanobenzosyre (0,82 g, 4,97 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (10 ml av en 2,5 M løsning i diklormetan, 25 mmol), og en katalytisk mengde av jV,/V-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble så fjernet i vakuum, noe som ga 3-klor-5-cyanobenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble nevnte 3-klor-5-cyanobenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (682 mg, 5 mmol, 1 ekvivalent) i 5 ml pyridin oppvarmet i et lukket rør ved 175°C i 4 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra 2-propanol ga 250 mg (19%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 282 (M<+>, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6).
3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B27)
3-fluor-5-cyanobenzosyre (2,5 g, 15,14 mmol) ble behandlet med en 2,5 M løsning av oksalylklorid (30 ml i diklormetan, 75 mmol) og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble så fjernet i vakuum, noe som ga 3-fluor-5-cyanobenzoylklori d.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fluor-5-cyanobenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (2,076 g, 15,15 mmol, 1 ekvivalent) i 5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra 2-propanol ga 1,5 g (37%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 266 (M<+>, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).
3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B28)
3-klor-5-fluorbenzosyre (400 mg, 2,3 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (4,6 ml av en 2,5 M løsning i diklormetan, 11,5 mmol) og en katalytisk mengde A^Af-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 3-klor-5-fluorbenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-klor-5-fluorbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (314 mg, 2,3 mmol, 1 ekvivalent) i 5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra 2-propanol ga 250 mg (39%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 275 (M<+>, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).
3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B29)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (675 mg, 4 mmol) og 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (686 mg, 4 mmol) i 5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra 2-propanol ga 357 mg (32%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 282 (M<+>, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64 (13).
3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B30)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (0,534 g, 3,2 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,5 g, 3,2 mmol) i 5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra 2-propanol ga 370 mg (43%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 266 (M<+>, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B31)
3-fluor-5-cyanobenzosyre (1,0 g, 6 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (12 ml av en 2,5 M løsning i diklormetan, 30 mmol) og en katalytisk mengde 7s^,7V-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble deretter fjernet i vakuum, noe som ga 3-fluor-5-cyanobenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fluor-5-cyanobenzoylklorid (1,1 g, 6 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,93 g, 6 mmol) i 5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra 2-propanol ga 0,41 mg (24%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 284 (M<+>, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11).
3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B32)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (107 mg, 0,64 mmol) og 3-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,1 g, 0,64 mmol) i 5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding, silikagelkromatografi og omkrystallisering fra 2-propanol ga 32 mg (19%) av 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 266 (M<+>, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).
3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B33)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,5-dimetoksybenzoylklorid (0,10 g, 0,5 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (78 mg, 0,5 mmol) i 3 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding, silikagelkromatografi og omkrystallisering fra 2-propanol ga 94 mg (62%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS gam/j (rel. int.) 301 (M<+>, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12).
3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyI)-l,2,4-oksadiazol (B34)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (79 mg, 0,47 mmol) og 5-metoksypyrid-2-ylamidoksim (79 mg, 0,47 mmol) i 2,5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 4 timer. Standard opparbeiding, silikagelkromatografi og omkrystallisering fra 2-propanol ga 59 mg (45%) av 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 278 (M<+>, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5). 3-(2-kinolinyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B35)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (68 mg, 0,41 mmol) og kinol-2-ylamidoksim (75,9 mg, 0,405 mmol) i 0,5 ml pyridin holdt på 175°C i et lukket rør i 22 timer. Standard opparbeiding, omkrystallisering fra etanol og fast fase-ekstraksjon (SPE) ga 23,7 mg (20%) av 3-(2-kinolinyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
3-(3-kIor-5-trifluormetyIpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B36)
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (66 mg, 0,40 mmol) og 3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-ylamidoksim (96,5 mg, 0,403 mmol) i 0,5 ml pyridin holdt på 165°C i et lukket rør i 22 timer. Standard opparbeiding og fast fase-ekstraksjon (SPE) ga 45,9 mg (33%) av 3-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
3-(2-pyridyI)-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B37)
5-klor-Ø-anisinsyre (187 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1^5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 2 mmol) og en katalytisk mengde Af,jV-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 5-klor-2-metoksybenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 5-klor-2-metoksybenzoylklorid (137 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 115°C i 17 timer. Standard opparbeiding og silikagelkromatografi ga 49 mg (17%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B38)
2,3-dimetoksybenzosyre (182 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde Af,AT-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 2,3-dimetoksybenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,3-dimetoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 115°C i 17 timer. Standard opparbeiding og silikagelkromatografi ga 120 mg (42%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B39)
2-klor-5-metyltiobenzosyre (182 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde Af,Af-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, og overskuddet av oksalylklorid ble så fjernet i vakuum, noe som ga 2-klor-5-metyltiobenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-klor-5-metyltiobenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml
pyridin holdt på 115°C i 17 timer. Standard opparbeiding og silikagelkromatografi ga 250 mg (82%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-l,2,4-oksadiazol. <!>H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 7,37 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,89 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2
Hz, 8,0 Hz, 1 x H), 8,85 (m, 1H).
3-(2-pyridyI)-5-(3-fenoksyfenyI)-l,2,4-oksadiazoI (B40)
3-fenoksybenzosyre (214 mg, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde Af,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 3-fenoksybenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fenoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 110°C i en lukket ampulle over natten. Standard opparbeiding ga 118 mg (37%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fenoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyI)-5-(3-benzoyIfenyl)-l,2,4-oksadiazol(B41)
3-benzoylbenzosyre (226 mg, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde iV,Af-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 3-benzoylbenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-benzoylbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 110°C i en lukket ampulle over natten. Standard opparbeiding og filtrering gjennom silikagel (med diklormetan) ga 200 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-benzoylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff. <!>H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B42)
2-brom-5-metoksybenzosyre (231 mg, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde jV,Af-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 2-brom-5-metoksybenzoylklorid. Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-brom-5-metoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 110°C i en lukket ampulle over natten. Standard opparbeiding og filtrering gjennom silikagel (med diklormetan) ga 147 mg (44%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H). 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (B43)
2-klor-5-(trifluormetyl)benzosyre (224 mg, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en
katalytisk mengde iV,7V-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 2-klor-5-(trifluormetyl)benzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-klor-5-(trifluormetyl)benzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 110°C i en lukket ampulle over natten. Standard opparbeiding og filtrering gjennom silikagel (med diklormetan) ga 136 mg (42%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol som et beige fast stoff. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B44)
3,4,5-trifluorbenzosyre (0,176 g, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde Af,jV-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 3,4,5-trifluorbenzoylklorid.
Ved å bruke den generelle fremgangsmåten for syntese av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,4,5-trifluorbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt i en lukket ampulle over natten ved 110°C. Standard opparbeiding og silikagelkromatografi (med 10-30% etylacetat i heksan) ga 15 mg (5%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B45)
2,5,6-trifluorbenzosyre (176 mg, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av en 2 M løsning i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde Af,iV-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, hvoretter overskuddet av oksalylklorid ble fjernet i vakuum, noe som ga 2,5,6-trifluorbenzoylklorid.
En løsning av mellomproduktet 2,5,6-trifluorbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Silikagelkromatografi ga 151 mg (51%) av N-[(2,5,6-trifluorbenzoyl)oksy]pyridin-2-karboksimidamid.
En løsning av Af-[(2,5,6-trilfuorbenzoyl)oksy]pyridin-2-karboksimidamid (50 mg, 0,169 mmol) i 0,3 ml pyridin ble holdt på 115°C i 17 timer. Standard opparbeiding og silikagelkromatografi ga 9,5 mg (20%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol.
Eksempel 4: Syntese av 3,5-disubstituerte 1,2,4-oksadiazoler fra acylimidazoler
3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyI)-l,2,4-oksadiazol (B8)
Ved å bruke modifikasjoner av fremgangsmåten til Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125-128, ble en løsning av pikolinsyre (123 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin behandlet med l,r-karbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur inntil utviklingen av karbondioksid stoppet opp (30 minutter). Mellomproduktacylimidazolet ble så behandlet med 3-metoksybenzamidoksim (166 mg, 1 mmol), og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Iskaldt vann ble tilsatt reaksjonsblandingen for å utfelle oksadiazolen. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, og dette ga 80 mg (32%) av 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol: smeltepunkt 90-94°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 253 (M<+>, 100), 254 (17), 179 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
Eksempel 5: Syntese av 3,5-disubstituerte 1,3-4-oksadiazoIer fra estere
3-(pyrid-2-yl)-5-(2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B46)
Ved å bruke fremgangsmåten til Korbonits et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I
(1982) 759-766, ble en blanding av etylsalicylat (200 mg, 1,2 mmol), pyrid-2-ylamidoksid (82,5 mg, 0,6 mmol), 21% natriumetoksid (19,4 ml, 6 mmol) i 12 ml etanol kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml diklormetan og vasket med vann og mettet natriumhydrokarbonat. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Omkrystallisering fra dietyleter ga 15 mg (5%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (B47)
På lignende måte ble metyl 5-klor-2-hydroksybenzoat (372 mg, 2 mmol), pyrid-2-ylamidoksid (137 mg, 1 mmol), 21% natriumetoksid (34,2 ml, 10 mmol) i 20 ml etanol kokt under tilbakeløp i 16 timer. Standard opparbeiding og omkrystallisering fra dietyleter ga 14,2 mg (5%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol.
Eksempel 6: Syntese av 3,5-disubstituerte-l,2,4-oksadiazoler fra isatoinsyreanhydrider
3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B48)
Ved å bruke modifikasjoner av fremgangsmåten til Naghara et al., Chem. Pharm. Bull., (1975) 23: 3178-3183, ble en blanding av isatoinsyreanhydrid (163 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksid (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 115°C i 17 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml diklormetan og vasket med vann og mettet natriumhydrokarbonat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert gjennom silikagel og konsentrert i vakuum. Omkrystallisering fra dietyleter ga 45,6 mg (19%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-1,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-l,2,4-oksadiazol (B49)
På lignende måte ble 5-klorisatoinsyreanhydrid (197 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksid (137 mg, 1 mmol) i 1 ml pyridin holdt på 115°C i 17 timer. Opparbeiding ga 138 mg (51%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-1,2,4-oksadiazol.
Eksempel 7: Syntese av 2,4-disubstituerte-l,3-oksazoler
2-[3-klorfenyI]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol (B50)
Ved å bruke fremgangsmåten til Kelly et al., J. Org. Chem., (1996) 61: 4623-4633, ble en løsning av 2-bromacetylpyridin (120 mg, 0,6 mmol) i 5 ml toluen behandlet med 3-klorbenzamid (300 mg, 1,9 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved koking i en lukket ampulle i 60 timer. Blandingen ble så avkjølt og løsemiddelet fjernet i vakuum. Silikagelkromatografi ved å bruke en gradient fra heksan til etylacetat ga 38 mg (9%) av 2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazole som et blekt gult fast stoff. 'H NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-bromfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol (B51)
På lignende måte ble 2-bromacetylpyridin (500 mg, 2,5 mmol) og 3-klorbenzamid (1,2 g, 6 mmol) i 10 ml toluen oppvarmet ved koking i en lukket ampulle i 60 timer. Opparbeiding og silikagelkromatografi ved å bruke en gradient fra heksan til etylacetat ga 50 mg (7%) av 2-[3-fromfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazole som et hvitt fast stoff. <J>H NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-cyanofenyl]-4-[pyridin-2-yI]-l,3-oksazol (B52)
En blanding av 2-[3-bromfenyl]-4-[pyridin-2-yl-l,3-oksazol] (23 mg, 0,076 mmol) og sinkcyanid (112 mg, 0,96 mmol) i 2 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol) og oppvarmet over natten ved 80°C. Standard opparbeiding og kromatografi ved ga 6 mg (32%) av 2-[3-cyanofenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazole som et hvitt fast stoff. <!>H NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
Eksempel 8: Syntese av 3,5-disubstituerte-l,2-oksazoler
5-[3-hydroksyfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol (B53)
En rørt løsning av pyridin-2-karbohydroksimoylklorid (300 mg, 1,9 mmol) og 3-hydroksyfenylacetylen (760 mg, 6,4 mmol) i en 1:1 blanding av THF/CH2CI2 (10 ml) ble ved 0°C behandlet med trietylamin (2 ml, 1,45 g, 15 mmol). Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble så fjernet i vakuum. Resten ble løst i diklormetan, vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet i vakuum fulgt av gniing med 10% etylacetat i heksan ga 200 mg (44%) av 5-[3-hydroksyfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-1,2-oksazole som et beige fast stoff.
5-[3-cyanofenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol (B54)
En blanding av 5-[3-trifluormetansulfonylfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol (98 mg, 0,26 mmol), KCN (230 mg, 4 mmol), NiBr2(PPh3)2 (52,4 mg, 0,07 mmol) og PPh3 (42 mg, 0,16 mmol) i 1 ml acetonitril ble behandlet med sinkpulver (20 mg, 0,3 mmol), og blandingen ble holdt på 60°C over natten. Silikagelkromatografi av den resulterende blandingen ved å bruke en gradient av heksan til etylacetat, ga 15 mg (23%) av 5-[3-cyanofenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazole som et hvitt fast stoff. Eksempel 9: Syntese av 3,5-disubstituerte-l,2,4-triazoIer 3-klorbenzhydrazid
En blanding av 3-klorbenzosyre (0,5 g, 3,19 mmol), 1,3-disykloheksylkarbodiimid (0,72 g, 3,51 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,04 g, 0,32 mmol) i etanol ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Det hvite faste stoffet ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble fortynnet med 100 ml diklormetan. Den organiske løsningen ble vasket med 100 ml 1 N natriumhydrogensulfat, 100 ml mettet natriumbikarbonat, 100 ml vann og 100 ml saltløsning. Den organiske fasen ble så tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Den urene resten ble løst i 15 ml etanol og behandlet med hydrazinmonohydrat (0,46 ml, 9,58 mmol). Den resulterende klare løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet i vakuum. Silikagelkromatografi av resten ved å bruke 3% metanol i diklormetan ga 0,29 g (53%) av 3-klorbenzhydrazid som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-triazol (B55)
Ved å bruke fremgangsmåtene til Browne et al., Aust. J. Chem., (1975) 28: 2543-2546, ble en løsning av 2-cyanopyridin (0,1 ml, 1,00 mmol) i 5 ml metanol behandlet med natriummetall (6,9 mg, 0,30 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble det tilsatt en løsning av 3-klorbenzhydrazid (0,17 g, 1,0 mmol) i 5 ml metanol, og den resulterende løsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den ble så konsentrert i vakuum, og det resulterende gule faste stoffet (100 mg) ble løst i 2 ml toluen. Blandingen ble så holdt på 175°C i 3 timer og deretter rørt over natten ved romtemperatur. Fordampning av løsemiddelet i vakuum og silikagelkromatografi ved å bruke 1% metanol i diklormetan ga 29 mg (11%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-triazol som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyI)-5-(3-jodfenyl)-l,2,4-triazol (B56)
På lignende måte ga 2-cyanopyridin (0,15 ml, 1,53 mmol), natriummetall (10,5 mg, 0,46 mmol) og 3-jodbenzhydrazid (0,40 g, 1,53 mmol) etter opparbeiding og kromatografi 210 mg (40%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-l,2,4-triazol som et hvitt fast stoff.
Eksempel 10: Assaver på gruppe I reseptorantagonistaktivitet Astrocyttscreeningsprøve
Primære astrocyttkulturer ble fremstilt fra 3-5 dager gamle Sprague-Dawley-rotter ved å bruke en modifikasjon av fremgangsmåten til Miller (Miller et al, J. Neuroscience, 15( 9) : 6103-6109, 1995). Kort forklart ble primære kulturer utplatet på poly-L lysinbelagte kolber i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) som inneholdt føtalt kalveserum (FCS). Etter 6 dager ble cellekulturene ristet over natten ved 280 rpm og så overført til astrocyttdefinerte media (ADM) som inneholdt vekstfaktorer som oppregulerer ekspresjonen av mGluR5 (miller et al., 1995). For kyvetteanalyse ble kulturene oppregulert med vekstfaktorer i kolber i 3-5 dager, så innhøstet og bearbeidet for måling av [Ca<2+>]-mobilisering som beskrevet tidligere (Nemeth et al., 1998).
For en FLIPR-analyse, ble cellene utsådd på poly-D lysinbelagte klare 96-brønns plater med svarte sider, og en analyse på [Ca ]-mobilisering ble utført 3 dager etter vekstfaktoroppreguleringen. Cellekulturene i de nevnte 96-brønns plater ble tilsatt en 4 p.M løsning av en acetoksymetylesterform av den fluorescerende kalsiumindikator fluor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) i 0,01% pluronic. Alle prøver ble utført i en buffer som inneholdt 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 0,7 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 0,422 mg/ml NaHC03, 2,4 mg/ml HEPES, 1,8 mg/ml glukose og 1 mg/ml BSA fraksjon IV (pH 7,4).
FLIPR-eksperimentene ble utført med en lasersetting på 0,800 W og et CCD-kamera med en lukkerhastighet på 0,4 sekunder. Hvert FLIPR-eksperiment ble startet med 180 |il buffer i hver brønn på celleplaten. En 20 (il tilsetning fra antagonistplaten ble fulgt av en 50 jil tilsetning fra agonistplaten. Etter hver tilsetning ble fluorescenssignalet målt 50 ganger med 1 sekunds mellomrom fulgt av 3 målinger med 5 sekunders mellomrom. Reaksjonene ble målt som topphøyde på reaksjonen innenfor prøveperioden.
EC5o/IC5o-bestemmelsene ble gjort ut fra data oppnådd fra en 8 punkts konsentrasjonsreaksjonskurve (CRC) som ble utført i to paralleller. Agonist CRC ble utviklet ved å oppskalere alle reaksjoner til den maksimale reaksjonen som ble observert for platen. Antagonistblokkeringen av agonisteksponeringen ble normalisert til den midlere reaksjonen for agonisteksponeringen i 14 kontrollbrønner på den samme platen.
CaR/mGluR5d screeningsprøve
HEK 293-celler som uttrykte den kimeriske CaR/mGluR5d-reseptoren (klonal cellelinje hCaR/hmGluR5d_hek6) ble utplatet 24 timer før prøven med en tetthet på 100000 celler pr brønn i collagen I-belagte 96-brønns svarte plater med klar bunn (Becton Dickenson) i DMEM supplert med 10% FBS (Hyclone).
Den dagen prøven skulle utføres, ble vevskulturmediet suget opp fra brønnene på en plate og 80 (il av prøvebuffer (prøvebuffer er: 20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mg/ml BSA, 1 mg/ml glukose, pH 7,4) supplert med 6 uM Ca<2+->følsomt fargestoff, Fluo-3 AM (Molecular Probes) og 0,025% Pluronic (Molecular Probes) ble tilsatt hver brønn. Platene ble så innkubert i mørke i 1 time ved romtemperatur for effektivt å fylle cellene med Fluo-3. Etter innkuberingen ble det ekstracellulære Fluo-3 fjernet ved å vaske platen med prøvebuffer. Prøvebuffer ble så igjen tilsatt hver brønn (sluttvolum =160 ul) før prøven ble utføret.
Platen ble innsatt i en FLIPR robotanordning (Molecular Devices) med en lasersetting på 0,8 Watt. 10 sekunder etter at prøven var startet, ble 40 ul prøvebuffer inneholdende 62,5 jiM av prøveforbindelsen og 2% DMSO tilsatt de nevnte 160 ul av prøvebuffer i hver brønn på platen, noe som ga en sluttkonsentrasjon på 12 uM av prøveforbindelsen og 0,4% DMSO. 75 sekunder etter at prøven ble startet, ble 50 ul prøvebuffer inneholdende 6 mM CaCl2 tilsatt de 200 ul som på dette tidspunkt var tilstede i hver brønn, noe som ga en sluttkonsentrasjon av Ca<2+> på 2,0 mM, og en sluttkonsentrasjon av prøveforbindelsen på 10 nM. Relativ fluorescensintensitet (eksitasjon A, = 488 nm / emisjon X = 510 nm) ble kontrollert med passende tidsmellomrom gjennom hele prøveperioden for å måle reseptoraktivering og/eller
-inhibering.
Som en illustrasjon hadde et 1,2,4-oksadiazol som beskrevet ovenfor, med betegnelsen "B21" (se eksempel 3) en IC50-verdi på 43 nM i forhold til CaR/,GluR5d, og ICso-verdi på 121 nM på den naturlige reseptoren mGluRsa. Et tilsvarende 1,3-oksazol, betegnet "B52" (se eksempel 7), viste seg å være like sterk på CaR/mGluR5d-kimæren, med en ICso-verdi på 45 nM, men viste økende styrke på den naturlige mGluRsd-reseptoren med en ICso-verdi på 75 nM.
Oppfinnelsen er således blitt beskrevet generelt og illustrert med referanse til de ovenfor angitte representative utførelser.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: a) En forbindelse med formel II: hvor X og Y er N, ZerO; Ar<1> er 2-pyridyl og Ar2 er fenyl; hvori minst én av Ar<1-> og Ar<2->restene er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -S02R, -S02NRR\ -OCOR, -OCONRR', -NRCOR\ -NRC02R\ -CN, -C02R, -CONRR', -C(0)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), CF3> CpCio-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; R og R' er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, CF3, C1-C10-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; R og R' kan kombineres til å danne en ring; med det forbehold at forbindelsen ikke er 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol eller 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,4-oksadiazol; eller b) 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol; 3-(2-pyridyl)-5-2,3-difluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol,, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 2-(3-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metylfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol,
2-( 1 -naftyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-klor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-fluor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-klorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpydid-2-yl)-l,3-oksazol,
2-(3 -cy anofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-metoksypyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-kinolinyl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2-klor-5-metyltiofenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2-brom-5-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2,5,6-trilfuorfcnyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5)6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl-1,3-oksazol), 2-(3-bromfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar2 er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av CF3,C1, F, Br, CH3, SCH3 og CN.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar<1> er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av CF3, F, og Cl.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av 3-(2-pyridyl-5-(3,5-diklorfenyl)-1,3,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfeny 1)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfenyl)-l ,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l ,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-difluorfenyl)-l ,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l ,2,4-oksadiazol, 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(3-klor-5-tri fluormetylpyrid-2-y 1)- 5 -(3 -cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3 -(2-pyridyl)-5 -(5 - klor-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridy 1)-5-(2,5,6-trifluorfeny 1)-1,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-1,2,4-oksadiazol og farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse valgt fra: a) en forbindelse med formel II: hvor X og Y er N, ZerO; Ar<1> er 2-pyridyl og Ar2 er fenyl; hvori minst én av Ar<1-> og Ar<2->restene er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -S02R, -S02NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRC02R', -CN, -C02R, -CONRR', -C(0)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), CF3, CrCio-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; R og R' er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, CF3, Ci-Cjo-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; R og R' kan kombineres til å danne en ring; med det forbehold at forbindelsen ikke er 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol eller 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol; eller b) 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol; 3-(2-pyridyl)-5-2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol„ 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 2-(3-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l ,3-oksazol, 2-(3-metylfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol,
2-( 1 -naftyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofeny.l)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-fluor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-lfuorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-klorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpydid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(5-lfuorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-metoksypyrid-2-yl)-l,3-oksazol,
2-(3 -cyanofenyl)-4-(2-kinoliny 1)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-l,3-oks 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klor-5-metyltiofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-brom-5-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl-l,3-oksazol), 2-(3-bromfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
6. Sammensetning som angitt i krav 5, karakterisert ved at Ar er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av CF3, Cl, F, Br, CH3, CN og SCH3.
7. Sammensetning som angitt i krav 5, karakterisert ved at Ar<1> er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av CF3, F og Cl.
8. Anvendelse av en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse valgt fra: a) en forbindelse med formel II: hvor X og Y er N, Zer O; Ar<1> er 2-pyridyl og Ar2 er fenyl; hvori minst én av Ar<1-> og Ar<2->restene er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -S02R, -S02NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRC02R', -CN, -C02R, -CONRR', -C(0)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), CF3, CrCjo-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; R og R' er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, CF3, Ci-Ci0-alkyl, sykloalkyl, alkyl-aryl, heterosykloalkyl, og aryl; R og R' kan kombineres til å danne en ring; med det forbehold at forbindelsen ikke er 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol eller 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol; eller b) 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-1,2,4-oksadiazol; 3-(2-pyridyl)-5-2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol„ 3 -(2-pyridyl)-5 -(3,5 -dimetoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol, 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 3-(2-pyridyl)-5-(3-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol, 2-(3-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-metylfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol,
2-( 1 -naftyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-trifluormetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(2,3-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3,5-difluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,3-diklorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-fluor-5-cyanofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-klor-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-klorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyano-5-lfuorfenyl)-4-(5-fluorpydid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-4-(5-lfuorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(5-metoksypyrid-2-yl)-1,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(2-kinolinyl)-l,3-oksazol, 2-(3-cyanofenyl)-4-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-l,3-oksazol, 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-klor-5-metyltiofenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2-brom-5-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(2,5,6-trifluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol, 2-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl-l,3-oksazol), 2-(3-bromfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol; med det forbehold at forbindelsen ikke er 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-I, 2,4-oksadiazol, til fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer assosiert med metabotrofiske glutamatreseptorer.
9. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori Ar er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av CF3, Cl, F, Br, CH3, CN og SCH3.
10. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori Ar<1> og er substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen som består av CF3, F og Cl.
II. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori sykdommen assosiert med metabotrofe glutamatreseptorer er en nevrologisk sykdom eller lidelse.
12. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori sykdommen assosiert med metabotrofe glutamatreseptorer er en psykiatrisk sykdom.
13. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori sykdommen eller lidelsen er valgt fra gruppen som består av slag, hodetraumer, anoksisk skade, ischemisk skade, hypoglykemi, epilepsi, smerte, migrenehodepiner, Parkinsons sykdom, senil demens, Huntingtons korea og Alzheimers sykdom.
14. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori sykdommen eller lidelsen er valgt fra gruppen som består av schizofreni og depresjon.
NO20020823A 1999-08-19 2002-02-19 Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse som metabotropiske glutamatreseptorantagonister NO322460B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14946499P 1999-08-19 1999-08-19
PCT/US2000/022618 WO2001012627A1 (en) 1999-08-19 2000-08-18 Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020823D0 NO20020823D0 (no) 2002-02-19
NO20020823L NO20020823L (no) 2002-04-17
NO322460B1 true NO322460B1 (no) 2006-10-09

Family

ID=22530400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020823A NO322460B1 (no) 1999-08-19 2002-02-19 Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse som metabotropiske glutamatreseptorantagonister

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1210344B1 (no)
JP (2) JP3790472B2 (no)
KR (1) KR100875222B1 (no)
CN (1) CN1313465C (no)
AT (1) ATE307129T1 (no)
AU (1) AU780191B2 (no)
BG (1) BG65586B1 (no)
BR (1) BR0013427A (no)
CA (1) CA2381975A1 (no)
CY (1) CY1105253T1 (no)
CZ (1) CZ2002599A3 (no)
DE (1) DE60023318T2 (no)
DK (1) DK1210344T3 (no)
EE (1) EE200200079A (no)
ES (1) ES2250177T3 (no)
HK (1) HK1047929A1 (no)
HU (1) HUP0202757A3 (no)
IL (2) IL148157A0 (no)
IS (1) IS6275A (no)
MX (1) MXPA02001764A (no)
NO (1) NO322460B1 (no)
NZ (1) NZ517221A (no)
PL (1) PL353825A1 (no)
RU (1) RU2296127C9 (no)
SK (1) SK2512002A3 (no)
UA (1) UA75871C2 (no)
WO (1) WO2001012627A1 (no)
ZA (1) ZA200201358B (no)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PT1379525E (pt) * 2001-02-21 2007-12-04 Astrazeneca Ab Compostos heteropolicíclicos e sua utilização como antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato
US6916821B2 (en) 2001-04-02 2005-07-12 Brown University Methods of treating disorders with Group I mGluR antagonists
ES2272754T3 (es) * 2001-04-02 2007-05-01 Brown University Research Foundation Uso de antagonistas mglur5 en la fabricacion de un medicamento en el tratamiento de sindrome x fragil, autismo y retardo mental.
JP4286146B2 (ja) * 2001-12-18 2009-06-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピラゾール系調節剤
JP4299139B2 (ja) * 2001-12-18 2009-07-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ
WO2003053922A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ATE486600T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
CN1691944A (zh) * 2002-08-09 2005-11-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
AU2003259068B2 (en) 2002-08-09 2009-07-02 Astrazeneca Ab "1,2,4"oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089306A2 (en) * 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004103279A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005060961A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd)
KR101154830B1 (ko) * 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
CA2556320A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal disorders
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW200538108A (en) 2004-02-19 2005-12-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1764362A4 (en) * 2004-06-30 2009-12-30 Banyu Pharma Co Ltd DERIVATIVES OF BIARYLES
KR100621192B1 (ko) * 2004-10-13 2006-09-19 한국화학연구원 무스카린 수용체 작용물질로서 작용하는1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐-1,2,4-옥사다이아졸유도체와 이의 제조방법
JP4557685B2 (ja) 2004-11-15 2010-10-06 独立行政法人理化学研究所 蛍光蛋白質
CA2593439C (en) 2005-01-14 2014-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
WO2007001973A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Astrazeneca Ab New use
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
AR058807A1 (es) 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5
EP1948667B1 (en) 2005-11-08 2012-04-11 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazolo[4,5-c]pyridine derivatives as mglu5 receptor antagonists
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
CA2648303C (en) 2006-04-03 2014-07-15 Astellas Pharma Inc. 5-[monocyclic(hetero)arylsubstituted-1,2,4-oxadliazol-3-yl]-(fused heteroaryl substituted) compounds and their use as s1p1 agonists
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2008028903A2 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
AU2007292993B2 (en) 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AU2007292992B2 (en) 2006-09-08 2013-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
AU2007298593A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
AU2007346018A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
MX2009009597A (es) 2007-03-16 2009-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1.
EP2195311B1 (en) 2007-08-17 2011-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
CA2703909A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
BRPI0818804A2 (pt) 2007-11-01 2015-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto derivado de pirimidina, composição farmacêutica que o compreende e uso desse composto.
NZ586263A (en) * 2007-12-20 2012-06-29 Bayer Schering Pharma Ag 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
AU2009212135B2 (en) 2008-02-07 2014-08-21 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
ES2389469T3 (es) 2008-03-07 2012-10-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de aminometilbeceno
US8975410B2 (en) 2008-03-17 2015-03-10 BIAL—Portela & CA., S.A. Crystal forms of 5-[3-(2,5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl)[1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol
JP5592388B2 (ja) 2008-10-31 2014-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
US9238647B2 (en) 2009-03-23 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2411001B1 (en) 2009-03-23 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
KR102329271B1 (ko) 2009-04-01 2021-11-22 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
AU2010236685A1 (en) * 2009-04-13 2011-12-01 Irm Llc Compositions and methods for modulating retinol binding to retinol binding protein 4 (RBP4)
PT2454255E (pt) 2009-07-16 2014-01-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-il como agonistas de s1/p1/edg1
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US9133179B2 (en) 2011-01-19 2015-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-methoxy-pyridin-4-yl-derivatives
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
CA3088684C (en) 2011-12-13 2021-10-26 Bial - Portela & C.A., S.A. Compound 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol in microparticulate form and its use in the treatment of parkinson's disease
JP5946288B2 (ja) * 2012-02-24 2016-07-06 公立大学法人名古屋市立大学 新規ヒドロキサム酸誘導体及びその用途
US9232800B2 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Monsanto Technology Llc 3,5-disubstituted-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazoles and compositions and methods for controlling nematode pests
EP2853532B1 (en) * 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
CN114573574A (zh) 2015-05-20 2022-06-03 爱杜西亚药品有限公司 一种化合物的结晶形式
BR112017028125A2 (pt) 2015-06-23 2018-08-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. derivado de pirazola ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP3436009B1 (en) * 2016-03-30 2024-03-06 Sinntaxis AB Negative allosteric modulators of mglur5 for use in the treatment of mature brain damages.
KR102276327B1 (ko) * 2019-06-25 2021-07-12 연세대학교 산학협력단 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1149011B (de) * 1960-04-05 1963-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4003909A (en) * 1974-07-22 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. [(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)phenyl]carbamic or thiocarbamic acid esters
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
DE69617665T2 (de) * 1995-04-21 2002-05-08 Neurosearch As Ballerup Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CA2311131A1 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006143746A (ja) 2006-06-08
JP3790472B2 (ja) 2006-06-28
EP1210344B1 (en) 2005-10-19
IL148157A (en) 2007-07-04
NZ517221A (en) 2004-01-30
BR0013427A (pt) 2002-07-30
WO2001012627A1 (en) 2001-02-22
KR100875222B1 (ko) 2008-12-19
BG106493A (en) 2003-01-31
HK1047929A1 (en) 2003-03-14
RU2296127C9 (ru) 2007-08-27
UA75871C2 (en) 2006-06-15
BG65586B1 (bg) 2009-01-30
AU6782400A (en) 2001-03-13
ATE307129T1 (de) 2005-11-15
NO20020823L (no) 2002-04-17
CA2381975A1 (en) 2001-02-22
ES2250177T3 (es) 2006-04-16
MXPA02001764A (es) 2004-03-19
DE60023318D1 (de) 2006-03-02
KR20020038731A (ko) 2002-05-23
IS6275A (is) 2002-02-18
CN1379775A (zh) 2002-11-13
CZ2002599A3 (cs) 2002-06-12
EE200200079A (et) 2003-06-16
SK2512002A3 (en) 2002-07-02
DE60023318T2 (de) 2006-07-20
EP1210344A1 (en) 2002-06-05
CY1105253T1 (el) 2010-03-03
ZA200201358B (en) 2003-07-30
IL148157A0 (en) 2002-09-12
JP2003507378A (ja) 2003-02-25
PL353825A1 (en) 2003-12-01
AU780191B2 (en) 2005-03-03
HUP0202757A3 (en) 2006-03-28
NO20020823D0 (no) 2002-02-19
RU2296127C2 (ru) 2007-03-27
DK1210344T3 (da) 2006-03-06
HUP0202757A2 (hu) 2002-12-28
CN1313465C (zh) 2007-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322460B1 (no) Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse som metabotropiske glutamatreseptorantagonister
AU2002306517B2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
US6660753B2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TWI477499B (zh) 代謝型麩胺酸受體異唑配位體及其作為增效劑之用途－２８６
AU2002306517A1 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CA3175429A1 (en) Gpr52 modulator compounds
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
US20060189661A1 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1582519A2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA, 0125 OSLO, NO

MM1K Lapsed by not paying the annual fees