CN1691944A - 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物、它们的制备方法及其中所制备的新型中间体、含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物的治疗用途，其中P、Q、X1、X2、X3、X4、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、p和q如权利要求1－12中任一项的定义。已经发现，本发明化合物或其盐对各种代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型表现出非常有效和高选择性。本发明的化合物特别是对mGluR I类受体、更特别是对mGluR5既有效又具有选择性。因此，预期本发明的化合物非常适合用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病，例如急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛。

Description

作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的噁二唑
发明领域
本发明涉及一类新的化合物、含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物的治疗用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其中所制备的新型中间体。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸通过与细胞表面受体结合并因此激活所述受体而对中枢神经元发挥作用。根据受体蛋白的结构特征、该受体将信号转导到细胞内的方式和药理学特征，这些受体已被为两大类，即离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，它在结合谷氨酸后激活各种胞内第二信使系统。mGluR在哺乳动物完整神经元中的活化诱发一个或多个以下反应：激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)的水解；释放胞内钙；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷酸(cAMP)的形成；激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟苷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2；增加花生四烯酸的释放；增加或减少电压门控离子通道和配体门控离子通道的活性。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。
用分子克隆方法已经鉴定出八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1-mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的表达，出现了更多的受体多样性。Pin等，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等，BBRC199：1136(1994)，Joly等，J Neurosci.15：3970(1995)。
根据氨基酸序列同源性、该受体所利用的第二信使系统及其药理学特征，代谢型谷氨酸受体亚型可再分为三类，即I类mGluR、II类mGluR和III类mGluR。I类mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的活化及随后的胞内钙活动化。
阐明I类mGluR生理作用的研究提示，这些受体的活化诱发神经元兴奋。多项研究已经证明，I类mGluR激动剂在施加到海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它CNS部位的神经元后可以产生突触后兴奋。有证据表明，该兴奋是由于突触后mGluR的直接活化所引起的，但也有证明表明，发生突触前mGluR的活化，可导致神经递质释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。
代谢型谷氨酸受体参与哺乳动物CNS中的许多正常过程。已经表明，mGluR的活化是诱导海马长期增强和小脑长期抑制所需要的。Bashir等，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等，Nature 368：740(1994)，Aiba等，Cell 79：365(1994)，Aiba等，Cell 79：377(1994)。也证明了mGluR活化在伤害感受和镇痛中的作用，Meller等，Neuroreport 4：879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。另外，已经表明，mGluR活化在各种其它正常过程中起调节作用，所述正常过程包括突触传递、神经元发育、神经元凋亡、突触塑性、空间学习、嗅觉记忆、心脏活动的中央控制、觉醒、运动控制以及前庭-眼反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
此外，已经表明，I类代谢型谷氨酸受体、特别是mGluR5在各种影响CNS的病理生理过程和疾病中起作用。这些包括中风、头部创伤、缺氧性损伤和缺血性损伤、低血糖、癫痫、神经变性性疾病例如早老性痴呆(Alzheimer′s disease)和疼痛。Schoepp等，TrendsPharmacol.Sci.14：13(1993)，Cunningham等，Life Sci.54：135(1994)、Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J Med.Chem.38：1417(1995)，Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.22：331(2001)，Gasparini等，Cure.Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer，Pain 98：1(2002)。在这些病症中的多数病理被认为是由于过量谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋所引起的。因为似乎I类mGluR通过突触后机制增加谷氨酸介导的神经元兴奋，并且增加突触前谷氨酸的释放，其活化可能会引起病理性疾病。因此，选择性I类mGluR受体拮抗剂将会有治疗益处，准确地讲可作为神经保护药、镇痛药或抗惊厥药。
阐明一般代谢型谷氨酸受体、特别是I类谷氨酸受体的神经生理作用方面的最新进展已确定了，在治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛中，这些受体可作为有前景的药物靶。因为它们的生理和病理生理重要性，所以需要对mGluR亚型、特别是I类受体亚型、最特别是mGluR5亚型表现出高选择性的新型有效mGluR激动剂和拮抗剂。
本发明的目的是提供对代谢型谷氨酸受体(mGluR)、尤其是mGluR5受体有活性的化合物。
发明概述
在本发明的一方面，提供以下式I的化合物或其盐：
其中：
P选自C3-7烷基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合；
R1选自氢、羟基、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
M1选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
X1、X2和X3独立选自CR、CO、N、NR、O和S；
R选自氢、C0-3烷基、卤基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；
R2选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
M2选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
X4选自C、CR或N；
X5选自C、CR或N；
Q为含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的4-8元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代；
R4选自氢、羟基、卤基、硝基、氧代、C1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
R5选自氢、羟基、卤基、氧代、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)杂芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环；
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定义的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；
A选自氢、羟基、氧代、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6环烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；
m和p独立选自0、1、2、3和4；
n、o和q各自独立选自0、1、2或3。
在本发明的另一方面，提供权利要求1的化合物或其盐，其中：
P选自含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合；
M1为化学键；
M2选自化学键、C1烷基、CO；
X4为N；
X5为N；
Q为含有2个N原子的6元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代；
R5选自(CO)OR6和(CS)OR6、(CO)SR6、CONR6R7，其中R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基；
m选自1和2；
n为0；
o选自0和1；
p选自0、1和2；且
q选自0和1；
前提条件是所述化合物不是
1)1-哌嗪甲酸4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-甲酯，
2)1-哌嗪甲酸4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-乙酯，
3)1-哌嗪甲酸4-[[4-(10H吩噻嗪-2-基)-2-噻唑基]甲基]-甲酯，
4)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯一盐酸盐，
5)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯，
6)1-哌嗪甲酸4-[[5-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]羰基]-乙酯，
7)1-哌嗪甲酸4-[1-(乙酰氨基)-4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酯，
8)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯，
9)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯二盐酸盐，
10)1-哌嗪甲酸4-[5-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酯，或
11)1-哌嗪甲酸4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-乙酯。
在本发明的再一方面，提供式1化合物，其中：
P为苯基；
M1为化学键；
M2选自化学键、C1烷基；
q为1，m为1，n为0，o为；
X1选自N和C，X2为O，且X3为N；
X4为N；
X5为N；
Q为6元环；且
R5为(CO)OR8，其中R8选自甲基和乙基。
本发明的具体实施方案包括：
1)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐，
2)4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐，
3)4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4)4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯)，
5)4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
6)4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
7)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
8)4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
9)4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
10)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸甲酯，
11)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯，
12)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸丁酯，
13)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
14)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸异丙酯，
15)4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯或
16)4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
17)4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
18)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯，
19)4-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺，
20)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，
21)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，
22)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
23)(S)-4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
24)(S)-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
25)(S)-4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
26)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
27)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
28)(R)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
29)(S)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
30)4-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
31)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
32)4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
33)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(R)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
34)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(S)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
35)4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
36)4-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
37)4-(5-噻吩-3-基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
38)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
39)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
40)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
41)(R)和(S)-4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯对映体，
42)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
43)4-{环丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
44)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2种非对映体)
45)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2种非对映体)
46)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2种非对映体)
47)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2种非对映体)
48)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2种非对映体)
49)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，(2种非对映体)
50)(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
51)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
52)(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
53)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
54)4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
55)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
56)4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
57)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
58)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
59)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
60)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
61)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
62)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
63)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
64)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
65)4-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
66)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
67)4-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
68)4-[5-(3-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
69)4-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
70)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
71)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
72)4-[1-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
73)4-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
74)4-{1-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
75)4-{1-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
76)4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
77)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
78)4-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
79)4-[5-(2-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
80)4-[5-(5-氯-2-羟基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯。
在本发明的再一方面，提供包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体的药物制剂。
在本发明的又一方面，提供包含式I化合物的药物制剂，所述药物制剂用于治疗mGluR5受体介导的疾病，特别是神经障碍、精神障碍、急性和慢性疼痛。
在本发明的再另一方面，提供用于治疗的式I化合物，所述式I化合物用于治疗mGluR5受体介导的疾病，特别是神经障碍、精神障碍、急性和慢性疼痛。
在本发明的另一方面，提供一种用于制备式I化合物及本文中提供的中间体的方法。
本发明的这些方面和其它方面在下文有更加详细的描述。
发明详述
下面列出的是本发明说明书和权利要求书中所用的各种术语的定义，以说明本发明。
为了避免歧义，人们应当知道，在本说明书中，当基团受到“上述”的限制时，所述基团包括第一次出现的最广义定义以及对该基团的每个和所有其它定义。
为了避免歧义，人们应当知道，在本说明书中，“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”既包括直链烷基又包括支链烷基，并且可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语“C1-3烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基，并且可以是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环体系。术语“C3-7环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烯基”既包括直链烯基又包括支链烯基。术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子以及一个或两个双键的烯基，并且可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”既包括直链炔基又包括支链炔基。术语C2-6炔基是指具有2-6个碳原子以及一个或两个三键的基团，并且可以是但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。
术语“芳基”是指含有至少一个不饱和芳环的任选取代的单环或双环烃环体系。术语“芳基”的实例和合适的基团是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的任选取代的单环或双环不饱和烃环系，包括但不限于呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吲哚基，吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、喹啉基、苯并噻唑基、喹喔啉基、薁基、茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并呋喃基和二氢-苯并-噁嗪-酮。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环”包括芳环和杂芳环以及碳环和杂环，所述环可以是饱和的或者是不饱和的。这类环的实例可以是但不限于呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基和环己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环”包括芳环和杂芳环以及碳环和杂环，所述环可以是饱和的或者是不饱和的。这类环的实例可以是但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基或硫代吗啉基、四氢噻喃基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷酮基，吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、环丙基、氮杂环丙烷基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基和环辛烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，所述基团可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合”包括芳环和杂芳环以及碳环和杂环，所述环可以是饱和的或者是不饱和的。这类环的实例可以是但不限于萘基、降蒈烷基、铬酰基、异铬酰基、茚满基、苯并咪唑或四氢化萘基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、喹喔啉基和苯并三唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR6”和“＝NOR6”包括带有R6取代基的亚氨基和肟基，并且可以包括但不限于以下基团或者以下基团的组成部分：亚氨基烷基、亚氨基羟基、亚氨基烷氧基、脒、羟基脒和烷氧基脒。
就下标为整数0(零)而论，带所述下标的基团是指该基团不存在，即基团间为化学键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“键”可以是饱和键或不饱和键。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤基”可以是氟基、氯基、溴基或碘基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基卤基”是指被一个或多个卤基取代的如上定义的烷基。术语“C1-6烷基卤基”可以包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和溴丙基。术语“OC1-6烷基卤基”可以包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基和二氟乙氧基。
在本发明的一个实施方案中，提供式I化合物，其中P为C3-7烷基。在另一个实施方案中，P为含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元的环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合。
在再一个的实施方案，P为5元环或6元环。在又一个实施方案中，P选自芳环和杂芳环。在再一个实施方案中，P为苯基、吡啶基或噻吩基。
P任选被1、2、3或4个R1基团取代，其中P环上R1取代基的数目由术语m确定。在本发明的合适实施方案中，m为1或2。在本发明的另一个实施方案中，m为1。
在本发明的一个合适实施方案中，R1选自羟基、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、CO、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代。
更适合R1选自Meo、OH、CN、呋喃基、OCF3、CHO、SMe和CF3。
在另一个合适的实施方案中，P为6元芳环或杂芳环，且R1选自羟基、卤基、氰基、S-Me、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、CO、C0-6烷基氰基、C0-6烷基SR6和含有一个或多个独立选自C或O的原子的5元环。
在又一个实施方案中，P为苯基或吡啶基，且R1选自Cl、F、Me、Meo、OH、CN、呋喃基、OCF3、CHO、SMe和CF3。
在再一个更合适的实施方案中，P为噻吩基，且R1为氢。本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中M1为P和含有X1、X2和X3的5元环之间的化学键。
本发明的实施方案包括式I化合物，其中X1、X2和X3各自独立选自CR、CO、N、NR、O和S。在另一个实施方案中，X1和X2独立选自CR、N和O，且X3为N。
在再一个实施方案中，X3为N，X2为O，X1选自N和C。在再一个实施方案中，X1为N，X2为O，且X3为N。含有X1、X2和X3的环可以形成噁二唑、异噁唑或噁唑。
本发明的实施方案包括其中M2为5元环与可变基团X4之间的化学键的那些实施方案，以及其中M2为选自以下的连接基团的实施方案：C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基。在本发明的优选实施方案中，M2选自化学键和C1-3烷基和CO。
在另一个优选的实施方案，M2为化学键或亚甲基连接基团。
当M2不是化学键时，M2可以被0、1、2或3个R3基团进一步取代，其中R3取代基的数目由术语o确定。在一个优选的实施方案中，o为0、1或2。
R3取代基可以选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、C0-3烷基环烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7。在一个优选的实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基卤基、C1-4烷基、C0-3烷基环烷基和C0-4烷基氰基。更优选的实施方案包括：R3为甲基、乙基、环丙基、三氟甲基或氰基。
在本发明的合适实施方案中，提供式I化合物，其中Q为含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的4-8元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代。
在本发明的合适实施方案中，Q为含有一个或多个独立选自C和N的原子的6元环。在另一个合适的实施方案中，Q选自6元环烷基、杂环烷基、芳环和杂芳环。Q可以是6元杂环，特别是哌嗪环或哌啶环。
在本发明的合适实施方案中，Q环含有可变基团X4和X5，其中X4和X5独立选自C、CR和N，其中R选自氢、C0-3烷基、卤基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基。
在本发明的一个优选实施方案中，X4为N。
在本发明的另一个优选实施方案中，X5为C或N。
可变基团X5可以被0、1或2个R5取代基进一步取代，其中R5取代基的数目由变量q确定。
R5取代基选自氢、羟基、卤基、氧代、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)杂芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(CO)SR6、C0-6烷基(CS)OR6C0-6烷基(SO)R6、OC1-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代。
在一个优选的实施方案中，R5取代基选自氢、C0-6烷基CO2R6、C0-6烷基(CO)SR6、C0-6烷基(CS)OR6和(CO)NR6R7。
在另一个合适的实施方案中，R5为(CO)OR6，其中R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基，或者R5为(CO)SEt或(CO)NMe2或(CO)NEt2。
在一个优选的实施方案中，R5取代基选自(CO)OMe和(CO)OEt。
在本发明的合适实施方案中，Q环可以被1、2、3或4个R4取代基取代，其中R4取代基的数目由术语p确定。在优选的实施方案中，有一个R4取代基。
R4取代基可以选自氢、羟基、卤基、硝基、氧代、C1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述环和所述稠环可以被一个或多个A取代。
在优选的实施方案中，R4选自氢、氧代、C1-6烷基、C0-6烷基CO2R6和含有一个或多个独立选自C、N或O的原子的6元环，其中所述环可以与苯基稠合，并且其中所述环可以被一个或多个A取代，R6为C1-6烷基。在一个合适的实施方案中，R4选自氢、氧代、甲基、乙基羧基和二氢-苯并-噁嗪-酮。
在更优选的实施方案中，R4选自氢和甲基。
此外，在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定义的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代，A可以选自氢、羟基、氧代、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6环烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6。
在一个优选的实施方案中，A选自氢、氧代和NR6(CO)OR7。在本发明的一个合适实施方案中，R4被A取代，其中A为氧代或NR6(CO)OR7，其中R6和R7为C1-2烷基。
在本发明的一个更合适实施方案中，Q环可以被乙氧基酰氨基甲基或二氢-苯并-噁嗪-酮取代。
式I化合物的其它实例是这样的化合物或其盐，其中：
P选自C3-7烷基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合；
R1选自氢、羟基、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
M1选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
X1、X2和X3独立选自CR、CO、N、NR、O和S；
R选自氢、C0-3烷基、卤基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；
R2选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
M2选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
X4选自C、CR或N；
X5选自C、CR或N；
Q为含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的4-8元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代；
R4选自氢、羟基、卤基、硝基、氧代、C1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
R5选自氢、羟基、卤基、氧代、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)杂芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环；
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定义的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；
A选自氢、羟基、氧代、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6环烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；
m选自0、1、2、3或4；且
n选自0、1、2或3。
本发明涉及如上定义的式I化合物及其盐的用途。药物制剂中所用的盐一定是药学上可接受的盐，但其它盐可用于制备式I化合物。
药学上可接受的盐的实例可以是但不限于盐酸盐、4-氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-氨基水杨酸盐、4-羟基苯甲酸盐、3，4-二羟基苯甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、硝酸盐和三氟乙酸盐。其它药学上可接受的盐以及这些盐的制备方法可以在例如以下文献中找到：Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack PublishingCo.)。
某些式I化合物可以具有多个手性中心和/或几何异构中心(E异构体和Z异构体)，不用说本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及式I化合物的任何和所有互变异构体。
本发明还涉及式I化合物的溶剂合物或水合物形式。本文所用的术语溶剂合物是指其中合适的溶剂分子掺入晶格的式I化合物。合适溶剂的一个实例是乙醇。本文所用的术语水合物是指其中水分子掺入晶格的式I化合物。
本发明涉及下列化合物，所述化合物可以用作制备式I化合物中的中间体；
1)N，N-双(2-三氟甲磺酰基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺，
2)(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯，
3)2-氯-N-羟基-乙脒，
4)[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯，
5)3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑，
6)3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄腈，
7)3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
8)3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
9)3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
10)3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
11)5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑，
12)1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺，
13)1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪，
14)1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪，或
15)1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪。
药物制剂
根据本发明的一个方面，提供一种包含式I化合物或其盐的药物制剂，所述药物制剂用于预防和/或治疗代谢型谷氨酸受体亚型5受体(mGluR5)介导的疾病和任何下面所列出的疾病。
所述组合物可以为适合于口服给药的形式，例如片剂、丸剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂；适合于胃肠外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式，例如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适合于局部给药的形式，例如软膏剂、贴剂或乳膏剂；或者适合于直肠给药的形式，例如栓剂。
一般而言，可以按照常规方法，使用一种或多种常规赋形剂、药用稀释剂和/或惰性载体，制备上述组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂包含作为活性成分的治疗有效量的式I化合物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)时的合适日剂量在口服给药时约为0.01-250mg/kg体重，在胃肠外给药时约为0.001-250mg/kg体重。所述活性成分的常规日剂量在宽范围内变动并且取决于相对适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别等各种因素，并且可以由主治医师确定。
医药用途
已经发现本发明的化合物或其盐对个体的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型表现出极高的效力和选择性。本发明的化合物特别是对mGluR I类受体、更特别是对mGluR5有疗效和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于预防和/或治疗与mGluR I类受体的兴奋性活化相关的病症，可用于抑制由mGluR I类受体的兴奋性活化引起的神经元损伤，尤其是当所述mGluR I类受体是mGluR5时。所述化合物可用于在哺乳动物(包括人)体内对mGluR I类、尤其是mGluR5产生抑制作用。mGluR5在中枢神经系统和周围神经系统及其它组织中高水平表达。因此，预期本发明的化合物非常适合预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病，例如急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛。
其它疾病是早老性痴呆、老年性痴呆、AIDS诱发的痴呆、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s Chorea)、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫观念与行为障碍、眼科疾病(例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼)、听神经病(例如耳鸣)、化疗诱发的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、瘾癖症、神经发育障碍(包括脆性X(Fragile X))、孤独症、精神迟缓、精神分裂症和唐氏综合征(Down′s Syndrome)。
所述化合物也非常适合预防和/或治疗与偏头痛相关的疼痛、炎症性疼痛、神经病性疼痛(例如糖尿病性神经病)、关节炎和类风湿病、腰背疼、术后疼痛和与各种病症相关的疼痛，包括心绞痛、肾绞痛或胆绞痛、痛经、偏头痛和痛风。
其它疾病是中风、头部创伤、缺氧性损伤和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
治疗性或预防性治疗具体疾病所需的剂量一定会随待治疗宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于治疗。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗神经障碍。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗精神障碍。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗慢性和急性疼痛。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗早老性痴呆、老年性痴呆、AIDS诱发的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科疾病(例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼)、听神经病(例如耳鸣)、化疗诱发的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆性X、孤独症、精神迟缓、精神分裂症和唐氏综合征。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗与偏头痛相关的疼痛、炎症性疼痛、神经病性疼痛(例如糖尿病性神经病)、关节炎和类风湿病、腰背疼、术后疼痛和与各种病症相关的疼痛，包括心绞痛、肾绞痛或胆绞痛、痛经、偏头痛和痛风。
本发明涉及如上定义的式I化合物，所述式I化合物用于预防和/或治疗中风、头部创伤、缺氧性损伤和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
本发明涉及如上定义的式I化合物在制备用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病和任何上面所列出的疾病的药物中的用途。
本发明也提供治疗和/或预防患有mGluR5受体介导的疾病和任何上面所列出的疾病的患者或有患所述疾病危险的患者的所述疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如上定义的式I化合物。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”既包括治疗又包括预防，除非有特殊适应征与之相矛盾。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”是指通过任何手段部分或完全阻断导致产生响应配体的转导途径的化合物。
除非另有说明，术语“障碍”是指与代谢型谷氨酸受体活性相关的任何病症和疾病。
非医药用途
式I化合物或其盐除了用作治疗药物外，还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评价mGluR相关活性抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。
药理学
本发明化合物的药理学特性可以用功能活性的标准试验进行分析。谷氨酸受体试验的实例是本领域众所周知的，例如描述于Aramori等，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等，Neuron 8：169(1992)，Miller等，JNeuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69：151(1997)。这些出版物中介绍的方法通过引用结合到本文中。为了方便起见，本发明的化合物可以通过测定表达mGluR5的细胞中的胞内钙[Ca2+]i的活动化试验进行研究。
通过检测加载荧光指示剂fluo-3的细胞的荧光变化，测定胞内钙活动化。荧光信号用FLIPR系统(Molecular Devices)进行测定。用两个额外的实验，来检测或者激活或者拮抗所述受体的化合物。
对于FLIPR分析，将表达人mGluR5d的细胞接种到胶原包被的96孔板(底透明，侧面呈黑色)中，接种后24小时对[Ca2+]i活动化进行分析。
如下进行FLIPR实验：激光调到0.800W，CCD照相机快门速度为0.4秒。在细胞培养板的各孔中加入160μl缓冲液后，开始每次FLIPR实验。每次加入化合物后，荧光信号以1秒钟间隔采样50次，然后以5秒钟间隔采样3次。根据在采样周期内反应的峰高，测定反应强度。根据以一式二份绘制的8个点的浓度反应曲线(CRC)获得的数据，确定EC50和IC50。通过将所有反应换算成培养板所观察到的最大反应，绘制激动剂CRC。在同一板上，在14个对照孔中，将激动剂攻击的拮抗剂阻断归一化至激动剂攻击的平均反应。
我们基于肌醇磷酸(IP3)周转，证明了mGluR5d受体的第二个功能性试验。IP3的累积作为受体介导的磷脂酶C周转的指数进行测定。将稳定表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]肌醇一起孵育过夜，用HEPES缓冲盐溶液洗涤3次，然后与10mM LiCl一起预孵育10分钟。加入化合物(激动剂)并于37℃孵育30分钟。通过将试验化合物预保温15分钟，然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)存在下保温30分钟，测定拮抗剂活性。加入高氯酸(5％)终止反应。收集样品并进行中和，采用Gravity-Fed离子交换柱对肌醇磷酸进行分离。
测试本发明化合物的详细方案在下面的药理学实施例中提供。
本发明的一个方面涉及一种用于抑制mGluR5受体活化的方法，所述方法包括用有效量的式1化合物处理含有所述受体的细胞。
缩写
FLIPR      荧光成像读板仪
CCD        电荷偶合装置
CRC        浓度反应曲线
GHEK       表达谷氨酸转运蛋白的人胚肾细胞
HEPES      4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲剂)
IP3       肌醇三磷酸
DHPG       3，5-二羟基苯基甘氨酸
BSA        牛血清白蛋白
EDTA       乙二胺四乙酸
DIPEA      N-乙基二异丙胺
TBAF       氟化四丁基铵
制备方法
本发明的另一方面提供式I化合物或其盐的制备方法。
在这类方法的以下描述中，人们知道，适当的时候，可以在各种反应物和中间体上添加合适的保护基，随后再除去所添加的保护基，该方法是有机合成领域技术人员容易理解的。这类保护基的常规使用方法及合适保护基的实例描述于例如“Protective Groups inOrganic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，1999。
在这类方法的以下描述中，人们知道，交叉偶联可以有机合成领域技术人员所容易理解的方式来进行。交叉偶联的常规方法描述于例如“Organicmetallics in Syntheses”，M.Schlosser(编著)，John Wileyand Sons(年份)。
除非另有说明，P、Q、X1、X2、X3、X4、X5、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、p和q如式I中定义。
所有原料都是市售的或者在文献中已有描述。1H和13C NMR谱或者在Bruker 300(在300MHz Bruker)、DPX400(在400MHz)或者Varian+400分光计(在100MHz)上记录，使用TMS或残留溶剂信号作为标准。
质谱在QTOF Global Micromass或由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极杆质谱仪组成的Waters LCMS上记录。质谱仪配备有按正离子或负离子模式操作的电喷雾离子源。离子喷雾电压为±3kV，质谱仪在m/z 100-700范围内扫描，扫描时间为0.8秒。采用的柱子为X-TerraMS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5μm；柱温设定为40℃。采用线性梯度，在4分钟内，乙腈从0％至100％，流速为0.3ml/分钟。在MilliQWaters中，流动相：乙腈/10mM乙酸铵/5％乙腈。
制备型色谱在配置二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上进行。采用的柱子为XTerra MS C8，19×300mm，7μm。在MilliQWaters中，采用乙腈梯度/0.1M乙酸铵/5％乙腈，一般乙腈梯度在13分钟内从20％至60％，流速：20ml/分钟。
MS触发的制备型LC在配置二极管阵列检测器和ZQ质量检测器的Waters自动纯化LC-MS系统上进行。采用的柱子为XTerra MSC8，19×100mm，5μm。在MilliQ Waters中，采用乙腈梯度/0.1M乙酸铵/5％乙腈，乙腈梯度在10分钟内从0％至100％，流速：20ml/分钟。
在某些情况下，使用TC Research 7924T chromatotron，在包有硅胶/石膏(Merck，60 PF-254和硫酸钙)的旋转玻璃板上通过chromatotron进行纯化，玻璃板涂层厚2mm。或者在产物纯化期间使用Chem Elut萃取柱(Varian，产品目录号1219-8002)和Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，产品目录号12256018；12256026；12256034)。
微波加热在产生2450MHz连续辐射的Smith Synthesizer Single型微波室(Personal Chemistry AB，Uppsala，瑞典)中进行。
缩写：
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
EDCI        1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt        1-羟基苯并三唑水合物
THF         四氢呋喃
TFA         三氟乙酸
Et          乙基
Ac          乙酰基
DIBAL       氢化二异丁基铝
M，N        摩尔和标准
HBTU        六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
Boc         叔丁氧羰基
MCPBA       间氯过氧苯甲酸
SPE          固相萃取
式V化合物的通用合成法
通过可从适当活化的式III化合物与式II化合物形成的式IV化合物的环化反应，可以制备式V化合物，其中R8和R8′独立选自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，其中LG2为离去基团例如氯离子或甲磺酸根，或者为可以随后被转化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化学官能团。
在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、水、二噁烷或其混合物中，使用合适的碱例如氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐或吡啶，通过加入羟胺例如盐酸盐，可以从合适的腈制备式II化合物，或者在其中M2为化学键且X4为N的情况下，从适当取代的氨腈制备式II化合物。其中R8为M2(R3)n-Q(R4)m-R5且Q(R4)m-R5含有合适亲核残基的式II化合物，可以用其中R8为M2(R3)nLG2的式II化合物通过亲核置换生成。式III化合物可以按下列非限制性的方式如下活化：i)使用合适的试剂例如草酰氯或亚硫酰氯，作为从酸生成的酰氯；ii)作为从用氯甲酸烷基酯等试剂处理所生成的酐或混合酐；iii)在酰胺偶联反应中，使用传统的方法来活化酸，例如EDCI与HOBt或脲鎓盐(如HBTU)的偶联反应；iv)在溶剂例如乙醇或甲苯中，在高温(80-110℃)下，当使用叔丁醇钠或氢化钠等强碱使羟基脒脱质子化时作为烷基酯。
如上所述，通过离析式IV中间体，经2个连续步骤，可以进行化合物II和III转变成式V化合物的这种转化；或者原位形成的中间体的环化可以在酯形成期间自发产生。使用合适的非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯，任选与合适的有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺等或无机碱例如碳酸氢钠或碳酸钾一起，可以完成酯IV的形成。所述溶剂经蒸发且被较高沸点溶剂(例如DMF)所置换，或者用水萃取法提供半纯化的材料，或者用通过标准色谱法纯化的材料，可以在粗酯上进行式IV化合物的环化，形成噁二唑。在合适的溶剂例如吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中，通过常规加热或微波辐射(100-180℃)，或者使用低温法，利用溶于四氢呋喃的氟化四丁基铵等试剂，或者通过任何其它合适的已知文献方法，可以完成环化。
上述反应的其它实例可以在以下文献中找到：Poulain等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1441-43；Mathvink等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1869-74；所述文献通过引用结合到本文中。
用于制备式II化合物和式III化合物的腈和酸的合成
用于制备其中为M2化学键且X4为N的式II化合物的取代氨腈可以从市场上获得，或者可以通过在合适的溶剂例如乙醚中用卤化氰处理适当取代的胺而制备。
通过各种方法，包括在钯或镍催化下，使用合适的氰化物源例如氰化锌，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，芳基卤或三氟甲磺酸酯的氰化，可得到芳基腈。相应的酸可从所述腈获得，即通过在酸性或碱性条件下，在合适的溶剂例如醇水溶液中水解。芳基酸也可从各种其它来源获得，包括碘-锂或溴-锂交换，接着用CO2俘获，直接得到酸。
可以采用任何匹配的酸活化方法，包括通过酰氯或混合酐，接着用任何来源的氨(包括氯化铵)俘获，在合适碱例如氢氧化铵、甲醇铵或氨存在下，在非质子溶剂例如二噁烷中，将所述羧酸转化成伯酰胺。利用各种脱水试剂例如草酰氯或亚硫酰氯，可以将该酰胺中间体转化成腈。酸转化成腈的这种反应顺序也可适用于非芳族酸，包括适当保护的氨基酸衍生物。对于在氨基酸中或者在任何其它酸原料的远距离位置中的胺，合适的氨基保护基可以是任何除去胺官能团的碱性和亲核性的基团，包括Boc等氨基甲酸酯保护基团。
某些酸更容易地利用市售类似物来制备。例如，通过使2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸脱氯，制备6-甲基吡啶-4-甲酸。某些类型的取代氟-苄腈和苯甲酸可得自溴-二氟-苯，即在碱例如碳酸钾存在下，在相容性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在高温(80-120℃)下保持一段时间，通过用合适的亲核试剂例如咪唑置换一个氟基团。该溴基团可以随后被加工而转化成上述的酸或腈。1，3-二取代和1，3，5-三取代的苯甲酸和苄腈可以通过利用容易获得的取代间苯二甲酸衍生物来制备。二酯的单水解允许酸与各种各样试剂的选择性反应，所述试剂最常见的是活化剂例如亚硫酰氯、草酰氯或氯甲酸异丁酯等。许多产物从活化酸得到。除伯酰胺通过如上所述的脱水反应物用于形成腈以外，还利用各种还原剂例如硼氢化钠，在相容性溶剂例如四氢呋喃中，可以使混合酐或酰氯还原成羟甲基类似物。利用催化氢化，用合适来源的催化剂例如披钯碳，在合适的溶剂例如乙醇中，羟甲基衍生物可以被进一步还原成甲基类似物。羟甲基也可用于适合于苄醇的任何反应例如酰化、烷基化、转化成卤基等。该类型的卤代甲基苯甲酸也可得自甲基衍生物的溴化，如果不是市售的话。也可以使用合适的碱例如碳酸钾或氢氧化钠，在合适的溶剂例如四氢呋喃或醇中，通过与合适的醇反应，从卤代甲基芳基苯甲酸酯衍生物得到通过羟甲基衍生物的烷基化所获得的醚。当存在其它取代基时，这些化合物也可以用于标准转化反应。用酸和亚硝酸钠处理苯胺，可以得到重氮盐，利用四氟硼酸，可以将该重氮盐转化成卤化物例如氟化物。在合适的碱例如碳酸钾存在下，苯酚与烷化剂反应形成芳醚。
式IX化合物的制备
在碱性条件下，使用合适的碱例如碳酸氢钠或三乙胺，在合适的温度(0℃-100℃)下，在溶剂例如甲苯中，通过式VI化合物和式VII化合物之间的1，3-偶极环加成反应，可以制备式IX化合物，其中R8和R8′独立选自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，或者为可以随后被转化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化学官能团。式VI化合物的合成先前在文献中已有描述，例如Kim，Jae Nyoung；Ryu，EungK；J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。使用式VIII的取代硝基甲烷，通过在碱例如三乙胺存在下，在高温(50-100℃)下，用亲电子试剂例如PhNCO活化，也可以实现与式VII的双亚乙基的1，3-偶极环加成反应。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.(2002)43；3565-3568。一些式VII化合物是市售的，或者可以通过本领域技术人员已知的标准方法来合成。
或者，通过使用羟胺，例如呈盐酸盐形式的羟胺，在高温(60-120℃)下，通过缩合并随后环化，式X化合物可以产生式IX化合物，其中在碱性条件下，使用氢化钠或叔丁醇钾等碱的情况下，式X化合物可得自甲基酮和酯的克莱森(Claisen)缩合。
人们知道，后续官能团转化的这两种方法可能都是必需的。就酯基而论，这些转化可以包括但不限于下述三种方法中的任一方法：a)完全还原，在溶剂例如THF中，使用合适的还原剂例如LAH；b)部分还原，使用合适的选择性还原剂例如DIBAL，然后用烷基卤进行烷基化；c)烷基化，在溶剂例如甲苯或THF中，使用烷基金属试剂例如卤化烷基镁，然后用例如硼氢化钠在甲醇中进行还原反应。
式XIV化合物的制备
使用可离析式III化合物例如酰氯或酸酐，或者在原位通过使用DCC或EDCI等试剂从活化酸形成的LG的式III化合物，通过酰化，然后重排成1，3，4-噁二唑，可以从式XI的四唑化合物制备式XIV化合物；其中R8和R8′独立选自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，或者为可以随后被转化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化学官能团。Jursic，B.S.；Zdravkovski，Z.；Synth.Commun.；(1994)24；1575-1582。
或者，在式XIII化合物或式VI化合物存在下，在高温(60-130℃)下，通过加热，也可从式XII的酰肼一步法制备式XIV化合物，其中LG为离去基团例如氯离子或烷氧阴离子(alkoxide)。可以直接进行式XIII化合物的反应，或者使用合适的非质子溶剂例如苯或二甲苯进行式XIII化合物的反应，或者使用质子溶剂例如乙醇或正丁醇进行式XIII化合物的反应，并且弱碱例如KOtBu或弱酸例如对甲苯磺酸或乙酸的存在可促进式XIII化合物的反应。参见Saunders，J.；Cassidy，M.；Freedman，S.B.；Harley，E.A.；Iversen，L.L.J.Med.Chem.；(1990)33；1128-1138；Peet，N.P.；Sunder，S.J.Heterocycl.Chem.；(1984)21；1807-1816。对于式VI化合物，五氧化二磷等脱水试剂可以用来增加所生成的反应中间体的环化，如先前例如由Kakefuda，Akio等；Bioorg.Med.Chem.(2002)，10；1905-1912所描述的。
式XVI化合物的制备
按照Lee和Hong(Tetrahedron Lett.，(1997)，38，8959-60)的方法，在原位产生的Tl(OTf)3存在下，在酸性条件下，通过式XVa化合物和式XVb化合物的反应，可以制备式XVIa化合物，其中R8和R8′独立选自M1-(R2)n-P-(R1)m或M2(R3)n-Q(R4)m-R5或M2(R3)nLG2，或者为可以随后被转化成M2(R3)n-Q(R4)m-R5的化学官能团。
或者，对于式V，如上所述，使式III化合物和式XVII化合物反应，得到式XVIII的中间体，从而获得异构体XVIb。这样的中间体可以通过Deoxo-Fluor的环化脱水反应产生噁唑，然后在同一反应罐中使用BrCCl3脱氢，得到所需要的噁唑啉。Phillips，A.J.；Uto，Y.；Wipf，P.；Reno，M.J.和Williams，D.R.，Organic Letters，(2000)2，1165-8。
式I化合物的通用合成法
采用式V、IX、XIV或XVIa、XVIb化合物的通用合成法，其中R8和R8′中一个为M1-(R2)n-P-(R1)m而另一个为M2(R3)n-Q(R4)m-R5的式I化合物可以直接得到式I化合物。例如，当化合物II含有M2(R3)n-Q(R4)m-R5且化合物III含有M1-(R2)n-p-(R1)m时，可以形成噁二唑。在另一个实例中，从含有M1-(R2)n-P-(R1)m的式VII化合物和含有M2(R3)n-Q(R4)m-R5的式VII化合物可以形成异噁唑。
按照式V、IX、XIV或XVIa、XVIb化合物的通用合成法中所描述的方法，式XIX化合物可得自含有M2(R3)LG基团的中间体的直接环化，或者采用本领域技术人员已知的转化法，在另一官能团环化后，形成式XIX化合物。例如，当存在酯官能团时，可以将其还原与醇或醛，醇或醛可以与R3MgX等试剂一起进行亲核加成反应，生成仲醇。可以将Grignard试剂R3MgX加入到酯中，得到叔醇(当过量使用时)，或者可以得到酮(当限量使用时)。酮和醛可以用NaBH4等还原剂还原，而所得的醇可以转化成离去基团，例如甲磺酸根或氯离子。
在合适的溶剂例如DMF或乙腈中，使式XIX化合物与合适的式XX环胺亲核试剂反应，也可以制备其中X4为N的式I化合物。任选加入合适的碱例如碳酸钾吸收反应中产生的任何过量的酸，都会使所需亲核试剂的当量减到最少。该反应的实例包括：使用环状双胺，其中X5为N，例如哌嗪和高哌嗪，包括N-一取代的哌嗪，N-一取代的哌嗪可以是市售的，或者可以用本领域技术人员已知的方法来制备。
单保护的双胺例如N-Boc-哌嗪可以产生其中X4为N且R5为N-Boc的式Ia化合物，并且可用于增加非市售双胺R5基团的范围和多样性。其中X4为N且R5为H的式Ia的仲胺例如哌嗪，可得自这类被护衍生物的脱保护，也可通过未保护的双胺和XX(其中X4为N且R5＝H)与式XIX化合物的反应获得。如此制备的仲胺可以用作多种亲电子试剂反应中的亲核试剂，所述亲电子试剂例如烷基卤、酰氯或酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯等。
使式VIII化合物与适当稳定的碳亲核试剂XX(例如用合适的环状1，3-二酮或二噻烷等产生的)反应，或者适当的时候，采用本领域技术人员已知的条件，使合适的有机金属试剂例如有机铜或有机锌与合适的金属催化剂反应，或者与有机铜酸盐试剂反应，可以制备其中X4为C的式I化合物。
Figure A0382385900531
采用合适的含胺残基且胺残基带有合适保护基团Z1的原料，M2基团中带有一个或多个R3取代基的式XXI化合物可得自上面关于化合物V、IX、XIV或XVIa、XVIb的通用合成法。例如，其中X1和X2为N且X3为O的式XXI化合物可得自氨基酸，因此容易获得大量的旋光异构体。同样，从酸性官能团形成伯酰胺脱水获得氨基腈，然后从所得的腈形成羟脒，再形成酯，并如上环化，得到所需要的式XXI的被护氨甲基噁二唑，可得到其中X1和X3为N且X2为O的式XXI化合物。从式IV化合物通过适当取代的氨基醛可得到其中X1为C、X2为O且X3为N的式XXI的异噁唑。
通过任何适合的方法，Q环可以在胺官能团脱保护后形成，得到式Ib化合物。一种这样的方法包括顺序置换式XXII化合物的离去基团，其中R5为任何合适的非活性官能团，包括氨基甲酸酯或磺酰胺，并且也可以是公认的保护基例如Boc或2-硝基苯磺酰基，LG为任何合适的活性离去基团例如三氟甲磺酸根、甲磺酸根或氯离子。使用2-硝基苯磺酰基保护基可能是最有利的，这是因为它可以促进反应并且便于产物分离。
形成哌嗪的该方法可以与上面关于化合物V、IX、XIV或XVIa、XVIb的通用合成的任何方法联用，可以通过在甲醇或二噁烷等溶剂中用氨置换LG2来形成类似的伯胺，所述氨例如浓氢氧化铵或氨溶液或者用叠氮化物等等同物置换LG2，该等同物可用本领域技术人员已知的条件转化成伯胺。
实施例
现在，通过下面的非限制性实施例来说明本发明的实施方案。
NMR测量为δ比例值(δ)。
实施例1
N，N-双-(2-三氟甲磺酰基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺
在75℃，向二乙醇胺(5.0g，47.6mmol)的2N Na2CO3(25ml)溶液中加入对硝基苯磺酰氯(10.5g，47.6mmol)，将所得混合物加热至95℃达90分钟。然后将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁(无水)干燥，真空除去溶剂，得到6.2g(45％)粗产物(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(m，1H)，7.70(m，2H)，7.61(m，1H)，4.04(br，2H)，3.82(br，4H)，3.46(t，3H)。
在0℃，向N，N-双-(2-羟基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺(1.0g，3.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入2，4，6-三甲基吡啶(1.65g，13.6mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(2.11g，7.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用1N HCl(3×20ml)。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁(无水)干燥，真空除去溶剂，得到842mg(48％)粗制标题化合物(白色半固体)。
实施例2
(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将N-Boc丙氨酸(5.0g，26.4mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液冷却至0℃，加入三乙胺(5.0ml)，然后加入氯甲酸乙酯(2.78ml，29.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向以上反应混合物中加入浓氨水(11.3ml)，将澄清的反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后将所分离的残余物溶于乙酸乙酯(300ml)中。有机相依次用水(300ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。得到产物(2.1g，42％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：6.20(bs，1H)，5.53(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.19(bs，1H)，1.42(s，9H)，1.24(d，3H)。
将草酰氯(7ml，14mmol，2M二氯甲烷)加入到冷却至0℃的乙腈(20ml)和二甲基甲酰胺(1.1ml，14mmol)溶液中，将所得混合物搅拌15分钟。然后加入(1-氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.1g，11.2mmol)的乙腈(10ml)和吡啶(0.91ml，11.2mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(300ml)中。有机相依次用水(300ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.15g，60％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.05(br，d，1H)，4.62(m，1H)，1.51(d，3H)，1.41(s，9H)。
实施例3
2-氯-N-羟基-乙脒
采用Shine等，J.Heterocyclic Chem.(1989)26：125-128中描述方法的改进方法，使用冷水浴使氯乙腈(20g，265mmol)、羟胺盐酸盐(18.4g，265mmol)和水(66ml)溶液冷却至15℃。向反应混合物中分批加入碳酸钠(14g，132mmol)，同时保持温度低于30℃。采用热水浴，反应混合物于30℃搅拌1小时。将固体氯化钠加入到反应混合物中。水相用乙醚(4×150ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物用乙醚/己烷混合物研磨，得到标题化合物(13.5g，柠檬黄色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.71(bs，2H)，4.04(s，2H)。
实施例4
[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例3中描述的方法，使用羟胺盐酸盐(2.35g，33.8mmol)、碳酸钠(3.58g，33.8mmol)的水(50ml)、甲醇(50ml)和(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，6.76mmol)，制备[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯(1.01g，74％，白色固体)。所得产物无需进一步纯化就可直接使用。
实施例5
3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑
在室温下，将3-甲基-苯甲酰氯(802μL，6.1mmol)加入到2-氯-N-羟基-乙脒(440mg，4.1mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中。搅拌30分钟后，加入三乙胺(622μL，4.5mmol)，然后再搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用快速柱色谱法进行纯化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到814mg无环酯中间体。将DMF加入到该中间体中，然后于135℃加热4小时，以环化成噁二唑。冷却后，反应混合物用水(3次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到469mg 3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑(54％，两步法，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.99(s，1H)，7.97(m，1H)，7.43(d，2H)，4.68(s，2H)，2.45(s，3H)。
实施例6
3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5--基)-苄腈
按照实施例5中描述的方法，使用2-氯-N-羟基-乙脒(4.05g，37.4mmol)和3-氰基苯甲酰氯(6.2g，37.4mmol)的二氯甲烷(60ml)以及三乙胺(6.5ml，46.7mmol)，制备3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄腈(3.57g，43％)。用硅胶色谱法进行纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.47(bs，1H)，8.41(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.72(t，1H)，4.70(s，2H)；GC-MS(M+)：219。
实施例7
3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑
在室温下，将DMF(10ml)加入到3-氟苯甲酸(710mg，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(500mg，4.61mmol)的混合物中，然后搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将DMF(14ml)加入到残余物中，所得溶液于135℃加热3.5小时，以环化成噁二唑。冷却后，反应混合物用水(3次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速色谱法在硅胶上进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑(383mg，收率35％，两步法，黄色油状物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.96(d，1H)，7.86(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，4.68(s，2H)。
实施例8-12按实施例7中描述的方法来制备。
实施例8
3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑(2.9g，44％，白色固体)得自3-碘-苯甲酸(5.0g，20.2mmol)、2-氯-N-羟基-乙脒(2.4g，22.2mmol)、EDCI(4.3g，22.2mmol)和HOBt(3.0g，22.2mmol)的DMF(10ml)溶液。所得无环酯中间体用快速柱色谱法进行纯化(使用50-80％乙酸乙酯/己烷)。用SPE(快速)色谱法对标题化合物进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.52(s，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.29(t，1H)，4.68(s，2H)。
实施例9
3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(406mg，收率43％，两步法，白色固体)得自3-氯苯甲酸(708mg，4.52mmol)、EDCI(866mg，4.52mmol)、HOBt(611mg，4.52mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(446mg，4.11mmol)的DMF(10ml)溶液。用快速柱色谱法进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.17(t，1H)，8.05(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50(t，1H)，4.68(s，2H)。
实施例10
3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(707mg，收率55％，两步法，浅黄色油状物)得自3-三氟甲氧基苯甲酸(1.05g，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(500mg，4.61mmol)的DMF(10ml)溶液。用快速柱色谱法进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。
实施例11
5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑
5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(707mg，收率55％，两步法，白色固体)得自3-溴苯甲酸(1.05g，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(500mg，4.61mmol)的DMF(10ml)溶液。用快速柱色谱法进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。
实施例12
1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺
[1-5-(3-甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯得自[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯(实施例4)(1.01g，4.97mmol)、间甲苯甲酸(680mg，5.0mmol)和EDCI(959mg，5.0mmol)、HOBt(675mg，5.0mmol)、DMF(15ml)溶液。将粗制残余物脱保护，无需进一步纯化。
在0℃，将三氟乙酸(5ml)加入到[1-5-(3-甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(5ml)溶液中。将所得混合物在该温度下搅拌90分钟，然后加入到冷的饱和NaHCO3中，所得的中和混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁(无水)干燥，真空除去溶剂。然后残余物用快速柱硅胶色谱法进行纯化(用5％(2M氨甲醇)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到280mg(79％)标题化合物(浅褐色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
实施例13
1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪
向1-(5-(3-甲基苯基基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(270mg，1.33mmol)和N，N-双-(2-三氟甲磺酰基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺(842mg，1.52mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入Na2CO3(282mg，2.66mmol)，将所得混合物在室温下剧烈搅拌24小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。然后有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁(无水)干燥，真空除去溶剂。然后残余物用快速柱硅胶色谱法进行纯化(用5％(2M氨甲醇)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到101mg(84％)产物(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：)：7.96(m，3H)，7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，4.10(q，1H)，3.38(t，4H)，2.70(t，4H)，2.45(s，3H)，1.55(d，3H)。
向1-(2-硝基苯磺酰基)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(501mg，1.10mmol)的DMF(10ml)溶液中加入LiOH(189mg，4.4mmol)，然后加入巯基乙酸(202mg，2.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌90分钟。该混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。然后有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁(无水)干燥，真空除去溶剂。残余物用快速柱硅胶色谱法进行纯化(用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到101mg(34％)标题化合物(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.96(m，2H)，7.40(m，2H)，3.98(q，1H)，2.97(t，4H)，2.60(t，4H)，2.42(s，3H)，1.80(br，1H)，1.45(d，3H)。
实施例14
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐
将哌嗪-1-甲酸乙酯(42μL，0.29mmol)加入到3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸钾(99mg，0.72mmol)的乙腈(1ml)的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用固相萃取色谱法(SPE)在硅胶上进行纯化(使用10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.94(m，1H)，7.40(d，2H)，4.12(q，2H)，3.78(s，2H)，3.54(t，4H)，2.58(t，4H)，2.43(s，3H)，1.24(t，3H)。
在0℃，将1M HCl的乙醚(1.2ml)溶液加入到4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(97mg，0.29mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后升温至室温。搅拌30分钟后，反应混合物用乙醚稀释，然后超声处理。通过过滤分离沉淀，得到74mg(70％)标题化合物(白色固体)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：7.97(m，2H)，7.57(m，2H)，4.54(bs，2H)，4.06(q，2H)，3.45(bs，8H)，2.43(s，3H)，1.19(t，3H)。LS-MS(ES+全扫描，C17H22N4O3)M+计算值330.17，实测值(M+1)+331.17。
实施例15-24按实施例14中描述的方法来制备，只是任选从游离碱形成盐。
实施例15
4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐
将哌嗪-1-甲酸乙酯(108mg，0.68mmol)、3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.13mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)的乙腈(2ml)于80℃保温2小时，得到4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐(14mg，白色固体)。用硅胶色谱法进行纯化。按实施例14中描述的方法，将所得油状物转变成盐酸盐。1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)：7.76(d，1H)，7.70(s，1H)，7.53(t，1H)，7.27(d，1H)，4.84(m，4H)，4.73(s，2H)，4.16(q，2H)，3.88(s，3H)，3.51(m，4H)，1.27(t，3H)。
实施例16
1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪
1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(598mg，97％，白色蜡状固体)得自哌嗪(1.45g，16.8mmol)的四氢呋喃(15ml)和3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4，]噁二唑(500mg，2.40mmol)的四氢呋喃(5ml)(注：加入顺序相反)。在硅胶上进行纯化(使用10％氨(2N甲醇)/二氯甲烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(m，2H)，7.39(m，2H)，3.75(s，2H)，2.96(m，4H)，2.61(m，4H)，2.43(s，3H)，2.00(bs，1H)。
实施例17
1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪
1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪(124.4mg，97％，无色油状物)得自3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(100mg，0.444mmol)、碳酸钾(156.3mg，1.112mmol)和(±)-2-甲基哌嗪(111.5mg，1.112mmol)的乙腈(3ml)溶液。用SPE快速色谱法进行纯化(使用7％2M氨/甲醇/二氯甲烷)，得到无色油状物。
实施例18
4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(19mg，21％，无色油状物)得自3-氯甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(60mg，0.23mmol)、碳酸钾(95mg，0.69mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(40μL，0.27mmol)的乙腈(1ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用15-40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.35(d，1H)，7.87(d，1H)，7.70(t，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。
实施例19
4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯)
4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(194mg，64％)得自3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄腈(200mg，0.91mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.16ml，1.09mmol)的乙腈溶液以及K2CO3(0.378g，2.73mmol)。用硅胶色谱法进行纯化(使用50％乙酸乙酯/二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.47(t，1H)，8.39(d，1H)，7.89(d，1H)，7.70(t，1H)，4.13(q，2H)，3.81(s，1H)，3.55(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)；LC-MS(M+H)+：342。
实施例20
4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(43.1mg，54％，无色油状物)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(39mg，0.25mmol)、3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)的乙腈(1ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40-50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.96(d，1H)，7.86(t，1H)，7.52(m，1H)，7.31(m，1H)，4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.60(t，1H)，1.26(t，3H)。
实施例21
4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(568mg，82％，白色固体)得自3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑(500mg，1.56mmol)、碳酸钾(647mg，4.68mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(457μL，3.12mmol)的乙腈(10ml)溶液。用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用20-40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54(s，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.28(t，1H)，4.13(q，2H)，3.78(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。
实施例22
4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(56.1mg，66％，白色固体)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(66mg，0.42mmol)、3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.22mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)的乙腈(1ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用45％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(t，1H)，8.04(t，1H)，7.57(t，1H)，7.48(t，1H)，4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。
实施例23
4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(153mg，100％，白色固体)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(108mg，0.68mmol)、3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(100mg，0.36mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.11(d，1H)，8.03(s，1H)，7.59(t，1H)，7.46(d，1H)，4.13(m，2H)，3.80(m，2H)，3.55(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。
实施例24
4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(65.4mg，75％，白色固体)得自哌嗪-1-甲酸乙酯(66mg，0.42mmol)、5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(60mg，0.22mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.33(s，1H)，8.09(d，1H)，7.73，(d，1H)，7.42(t，1H)，4.13(m，2H)，3.79(s，2H)，3.55(t，4H)，2.59(t，4H)，1.26(t，3H)。
实施例25
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪1-甲酸甲酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μL，0.46mmol)。向该混合物中加入氯甲酸甲酯(20μL，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中。有机相依次用水(3×10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(40mg，84％，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，3.77(s，2H)，3.68(s，3H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.43(s，3H)。
实施例26-30按实施例25中描述的方法来制备。
实施例26
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯(35.8mg，69％，透明油状物)得自1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)和氯甲酸正丙酯(30μl，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μl，0.46mmol)溶液。用硅胶色谱法进行纯化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，4.03(t，2H)，3.78(s，2H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.43(s，3H)，1.66(m，2H)，0.93(t，3H)。
实施例27
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丁酯
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丁酯(41mg，76％，透明油状物)得自1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)，并加入氯甲酸正丁酯(30μL，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μl，0.46mmol)。用硅胶色谱法进行纯化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，4.07(t，2H)，3.78(s，2H)，3.54(m，4H)，2.59(m，4H)，2.43(s，3H)，1.61(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H)。
实施例28
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(100mg，89.2％，略带桃色的油状物)得自1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪(120mg，0.416mmol)以及氯甲酸乙酯(160μL，0.62mmol)、三乙胺(0.29ml，2.08mmol)和二氯甲烷(4ml)溶液。用硅胶色谱法进行纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.73(d，1H)，7.64(s，1H)，7.43(t，1H)，7.13(dd，1H)，4.29(m，1H)，4.12(t，2H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(dd，2H)，3.24(td，1H)，2，94(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.37(dd，1H)，2.26(td，1H)，1.26(t，3H)，1.25(d，3H)。
实施例29
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸异丙酯
4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸异丙酯(46.1mg，89％，透明油状物)得自1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪(50mg，0.15mmol)和氯甲酸异丙酯(0.23ml，0.23mmol，1M甲苯)的二氯甲烷(2ml)和三乙胺(60μl，0.46mmol)。在硅胶上进行纯化(使用80％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(m，2H)，7.40(m，2H)，4.91(m，1H)，3.78(s，2H)，3.53(m，4H)，2.58(m，4H)，2.43(s，3H)，1.23(d，6H)。
实施例30
4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯
在0℃，向1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(75mg，0.28mmol)和Et3N(0.4ml，2.88mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入氯甲酸乙酯(60mg，0.55mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。然后有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁(无水)干燥，真空除去溶剂。然后残余物用快速柱硅胶色谱法进行纯化(用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到63mg(65％)标题化合物(无色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(m，2H)，7.40(m，2H)，4.10(q，1H)，4.02(q，1H)，3.50(t，4H)，2.57(t，4H)，2.43(s，3H)，1.53(d，3H)，1.22(t，3H)。
实施例31
4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
向装有4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)的小瓶中加入3-呋喃硼酸(25mg，0.23mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(13mg，0.011mmol)、乙二醇二甲醚(1ml)和2M碳酸钠(1ml)溶液。然后将小瓶密封，剧烈搅拌下于90℃加热1小时。使反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤并浓缩。残余物用快速柱色谱法进行纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。通过用己烷研磨并过滤再次进行纯化，得到17mg(38％)标题化合物(米色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.28(d，1H)，8.05(d，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，1H)，7.53(m，2H)，6.79(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(s，2H)，3.56(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(t，3H)。
实施例32
3(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯和3(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯的合成
(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(502mg，62％，浅褐色油状物)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(307mg，38％，浅褐色油状物)得自(R)-2-甲基-哌嗪(1.0g，9.98mmol)或(S)-2-甲基-哌嗪(1.0g，9.98mmol)和氯甲酸乙酯(0.45ml，4.71mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。用硅胶色谱法进行纯化。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.13(q，2H)，3.91(m，2H)，2.70(m，4H)，2.42(m，1H)，1.76(br，s，1H)，1.23(t，3H)，1.00(d，3H)。
实施例33-35按实施例2中描述的方法来制备。
实施例33
(S)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
按实施例2中描述的方法，从N-Boc-L-丙氨酸(15.0g，79.2mmol)开始，制备(S)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(8.0g，白色固体)。
实施例34
(R)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
按实施例2描述中的方法，从N-Boc-D-丙氨酸(7.5g，39.6mmol)开始，制备(R)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.55g，白色固体)，
实施例35
(1-氰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
按实施例2中描述的方法，从2-叔丁氧羰基氨基-丁酸(5g，24.6mmol)开始，制备(1-氰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.55g，白色固体)。实施例36-38按实施例4中描述的方法来制备。
实施例36
(S)-[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例3中描述的方法，从(S)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，13.5mmol)开始，制备标题化合物(2.35g，86％，白色固体)。所得产物无需进一步纯化就可直接使用。
实施例37
(R)-[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例3中描述的方法，从(R)-(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.55g，20.9mmol)开始，制备标题化合物(2.92g，69％，白色固体)。所得产物无需进一步纯化就可直接使用。
实施例38
[1-(N-羟基脒基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
使用羟胺盐酸盐(4.81g，13.8mmol)、碳酸钠(7.33g，69.2mmol)的水(75ml)、甲醇(75ml)和(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.55g，13.8mmol)，制备标题化合物(2.5g，白色固体)。所得产物无需进一步纯化就可直接使用。
实施例39-44按实施例12中描述的方法来制备。
实施例39
(S)-1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺
标题化合物(226mg，56％，浅黄色油状物)得自甲苯甲酸(340mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
实施例40
(R)-1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺
标题化合物(203mg，浅黄色油状物)得自甲苯甲酸(915mg，6.77mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.92(m，2H)，7.40(m，2H)，4.26(q，1H)，2.43(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
实施例41
(S)-1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺
标题化合物(295mg，浅黄色油状物)得自2-氟-5-甲基苯甲酸(385mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.91(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.16(dd，1H)，4.32(q，1H)，2.42(s，3H)，1.76(br，2H)，1.55(d，3H)。
实施例42
(S)-1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺
标题化合物(407mg，浅黄色油状物)得自5-氯-2-氟-苯甲酸(436mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.12(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.23(t，1H)，4.31(q，1H)，1.82(br，s，2H)，1.57(d，3H)。
实施例43
(S)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺
(S)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(189mg，浅褐色油状物)得自3-氯苯甲酸(391mg，2.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.48(dd，1H)，4.30(q，1H)，1.77(br，s，2H)，1.57(d，3H)。
实施例44
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙胺
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙胺(620mg，黄色油状物)得自3-氯苯甲酸(991mg，6.33mmol)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.48(dd，1H)，4.08(t，1H)，1.8-2.2(m，4H)，1.0(t，3H)。
实施例45-49按实施例13中描述的方法来制备。
实施例45a和45b
(R)和(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪
按实施例13中描述的方法，从相应的(R)-1-(5-(3-甲基苯基基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(203mg，1.0mmol)和(S)-1-(5-(3-甲基苯基基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺(226mg，1.1mmol)开始，制备(R)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(71mg，浅黄色油状物)和(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，浅黄色油状物)。
实施例46
1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪
1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪得自1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙胺(190mg，0.80mmol)，如以上实施例13中所描述的方法。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(t，1H)，8.03(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，3.74(dd，1H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)，2.32(br，s，1H)，2.01(m 2H)，0.93(t，3H)。
实施例47
(S)-1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪
(S)-1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(43mg，浅黄色油状物)得自(S)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(189mg，0.84mmol)，如以上实施例13中所描述的方法。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.16(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，4.00(q，1H)，2.93(m，4H)，2.61(m，4H)，1.66(br，1H)，1.55(d，3H)。
实施例48
(S)-1-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪
(S)-1-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪得自(S)-1-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(287mg，1.19mmol)，如以上实施例13中所描述的方法，并将其用作粗制混合物，无需进一步纯化。
实施例49
(S)-1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪
(S)-1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(91mg，无色油状物)得自(S)-1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙胺(225mg，1.02mmol)，如以上实施例13中所描述的方法，并将其用作粗制混合物，无需进一步纯化。
实施例50
4-(N-羟基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将哌嗪-1-甲酸乙酯(0.62ml，4.2mmol)加入到2-氯-N-羟基-乙脒(509mg，4.7mmol)和碳酸氢钠(820mg，9.8mmol)的乙腈(10ml)的混合物中，将所得混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土垫过滤并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用90-100％乙酸乙酯/己烷，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(958mg，％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.98(br s，2H)，4.12(q，2H)，3.47(m，4H)，2.99(s，2H)，2.42(m，2H)，1.65(v br峰，1H)，1.25(t，3H)。
实施例51
氯-羟基亚氨基-乙酸乙酯
在配备有搅拌棒的1L圆底烧瓶中，加入氨基-乙酸乙酯盐酸盐(20g，143mmol)和水(30ml)。使所得溶液冷却至0℃，然后依次加入浓盐酸(11.8ml，143mmol)，滴加亚硝酸钠(9.89g，143mmol)的水(15ml)溶液。10分钟后，再分别加入等当量浓盐酸和亚硝酸钠水溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时。反应混合物用乙醚(4×100ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到柠檬黄色固体。所得固体用己烷重结晶，得到白色结晶固体(11g，51％)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.98(bs，1H)，4.40(q，2H)，1.38(t，3H)。
实施例52
3-甲硫基-苯甲酸甲酯
将甲基碘(0.972ml)加入到冰浴中的3-巯基-苯甲酸(601mg，3.9mmol)和碳酸钾(2.7g，19.5mmol)的DMF(8ml)的混合物的中。将所得反应物升温至室温并搅拌1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(3X)，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-甲硫基-苯甲酸甲酯(684mg，96％，黄色油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(t，1H)，3.92(s，3H)，2.53(s，3H)。
实施例53
3-甲硫基-苯甲酸
将3-甲硫基-苯甲酸甲酯(684mg，3.8mmol)和1N NaOH(5.6ml，5.6mmol)的甲醇(8ml)和THF(8ml)溶液在70℃加热1小时。浓缩反应混合物，然后残余物用水稀释。用1N HCl酸化至pH～2后，水层用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-甲硫基-苯甲酸(616mg，97％，白色固体)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：13.1(bs，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，2.52(s，3H)。
实施例54
5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯
将甲醇(20ml)加入到冰浴中的5-氯-2-氟-苯甲酰氯(1.2g，6.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，搅拌3小时，然后浓缩，得到5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，100％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.93(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，3.96(s，3H)。
实施例55
5-氯-2-氟-苯甲酰肼
将5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，6.2mmol)和肼一水合物(0.451ml，9.3mmol)的乙醇(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，然后残余物用乙醚研磨，得到5-氯-2-氟-苯甲酰肼(497mg，42％，白色固体)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.66(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，4.58(bs，2H)。
实施例56
2-氟-5-甲基-苯甲酰肼
在室温下，将HOBt(842mg，6.23mmol)和EDCI(1.19g，6.23mmol)加入到2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(800mg，5.19mmol)的乙腈(10.3ml，197mmol)中。2小时后，在0℃，滴加肼一水合物(0.5ml，10.38mmol)的乙腈(5.2ml，98.6mmol)和环己烯(0.13ml，1.28mmol)的混合物。15分钟后，用旋转蒸发器除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，用水(几毫升)猝灭，用碳酸钠洗涤(若干次)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(663mg，76％，黄色固体)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.48(bs，1H)，7.31(m，2H)，7.14(m，1H)，4.53(bs，2H)，2.30(s，3H)。
实施例57
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑
5-氯-2-氟-苯甲酰肼(188mg，1.0mmol)和2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(1.0ml)在封闭管中于120℃加热1小时。将反应混合物直接上样到快速柱(硅胶)中并进行纯化(使用0-7％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑(180mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.09(m，1H)，7.55(1H)，7.26(m，1H)，4.82(s，1H)。
实施例58
2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑
5-氯-2-氟-苯甲酰肼(201mg，1.1mmol)和2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷(1.09g，4.3mmol)在封闭管中于60℃加热1小时，然后于120℃加热30分钟。将反应混合物直接上样到快速柱(硅胶)中并进行纯化(使用0-50％二氯甲烷/己烷)。所得产物用快速柱色谱法再次进行纯化(使用的混合物乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶19∶20))，得到2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑(110mg，33％，无色油状物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(m，1H)，7.53(1H)，7.24(m，1H)，5.30(q，1H)，2.21(d，3H)。
实施例59
2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑
2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(320mg，1.9mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基-乙烷(1.9ml)在封闭管中于120℃加热30分钟。将反应混合物直接上样到快速柱(硅胶)中并进行纯化(使用0-5％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(284.5mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.89(q，1H)，7.36(m，1H)，7.16(t，1H)，4.81(s，2H)，2.43(s，3H)。
实施例60
2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑
2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(176mg，1.0mmol)和2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷(1.07g，4.2mmol)在封闭管中于60℃加热1小时，然后于120℃加热20分钟。将反应混合物直接上样到快速柱(硅胶)中并进行纯化(使用0-50％二氯甲烷/己烷)。所得产物用快速柱色谱法再次进行纯化(使用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶19∶20)的混合物)，得到2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(81mg，27％，无色油状物)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.88(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16(m，1H)，5.30(q，1H)，2.42(s，3H)，2.21(d，3H)。
实施例61-65按实施例7描述中的方法来制备。
实施例61
3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(348mg，收率39％，两步法，白色固体)得自3-甲硫基-苯甲酸(617mg，3.7mmol)、EDCI(773mg，4.0mmol)、HOBt(545mg，4.0mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(109mg，4.0mmol)的DMF(5ml)。在初次后处理期间，无环产物也用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠和水洗涤，然后用快速柱色谱法进行纯化(用50-80％乙酸乙酯/己烷洗脱)。在DMF(5ml)中环化并用快速柱色谱法进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.00(s，1H)，7.90(m，1H)，7.46(m，2H)，4.68(s，2H)，2.56(s，3H)。
实施例62
3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(220.4mg，收率36％，两步法)得自2-氟-5-甲基-苯甲酸(450mg，2.92mmol)、EDCI(560mg，2.92mmol)、HOBT(447mg，2.92mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(293mg，2.70mmol)的DMF(7ml)。在DMF(7ml)中加热并用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(使用300ml 2％丙酮/己烷)，得到环状化合物。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.94(d，1H)，7.40(m，1H)，7.25(t，1H)，4.71(s，2H)，2.42(s，3H)。
实施例63
3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑(280.1mg，收率50.6％，两步法)得自2-氟-5-溴-苯甲酸(450mg，2.055mmol)、EDCI(393.9mg，2.055mmol)、HOBT(314.7mg，2.055mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(206.2mg，1.9mmol)的DMF(7ml)。在DMF(7ml)中加热并用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(使用250ml 10％乙酸乙酯/己烷)，得到环状化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.32(m，1H)，7.73(m，1H)，7.22(q，1H)，4.72(s，2H)。
实施例64
3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(287.4mg，收率63.9％，两步法)得自2，5-二氯-苯甲酸(450mg，2.36mmol)、EDCI(452mg，2.36mmol)、HOBT(361.4mg，2.36mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(230mg，2.12mmol)的DMF(5ml)。在DMF(5ml)中加热并用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(使用250ml10％丙酮/己烷)，得到环状化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.13(m，1H)，7.52(m，2H)，4.72(s，2H)。
实施例65
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑
从2-氟-5-氯苯甲酸(550mg，3.15mmol)、EDCI(665mg，3.47mmol)、HOBT(469mg，3.47mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(377mg，3.47mmol)的DMF(10ml)溶液开始，制备5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(438mg，56％，白色固体)。为了环化成噁二唑，向中间体残余物中加入DMF(15ml)，将所得混合物加热1小时。用快速柱色谱法进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(m，1H)，7.58(m，1H)，7.29(m，1H)，4.72(s，3H)。
实施例66
3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑
2-氯-5-甲基-苯甲酸(1g，5.8mmol)用亚硫酰氯(5ml)在回流下处理2小时。减压除去过量的亚硫酰氯。在室温下，将残余物加入到2-氯-N-羟基-乙脒(638mg，5.8mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中。搅拌30分钟后，加入三乙胺(2.04ml，14.6mmol)并再搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法进行纯化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到460mg无环酯中间体。将DMF加入到该中间体中，然后于135℃加热4小时，以环化成噁二唑。冷却后，反应混合物用水(3次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物160mg(12％，两步法，白色固体)。m/z 244(GCMS)。
实施例67
5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯
在剧烈搅拌下，向冰浴中的含有POCl3(16.1g，105.3mmol)的(3-氯-苯甲酰基氨基)-乙酸(9.0g，42.1mmol)混合物中，加入DMF(7.08g，96.8mmol)。于50℃加热1小时后，将反应混合物倾入到冰中。将沉淀过滤，用水洗涤，得到10.5g(定量)2-(3-氯-苯基)-4-二甲基氨基亚甲基-4H-噁唑-5-酮(浅橙色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.96(s，1H)，7.82(d，1H)，7.39(m，2H)，7.16(s，1H)，3.64(s，3H)和3.28(s，3H)。
将2-(3-氯-苯基)-4-二甲基氨基亚甲基-4H-噁唑-5-酮(10.5，41.9mmole)与氢氧化钠(0.8g，20mmol)的乙醇(120ml)溶液一起在回流下加热30分钟。浓缩反应混合物，将残余物与4％HCl(100ml)和乙醚(100ml)混合。滴加NaNO2(3.6g，52.2mmol)的水(20ml)溶液。将反应混合物剧烈搅拌过夜。所得混合物通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤。乙醚层用水和盐水洗涤，浓缩，用柱色谱法进行纯化(使用二氯甲烷)，得到6.5g(61.4％)5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯(浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.26(s，1H)，8.13(d，1H)，7.64(d，1H)，7.53(t，1H)，4.58(q，2H)和1.50(t，3H)。
实施例68
5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲醛
使5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯(4g，15.83mmol)的二氯甲烷(30ml)冷却至-78℃。滴加DIBAL-H(1M己烷溶液，28.5ml，28.5mmol)，将所得反应于-78℃搅拌40分钟。所得反应物用水(30ml)和Rochelle盐溶液(50ml)溶液于0℃猝灭后，将所得反应物升温至室温并搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，然后分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲醛(0.84g，25％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.23(s，1H)，8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)。
实施例69
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙醇
在氩气下，在0℃，将CH3MgI(4.0ml，12.08mmol)滴加到5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲醛(0.84g，4.03mmol)的THF(10ml)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌1.75小时。向反应混合物中慢慢加入1N盐酸(20ml)后，反应混合物用乙醚(3×50ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙醇(0.4478g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(m，1H)，8.05(m，1H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，5.10(q，1H)，2.53(d，1H)，1.69(d，3H)。
实施例70
甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯
在0℃，向1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙醇(448mg，1.99mmol)的二氯甲烷(10ml)中加入三乙胺(1.39ml，9.97mmol)和甲磺酰氯(0.46ml，5.98mmol)。1小时后，反应混合物用水(30ml)猝灭并于0℃再搅拌1小时。分离有机相，用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤。然后有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(656mg，浅褐色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(m，1H)，8.05(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，5.95(q，1H)，3.16(s，3H)，1.90(d，3H)。
实施例71
4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
在0℃，将氢化钠(60％油分散体，1.24g，31.1mmol)分批加入到3-氯苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)的DMF(32ml)中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后于80℃加热0.5小时。冷却后，所得混合物用3N HCl处理，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用水(3X)和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(4.43g，67％，黄色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.12(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。
实施例72
5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯
将4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和羟胺盐酸盐(2.46g，35.4mmol)的甲醇(60ml)溶液于80℃加热4小时。冷却后，将所得混合物过滤，用冷甲醇洗涤，得到5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，71％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。甲酯和乙酯的混合物(主要是甲酯)。
实施例73
[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇
在室温下，将氢化铝锂(320mg，8.4mmol)慢慢加入到5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.4)的THF(100ml)溶液中。1小时后，反应混合物用水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后所得残余物用快速柱色谱法进行纯化(使用15-40％乙酸乙酯/己烷)，得到[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(1.32g，75％，黄色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。
实施例74
甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲酯
在0℃，将三乙胺(965mg，9.5mmol)和甲磺酰氯(820mg，7.2mmol)加入到[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(1.0g，4.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。1小时后，反应混合物用冷的饱和碳酸氢钠猝灭，然后有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(1.4g，100％，浅褐色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，6.73(s，1H)，5.37(s，2H)，3.16(s，3H)。
实施例75
1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入碘化甲基镁(3M的乙醚溶液)(0.79ml，2.38mmol)、甲苯(1ml)、四氢呋喃(0.39ml，4.77mmol)和三乙胺(1ml，7.15mmol)。使溶液冷却至0℃，然后向其中加入5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.19mmol)的甲苯(5ml)溶液。将所得混合物于0℃搅拌5小时。反应混合物用1N盐酸(水溶液，6.5ml，6.5mmol)猝灭，用甲苯(35ml)稀释，依次用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(水溶液，30ml)、水(50ml)和盐水(30ml)洗涤。真空浓缩有机相。将所分离的残余物溶于甲醇(8ml)和20％氢氧化钾(水溶液，1ml)中。将所得混合物于45℃搅拌30分钟。此时真空浓缩混合物。将所分离的残余物溶于甲苯(60ml)中，依次用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(水溶液，50ml)和水(50ml)洗涤。真空浓缩有机相。将粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用2％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的化合物(156mg，60％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。
实施例76
甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮(100mg，0.45mmol)、硼氢化钠(34mg，0.90mmol)和甲醇(3ml)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应物用水(30ml)和盐水(30ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇(110mg，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入所分离的醇(110mg，0.49mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺(0.34ml，2.46mmol)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.08ml，0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液，40ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到所需要的化合物(褐色油状物)。
实施例77
4-(2-氟-5-甲基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯
在0℃，将氢化钠(60％油分散体，948mg，23.7mmol)分批加入到2′-氟-5′-甲基苯乙酮(3.0g，19.7mmol)和草酸二甲酯(2.80g，23.7mmol)的DMF(32ml)溶液中。将所得混合物于80℃搅拌0.5小时。冷却后，所得混合物用3N HCl处理，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用水(3X)和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用1％乙酸乙酯/己烷研磨，然后过滤，得到4-(2-氟-5-甲基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(2.1g，45％，褐色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.15(bs，1H)，7.76(m，1H)，7.37(m，1H)，7.14(s，1H)，7.08(t，1H)，3.94(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例78
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸甲酯
将4-(2-氟-5-甲基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(2.1g，8.8mmol)和羟胺盐酸盐(1.8g，26.4mmol)的甲醇(45ml)溶液于80℃加热30分钟。冷却后，将所得混合物浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸甲酯(1.7g，80％，浅褐色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.81(m，1H)，7.26(m，1H)，7.12(m，2H)，4.03(s，3H)，2.43(s，3H)。
实施例79
[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇
在室温下，将氢化铝锂(129mg，3.4mmol)慢慢加入到5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸甲酯(800mg，3.4)的THF(35ml)溶液中。1小时后，反应混合物用水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(694mg，98％，浅黄色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.76(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.77(d，1H)，4.86(d，2H)，2.41(s，3H)，2.05(t，1H)。
实施例80
甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲酯
在0℃，将三乙胺(0.933ml，6.7mmol)和甲磺酰氯(0.389ml，5.0mmol)加入到[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(694mg，3.4mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中。1小时后，反应混合物用冷的饱和碳酸氢钠猝灭，然后有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(943mg，99％，浅褐色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.77(m，1H)，7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，6.85(d，1H)，5.38(s，2H)，3.12(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例81
1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入碘化甲基镁(3M的乙醚溶液)(1.1ml，3.40mmol)、甲苯(1ml)、四氢呋喃(0.55ml，6.80mmol)和三乙胺(1.42ml，10.2mmol)。使溶液冷却至0℃，然后向其中加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸甲酯(400mg，1.70mmol)的甲苯(6ml)溶液。将所得混合物于0℃搅拌3小时。反应混合物用1N盐酸(水溶液，50ml)猝灭，用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用2％乙醚/己烷)，得到所需要的化合物(220mg，59％，黄色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.79(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.43(s，3H)。
实施例82
甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮(220mg，1.00mmol)、硼氢化钠(76mg，2.01mmol)和甲醇(5ml)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应物用水(30ml)和盐水(30ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，6.74(d，1H)，5.13(m，1H)，2.41(s，3H)，2.20(d，1H)，1.63(d，3H)。将所分离的醇溶于二氯甲烷(3ml)中，然后加入三乙胺(0.70ml，5.01mmol)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.16ml，2.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液，40ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到所需要的化合物(327mg，褐色油状物)。
实施例83
1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙-1-酮
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入溴化乙基镁(3M的乙醚溶液)(0.85ml，2.55mmol)、甲苯(1ml)、四氢呋喃(0.41ml，5.10mmol)和三乙胺(1.07ml，7.65mmol)。使溶液冷却至0℃，然后向其中加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.28mmol)的甲苯(5ml)溶液。将所得混合物于0℃搅拌3小时。反应混合物用1N盐酸(水溶液，50ml)猝灭，用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用2％乙醚/己烷)，得到所需要的化合物(40mg，黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，2H)，3.15(q，2H)，2.41(s，3H)，1.25(t，3H)。
实施例84
甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙-1-酮(37mg，0.16mmol)、硼氢化钠(12mg，0.32mmol)和甲醇(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应物用水(15ml)和盐水(15ml)猝灭，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙-1-醇(黄色油状物)。将所分离的醇(38mg，0116mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.02ml，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液，20ml)猝灭，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酯(褐色油状物)。
实施例85
甲磺酸环丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲醛(0.13g，0.61mmol)和四氢呋喃(2ml)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入溴化甲基环丙基镁(0.5M的四氢呋喃溶液，3.7ml，1.83mmol)。将所得混合物于0℃搅拌4小时。反应混合物用盐酸(1N水溶液，10ml)猝灭，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到环丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(121mg，80％，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.67(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.01(dt，1H)，6.76(d，1H)，4.26(dd，1H)，3.45(d，1H)，2.34(s，3H)，1.29(m，1H)，0.58(m，4H)。在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入所分离的醇(121mg，0.49mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺(0.34ml，2.45mmol)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.1ml，0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液，40ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(160mg，褐色油状物)。
实施例86
(5-氯-2-氟-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷
在一个配备有搅拌棒和回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中，加入4-溴-2-氯-1-氟-苯(5g，23.9mmol)、三苯基膦(250mg，0.10mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(5.2ml，36.5mmol)和三乙胺(60ml)。反应混合物用氩气吹扫，然后加入乙酸钯(II)(108mg，0.05mmol)。在氩气下，将所得混合物在回流下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤(使用乙酸乙酯)，真空浓缩滤液。使所分离的残余物吸附在硅胶上并过滤(使用己烷)。真空浓缩滤液，得到标题化合物(5.42g，褐色油状物)。
实施例87
4-氯-2-乙炔基-1-氟-苯
在一个配备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中，加入(5-氯-2-氟-苯基乙炔基)-三甲基-甲硅烷(5.42g，23.9mmol)、碳酸钾(16.5g，120mmol)和甲醇(60ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用己烷(200ml)稀释，用水(250ml)洗涤。水相用己烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到所需要的化合物(3.56g，褐色油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.47(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.05(t，1H)，3.36(s，1H)。
实施例88
5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯
在一个配备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中，加入4-溴-2-乙炔基-1-氟-苯(2g，12.9mmol)、氯-羟基亚氨基-乙酸乙酯(3.92g，25.9mmol)、碳酸氢钠(7.07g，84.1mmol)和甲苯(50ml)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，依次用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用3％丙酮/己烷)，得到标题化合物(1.56g，灰白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.00(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，4.51(q，2H)，1.47(t，3H)。
实施例89
[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇
在一个配备有搅拌棒和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89mmol)和四氢呋喃(10ml)。向该搅拌溶液中加入氢化铝锂(0.12g，2.89mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用硫酸钠·10H2O猝灭。将所得混合物于63℃搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(0.65g，99％，黄色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.73(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.24(t，1H)，6.73(d，1H)，4.77(s，2H)，4.45(bs，1H)。
实施例90
5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲醛
在一个配备有搅拌棒和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89mmol)和二氯甲烷(10ml)。使溶液冷却至-78℃，然后向该搅拌溶液中加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液，5.3ml，5.3mmol)。将所得混合物于-78℃搅拌3小时。反应物用硫酸钠·10H2O猝灭。将所得混合物于63℃搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到灰白色固体，所得固体用己烷研磨，分离出标题化合物(0.55g，84％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：10.2(s，1H)，7.99(m，1H)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(d，1H)。
实施例91
1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇
在一个配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中，加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲醛(0.55g，2.42mmol)和四氢呋喃(6ml)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入碘化甲基镁(3M的乙醚溶液，3.23ml，9.67mmol)。将所得混合物于0℃搅拌3小时。反应混合物用盐酸(1N水溶液，10ml)猝灭，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)，得到所需要的化合物(179mg，31％，透明油状物)。
实施例92
甲磺酸5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇(296mg，1.3mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙胺(1.81ml，13mmol)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.4ml，5.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液，40ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到所需要的化合物(345mg，褐色油状物)。
实施例93
甲磺酸1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇(190mg，0.79mmol)和二氯甲烷(5ml)和三乙胺(1.1ml，7.86mmol)。使混合物冷却至0℃，然后向其中加入甲磺酰氯(0.24ml，3.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液，40ml)猝灭，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到所需要的化合物(301mg，褐色油状物)。
实施例94
2，4-二氧代-4-噻吩-3-基-丁酸甲酯
在0℃，将氢化钠(60％油分散体，1.9g，47.6mmol)加入到3-乙酰基噻吩(5.0g，39.6mmol)和草酸二甲酯(5.6g，47.6mmol)的DMF(32ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用3N HCl猝灭。在用乙酸乙酯稀释后，有机层用水(3X)和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过用1％乙酸乙酯/己烷研磨，纯化所得残余物，得到标题化合物(7.54g，90％，淡粉红色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：15.90(br s，1H)，8.22(s，1H)，7.60(d，1H)，7.42(d，1H)，6.91(s，1H)，3.95(s，3H)。
实施例95
5-噻吩-3-基-异噁唑-3-甲酸甲酯
将2，4-二氧代-4-噻吩-3-基-丁酸甲酯(4.0g，18.8mmol)和羟胺盐酸盐(3.9g，56.5mmol)的甲醇(150ml)溶液于80℃回流1小时。冷却后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物用快速柱色谱法进行纯化(使用15-30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-噻吩-3-基-异噁唑-3-甲酸甲酯(3.37g，86％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.88(s，1H)，7.46(m，2H)，6.81(s，1H)，4.02(s，3H)。
实施例96
5-(噻吩-3-基-异噁唑-3-基)甲醇
将氢化铝锂(363mg，9.6mmol)分三次加入到冰浴中的5-噻吩-3-基-异噁唑-3-甲酸甲酯(2.0g，9.6mmol)的THF(100ml)溶液中。让混合物升温至室温并搅拌1小时。反应物用冰猝灭后，用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.72g，99％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.80(m，1H)，7.43(m，2H)，6.47(m，1H)，4.82(s，2H)，2.19(bs，1H)。
实施例97
甲磺酸5-噻吩-3-基-异噁唑-3-基甲酯
在0℃，将三乙胺(2.63ml，19.0mmol)和甲磺酰氯(1.1ml，14.2mmol)加入到5-(噻吩-3-基-异噁唑-3-基)甲醇(1.72mg，9.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。1小时后，反应混合物用冷饱和碳酸氢钠猝灭，然后有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.46mg，99％)。1H NMR(CDCl)δ(ppm)：7.84(m，1H)，7.45(m，2H)，6.56(s，1H)，5.36(s，2H)，3.11(s，3H)。
实施例98
苯甲酸2-硝基-乙酯
在室温下，向2-硝基-乙醇(4.55g，50ml)的苯溶液(40ml)中加入苯甲酰氯(7.03g，50mmol)。将反应混合物于80℃加热24小时。浓缩混合物，残余物用柱色谱法进行纯化(乙醚∶己烷(1∶1))，得到6.76g苯甲酸2-硝基-乙酯(白色固体)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.03(d，2H)，7.61(t，1H)，7.47(t，2H)，4.88(m，2H)和4.77(m，2H)。
实施例99
4-(2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，向苯甲酸2-硝基-乙酯(1.95g，10mmol)的乙醇溶液(60ml)中加入哌嗪-1-甲酸乙酯(1.58g，10mmol)。搅拌2小时后，浓缩反应混合物。将残余物与乙醚和饱和碳酸氢钠混合。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到1.95g(84.3％)4-(2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：4.52(t，2H)，4.15(q，2H)，3.48(m，4H)，3.04(t，2H)，2.50(m，4H)和1.27(t，3H)。
实施例100
4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
向哌嗪-1-甲酸乙酯(4.75g，30mmol)和硝基甲烷(2.75g，45mmol)的THF(30ml)和乙醇(10ml)混合溶液中加入乙醛(1.32g，30mmol)，然后加入KOt-Bu(3ml，1M)。将反应混合物搅拌过夜。进行标准后处理。所得产物用柱色谱法进行纯化(用20～30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.27g(30.7％)4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：4.50(m，1H)，4.26(dd，1H)，4.13(q，2H)，4.50(m，5H)，2.58(m，2H)，2.45(m，2H)，1.28(t，3H)和1.08(d，3H)。
实施例101
4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
在氩气下，将乙炔基-三丁基-锡烷(5.0g，16.1mmol)加入到4-(2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(2.31g，10mmol)和PhNCO(3.57g，30mmol)的苯溶液(90ml)中，然后加入三乙胺(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，用己烷洗涤。将滤液浓缩，再用己烷研磨。浓缩己烷溶液，用柱色谱法进行纯化(用20％乙酸乙酯/己烷)。将洗脱液浓缩并用己烷研磨。再次浓缩滤液，得到5.1g(96％)4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.40(s，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s，2H)，3.51(m，4H)，2.48(m，4H)，1.05-1.70(m，21H)和0.91(t，9H)。
实施例102
4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
使4-(1-甲基-2-硝基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(2.27g，9.2mmol)与乙炔基-三丁基-锡烷(5.0g，16.1mmol)、PhNCO(3.57g，30mmol)和三乙胺(1ml)在苯溶液中反应，得到4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(3.2g，64.1％，黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.33(s，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m，1H)，3.49(m，4H)，2.47(m，4H)，1.05-1.70(m，24H)和0.90(t，9H)。
实施例103
1，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇
将1-乙氧基-2，2，2-三氟-乙醇(7.62g，52.9mmol)与硝基甲烷(3.26g，52.9mmol)和K2CO3(7.3g，52.9mmol)在二氯甲烷(5ml)和乙醇(10ml)中混合3天，反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，用乙醚萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到7.2g(85％)1，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(浅褐色油状物)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：4.88(m，1H)，4.65(m，2H)和3.66(d，1H)。
实施例104
4-(2，2，2-三氟-1-硝基甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将1，1，1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(2.46g，15.5mmol)与乙酰氯(1.36g，17.3mmol)于30～35℃混合3天。反应混合物用乙醇(20ml)猝灭，然后加入哌嗪-1-甲酸乙酯(2.45g，15.5mmol)并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物用己烷研磨，得到3.3g(71.1％)4-(2，2，2-三氟-1-硝基甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.67(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.13(m，3H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，2.68(m，2H)和1.27(t，3H)。
实施例105
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑
在室温下，向Tl(OAc)3(4.2g，11.1mmol)的乙腈(80ml)溶液中滴加三氟甲烷硫酸(5g，33.3mmol)并搅拌15分钟。然后将反应混合物加热至80℃，加入1-(3-氯-苯基)-乙酮(1.14g，7.4mmol)的乙腈(40ml)溶液。1小时后，所得反应物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠猝灭。将有机层干燥，用柱色谱法进行纯化(用5～19％乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g(83.9％)5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)和2.34(s，3H)。
实施例106
2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-噁唑
在室温下，将5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑(580mg，3mmol)与NBS(531mg，3mmol)和BPO(36.3mg，0.15mmol)在CCl4中混合。将反应混合物于75℃加热2小时，然后用水和二氯甲烷猝灭。将有机层干燥，浓缩，用柱色谱法进行纯化(用2～5％乙酸乙酯/己烷)，得到562mg(68.3％)2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-噁唑(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.67(s，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，3H)和4.56(s，2H)。
实施例107
4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
在一个配备有搅拌棒的螺旋盖小瓶中，加入5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲醛(50mg，0.24mmol)和四氢呋喃(2ml)。向该溶液中加入哌嗪-1-甲酸乙酯(0.16ml，1.1mmol)，然后加入氰基膦酸二乙酯(0.08ml，0.60mmol)。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，依次用水(50ml)、饱和碳酸钠(水溶液，50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，分离出灰白色固体。所分离的固体用己烷和乙酸乙酯的混合物研磨，得到标题化合物(48mg，54％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.80(d，1H)，4.98(s，1H)，4.15(q，2H)，3.58(m，4H)，2.67(m，4H)，2.42(s，3H)，1.28(t，3H)。
实施例108
4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯
将哌嗪酮(131mg，1.31mmol)加入到3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(200mg，0.87mmol)和碳酸钾(362mg，2.62mmol)的乙腈(1ml)混合物中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得产物用固相萃取色谱法(SPE)在硅胶上进行纯化(使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)，得到4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-2-酮(62mg，24％收率，白色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.49(t，1H)，6.69(br，s，1H)，3.88(s，2H)，3.43(m，2H)，3.38(s，2H)，2.86(t，2H)。
在-78℃，向4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-2-酮(50mg，0.17mmol)的THF(5ml)溶液中加入n-BuLi(0.1ml，1.6M己烷溶液，0.16mmol)，将所得混合物在该温度下搅拌15分钟。然后加入氯甲酸乙酯，将所得混合物再搅拌15分钟，然后用饱和NH4Cl猝灭。然后所得混合物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4(无水)干燥。真空除去溶剂，残余物用快速色谱法进行纯化，得到28mg白色固体(收率45％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(t，1H)，8.05(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，4.34(q，2H)，3.87(s，2H)，3.82(dd，2H)，3.52(s，2H)，2.94(dd，3H)，1.29(t，3H)。
实施例109
4-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺
向N-Boc-哌嗪(5.0g，26.8mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(3.74ml，26.mmol)，然后加入羰基二咪唑(4.35g，26.8mmol)，将所得混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用CH2Cl2(60ml)稀释，用水(2×50ml)洗涤，然后用盐水洗涤，有机层经Na2SO4(无水)干燥。真空除去溶剂，得到6.4g白色固体，将所得白色固体溶于乙腈(30ml)中，然后用MeI(12.6g，88.5mmol)处理，将所得混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，所得粗产物(8.1g，收率71％，白色固体)无需进一步纯化就可直接使用。
向所得粗产物(300mg，0.7mmol)中加入溶于CH2Cl2的Et3N(0.5ml，3.5mol)，然后加入N-乙基-N-甲胺(207mg，3.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙醚稀释，然后用水萃取。然后有机萃取液经Na2SO4(无水)干燥，真空除去溶剂，得到粗制残余物，所得粗制残余物立即用TFA/CH2Cl2(1∶1)处理1小时。将混合物倾入到饱和NaHCO3中，然后用CH2Cl2萃取。有机层经后续洗涤并干燥，真空除去溶剂，得到哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺(20mg，收率17％，无色油状物)。
4-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺(5.3mg，收率13％，白色半固体)得自3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑(70mg，0.34mmol)、K2CO3(93mg，0.67mmol)和哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺(20mg，0.17mmol)的乙腈。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.98(m，2H)，7.43(m，2H)，3.80(s，2H)，3.31(t，4H)，3.22(q，2H)，3.13(m，1H)，2.81(s，3H)，2.64(t，4H)，2.46(s，3H)，1.15(t，3H)。
实施例110
(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯
从(R)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.26mmol)开始，制备(R)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(72mg，无色油状物，收率80％)。
从(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.25mmol)开始，制备(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(62mg，无色油状物，收率72％)。
实施例111
(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯
从(R)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.26mmol)开始，制备(R)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(72mg，无色油状物，收率80％)。
从(S)-1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪(70mg，0.25mmol)开始，制备(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯(62mg，无色油状物，收率72％)。
实施例112
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(33mg，收率87％)得自1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪(32mg，0.1mmol)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(t，1H)，8.03(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(t，1H)，4.10(q，2H)，3.80(dd，1H)，3.49(m，4H)，2.56(m，4H)，2.04(m，2H)，1.24(t，3H)，0.95(t，3H)。
实施例113
(S)-4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(3.4mg，收率28％，半固体)得自4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪(10mg，0.032mmol)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.24(t，1H)，4.12(q，2H)，4.08(q，1H)，3.52(m，4H)，2.57(m，4H)，1.57(d，3H)，1.26(t，3H)。
实施例114
(S)-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物(82mg，收率73％，无色油状物)得自1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(91mg，0.31mmol)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.16(dd，1H)，4.10(q，2H)，4.07(q，1H)，3.52(m，4H)，2.60(m，4H)，2.42(s，3H)，1.57(d，3H)，1.25(t，3H)。
实施例115
(S)-4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物(40mg，收率73％，无色油状物)得自1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪(43mg，0.15mmol)。
实施例116
(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，将1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基-(R)-甲基)-哌嗪(34.6mg，0.12mmol)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(49μL，0.36mmol)与氯甲酸甲酯(21μL，0.24mmol)在冰浴中保温_小时，得到标题化合物(28mg，66％，无色油状物)。在硅胶上进行纯化(使用10-20％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.94(dd，1H)，7.39(m，1H)，7.16(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)，3.81(m，3H)，3.23(dt，1H)，2.97(d，1H)，2.94(d，1H)，2.76(d，1H)，2.40(d，1H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。
实施例117
(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
在室温下，将1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基-(S)-甲基)-哌嗪(38.3mg，0.13mmol)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(55μL，0.40mmol)以及氯甲酸甲酯(25μL，0.26mmol)在冰浴中保温_小时，得到标题化合物(40mg，83％，无色油状物)。在硅胶上进行纯化(使用15-25％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.93(d，1H)，7.39(m，1H)，7.15(q，1H)，4.32(m，1H)，4.13(m，2H)，3.82(m，3H)，3.22(dt，1H)，2.93(d，1H)，2.76(d，1H)，2.40(m，4H)，2.37(dt，1H)，1.27(m，6H)。
实施例118
(R)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯和
(S)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
从3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.24mmol)、K2CO3(100mg，0.72mmol)和(R)或(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(83mg，0.48mmol)的乙腈溶液，得到(R)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(80mg，收率96％，无色油状物)和(S)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(81mg，收率98％，无色油状物)：R-异构体和S-异构体：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.93(m，2H)，7.40(m，2H)，4.12(q，2H)，4.02(s，2H)，3.91(m，2H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，3H)，1.21(d，3H)。
实施例119
4-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物(62mg，81％，无色油状物)得自3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.21mmol)、碳酸钾(86.1mg，0.62mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(65.7mg，0.42mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.91(d，1H)，7.43(m，2H)，4.13(q，2H)，3.79(s，2H)，3.59(t，4H)，2.59(t，4H)，2.56(s，3H)，1.26(t，3H)。
实施例120
4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将哌嗪-1-甲酸乙酯(23.2μL，0.158mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.132mmol)和K2CO3(45.3mg，0.328mmol)的乙腈(0.5ml)溶液在室温下过夜，得到标题化合物(45.6mg，99.1％)。用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.95(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.15(t，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，2H)，3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，2.41(s，3H)，1.26(t，3H)。
实施例121
4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物(66.9mg，91％，无色油状物)得自甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(60mg，0.21mmol)、碳酸钾(86.5mg，0.63mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0616ml，0.42mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40-60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(m，1H)，7.69(m，1H)，7.43(m，2H)，6.61(s，1H)，4.15(q，2H)，3.67(s，2H)，3.53(t，4H)，2.51(t，4H)，1.28(t，3H)。
实施例122
4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(R)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(27.2mg，0.158mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.132mmol)和K2CO3(45.3mg，0.328mmol)的乙腈(0.5+1.0ml)溶液在室温下过夜，得到标题化合物(37.1mg，77.6％)。用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(100ml 20％，100ml 30％，50ml 35％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.93(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.16(q，1H)，4.12(q，2H)，4.02(s，2H)，3.91(bs，2H)，3.16(dt，1H)，2.89(m，2H)，2.59(m，2H)，2.416(s，3H)，1.24(m，5H)。
实施例123
4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基-(S)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(27.2mg，0.158mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(30mg，0.132mmol)和K2CO3(45.3mg，0.328mmol)的乙腈(0.5ml)溶液在室温下过夜，得到标题化合物(40.1mg，83.9％)。用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(20-35％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.94(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.16(q，1H)，4.13(m，2H)，4.02(s，2H)，3.89(bs，2H)，3.14(dt，1H)，2.88(m，2H)，2.57(m，2H)，2.42(d，3H)，1.26(m，5H)。
实施例124
4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将哌嗪-1-甲酸乙酯(29.6μL，0.202mmol)、5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.172mmol)和K2CO3(72.9mg，0.528mmol)的乙腈(0.5ml)溶液在室温下过夜，得到标题化合物(61.2mg，86.1％)。用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.32(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.18(q，1H)，4.13(m，2H)，3.82(s，2H)，3.54(t，4H)，2.60(t，4H)，1.26(q，3H)。
实施例125
4-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将哌嗪-1-甲酸乙酯(33.1μL，0.226mmol)、3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.189mmol)和K2CO3(65mg，0.47mmol)的乙腈(0.75ml)溶液在室温下过夜，得到标题化合物(57.2mg，78.1％)。用SPE色谱法在硅胶上进行纯化(50％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.13(m，1H)，7.50(m，2H)，4.14(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.62(t，4H)，1.28(q，3H)。
实施例126
4-(5-噻吩-3-基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物(59.4mg，97％，无色油状物)得自甲磺酸5-噻吩-3-基-异噁唑-3-基甲酯(50mg，0.19mmol)、碳酸钾(80mg，0.58mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0565ml，0.39mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.80(m，1H)，7.43(m，2H)，6.43(s，1H)，4.15(q，2)，3.66(s，2H)，3.52(t，4H)，2.51(t，4H)，1.28(t，3H)。
实施例127
4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
标题化合物(36.0mg，60％，白色固体)得自甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(50mg，0.174mmol)、碳酸钾(72mg，0.521mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0509ml，0.348mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用40-60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.76(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.73(d，1H)，4.15(q，2H)，3.69(s，2H)，3.53(t，4H)，2.52(t，4H)，2.41(s，3H)，1.27(t，3H)。
实施例128
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(49.3mg，0.16mmol)、碳酸钾(113mg，0.82mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.05ml，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物(37mg，白色固体)。将反应混合物过滤，真空浓缩滤液。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.78(m，1H)，7.77(m，1H)，7.43(m，2H)，6.54(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.45(d，3H)，1.27(t，3H)。
实施例129
4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(853mg，3.86mmol)、碳酸钾(2.6g，19.3mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(2.66ml，15.4mmol)的乙腈(15ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物(1.08g，黄色油状物)。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(50ml)，依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74(dd，1H)，7.19(m，1H)，7.06(m，1H)，6.63(d，1H)，4.13(q，2H)，3.90(q，1H)，3.48(m，4H)，2.51(m，4H)，2.39(s，3H)，1.48(d，3H)，1.24(t，3H)。
将所分离的游离碱溶于甲醇(10ml)中，用盐酸(1N的乙醚溶液，6ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌20分钟并真空浓缩。所分离的盐用乙醚洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(0.83g，白色固体)。
实施例130
(R)和(S)-4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯对映体
上述产物通过手性柱Chiracel OD进行分离(用异丙醇(0.5％Et2NH)∶己烷(5∶95))，得到两种对映体，分别是Rt＝7.74min和Rt＝9.69min。
实施例131
4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酯(50mg，0.16mmol)、碳酸钾(109mg，0.79mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.05ml，0.32mmol)的乙腈(2ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物(8mg，透明油状物)。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(10ml)，依次用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(dd，1H)，7.19(m，1H)，7.08(m，1H)，6.57(d，1H)，4.13(q，2H)，3.69(q，1H)，3.48(m，4H)，2.48(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92(m，2H)，1.27(t，3H)，0.92(t，3H)。
实施例132
4-{环丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸环丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲酯(53mg，0.16mmol)、碳酸钾(113mg，0.82mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.10ml，0.65mmol)的乙腈(2ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物(8.2mg，透明油状物)。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(5ml)，用水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.08(m，1H)，6.75(d，1H)，4.16(q，2H)，3.49(m，5H)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.40(s，3H)，1.27(m，4H)，0.80(m，1H)，0.51(m，2H)，0.21(m，1H)。
实施例133
4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2种非对映体)
将甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(68mg，0.23mmol)、碳酸钾(156mg，1.13mmol)和3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(156mg，0.90mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(5ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用5％丙酮/己烷)，分离出两种非对映体。得到非极性非对映体1(19.6mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.32(m，1H)，4.12(q，2H)，3.79(m，2H)，3.03(m，3H)，2.40(m，5H)，1.38(d，3H)，1.27(t，3H)，1.16(d，3H)。将所分离的杂质流分2在硅胶上再次进行纯化(使用15％乙酸乙酯/己烷)，得到极性较强的非对映体2(16.1mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，6.56(d，1H)，4.46(q，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m，2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.52(d，3H)，1.25(m，6H)。
实施例134
4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2种非对映体)
将甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(68mg，0.23mmol)、碳酸钾(156mg，1.13mmol)和3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(156mg，0.90mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(5ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用5％丙酮/己烷)，分离出两种非对映体。得到非极性非对映体1(23.2mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，6.72(d，1H)，4.31(m，1H)，4.15(m，2H)，3.72(m，2H)，2.85(m，3H)，2.40(m，5H)，1.38(d，3H)，1.28(t，3H)，1.16(d，3H)。将所分离的杂质流分2在硅胶上再次进行纯化(使用15％乙酸乙酯/己烷)，得到极性较强的非对映体2(19mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，1H)，6.57(d，1H)，4.46(q，1H)，4.12(q，2H)，3.92(m，2H)，2.96(m，3H)，2.40(m，5H)，1.55(d，3H)，1.25(m，6H)。
实施例135
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2种非对映体)
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸钾(240mg，1.74mmol)和3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(5ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用5％丙酮/己烷)，分离出两种非对映体。得到非极性非对映体1(42.6mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(q，1H)，4.16(q，2H)，3.68(m，2H)，3.03(m，3H)，2.35(m，2HH)，1.37(d，3H)，1.28(t，3H)，1.14(d，3H)。将所分离的杂质流分2在硅胶上再次进行纯化(使用15％乙酸乙酯/己烷)，得到极性较强的非对映体2(37.5mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(bs，1H)，7.66(m，1H)，7.41(m，2H)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.10(q，2H)，3.76(m，2H)，2.97(m，3H)，2.29(m，2H)，1.50(d，3H)，1.25(t，6H)。
实施例136
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2种非对映体)
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸钾(240mg，1.74mmol)和3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(5ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用5％丙酮/己烷)，分离出两种非对映体。将所分离的杂质非极性非对映体1溶于二氯甲烷(5ml)中，用盐酸(1N乙醚溶液，5ml)处理。真空浓缩混合物，所分离的残余物用乙醚和己烷的混合物研磨，得到浅黄色油状树胶。将所分离的树胶用饱和碳酸钠(水溶液，5ml)处理，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到透明油状物1(39.7mg)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.61(s，1H)，4.28(m，1H)，4.16(m，2H)，3.70(m，2H)，2.93(m，3H)，2.38(m，2H)，1.38(d，3H)，1.28(m，3H)，1.15(d，3H)。将所分离的杂质流分2在硅胶上再次进行纯化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到极性较强的非对映体2(39.4mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.41(m，2H)，6.44(s，1H)，4.43(q，1H)，4.10(q，2H)，3.76(m，2H)，2.85(m，3H)，2.25(m，2H)，1.50(d，3H)，1.25(t，6H)。
实施例137
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2种非对映体)
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸钾(240mg，1.74mmol)和2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(5ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制残余物在硅胶上进行纯化(使用1-5％乙醚/二氯甲烷)，分离出两种非对映体。极性较弱的非对映体经单次柱色谱纯化后为纯品(34mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.71(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d，2H)，2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，6H)。将所分离的杂质流分2在硅胶上再次进行纯化(使用1-5％乙醚/二氯甲烷)，得到极性较强的非对映体2(6mg，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.15(q，2H)，3.91(br d，1H)，3.82(q，1H)，3.16(td，1H)，2.84(td，1H)，2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt，1H)，1.45(d，3H)，1.25(m，6H)。
实施例138
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(2种非对映体)
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酯(100mg，0.35mmol)、碳酸钾(240mg，1.74mmol)和2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(239mg，1.38mmol)的乙腈(3ml)溶液于80℃过夜，得到标题化合物。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(5ml)稀释，依次用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱法纯化(使用2-4％乙醚/二氯甲烷)，得到极性较弱的非对映体{31mg，透明油状物；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.71(bs，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，6.55(s，1H)，4.28(m，1H)，4.15(q，2H)，3.85(m，2H)，3.14(td，1H)，2.79(d，1H)，2.63(d，2H)，2.36(dd，1H)，2.24(td，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，6H)}和极性较强的非对映体{18mg，透明油状物；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(bs，1H)，7.67(m，1H)，7.42(m，2H)，6.53(s，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.15(q，2H)，3.91(br d，1H)，3.82(q，1H)，3.16(td，1H)，2.84(td，1H)，2.63(d，1H)，2.33(d，1H)，2.19(dt，1H)，1.45(d，3H)，1.25(m，6H)}。
实施例139
(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(70mg，0.243mmol)、碳酸钾(134.5mg，0.973mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(125.7mg，0.730mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(75.5mg，85％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用20-50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(m，4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
实施例140
(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(70mg，0.245mmol)、碳酸钾(135.6mg，0.981mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(126.8mg，0.736mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(80.1mg，90％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.75(d，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，3.83(m，4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m，5H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
实施例141
(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(70mg，0.243mmol)、碳酸钾(134.5mg，0.973mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(125.7mg，0.730mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(75.6mg，86％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用20-50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.81(m，4H)，3.14(m，1H)，2.81(m，2H)，2.41(m，2H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
实施例142
(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲酯(70mg，0.245mmol)、碳酸钾(135.6mg，0.981mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(126.8mg，0.736mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(73.6mg，83％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.75(d，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，3.83(m，4H)，3.13(m，1H)，2.86(m，2H)，2.40(m，5H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
实施例143
4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-噁唑(27.3mg，0.1mmol)与哌嗪-1-甲酸乙酯(47.4mg，0.3mmol)和K2CO3(41.4mg，0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液在室温下反应过夜，得到4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(24mg，68.5％，透明油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.64(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.29(m，3H)，4.13(q，2H)，3.79(s，2H)，3.54(m，4H)，2.58(m，4H)和1.26(t，3H)。
实施例144
4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(55mg，74％，白色固体)得自5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑(50mg，0.20mmol)、碳酸钾(84mg，0.61mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(63mg，0.40mmol)的乙腈(2ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(m，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，4.15(m，2H)，3.84(s，2H)，3.56(t，4H)，2.61(t，4H)，1.27(t，3H)。
实施例145
4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
使3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑(80mg，0.32mmol)、碳酸钾(136mg，0.96mmol)、哌嗪-1-甲酸乙酯(50mg，0.32mmol)的乙腈(1ml)溶液在室温下反应72小时，制备标题化合物。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用30-40％乙酸乙酯/己烷)，得到52mg(44％)标题化合物(白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.90(s，1H)，7.44(d，1H)，7.32(d，1H)，4.14(q，2H)，3.83(s，2H)，3.55(m，4H)，2.61(m，4H)，2.40(s，3H)，1.25(t，3H)。
实施例146
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(158mg，0.52mmol)、碳酸钾(289mg，2.1mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.229ml，1.6mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(113.9mg，60％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(先使用10％乙酸乙酯/己烷进行纯化，然后使用5-30％乙酸乙酯/二氯甲烷再次进行纯化)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.17(s，1H)，8.05(d，1H)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，4.08(m，3H)，3.52(t，4H)，2.60(t，4H)，1.57(d，3H)，1.26(t，3H)。
实施例147
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(120mg，0.40mmol)、碳酸钾(219mg，1.59mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(205mg，1.19mmol)的乙腈(5ml)溶液于50℃保温，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(6)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(14.9mg，10％，浅黄色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(先使用10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行纯化，然后使用5-10％丙酮/己烷再次进行纯化)，得到极性较弱的非对映体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.19(m，1H)，8.06(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4.15(q，2H)，3.79(m，2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
实施例148
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(120mg，0.40mmol)、碳酸钾(219mg，1.59mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(205mg，1.19mmol)的乙腈(5ml)溶液于50℃保温，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(7.3mg，5％，浅黄色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(先使用4-7％乙酸乙酯/二氯甲烷进行纯化，然后使用3-6％丙酮/己烷再次进行纯化)，得到极性较弱的非对映体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.19(m，1H)，8.06(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，4.44(q，1H)，4.15(q，2H)，3.79(m，2H)，3.15(m，2H)，2.86(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)，1.19(d，3H)。
实施例149
4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯
将甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙酯(150mg，0.495mmol)、碳酸钾(274mg，1.98mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(205mg，1.19mmol)的乙腈(5ml)溶液于80℃反应4天，得到4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(5.9mg，3％，浅黄色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(首先使用5-40％乙酸乙酯/二氯甲烷)。将极性较强的非对映体溶于乙酸乙酯中，用2N HCl(2ml)酸化。搅拌几分钟后，除去水层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷中，用2M碳酸钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用SPE(快速)色谱法再次进行纯化(使用4-6％丙酮/己烷)，得到产物，为极性较强的非对映体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，4.55(q，1H)，4.10(q，2H)，3.98(m，2H)，3.03(m，2H)，2.70(m，1H)，2.38(m，1H)，2.32(m，1H)，1.59(d，3H)，1.22(m，6H)。
实施例150
4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(29.2mg，65％，白色固体)得自2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑(30mg，0.121mmol)、碳酸钾(50.3mg，0.364mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0356ml，0243mmol)的乙腈(3ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用20-60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(m，1H)，7.52(m，1H)，7.24(m，1H)，4.15(q，2H)，3.97(s，2H)，3.56(t，4H)，2.63(t，4H)，1.27(t，3H)。
实施例151
4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(34.2mg，48％，白色固体)得自2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑(56.8mg，0.186mmol)、碳酸钾(77.1mg，0.558mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0545ml，0.372mmol)的乙腈(3ml)溶液。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用20-50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.06(m，1H)，7.52(m，1H)，7.23(m，1H)，4.18(q，1H)，4.10(q，2H)，3.56(t，4H)，2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，1.62(d，3H)，1.25(t，3H)。
实施例152
4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(50mg，0.221mmol)、碳酸钾(91mg，0.662mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.032ml，0.221mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(29.3mg，38％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用30-70％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.88(m，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，1H)，4.14(q，2H)，3.96(s，2H)，3.55(t，4H)，2.63(t，4H)，2.42(s，3H)，1.26(t，3H)。
实施例153
4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(30mg，0.105mmol)、碳酸钾(44mg，0.316mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.0154ml，0.105mmol)的乙腈(4ml)溶液于50℃保温，得到4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(19.9mg，52％，无色油状物)。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用30-70％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.85(m，1H)，7.33(m，1H)，7.17(m，1H)，4.20(q，1H)，4.11(q，2H)，3.51(t，4H)，2.64(m，2H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，1.62(d，3H)，1.25(t，3H)。
实施例154
4-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)与Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)和3-碘甲苯(37mg，0.17mmol)在二噁烷(1ml)溶液中混合，并将反应混合物于110℃加热过夜。反应混合物直接上样到柱子上并用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到35.2mg(63％)4-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.59(m，2H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.66(s，2H)，3.52(m，4H)，2.51(m，4H)，2.42(s，3H)和1.26(t，3H)。
实施例155
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-碘茴香醚(39.8mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(29.7mg，50.6％，黄色粘稠油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.36(m，3H)，6.99(m，1H)，6.56(s，1H)，4.14(q，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H)，3.52(m，4H)，2.51(m，4H)，2.42(s，3H)和1.27(t，3H)。
实施例156
4-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-碘苄腈(38.9mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(39mg，67.3％，黄色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.07(s，2H)，8.02(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62(t，1H)6.68(s，1H)，4.14(q，2H)，3.68(s，2H)，3.51(m，4H)，2.51(m，4H)和1.26(t，3H)。
实施例157
4-[5-(3-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-碘-苯甲醛(38.9mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(40.5mg，69.5％，黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.09(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(d，1H)，7.96(d，1H)，7.67(t，1H)，6.70(s，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s，2H)，3.52(m，4H)，2.52(m，4H)和1.26(t，3H)。
实施例158
4-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及3-溴-4-氟-苄腈(34mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(23.1mg，37.9％，灰白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.30(dd，1H)，7.76(m，1H)，7.36(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.14(q，2H)，3.72(s，2H)，3.53(m，4H)，2.52(m，4H)和1.27(t，3H)。
实施例159
4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(106mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.2mg)以及2-溴-4-氯-1-氟-苯(35.5mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(45.4mg，72.7％，灰白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.16(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.14(q，2H)，3.69(s，2H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)和1.27(t，3H)。
实施例160
4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(1.063g，1.98mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(19.2mg)以及2-溴-4-氯-1-氟-苯(368mg，1.76mmol)的二噁烷(10ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(150mg，12.7％，灰白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.17(dd，1H)，6.71(d，1H)，4.13(q，2H)，3.90(q，1H)，3.51(m，4H)，2.52(m，4H)，1.86(d，3H)和1.26(t，3H)。
实施例170
4-[1-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-碘甲苯(37mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(31mg，53.1％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.59(m，2H)，7.39(t，1H)，7.25(dd，1H)，6.49(s，1H)，4.12(q，2H)，3.86(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
实施例171
4-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-碘茴香醚(39.8mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(26mg，42.6％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.37(m，3H)，6.99(m，1H)，6.50(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(m，4H)，3.48(m，4H)，2.52(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
实施例172
4-{1-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-碘-苄腈(45.7mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(40mg，66.4％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.07(s，1H)，8.05(d，1H)，7.63(d，1H)，7.62(t，1H)，6.62(s，1H)，4.12(q，2H)，3.88(q，1H)，3.50(m，4H)，2.52(m，4H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
实施例173
4-{1-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及3-溴-4-氟-苄腈(34mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到标题化合物(23mg，36.3％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.29(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.35(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.12(q，2H)，3.91(m，1H)，3.49(m，4H)，2.50(m，4H)，1.47(d，3H)和1.25(t，3H)。
实施例174
4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[1-(5-三丁基锡烷基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(109mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.0mg)以及4-碘-2-甲基-吡啶(34mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液于110℃过夜，得到4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(30mg，43.5％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.51(d，1H)，7.69(s，1H)，7.57(dd，1H)，6.64(s，1H)，4.11(q，2H)，3.88(q，1H)，3.48(m，4H)，2.49(m，4H)，2.43(s，3H)，1.46(d，3H)和1.24(t，3H)。
实施例175
4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
使4-(2，2，2-三氟-1-硝基甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(120mg，0.4mmol)与4-氯-2-乙炔基-1-氟-苯(98.8mg，0.64mmol)、PhNCO(143.9mg，1.2mmol)和三乙胺(3滴)在苯(3.6ml)溶液中反应，得到4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(38g，21.8％，浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.96(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.48(q，1H)，4.12(q，2H)，3.52(m，4H)，2.78(m，2H)，2.60(m，2H)和1.25(t，3H)。
实施例176
4-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将N，N-二异丙基乙胺(337μL，0.1.93mmol)加入到2-氟-5-碘苯甲酰氯(500mg，1.76mmol)、4-(N-羟基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(445mg，1.93mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向粗制残余物中加入THF(1ml)和氟化四丁基铵(2ml，1.93mmol，1M的THF溶液)，将所得混合物在室温下搅拌72小时，以环化成噁二唑。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到133mg(收率17％，两步法)标题化合物(白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.47(d，1H)，7.85(m，1H)，7.06(t，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，2H)，3.55(m，4H)，2.60(m，4H)，1.20(t，3H)。
下面的实施例按实施例176中描述的方法来制备。
实施例177
4-[5-(2-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将N，N-二异丙基乙胺(454μL，2.6mmol)加入到2-羟基-5-甲基-苯甲酰氯(221mg，1.3mmol)、4-(N-羟基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(300mg，1.3mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向粗制残余物中加入THF(1ml)和氟化四丁基铵(1.43ml，1.43mmol，1M的THF溶液)，将所得混合物在室温下搅拌72小时，以环化成噁二唑。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用505乙酸乙酯/己烷)，得到72mg(收率16％，两步法)标题化合物(白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：10.1(s，1H)，7.71(s，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，4.15(q，2H)，3.84(s，2H)，3.54(m，4H)，2.60(m，4H)，1.25(t，3H)。
实施例178
4-[5-(5-氯-2-羟基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将N，N-二异丙基乙胺(232μL，1.33mmol)加入到5-氯-2-羟基-苯甲酰氯(190mg，1.21mmol)、4-(N-羟基脒基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(307mg，1.33mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向粗制残余物中加入THF(1ml)和氟化四丁基铵(1.33ml，1.33mmol，1M的THF溶液)，将所得混合物在室温下搅拌72小时，以环化成噁二唑。用SPE(快速)色谱法进行纯化(使用50％乙酸乙酯/己烷)，得到58mg(收率13％，两步法)标题化合物(白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：10.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.37(dt，1H)，6.99(d，1H)4.07(q，2H)，3.75(s，2H)，3.46(m，4H)，2.52(m，4H)，1.18(t，3H)。
实施例179(AR-P132570)
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪
向3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(114mg，0.50mmol)的DMF(2ml)溶液中加入哌嗪(215mg，2.50mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。用快速色谱法进行纯化(使用3-20％甲醇/氯仿)，分离出标题化合物(66mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.16(m，1H)，8.04(m，1H)，7.56(m，1H)，7.47(t，1H)，3.77(s，2H)，2.98(m，4H)，2.64(m，4H)。
实施例180
4-(N-羟基脒基)-哌嗪-1-甲酸乙酯
将溴化氰(0.80g，7.51mmol)溶于无水乙醚(25ml)中，加入1-哌嗪甲酸乙酯(1.00ml，6.83mmol)。在氩气氛下，将所得混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于二噁烷(20ml)中，加入吡啶(1.53ml，18.89mmol)和羟胺盐酸盐(0.39g，5.67mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3天，然后蒸发。用快速色谱法进行纯化(使用5-10％甲醇/氯仿)，得到标题化合物(0.48g，2.21mmol)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.14(q，2H)，3.59(m，4H)，3.49(m，4H)，1.26(t，3H)。
实施例181
4-(-氨基{[(3-氯苯甲酰基)氧基]亚氨基}甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(N-羟基脒基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(43mg，0.20mmol)和3-氯苯甲酸(38mg，0.24mmol)溶于DMF(1ml)中。加入DIPEA(70μL，0.40mmol)，然后加入HBTU(91mg，0.24mmol)，将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经MgSO4干燥并蒸发。用快速色谱法进行纯化(使用2％甲醇/氯仿)，得到标题化合物(12mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(m，1H)，7.84(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(t，1H)，4.52(s，2H)，4.09(q，2H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.21(t，3H)。
实施例182
5-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑
将N′-[(氯乙酰基)氧基]-2，5-二氟苯甲脒溶于无水DMF(50ml)中并加热至120℃达5小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤后再用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。用快速色谱法进行纯化(使用25％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(1.19g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.70(m，1H)，7.18(m，2H)，4.78(s，2H)。
实施例183按实施例14中描述的方法来制备。
实施例183
{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-甲胺盐酸盐
从3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑和(0.44mmol)0.57mmol哌啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.57mmol)的DMF溶液开始，用DIPEA作为碱，得到标题化合物(收率53％)。将所得残余物在5ml 1M HCl的乙醚溶液中搅拌过夜，以便除去Boc保护基团。MS(ESI)m/z：304.9(M+1)。
实施例184
4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-硫代甲酸S-乙酯
向1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪(20mg，72μmol)和碳酸钾(20mg，144μmol)的无水THF(1ml)溶液中加入硫代氯甲酸乙酯(15μL，144μmol)。在氩气氛下，将所得混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，所得混合物连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。用快速色谱法进行纯化(使用20％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(19mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(t，1H)，7.97(m，1H)，7.51(m，1H)，7.41(t，1H)，3.73(s，2H)，3.55(m，4H)，2.84(q，2H)，2.56(t，4H)，1.21(t，3H)。
实施例185
1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
将1-哌啶-4-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮盐酸盐(描述于Bell，I.M.等J.Med.Chem.(1998)2146-2163)(30mg，0.11mmol)和3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑(23mg，0.10mmol)溶于无水DMF(1ml)中。加入DIPEA(26μL，0.15mmol)和碳酸钾(28mg，0.20mmol)，将所得混合物在环境温度下搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用水和饱和氯化钠水溶液。有机相经MgSO4干燥并蒸发。用快速色谱法进行纯化(使用2％甲醇/氯仿)，得到标题化合物(33mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δppm：8.11(m，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(t，1H)，7.24(m，1H)，7.09(m，2H)，6.99(t，1H)，4.99(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80(s，2H)，3.12(m，2H)，2.73(qd，2H)，2.36(t，2H)，1.78(d，2H)。
实施例186按实施例185中描述的方法来制备。
实施例186
1-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
从1-哌啶-4-基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮盐酸盐(59mg，0.22mmol)、3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(45mg，0.20mmol)、DIPEA(52μL，0.30mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)开始，制备化合物1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。用快速色谱法进行纯化(使用2％甲醇/氯仿)，得到标题化合物(67mg，79％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.95(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)；7.24(m，3H)，7.10(t，1H)，5.11(s，2H)，3.99(tt，1H)，3.85(s，2H)，3.18(m，2H)，2.77(qd，2H)，2.47(m，2H)，2.41(s，3H)，1.85(m，2H)。
实施例187
4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-(-氨基{[(3-氯苯甲酰基)氧基]亚氨基}甲基)哌嗪-1-甲酸乙酯(12mg，34μmol)溶于无水THF(1ml)中，加入TBAF(1M的THF溶液，34μL，34μmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。用快速色谱法进行纯化(使用25％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.00(m，1H)，7.88(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38(t，1H)，4.11(q，2H)，3.54(m，4H)，3.46(m，4H)，1.22(t，3H)。
实施例188按实施例14中描述的方法来制备。
实施例188
{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-乙酸乙酯
标题化合物(30mg，83％)得自3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(24mg)和哌啶-2-基-乙酸乙酯盐酸盐(描述于Clemo等，J.Chem.Soc.1935，1743)(21mg)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.94(d，1H)，7.38(m，1H)，7.14(t，1H)，4.15(q，2H)，3.97(q，2H)，3.02-2.81(m，3H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，1.83-1.30(m，6H)，1.24(t，3H)。
实施例189
{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸乙酯
向{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌啶-2-基}-甲胺盐酸盐(0.18mmol)和0.44mmol DIPEA(0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.23mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。用SPE在硅胶上进行纯化(使用30％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(收率85％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93(d，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，1H)，5.67(s，1H)，4.11(q，2H)，3.97(d，1H)；3.87(d，1H)，3.55(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)，2.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.48-2.37(m与s重叠，4H))，1.75-1.45(m，5H)，1.35-1.19(m与t重叠，4H)。
药用实施例
I类受体拮抗剂活性的FLIPR测定
对于FLIPR分析，将细胞接种到胶原包被的96孔板(底透明，侧面呈黑色)中，接种后24小时对[Ca2+]i活动化进行分析。将96孔板中的细胞培养物与4μM乙酰氧基甲酯形式的荧光钙指示剂fluor-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)的0.01％泊洛沙姆溶液一起上样。所有试验都在含有以下组分的缓冲液中进行：127mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mlNaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA级分IV(pH 7.4)。
如下进行FLIPR实验：激光调到0.800W，CCD照相机快门速度为0.4秒，激发和发射波长分别为488nm和562nm。在细胞培养板的各孔中加入160μl缓冲液后，开始每次FLIPR实验。该板先加入40μl拮抗剂，再加入50μl激动剂。每次加入后，荧光信号以1秒钟间隔采样50次，再以5秒钟间隔采样3次，根据在采样周期内反应的峰高，测定反应强度。
根据以一式二份绘制的8个点的浓度反应曲线(CRC)获得的数据，确定EC50/IC50。通过将所有反应换算成培养板所观察到的最大反应，绘制激动剂CRC。在同一板上，在14个对照孔中，将激动剂攻击的拮抗剂阻断归一化至激动剂攻击的平均反应。
测定完整全细胞中的肌醇磷酸(IP3)周转
将稳定表达人mGluR5d受体的GHEK以40×104细胞/孔接种到装有含1μCi/孔[3H]肌醇培养基的多聚赖氨酸包被的24孔板上。将细胞孵育过夜(16小时)，然后洗涤3次，在补充1单位/ml谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸的HEPES缓冲盐溶液(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)中于37℃孵育1小时。将细胞在HEPES缓冲盐溶液中洗涤1次，然后在含有10mM LiCl的HEPES缓冲盐溶液中预孵育10分钟。加入化合物(激动剂)并于37℃孵育30分钟。通过将试验化合物预保温15分钟，然后在谷氨酸(80-)或DHPG(30uM)存在下保温30分钟，测定拮抗剂活性。通过加入在冰上的0.5ml高氯酸(5％)并于4℃保温至少30分钟，终止反应。如下所述，将样品收集到15ml Falcon试管中，采用Dowex柱分离肌醇磷酸。
用Gravity-fed离子交换柱对肌醇磷酸进行分析
(a)离子交换柱的制备
离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸酯型，200-400目，BIORAD)用蒸馏水洗涤3次并于4℃贮存。向各柱中加入1.6ml树脂，用3ml 2.5mM HEPES、0.5mM EDTA(pH 7.4)进行洗涤。
b)样品处理
将样品收集在15ml Falcon试管中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH 7.4)，使高氯酸钾沉淀。将上清液加入到制备型Dowex柱中。
c)肌醇磷酸的分离
用8ml 30mM甲酸铵洗脱甘油磷酰肌醇。
用8ml 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总肌醇磷酸并将洗脱液收集在闪烁小瓶中。对与8ml闪烁液混合在一起的洗脱液进行计数。
结果
根据上述试验测定，典型的IC50值为10μM或10μM以下。在本发明的一方面，IC50小于2μM。在本发明的另一方面，IC50小于0.2μM。在本发明的再一方面，IC50小于0.05μM。

Claims (28)

1.一种具有以下式I的化合物或其盐，
Figure A038238590002C1
其中：
P选自C3-7烷基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合；
R1选自氢、羟基、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基  NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
M1选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
X1、X2和X3独立选自CR、CO、N、NR、O和S；
R选自氢、C0-3烷基、卤基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；
R2选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
M2选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；
X4选自C、CR或N；
X5选自C、CR或N；
Q为含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的4-8元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代；
R4选自氢、羟基、卤基、硝基、氧代、C1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-4烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
R5选自氢、羟基、卤基、氧代、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)杂芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1- 6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基、NR6(SO2)NR6R7,(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；
R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环；
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定义的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；
A选自氢、羟基、氧代、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6环烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、  O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、  C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；
m和p独立选自0、1、2、3和4；
n、o和q各自独立选自0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中：
P选自含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合；
M1为化学键；
M2选自化学键、C1烷基、CO；
X4为N；
X5为N；
Q为含有2个N原子的6元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代；
R5选自(CO)OR6和(CS)OR6、(CO)SR6、CONR6R7，其中R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基；
m选自1和2；
n为0；
o选自0和1；
p选自0、1和2；且
q选自0和1；
前提条件是所述化合物不是：
1)1-哌嗪甲酸4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-甲酯，
2)1-哌嗪甲酸4-[5-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-乙酯，
3)1-哌嗪甲酸4-[[4-(10H吩噻嗪-2-基)-2-噻唑基]甲基]-甲酯，
4)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯一盐酸盐，
5)1-哌嗪甲酸4-[[4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-噻唑基]甲基]-甲酯，
6)1-哌嗪甲酸4-[[5-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]羰基]-乙酯，
7)1-哌嗪甲酸4-[1-(乙酰氨基)-4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙酯，
8)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯，
9)1-哌嗪甲酸4-[[2-(3-吡啶基)-4-噻唑烷基]羰基]-乙酯二盐酸盐，
10)1-哌嗪甲酸4-[5-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酯，和
11)1-哌嗪甲酸4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-乙酯。
3.权利要求2的化合物，其中M2选自化学键、C1烷基；且
R5为(CO)OR6；其中R6选自甲基、乙基、正丙基、正丁基和异丁基。
4.权利要求3的化合物，其中q＝0。
5.权利要求4的化合物，其中X3为N。
6.权利要求5的化合物，其中X2为O。
7.权利要求6的化合物，其中X1选自N和C。
8.权利要求7的化合物，其中P选自芳环和杂芳环。
9.权利要求8的化合物，其中P为5元环或6元环。
10.权利要求9的化合物，其中P选自苯基、吡啶基和噻吩基。
11.权利要求10的化合物，其中m为1。
12.权利要求11的化合物，其中R1选自Cl、F、Me、Meo、OH、CN、呋喃基、OCF3、CHO、SMe和CF3。
13.权利要求12的化合物，其中R选自Cl、F、Me、Meo、OH和CN。
14.权利要求13的化合物，其中R5为(CO)OR6；其中R6选自甲基和乙基。
15.权利要求1的化合物，其中：
P为苯基；
M1为化学键；
M2选自化学键、C1烷基；
q为1，m为1，n为0，o为；
X1选自N和C，X2为O，且X3为N；
X4为N；
X5为N；
Q为6元环；且
R5为(CO)OR8，其中R8选自甲基和乙基。
16.一种化合物，所述化合物选自：
1)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐，
2)4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐，
3)4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
4)4-[5-(3-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯)，
5)4-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
6)4-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
7)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
8)4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
9)4-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
10)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸甲酯，
11)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丙酯，
12)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸丁酯，
13)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
14)4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸异丙酯，
15)4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯或
16)4-[5-(3-呋喃-3-基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
17)4-{氰基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
18)4-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯，
19)4-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙基-甲基-酰胺，
20)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，
21)(R)和(S)-4-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪-甲酸乙酯，
22)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
23)(S)-4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
24)(S)-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
25)(S)-4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
26)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
27)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
28)(R)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
29)(S)-3-甲基-4-(5-间甲苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
30)4-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
31)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
32)4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
33)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基-(R)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
34)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基-(S)-甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
35)4-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
36)4-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
37)4-(5-噻吩-3-基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
38)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
39)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
40)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
41)(R)和(S)-4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯对映体，
42)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
43)4-{环丙基-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
44)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2种非对映体
45)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2种非对映体
46)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2种非对映体
47)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2种非对映体
48)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2种非对映体
49)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-2-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，2种非对映体
50)(R)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
51)(R)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
52)(S)-4-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
53)(S)-4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
54)4-[5-(3-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
55)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
56)4-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
57)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
58)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(S)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
59)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
60)4-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙基}-3-(R)-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯，
61)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
62)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
63)4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
64)4-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
65)4-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸乙酯，
66)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
67)4-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
68)4-[5-(3-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
69)4-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
70)4-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
71)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
72)4-[1-(5-间甲苯基-异噁唑-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
73)4-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
74)4-{1-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
75)4-{1-[5-(5-氰基-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
76)4-{1-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-异噁唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
77)4-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，
78)4-[5-(2-氟-5-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
79)4-[5-(2-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
80)4-[5-(5-氯-2-羟基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
或它们的盐。
17.一种药物制剂，所述药物制剂包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
18.权利要求17的药物制剂，所述药物制剂用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病。
19.权利要求1的化合物，所述化合物用于治疗。
20.权利要求19的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病。
21.权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途。
22.一种预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种预防和/或治疗的包括人在内的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.权利要求22的方法，所述方法用于预防和/或治疗神经障碍。
24.权利要求22的方法，所述方法用于预防和/或治疗精神障碍。
25.权利要求22的方法，所述方法用于预防和/或治疗慢性和急性疼痛。
26.一种用于抑制mGluR5受体活化的方法，所述方法包括用有效量的权利要求1的化合物处理含有所述受体的细胞。
27.用于制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
其中LG为任何合适的离去基团例如氯离子或甲磺酸根，或者为可以随后被转化成离去基团的基团，P、Q、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R4、R5、M1、M2、m和n如权利要求1中定义。
28.一种化合物，所述化合物是：
1)N，N-双-(2-三氟甲磺酰基-乙基)-2-硝基苯磺酰胺，
2)(氰基-甲基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯，
3)2-氯-N-羟基-乙脒，
4)[1-(N-羟基脒基)-乙基]-1-氨基甲酸叔丁酯，
5)3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑，
6)3-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄腈，
7)3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
8)3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
9)3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
10)3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑，
11)5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑，
12)1-(5-(3-甲基苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙胺，
13)1-[1-(5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-乙基]-哌嗪，
14)1-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-哌嗪，或
15)1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-3-甲基-哌嗪，它们可用作制备权利要求1的化合物的中间体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382990A (zh) * 2017-08-09 2017-11-24 济南大学 一种具有1,2,4‑恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用
CN113248455A (zh) * 2021-05-25 2021-08-13 湖北科技学院 一种3,5-二取代异噁唑类衍生物及其合成方法

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3345895T1 (sl) 2003-04-11 2020-03-31 Ptc Therapeutics, Inc. Spojina 1,2,4-oksadiazol benzojske kisline in njena uporaba za supresijo nesmiselne in zdravljenje bolezni
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
WO2005077373A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
AU2005214380A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Fused hetrocyclic compounds and their use as metabotropic receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1934097A (zh) * 2004-02-18 2007-03-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1740559B1 (en) * 2004-04-20 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7858800B2 (en) * 2004-06-30 2010-12-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl derivatives
JP4557685B2 (ja) 2004-11-15 2010-10-06 独立行政法人理化学研究所 蛍光蛋白質
US7728009B1 (en) 2005-02-18 2010-06-01 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
AU2006235759B2 (en) * 2005-04-06 2011-07-28 Msd K.K. 1,4-substituted piperazine derivative
ES2390804T3 (es) 2005-04-08 2012-11-16 Ptc Therapeutics, Inc. Composiciones de un 1,2,4-oxadiazol oralmente activo para terapia de supresión de la mutación sin sentido
JP3789465B1 (ja) 2005-04-28 2006-06-21 学校法人立教学院 イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法
GB0510140D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EA015813B1 (ru) * 2005-05-18 2011-12-30 Аддекс Фарма Са Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
TW200800204A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Bicyclic piperazines as metabotropic glutatmate receptor antagonists
TW200800946A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
UY29796A1 (es) 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP2387995A1 (en) 2006-03-30 2011-11-23 PTC Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
TW200808800A (en) * 2006-05-05 2008-02-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators V
TW200811179A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators VI
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
US7943622B2 (en) 2006-06-06 2011-05-17 Cornerstone Therapeutics, Inc. Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
ZA200901782B (en) * 2006-09-08 2010-06-30 Ptc Therapeutics Inc Processes for the preparation of 1, 2, 4-oxadiazole benzoic acids
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
EP2559689B1 (en) * 2006-09-25 2017-11-29 PTC Therapeutics, Inc. Preparation process for crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzoic acid
EP2068871B1 (en) 2006-09-25 2013-12-25 PTC Therapeutics, Inc. Hydroxylated 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds, compositions thereof and the use for nonsense suppression
RS54025B1 (en) * 2006-10-12 2015-10-30 Ptc Therapeutics Inc. DOSAGE PROCEDURES FOR ORALLY ACTIVE 1,2,4-OXADIAZOLE FOR NONSENS MUTATION SUPPRESSION THERAPY
WO2008050200A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Pfizer Products Inc. Oxadiazole compounds as calcium channel antagonists
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008117148A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted oxadiazole analogs as calcium channel antagonists
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
WO2008148468A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
CN101868459B (zh) 2007-09-21 2013-12-18 阿雷生物药品公司 用于治疗糖尿病的、作为葡糖激酶激活剂的吡啶-2-基-氨基-1,2,4-噻二唑衍生物
EP2217565B1 (en) 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502076B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
JP5508400B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP5749162B2 (ja) 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
KR20110063438A (ko) 2008-09-25 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
PE20142099A1 (es) 2009-01-12 2014-12-13 Icagen Inc Derivados de sulfonamida
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
WO2010096371A2 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
PL2424864T3 (pl) 2009-04-30 2015-05-29 Glaxo Group Ltd Podstawione oksazolami indazole jako inhibitory kinazy pi3
EP2438059A1 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Link Medicine Corporation Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010147791A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
JP2013028559A (ja) * 2011-07-28 2013-02-07 Nippon Light Metal Co Ltd ３−クロロ−４−メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
AU2014249003A1 (en) 2013-03-13 2015-10-15 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
ES2633987T3 (es) 2013-07-02 2017-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirido-carboxamidas tricíclicas como inhibidores de ROCK
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EA030631B1 (ru) 2013-07-31 2018-09-28 Новартис Аг 1,4-дизамещенные аналоги пиридазинхинолина и способы лечения состояний, связанных с smn-дефицитом
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2907806A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Universita Degli Studi Di Genova New compounds as selective PDE4D inhibitors
CA2942147C (en) 2014-03-06 2022-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
SG11201700007YA (en) 2014-07-03 2017-01-27 Celgene Quanticel Res Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
WO2016044662A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
KR20170120599A (ko) 2015-02-24 2017-10-31 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 트리아졸의 제조 방법
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
AR106530A1 (es) 2015-10-30 2018-01-24 Ptc Therapeutics Inc Métodos para tratar epilepsia
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
PT3730487T (pt) 2016-06-13 2022-07-22 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de fxr (nr1h4)
EP3538101B1 (en) 2016-11-14 2024-06-19 Virginia Commonwealth University Inhibitors of cancer and/or metastasis
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
BR112020003725A2 (pt) 2017-10-06 2020-11-03 Forma Therapeutics, Inc. inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
SI3860989T1 (sl) 2018-10-05 2023-06-30 Forma Therapeutics, Inc. Kondenzirani pirolini,ki delujejo kot zaviralci ubikvitin-specifične proteaze (usp30)
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CA3124702A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2020213761C1 (en) 2019-01-31 2023-08-10 Pfizer Inc. 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1 Fi-pyrazole compounds having inhibitory activity on CDK2
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740434A (en) * 1966-12-23 1973-06-19 American Cyanamid Co Substituted nitroimidazolylthiadiazoles and oxadiazoles as antiprotozoal agents
US3816426A (en) * 1970-10-27 1974-06-11 Abbott Lab 1-(5-phenyl-4-oxo-2-oxazolin-2-yl)piperazines
JPS56127364A (en) * 1980-03-01 1981-10-06 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel piperazine compound, its preparation and utilization
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2133416T3 (es) * 1992-10-23 1999-09-16 Merck Sharp & Dohme Ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
DE19858191A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
NZ517221A (en) * 1999-08-19 2004-01-30 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
WO2002024680A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
EP1406898B1 (en) * 2001-07-19 2005-04-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382990A (zh) * 2017-08-09 2017-11-24 济南大学 一种具有1,2,4‑恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用
CN107382990B (zh) * 2017-08-09 2020-08-04 济南大学 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用
CN113248455A (zh) * 2021-05-25 2021-08-13 湖北科技学院 一种3,5-二取代异噁唑类衍生物及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR0313266A (pt) 2005-06-21
JP2006506340A (ja) 2006-02-23
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AU2003268064A1 (en) 2004-02-25
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AR041508A1 (es) 2005-05-18
EP1536790A2 (en) 2005-06-08
US20060063772A1 (en) 2006-03-23
TW200424183A (en) 2004-11-16
KR20050039846A (ko) 2005-04-29
WO2004014370A3 (en) 2004-10-21
TW200812986A (en) 2008-03-16

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