KR20150130405A - 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸 - Google Patents

트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸 Download PDF

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KR20150130405A
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케빈 마이클 쇼트
손 민 팜
데이비드 찰스 윌리암스
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Abstract

특히, 트롬빈의 억제에 유용한 다중 치환된 방향족 화합물이 제공되고, 상기 화합물은 치환된 피라졸릴을 포함한다. 추가로, 약제학적 조성물이 제공된다. 추가로, 질환 또는 장애를 치료하고 예방하는 방법이 제공되고, 상기 질환 또는 장애는 트롬빈의 억제로써 치료 또는 예방할 수 있다.

Description

트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸{HALOGENOPYRAZOLES AS INHIBITORS OF THROMBIN}
본 개시는 트롬빈에 대한 생물학적 활성, 예로써, 억제 작용을 보이는 화합물, 예로써, 다중 치환된 방향족 화합물(활성화된 혈액-응고 인자 II; EC 3.4.21.5)에 관련한다.
표유동물계에서, 혈관 손상은 출혈 발생을 초래하고, 이는 혈액 응고 캐스케이드로 처리된다. 상기 캐스케이드는 최소 13개의 상호연결된 인자 및 다양한 보조인자 및 기타 조절 단백질의 활성화를 포함하는 외인성 및 내인성 경로를 포함한다. 혈관 손상시, 혈장 인자 VII는 노출된 조직 인자(TF)와 상호작용 하고, 그 결과 생성된 TF-fVIIa 복합체는 복잡한 일련의 사건을 개시한다. 인자 fXa는 TF-fVIIa 복합체로부터 '하류에서' 직접 생성되고, 내인성 경로를 통해 여러가지로 증폭된다. 이어서, FXa는 트롬빈(fIIa)의 형성을 위하여 촉매로서의 역할을 하는데, 트롬빈(fIIa)은 결국 섬유소 용해에 대한 직접적인 전구체이다. 그 결과, 섬유소 용해 응고물이 생성되고, 이는 출혈을 중단한다. 중합체 응고물에서 피브린 단량체로의 섬유소 용해는 응고 이전 단계로 시스템의 용해 및 복귀를 야기한다. 캐스케이드는 인자 및 보조인자의 복잡한 균형이고 엄격하게 조절된다.
질환 상태에서, 임의의 인자의 원치않는 상향 또는 하향 조절은 출혈 또는 혈전과 같은 상태을 유발한다. 역사적으로, 항응고제는 협심증, 뇌졸증 및 심장 마비같은 혈전성 합병증을 겪을 위험이 있는 상태로 환자에게 사용되어 왔다.
와파린(warfarin)은 1순위 항응고제 치료제로서 우위를 누려왔다. 와파린은 1940년도에 개발되었고, 비타민 K 길항제이며, 특히 인자 II, VII, IX 및 X를 저해한다. 와파린은 경구 투여 되지만, 다른 효과로 인하여 사용의 용이함이 경감된다: 와파린은 긴 반감기(>2 일)를 가지며 심각한 약물 상호 작용을 가진다. 중요한 것으로는, 비타민 K가 응고 캐스케이드 내에 편재하는 보조인자이기 때문에, 길항 작용은 많은 응고 인자의 동시 억제를 야기하고 이로 인해 상당한 출혈 합병증을 초래할 수 있다.
응고 캐스케이드 내 많은 인자의 내인성 억제제인 AT III를 활성화하는 자연-발생 다당류인 헤파린에 많은 관심이 집중되어 왔다. 헤파린-유래 치료제에 대한 비경구 투여의 필요성 및 경구 사용가능한 와파린에 대한 엄중한 감독의 불편한 요건은 안전성 및 효능을 위한 폭 넓은 치료제를 가지는 경구 사용 가능한 약물을 발견하고 개발하도록 구동력이 되었다.
실제로, 응고 캐스케이드 내에서 트롬빈의 위치는 트롬빈이 신약 개발에 인기있는 목표가 되도록 하였다. 어떠한 이론에도 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 직접적 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor, DTI)의 궁극적인 개발은 트롬빈의 자연 기질인 피브리노겐을 모방하는 서열인 고전적인 D-Phe-Pro-Arg 모티프에 유효하게 기초하는 것으로 여겨진다. 어떠한 이론에도 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 예컨대 DTI의 사용은 히루딘-기초의 항응고제보다 훨씬 선행한다고 여겨지고, 이로 인해 새로운 DTI의 발견 및 개발에 많은 관심이 존재한다.
응고 과정에서의 트롬빈 및 이의 역할에 대한 철저한 논의는 다음의 문헌을 비롯하여 다양한 문헌에서 찾을 수 있고, 이들은 전체가 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다: Wieland, H. A., et al ., 2003, Curr Opin Investig Drugs, 4:264-71; Gross, P. L. & Weitz, J. I., 2008, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 28:380-6; Hirsh, J., et al ., 2005, Blood, 105:453-63; Prezelj, A., et al., 2007, Curr Pharm Des, 13:287-312.
본 발명의 구체예는 다음의 화학식(Ia)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00001
(Ia)
또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하고; 여기서 고리 A는 치환된 또는 비치환된 피라졸릴일 수 있고; L1 및 L3은 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR4- 일 수 있고; L2는 부재할 수 있거나, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR4- 일 수 있고; R1 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2는 부재할 수 있거나, 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있고, 단, L2가 부재할 수 있을 때, R2가 부재할 수 있고; R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 및 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있고; Y는 할로겐일 수 있다. 상기 방법의 일부 구체예에서, L2 및 R2는 부재할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 다음의 화학식(IIa) 또는 화학식(IIb)의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00002
(IIa)
Figure pct00003
(IIb)
일부 구체예에서 화합물이 화학식(IIa)의 구조를 가질 수 있는 경우, L3는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌일 수 있고, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있고, Y는 플루오린일 수 있다. 일부 구체예에서 화합물이 화학식(IIa)의 구조를 가질 수 있는 경우, L3는 -C(O)O-일 수 있고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬일 수 있고, Y는 플루오린일 수 있다. 일부 구체예에서 화학식(IIa)의 구조를 가질 수 있는 경우, L3는 -C(O)NR5-일 수 있고, R5는 수소 또는 알킬일 수 있고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴일 수 있고, Y는 플루오린일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 염소-치환된 티에닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 결합, -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌일 수 있고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 염소-치환된 티에닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 결합일 수 있고, R2는 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)- 일 수 있고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다.
일부 구체예에서 화학식(IIb)의 구조를 가질 수 있는 경우, L3는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌일 수 있고, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있고, Y는 플루오린일 수 있다. 일부 구체예에서 화학식(IIa)의 구조를 가질 수 있는 경우, L3는 -C(O)O-일 수 있고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬일 수 있고, Y는 플루오린일 수 있다. 일부 구체예에서 화학식(IIa)의 구조를 가질 수 있는 경우, L3는 -C(O)NR5-일 수 있고, R5는 수소 또는 알킬일 수 있고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴일 수 있고, Y는 플루오린일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 염소-치환된 티에닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 결합, -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌일 수 있고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 염소-치환된 티에닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 결합일 수 있고, R2는 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)- 일 수 있고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 표 A에 기재된 화합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 구체예는 또한 이러한 화합물, 또는 표 A에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 구체예는 또한 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 유효한 양으로 필요로 하는 대상에게 화합물 또는 약제학적 조성물 투여를 포함하는, 대상에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 혈전성 장애이다. 일부 구체예에서, 혈전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 통증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 암이다. 본 발명의 구체예는 또한 상기 질환 또는 장애를 예방하기 위하여 유효한 양으로 필요로 하는 대상에게 화합물 또는 약제학적 조성물 투여를 포함하는, 대상에서 질환 또는 장애를 예방하기 위한 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 혈전성 장애일 수 있다. 일부 구체예에서, 혈전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증일 수 있다. 일부 구체예에서, 혈전성 장애는 파종성 혈관 내 응고일 수 있다. 일부 구체예에서, 혈전성 장애는 혈액 응고 혈전의 존재 또는 잠재적인 형성을 포함한다.
I. 정의
본 명세서에 기재된 약어는 화학 및 생물 분야 내의 그들의 기존의 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학적 원자가의 표준 기준을 따라 구성된다.
치환기가 좌에서 우로 기재된 기존의 그들의 화학식으로 명시된 경우, 구조를 우에서 좌로 기재하여 발생한 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함하며, 예로서, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “부착된”은 안정한 공유 결합을 의미하고, 특정의 바람직한 부착점은 당업자에게 명백하다.
용어 “할로겐” 또는 “할로”는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다. 추가로, “할로알킬”과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 “할로(C1-C4)알킬”은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, 용어 “알킬”은 달리 언급되지 않으면, 전체적으로 포화, 단일 또는 다중불포화될 수 있고 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는, 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는(즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미) 선형(즉, 미분지형) 또는 분지형 사슬, 또는 이의 조합을 의미한다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 이의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기(group)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부탄디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 가지고, C3-C8 고리형 포화 지방족 탄화수소기로 치환된 Cl-C16 선형 사슬 포화, Cl-C16 분지형 포화, C3-C8 고리형 포화, 및 Cl-C16 선형 사슬 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 이러한 정의는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 부틸(Bu), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), tert-부틸(t-Bu), sec-부틸(s-Bu), 이소펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로필메틸 등을 포함 하지만, 이에 제한되지 않는다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서 용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않으면, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시가 되지만, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질것이고, 본 명세서에 개시된 화합물에 10개 이하의 탄소 원자를 가지는 이러한 기가 바람직할 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 가지는 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌기이다.
그 자체로 또는 또 다른 용어와의 조합으로 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않으면, 최소 1개의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 최소 1개의 헤테로원자를 포함하는, 안정한 선형 또는 분지형 사슬, 또는 이의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 헤테로원자 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 예로는: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH-2-CH3, 및 -CN을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
유사하게, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서 용어 "헤테로알킬렌"은 달리 언급되지 않으면, 2가 라디칼로부터 유도된 헤테로알킬을 의미하고, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-이 예가 되지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 하나 또는 둘 모두를 차지할 수 있다(예로서, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 있어서, 연결기의 화학식이 기재된 방향이 연결기의 배향을 의미하지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다. 상기 기술된 바와 같이, 본 명세서에 사용된 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R' 와 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 이러한 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고, -NR'R'' 등과 같이 특정 헤테로알킬기의 인용이 뒤따르는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''은 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기는 명확성을 추가하기 위하여 인용된다. 이로 인해, 본 명세서에서 용어 "헤테로알킬"은 -NR'R'' 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
그 자체로 또는 다른 용어와의 조합으로 용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 달리 언급되지 않으면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 고리형 버전을 의미한다. 추가로, 헤테로사이클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트로하이드라퓨란-2-일, 테트로하이드라퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 단독 또는 또 다른 치환체의 부분으로 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 2가 라디칼로부터 유도된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
용어 "알케닐"는 명시된 개수의 탄소 원자를 가지고, C3-C8 고리형 포화 및 불포화 지방족 탄화수소기로 치환된 C2-C16 선형 사슬 불포화, C2-C11 분지형 불포화, C5-C8 고리형 불포화, 및 C2-C16 선형 사슬 또는 분지형 불포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 이중 결합은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있고 탄소-탄소 이중 결합은 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 정의는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 1,5-옥타디에닐, 1,4,7-노나트리에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 에틸사이클로헥세닐, 부테닐사이클로펜틸, l-펜테닐-3-사이클로헥세닐 등을 포함해야 하지만, 이에 제한되지 않아야 한다. 유사하게, “헤테로알케닐”은 하나 이상의 이중결합을 가지는 헤테로알킬을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 통상적인 의미로 추가로 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 알킬을 지칭한다. 용어 "사이클로알케닐"은 추가로 하나 이상의 이중결합을 가지는 사이클로알킬을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 추가로 하나 이상의 이중결합을 가지는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "아실"은 달리 언급되지 않으면, -C(O)R을 의미하고, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
상기 용어들(예로서, "알킬," "헤테로알킬," "아실," 및 "헤테로아릴") 각각은 치환된 및 비치환된 형태 양자의 명시된 라디칼을 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체가 본 명세서에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(흔히 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 지칭되는 이러한 기를 포함)에 대한 치환체는 m'이 이러한 라디칼 중의 총 탄소 원자 수인 경우, 0 내지(2m'+1)의 범위의 개수로, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, 및 -NO2에서 선택되지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 다양한 기일 수 있다. R', R'', 및 R'''은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예로서, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 하나 이상의 이러한 기가 존재할 때, 각 R', R'', 및 R'''기와 같이 R 기 각각은 독립적으로 선택된다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 결합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치환체에 관한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기가 아닌 다른 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬(예로서, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예로서, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함함을 의미하는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기술된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 관한 치환체는 다양하며, 0 내지 방향족 고리 시스템상의 총 개방 원자가 개수 범위의 개수로, 예를 들어: -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고,여기서 R', R'',및 R'''은 바람직하게 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에 개시된 화합물이 하나 이상의 R 기를 포함할 때, 예를 들어, 하나 이상의 이러한 기가 존재할 때 각각 R', R'', 및 R'' 기인 것과 같이, R기 각각은 독립적으로 선택된다.
2개 이상의 치환체가 선택적으로 결합되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환체는 반드시 그러한 것은 아니지만, 전형적으로 고리형 기본 구조에 부착된 것으로 밝혀졌다. 한 구체예에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 고리형 기본 구조에 인접하게 부착된 2개의 고리-형성 치환체의 구성원은 융합 고리 구조를 생성한다. 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 고리형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 스피로고리형 구조를 생성한다. 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 인접하지 않은 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 선택적으로 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 그 대신에, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 그 대신에, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 화학식 -(CRR')s-X'-(C''R''')d-의 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R'', 및 R'''는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P), 및 규소(Si)를 포함함을 의미한다.
용어 "알킬옥시"(예로서 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 알릴옥시, 사이클로헥실옥시)는 상기 정의된 바와 같이 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며, 산소 다리(-O-)를 통해 부착된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬티오"(예로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 사이클로헥실티오 등)는 상기 정의된 바와 같이 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 황 다리(-S-)를 통해 부착된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬아미노"는 상기 정의된 바와 같이 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 아민 다리를 통해 부착된 하나 또는 2개의 알킬기를 나타낸다. 2개의 알킬기는 그들이 함께 부착되는 질소와 함께, 하나의 C1-C16알킬, 아릴C0-C16알킬, 또는 C0-C16알킬아릴 치환체를 포함하거나 포함하지 않고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 시스템을 형성할 수 있다.
용어 "알킬아미노알킬"는 상기 정의된 바와 같이 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 알킬아미노기를 통해 부착된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬옥시(알킬)아미노"(예로서 메톡시(메틸)아민, 에톡시(프로필)아민)는 상기 정의된 바와 같이 아미노기 자체가 알킬 치환체를 가지고 아미노기를 통해 부착된 알킬옥시기를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐"(예로서 사이클로옥틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 3 -헥실카르보닐)은 상기 정의된 바와 같이 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 카르보닐기 통해 부착된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬카르복시"(예로서 헵틸카르복시, 사이클로프로필카르복시, 3-펜테닐카르복시)는 상기 정의된 바와 같이 카르보닐이 산소를 통해 차례로 부착된 알킬카르보닐기를 나타낸다.
용어 "알킬카르복시알킬"은 상기 정의된 바와 같이 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 알킬기를 통해 부착된 알킬카르복시기를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐아미노"(예로서 헥실카르보닐아미노, 사이클로펜틸카르보닐아미노메틸, 메틸카르보닐아미노페닐)는 상기 정의된 바와 같이 카르보닐이 아미노기의 질소 원자를 통해 차례로 부착된 알킬카르보닐기를 나타낸다.
질소 기는 그 자체로 알킬 또는 아릴기로 치환될 수 있다.
용어 “아릴”은 달리 언급되지 않으면, 단일 고리 또는 함께 융합되거나(즉, 융합 고리 아릴) 공유 원자가로 연결된 다중 고리(바람직하게는 1 내지3개의 고리)일 수 있는 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 융합 고리 아릴은 함께 융합된 다중 고리를 지칭하고, 여기서 융합 고리의 최소 1개가 아릴 고리이다. 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 및 S으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)은 선택적으로 4차화된다. 이렇게, 용어 “헤테로아릴”은 융합 고리 헤테로아릴기(즉, 융합 고리의 최소 1개가 헤테로방향족 고리와 함게 융합된 다중 고리)를 포함한다. 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 5개의 구성원을 가지고 다른 고리는 6개의 구성원을 가지며, 여기서 최소 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6개의 구성원을 가지고 다른 고리는 6개의 구성원을 가지며, 여기서 최소 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 그리고 6,5-융합 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6개의 구성원을 가지고 다른 고리는 5개의 구성원을 가지며, 여기서 최소 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴를 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환체는 하기 기술된 허용 가능한 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환체의 부분으로 “아릴렌” 및 “헤테로아릴렌”은, 각각 2가 라디칼로부터 유도된 아릴 및 헤테로아릴을 의미한다. 따라서, 용어 "아릴"은 안정한 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 지점에 공유 원자가로 부착된 비치환된, 모노-, 디- 또는 트리치환된 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 비아릴 및 헤테로사이클릭 방향족 기를 나타내고, 특정의 바람직한 부착점은 당업자에게 명백하다(예로서, 3-인돌릴, 4-이미다졸릴). 아릴 치환체는 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1- 16알킬, 아릴C1 - 16알킬, C0-16알킬옥시C0-16알킬, 아릴C0-16알킬옥시C0-16알킬, C0-16알킬티오C0-16알킬, 아릴C0-16알킬티오C0-16알킬, C0-16알킬아미노C0-16알킬, 아릴C0-16알킬아미노C0-16알킬, 디(아릴C1-16알킬)아미노C0-16알킬, C1-16알킬카르보닐C0-16알킬, 아릴C1 - 16알킬카르보닐C0-16알킬, C1-16알킬카르복시C0-16알킬, 아릴C1-16알킬카르복시C0-16알킬, C1- 16알킬카르보닐아미노C0-16알킬, 아릴C1-16알킬카르보닐아미노C0-16알킬,-C0-16알킬COOR4, -C0-16알킬CONR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4, R5 및 R6은 수소, C1-C11알킬, 아릴C0-C11알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 그들이 함께 부착되는 질소와 함께, 하나의 C1-C16알킬, 아릴C0-C16알킬, 또는 C0-C16알킬아릴 치환체를 포함하거나 포함하지 않고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 시스템을 형성한다. 아릴은 피라졸릴 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
요약하여, 다른 용어와 조합으로 사용될 때 용어 "아릴"(예로서, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은 상기 정의된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴 고리 양자 모두를 포함한다. 이와 같이, 용어 "아릴알킬," "아랄킬" 등은 탄소 원자(예로서, 메틸렌기)가 예를 들어, 산소 원자(예로서, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등), 또는 황 원자로 치환된 이러한 알킬기(예로서, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)에 아릴기가 부착된 이러한 라디칼을 포함함을 의미한다. 따라서, 용어 "아릴알킬" 등(예로서(4-하이드록시페닐)에틸, (2-아미노나프틸)헥실, 피리딜사이클로펜틸)은 명시된 개수의 탄소 원자를 가지며 상기 정의된 바와 같은 알킬기 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이. 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R'를 가지는 모이어티(moiety)를 의미하고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. R'은 명시된 탄소수(예로서, "C1-C4 알킬설포닐")를 가질 수 있다.
용어 "카르보닐옥시"는 산소 다리를 통해 부착된 카르보닐기를 나타낸다.
상기 정의에서, 용어 "알킬" 및 "알케닐"은 당업자에게 명백하듯이, 안정한 화학 물질이 형성되는 한 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 “링커”는 치환체 사이에 개재된 부착기, 예로서, 본 명세서에 기술된 화학식(Ia)의 R1, R2또는 R4, 및 총칭으로 Rn 으로 지칭되는 기, 및 치환되는 기를 지칭하고, 예로서, 화학식(Ia)의 “고리 A”기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 링커는 아미도(-CONH-Rn 또는 -NHCO-Rn), 티오아미도(-CSNH-Rn 또는 -NHCS-Rn), 카르복실(-CO2-Rn 또는 -OCORn), 카르보닐(-CO-Rn), 우레아(-NHCONH-Rn), 티오우레아(-NHCSNH-Rn), 설폰아미도(-NHSO2-Rn 또는 -SO2NH-Rn), 에테르(-O-Rn), 설포닐(-SO2-Rn), 설폭시(-SO-Rn), 카르바모일(-NHCO2-Rn 또는 -OCONH-Rn), 또는 아미노(-NHRn) 연결 모이어티를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치환기"는 다음의 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 다음으로부터 선택된 최소 1개의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 다음으로부터 선택된 최소 1개의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 다음으로부터 선택된 최소 1개의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴: 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "크기-제한 치환체" 또는 "크기-제한 치환기"는 "치환기"에 관하여 상기 기술된 치환체 모두로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C4-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "저급 치환체" 또는 "저급 치환기"는 "치환기"에 관하여 상기 기술된 치환체 모두로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이다.
명시적으로 달리 언급하지 않는 한, 수치의 문맥에서 사용된 용어 "약"은 수치의 +/- 10 %의 범위를 나타낸다.
II. 화합물
한 양태에서, 다음의 화학식(Ia)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00004
(Ia)
또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다. 고리 A는 치환된 또는 비치환된 피라졸릴이다. L1 및 L3는 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR4-이다. L2는 부재하거나, 결합, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR4-이다. R1 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴,또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R2는 부재하거나, 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. Y는 할로겐이다. 일부 구체예에서, L2가 또한 부재할 때 R2 도 부재할 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 에스테르가 아니고, 용매화물이 아니고, 전구약물이 아니다.
임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서 L1은 -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, 여기서 R4는 화학식 Ia에 관하여 상기 기재된 바와 같고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, L2는 결합이다. 일부 구체예에서, L2는 결합이고 R2는 수소이다. Y는 플루오린이다.
임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서 L2는 -C(O)-이고, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, L2 및 R2는 부재하고, 다음의 화학식(Ib)의 구조를 가지는 화합물을 제공한다.
Figure pct00005
(Ib)
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(Ib)의 화합물의 약제학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 에스테르가 아니고, 용매화물이 아니고, 전구약물이 아니다.
일부 구체예에서, 화학식(Ia)을 따르는 다음의 화학식(IIa) 또는 (IIb) 중 하나의 구조를 가지는 화합물이 제공된다.
Figure pct00006
(IIa)
Figure pct00007
(IIb)
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(IIa)의 구조를 가진다. 일부 구체예에서, L3는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R3는 염소-치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 피리딜, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 피리디미닐, 또는 치환된 또는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환된 또는 비치환된 옥사닐, 또는 치환된 또는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 벤조디옥시닐, 또는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(IIa)의 구조를 가지고, 여기서 L3는 -C(O)O-이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, Y는 플루오린이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(IIa)의 구조를 가지고, 여기서 L3는 -C(O)NR5-이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고 Y는 플루오린이다.
화합물은 화학식(IIa)의 구조를 가지는 임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서, L1은 -S-, 결합, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, 여기서 R4는 화학식 Ia에 기재된 바와 같고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R1은 염소-치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
화합물은 화학식(IIa)의 구조를 가지는 임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서, L2는 결합이다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R2는 염소-치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(IIb)의 구조를 가진다. 일부 구체예에서, L3는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R3는 염소-치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 피리딜, 또는 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 피리디미닐, 또는 치환된 또는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환된 또는 비치환된 옥사닐, 또는 치환된 또는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 벤조디옥시닐, 또는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(IIb)의 구조를 가지고, 여기서 L3는 -C(O)O-이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, Y는 플루오린이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(IIb)의 구조를 가지고, 여기서 L3는 -C(O)NR5-이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고 Y는 플루오린이다.
화합물이 화학식(IIb)의 구조를 가지는 임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서, L1은 결합, -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, 여기서 R4는 화학식 Ia에 기재된 바와 같고 R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R1은 염소-치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
화합물이 화학식(IIb)의 구조를 가지는 임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서, L2는 결합 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이다. 일부 구체예에서, L2는 결합이다. 일부 구체예에서, L2는 비치환된 알킬렌이다. 일부 구체예에서, L2는 치환된 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의의 특정 L2에 추가로, 일부 구체예에서 R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R3는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
화합물이 화학식(IIb)의 구조를 가지는 임의의 상기 구체예에 추가로, 일부 구체예에서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 피리딜이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 피리다지닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 피리디미닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R2는 염소-치환된 티에닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 퓨릴이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 옥사닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 옥세타닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 벤조디옥시닐이다. 일부 구체예에서, R2는 비치환된 나프틸이다. 일부 구체예에서, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Y는 플루오린이다.
본 개시에 따른 예시적인 화합물, 예로서, 다중 치환된 방향족 화합물이 본 명세서에 제공된다. 다음의 표 A에서, 화합물(Cmpd) 번호, 화합물 명칭(즉, 국제 순수 응용 화학 연합, International Union of Pure and Applied Chemistry [IUPAC] 명칭), 계산된 분자량(MW) 및 생물학적 활성(즉, 트롬빈, KLK1 및 KLKB1 측정법에서 억제 활성)이 개시된다.
다음의 표 A에서, 개시된 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 트롬빈의 프로타아제 활성의 억제에 대하여 측정되었다. 표 A에, 트롬빈 측정에서 억제 수준이 다음과 같이 명시된다: a: IC50 ≤ 0.1μM, b: 0.1μM < IC50 < 1 μM; c: IC50 ≥ 1 μM. 따라서, 일부 구체예에서, 다음의 표 A에 명확하게 기재되어 있는 화합물이 제공된다.
표 A.
Cmpd No. IUPAC 명칭 MW 트롬빈 활성
1 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-3-(1-[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]설포닐피페리딘-4-일)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판-1-온 648 a
2 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 462 c
3 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 400 a
4 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판-1-온 416 a
5 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시-2,2-디메틸프로판-1-온 430 a
6 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 399 a
7 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 415 a
8 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판-1-온 415 a
9 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시-2,2-디메틸프로판-1-온 429 a
10 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 392 a
11 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온 394 a
12 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 408 a
13 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-3-(2-메톡시에톡시)-2,2-디메틸프로판-1-온 466 a
14 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판-1-온 408 a
15 1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시-2,2-디메틸프로판-1-온 422 a
16 1-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-플루오로-1H-피라졸-3-일)페닐]피롤리딘-2-온 475 a
17 1-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보닐)-4-플루오로-1H-피라졸-3-일)페닐]피롤리딘-2-온 553 a
18 1-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-1H-피라졸-3-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 540 c
19 1-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-1H-피라졸-3-일)페닐]피롤리딘-2-온 525 a
20 1-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-1-(퓨란-3-카르보닐)-1H-피라졸-3-일)페닐]피롤리딘-2-온 485 c
21 1-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐]사이클로프로판-1-올 399 b
22 1-[5-(벤질아미노)-4-플루오로-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온 352 a
23 1-[5-(벤질아미노)-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온 351 a
24 1-벤조일-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 420 a
25 1-벤조일-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민 420 c
26 2-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-카르보닐)페닐 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포네이트 661 b
27 4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-카르보닐)페닐 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포네이트 661 c
28 4-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-플루오로-1H-피라졸-3-일)페닐]모르폴린-3-온 491 a
29 6-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-플루오로-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온 460 a
30 6-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 512 c
31 6-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온 510 a
32 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보닐)-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 478 a
33 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보닐)-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 477 a
34 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보닐)-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 470 a
35 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보닐)-4-플루오로-5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민 478 c
36 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,4-디메톡시벤조일)-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 480 a
37 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,4-디메톡시벤조일)-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 479 a
38 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,4-디메톡시벤조일)-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 472 a
39 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-1-(2,4-디메톡시벤조일)-4-플루오로-5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민 480 c
40 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-3-(1-[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]설포닐피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-1H-피라졸-5-아민 682 c
41 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 450 a
42 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 449 a
43 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 443 a
44 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 442 a
45 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-5-(옥산-4-일)-1H-피라졸-3-아민 450 c
46 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 406 c
47 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(4-메틸옥산-4-카르보닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 442 a
48 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(4-메틸옥산-4-카르보닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 434 a
49 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(퓨란-3-카르보닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 410 a
50 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(퓨란-3-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 409 a
51 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-(퓨란-3-카르보닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 402 a
52 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-[4-(2-메톡시에톡시)벤조일]-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 494 a
53 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-1-[4-(모르폴린-4-일)벤조일]-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-5-아민 505 a
54 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1-(티오펜-3-카르보닐)-1H-피라졸-5-아민 426 a
55 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-5-(1-[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]설포닐피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-1H-피라졸-3-아민 682 c
56 N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-N-[4-플루오로-3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일]-2-메톡시벤즈아마이드 510 c
57 N-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르보닐)페닐]-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드 667 a
58 N-[4-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-카르보닐)페닐]-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드 660 a
59 N-벤질-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 402 a
60 N-벤질-4-플루오로-1-(2-메톡시벤조일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 401 a
61 [1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸-1-카르보닐)사이클로프로필]메탄올 414 a
62 [1-(5-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노-4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-카르보닐)사이클로프로필]메탄올 406 a
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 동위원소로-표지된 및 방사선-표지된 화합물을 비롯한 라세미 혼합물, 입체 이성질체 및 화합물의 혼합물을 포함한다. 예로서, Goding, 1986, Monoclonal Antibodies Principles and Practice; Academic Press, p. 104을 참조한다. 그러한 이성질체는 예로서, 분별 결정법, 키랄 크로마토그래피 등을 포함하는 표준 분리 기술로써 분리될 수 있다. 예로서, Eliel, E. L. & Wilen S. H., 1993, Stereochemistry in Organic Compounds; John Wiley & Sons, New York을 참조한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있고, 모든 이성질체 형태뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 명세서에 기술된 화합물 및 방법에 사용하기 위한 것으로 고려된다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 방법에 사용되기 위하여 고려되는 화합물은 매우 불안정하여 합성 및/또는 분리할 수 없는 것으로 당해분야에 공지된 그러한 화합물을 포함하지 않는다.
본 명세서에 개시된 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 원자의 동위 원소의 비천연적인 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중 수소(3H), 요오드-125(125I), 또는 탄소-14(14C)와 같이 방사성 동위 원소로 방사선 표지될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위 원소의 변형은 방사성 여부에 관계없이, 고려되는 범위 내에 포함된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 대사 산물은 본 명세서에 개시된 방법에 유용하다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 고려되는 화합물은 전구약물의 형태로 제공된다. 용어 "전구약물"은 생체 내에서 본 명세서에 기술된 화합물(예로서, 생물학적 활성 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 예로서, 경구 투여 등에서 예로서, 향상된 생체 이용률으로 인한 투여의 용이함을 포함하여, 당해분야에 공지된 다양한 이유로 유용할 수 있다. 전구약물은 또한 생물학적 활성 화합물보다 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 제한 없는 예시로는, 에스테르(즉, "전구약물")로 투여된 후, 수용성인 경우 이동성에 불리한세포막을 가로지르는 송달을 용이하게 하기 위하여, 수용성인 경우 유리한 세포 내에서 대사 작용으로 활성 물질인 카르복실산으로 가수분해되는 화합물이 있다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래 방법은 적절한 전구약물 유도체의 방법 및 제조를 기술하는 제한된 목적으로 본 명세서에 참조 문헌으로 포함되는 예를 들어, Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기술되어 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 명세서에 고려되는 화합물은 전구약물 에스테르의 형태로 제공된다. 용어 "전구약물 에스테르"는 임의의 다양한 에스테르-형성 기, 예로서, 생리학적인 조건 하에서 가수분해되는 당해분야에 공지된 기의 첨가로 형성되는 본 명세서에 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 전구약물 에스테르 기의 예로는 피바로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸, 뿐만 아니라, (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 기를 비롯한 당해분야에 공지된 그러한 다른 기를 포함한다. 다른 전구약물 에스테르 기의 예로는, 예를 들어, T. Higuchi and V. Stella, in " Pro-drugs as Novel Delivery Systems ", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society(1975); 및 Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21(1987) 에서 발견될 수 있다(카르복실기를 포함하는 화합물에 대한 유용한 전구약물로서 에스테르의 예를 제공한다). 상기 언급된 문헌 각각은 전구약물 에스테르를 형성할 수 있는 에스테르-형성 기를 개시의 제한된 목적으로 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
일부 구체예에서, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 명세서에 기술된 방법에 유용한 본 명세서에 기술된 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 고려되는 화합물의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에 고려되는 화합물 및 방법에 대해 동등하고, 본 명세서에 개시된 범위 내에 포함되는 것이다.
III. 생물학적 활성
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 트롬빈에 대한 억제 활성을 나타내고, 활성은 ≥ 1 μM, 예로서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 μM, 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 화합물은 트롬빈에 대한 억제 활성을 나타내고, 활성은 0.1 μM 내지 1 μM, 예로서, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0 μM이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 트롬빈에 대한 억제 활성을 나타내고, 활성은 ≤ 0.1 μM, 예로서, 약 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 nM이다. 상한 및/또는 하한으로서 본 명세서에 인용된 임의의 값의 조합을 사용하는 값의 범위가 또한 고려되고, 예를 들어, 1-10 nM, 10-100 nM, 0.1-1 μM, 1-10 μM, 10-100 μM, 100-200 μM, 200-500 μM, 또는 심지어 500-1000 μM가 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 억제 활성은 약 1-10 nM, 10-100 nM, 0.1-1 μM, 1-10 μM, 10-100 μM, 100-200 μM, 200-500 μM, 또는 심지어 500-1000 μM의 범위이다. 정량화의 목적을 위하여, 본 명세서에 개시된 억제 화합물의 맥락에서 용어 "활성," "억제 활성," "생물학적 활성," "트롬빈 활성"등은 당해분야에 공지된 다양한 방식으로 정량화될 수 있는 것으로 이해된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같이 그러한 용어는 통상적인 의미로 IC50(즉, 최대 억제의 50%를 달성하는 농도)를 지칭한다.
트롬빈에 대해 억제 활성은 혈액 응고 과정을 차례로 억제한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 혈전성 장애의 치료 또는 관리에 필요하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 용량 또는 치료상 유효량은, 본 명세서에 명시된 범위 내의 화합물 또는 이의 활성 대사 산물(들)의 혈장 농도를 달성하기에 충분한, 예로서, 약 1-10 nM, 10-100 nM, 0.1-1 μM, 1-10 μM, 10-100 μM, 100-200 μM, 200-500 μM, 또는 심지어 500-1000 μM, 바람직하게는 약 1-10 nM, 10-100 nM, 또는 0.1-1 μM 일 것이다. 어떠한 이론에도 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 그러한 화합물은 혈전성 장애의 치료 또는 관리에 필요한 것으로 여겨진다.
IV. 질환의 치료 및 예방 방법
혈전증. 응고 캐스케이드 내에서 트롬빈의 위치 및, 차례로, 혈액 응고 과정에서의 응고 캐스케이드의 중요성으로 인해, 트롬빈 억제에 관하여 혈전성 질환은 1차 징후이다. 그러나, 어떠한 이론에도 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 일반적으로 응고 캐스케이드, 특히 트롬빈은 다양한 다른 질환 상태에서도 중요하다고 여겨진다.
본 명세서에 기술된 화합물, 예로서, 다중 치환된 방향족 화합물이 트롬빈에 대한 억제작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다(활성화된 혈액-응고 인자 II; EC 3.4.21.5). 이것은, 결국 혈액 응고 과정을 억제한다.
이러한 억제 작용은 다양한 혈전성 장애, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 급성 관상동맥 증후군과 같은 급성 혈관 질환; 정맥-, 동맥- 및 심장성 혈전색전증의 치료; 파종성 혈관내 응고와 같은 다른 상태, 또는 혈액 응고 혈전의 존재 또는 잠재적 형성을 포함하는 다른 질환의 예방에 유용하다. 본 명세서에 기술된 방법을 위한 다른 질환은 다음을 포함한다.
암. 암의 진행이 정맥 혈전증을 동반하는 것으로 오랜 기간 인식되어 왔지만, 각각의 질환이 어떻게 관련되는지는 이해되지 않고 있다. VTE의 치료를 연구하는 여러 임상 시험으로부터, 메타 분석은 저분자량 헤파린(LMWHs)이 암 환자의 하위 집단에서의 전체 생존을 높이는 것을 나타냈다. 예로서, Zacharski, L. R. & Lee, A. Y., 2008, Expert Opin Investig Drugs, 17:1029-1037; Falanga, A. & Piccioli, A., 2005, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 11:403-407; Smorenburg, S. M., et al ., 1999, Thromb Haemost, 82:1600-1604; Hettiarachchi, R. J., et al ., 1999, Thromb Haemost, 82:947-952를 참조한다. 이러한 결과는 암 환자의 생존을 명확하게 측정한 추후 임상 시험에서 입증되었다. 예로서, Lee, A. Y.et al ., 2005, J Clin Oncol, 23:2123-2129; Klerk, C. P.et al ., J Clin Oncol 2005, 23:2130-2135; Kakkar, A. K., et al ., 2004, J Clin Oncol, 22:1944-1948; Altinbas, M., et al ., 2004, J Thromb Haemost, 2:1266-1271을 참조한다.
더욱 최근에, 연구진은 DTI의 특정 항암 효과에 초점을 맞추고 있다. 예를 들어, 헤파린이 제한기의 소세포폐암 환자의 생존을 현저히 연장시킨 것으로 나타났다. 예로서, Akl, E. A., et al ., 2008, J Exp Clin Cancer Res, 27:4를 참조한다. 다른 연구진은 마우스의 신경 교종 모델에서, 아르가트로반의 전신 사용이 종양의 무게를 감소시키고 생존 시간을 연장시키는 것을 발견하였고, 아르가트로반이 치료하기 어려운 암 유형으로 악명 높은 신경 교종에 대한 새로운 치료제로 고려되어야 하는 결론을 이끌어 냈다. 예로서, Hua, Y., et al ., 2005, Acta Neurochir, Suppl 2005, 95:403-406; Hua, Y., et al ., 2005, J Thromb Haemost , 3:1917-1923을 참조한다. 가장 최근에는, DVT 적응증에 대하여, 최근 FDA-승인된(예로서, Hughes, B., 2010, Nat Rev Drug Discov, 9:903-906참고) DTI인 다비가트란 에텍실레이트(dabigatran etexilate)가 악성 흉부 종양의 침윤 및 전이 양자 모두를 억제하는 것이 입증되었다. 예로서, DeFeo, K.et al ., 2010, Thrombosis Research, 125(Supplement 2): S188-S188; Defeo, K., et al ., 2010, Cancer Biol Ther, 10:1001-1008을 참조한다. 이와 같이, 다비가트란 에텍실레이트 치료법은 치료된 마우스에서 체중 감소 없이 4주 후 종양 체적이 50%로 감소시켰다. 다비가트란 에텍실레이트는 또한 혈액 및 간 미세전이에서 종양 세포를 50-60%로 감소시켰다. 이들 연구진은 다비가트란 에텍실레이트가 암 환자에서의 혈전 발병 예방뿐만 아니라, 악성 종양을 치료하는 부수적인 치료법에도 또한 유익할 수 있는 것으로 결론내렸다.
게다가, 히루딘 및 LMWH 나드로파린은 암 세포 주입 이전에 투여될 때 폐 전이의 개수를 현저하게 감소시켰다. 예로서, Hu, L., et al ., 2004, Blood, 104:2746-51를 참조한다.
새로운 트롬빈 억제제 d-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phe(p-Me)가 전립선 암 세포주 PC-3의 트롬빈-자극된 침윤을 농도에 의존하는 방식으로 차단하는 것으로 밝혀졌다. 예로서, Nieman, M. T., et al ., 2008, J Thromb Haemost, 6:837-845을 참조한다. 음용수를 통해 펜타펩티드와 함께 투약된 마우스에서 감소된 종양 성장률이 관찰되었다. 치료받지 않은 마우스와 비교하여, 마우스는 또한 종양 크기에서 감소된 배 속도 및 감소된 전체 종양 무게를 나타냈다. 치료된 종양의 현미경 검사는 감소된 대혈관의 개수를 나타내, 이에 따라 펜타펩티드가 종양 혈관 형성을 방해하는 것으로 결론내렸다. Nieman, M. T., et al ., Thromb Haemost, 104:1044-8.
상기 및 관련된 연구의 관점에서, 항응고제가 종양 전이; 즉, 혈관 형성, 암 세포 부착, 유주 및 침윤 과정에 영향을 미치는 것으로 제안되었다. 예로서, Van Noorden, C. J., et al ., 2010, Thromb Res, 125 Suppl 2:S77-79를 참조한다.
섬유증. 여러 연구를 통해 섬유증 장애에 있어 항응고제 치료법의 유용성이 밝혀졌다. 예를 들어, CCl4-유도된 만성 간 장애를 가지는 마우스 모델에서, DTI SSR182289는 투여 7주 후 간 섬유발생을 현저히 감소시켰다. 유사한 결과가 LMWHs 나드로파린, 틴자파린, 에녹사파린, 및 달테파린 나트륨을 사용한 다른 연구에서도 관찰되었다. 예로서, Duplantier, J. G., et al ., 2004, Gut, 53:1682-1687; Abdel-Salam, O. M., et al ., 2005, Pharmacol Res, 51:59-67; Assy, N., et al ., 2007, Dig Dis Sci, 52:1187-1193; Abe, W., et al ., 2007, J Hepatol, 46:286-294를 참조한다.
또 다른 예시에서, DTI 멜라가트란은 큰 흰돼지에서의 신장 이식 모델에서 허혈 재관류 손상을 매우 감소시켰다. 이것은 3 개월 째, 현저히 개선된 신장 이식편 생존을 야기하였다. 예로서, Favreau, F., et al ., 2010, Am J Transplant, 10:30-39를 참조한다.
상기 실험적 증거는 트롬빈과 섬유증 사이의 밀접한 관계를 나타내고 섬유증에 대하여 트롬빈 억제제를 사용하는 새로운 치료법의 기회를 제안한다. 예로서, Calvaruso, V., et al ., 2008, Gut, 57:1722-1727; Chambers, R. C., 2008, Br J Pharmacol, 153 Suppl 1:S367-378; Chambers, R. C. & Laurent, G. J., 2002, Biochem Soc Trans, 30:194-200; Howell, D. C., et al ., 2001, Am J Pathol, 159:1383-1395를 참조한다.
알츠하이머 질환. 가장 최근의 실험은 알츠하이머 질환을 겪는 환자의 뇌 내피 세포에 보다 높은 트롬빈 수준이 존재함을 확인하였다. '정상' 트롬빈 수준이 CNS 조절 기능과 연결되어 있는 반면, 뇌에서의 트롬빈 누적은 독성이 있다. 또한 PN-1 mRNA 수준이 변하지 않음에도 불구하고, 알츠하이머 질환 뇌에서 신경 트롬빈 억제제 프로타아제인 넥신1(PN-1)이 현저히 감소됨이 밝혀졌다. 이러한 관찰로 일부 연구진은 CNS-주재 트롬빈의 감소가 알츠하이머 질환(AD) 치료에 유용할 것임을 증명할 것임을 제안하였다. 예로서, Vaughan, P. J., et al ., 1994, Brain Res, 668:160-170; Yin, X., et al ., 2010, Am J Pathol, 176:1600-1606; Akiyama, H., et al ., 1992, Neurosci Lett, 146:152-154를 참조한다.
다발성 경화증. 연구진은 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)의 동물 모델에서 히루딘 치료가 질환의 중증도에 있어 상당한 개선을 나타내는 것을 밝혀냈다. 예로서, Han, M. H., et al ., 2008, Nature, 451:1076-1081를 참조한다. 유사한 결과가 헤파린(DTI) 및 또다른 응고 억제제인 데르마탄 황산염을 사용한 다음의 치료에서 획득되었다. 예로서, Chelmicka-Szorc, E. & Arnason, B. G., 1972, Arch Neurol, 27:153-158; Inaba, Y., et al ., 1999, Cell Immunol, 198:96-102.를 참조한다. 다른 증거는 자연 발생한 항트롬빈 III이 내독소혈증 및 기타 폐혈증-관련 질환과 같은 질환에 항염증 효과를 가지는 것으로 나타났다. 예로서, Wiedermann, C. J. & Romisch, J., 2002, Acta Med Austriaca, 29:89-92를 참조한다. 자연 발생한 트롬빈 억제제는 짐작건대 생체 내에서 합성되고 CNS 염증에서 보호 역할을 한다. 따라서, 치료학상 트롬빈 억제는 잠재적인 MS 치료로서 제안되어 왔다. 예로서, Luo, W., et al ., 2009, In: Thrombin, Maragoudakis, M. E.; Tsopanoglou, N. E., Eds. Springer New York: 2009; pp 133-159를 참조한다.
통증. 좌골 신경의 부분적 병변을 가지는 마우스의 통증 모델에서, 경막 내 히루딘은 7일간 신경병증 통증의 발생을 예방하였고 통증 반응을 억제하였다. 연구진은 손상 이후, 신경병증 통증은 트롬빈 생성으로 좌우되고, 이것은 결국 척수 내의 PAR-1 수용체를 활성화시킨 것을 발견하였다. 히루딘은 트롬빈 생성을 억제하였고 궁극적으로 통증 완화를 야기하였다. 예로서, Garcia, P. S., et al ., 2010, Thromb Haemost, 103:1145-1151; Narita, M., et al ., 2005, J Neurosci, 25:10000-10009를 참조한다. 연구진은 트롬빈 및 PARs이 응고 캐스케이드의 부분으로서 뿐만 아니라, 염증, 통각 및 신경발달에도 관련되어 있다고 가정한다. 미개발된 약리학과 교차하는 DTI의 개발은 단점이 문서로 잘 기록된 오피오이드(opioids) 및 N상기s와는 완전히 다른 통증 치료제를 야기할 것이다. 예로서, Garcia 2010, Id를 참조한다.
따라서, 또 다른 양태에서, 질환 또는 장애를 위한 치료를 필요로 하는 대상에 질환 또는 장애를 위한 치료를 위한 방법이 제공된다. 본 방법은 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식(Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 임의의 화합물, 표 A에 명시된 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상에게 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료학적으로 유효한 양," "치료하기 위해 유효한 양," "예방하기 위해 유효한 양" 등은 연구진, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약제학적 제제(예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물)의 양을 지칭한다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 혈전성 질환 또는 장애이다. 일부 구체예에서, 상기 혈전성 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전생전증이다. 일부 구체예에서, 상기 혈전성 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군이다. 일부 구체예에서, 상기 혈전성 질환 또는 장애는 정맥 혈전생전증이다. 일부 구체예에서, 상기 혈전성 질환 또는 장애는 동맥 혈전생전증이다. 일부 구체예에서, 상기 혈전성 질환 또는 장애는 심장성 혈전색전증이다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 섬유증, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 통증, 또는 암이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 섬유증을 고려하는 일부 구체예에서, 본 방법은 만성 간 장애를 치료하는 것에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 허혈 재관류 손상이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 폐 섬유증이다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 통증이다. 일부 구체예에서, 상기 통증은 신경병증 통증.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 구체예에서, 암은 제한기의 소세포폐암이다. 일부 구체예에서, 암은 신경교종이다. 일부 구체예에서, 암은 악성 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 미세전이이다. 일부 구체예에서, 미세전이는 혈액 또는 간의 미세전이이다. 일부 구체예에서, 암은 폐 전이이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이다.
또 다른 양태에서, 대상에서 질환 또는 장애를 예방하기 위한 방법이 제공된다. 본 방법은 질환 또는 장애를 예방하기 위하여 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식(Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 임의의 화합물, 본 명세서에서 표 A에 명시된 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상에게 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 혈전성 장애이다. 일부 구체예에서, 혈전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전생전증이다. 일부 구체예에서, 상기 혈전성 질환 또는 장애는 파종성 혈관내 응고이다. 일부 구체예에서, 혈전성 장애는 혈액 응고 혈전의 존재 또는 잠재적인 형성을 포함한다.
또 다른 이러한 양태로, 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 섬유증, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 통증, 또는 암이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 통증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 암이다.
V. 측정법
당해분야에 공지되어 있고 본 명세서에 기술된 다양한 방법으로, 본 명세서에 기술된 화합물은 다양한 단백질, 예로서, 트롬빈의 생물학적 활성, 예로서, 프로타아제 활성의 억제에 관하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 그러한 단백질, 예로써, 트롬빈의 프로타아제 활성은 발색 기질(chromophoric substrate), 예로써, p-니트로아닐라이드 펩티드 기질을 사용하여 관찰될 수 있으며, 상기 기질은 가수 분해 중에 p-니트로아닐라이드를 방출하고, 이것은 결국 분광 광도법으로 측정될 수 있는 색상 변화를 야기한다. 예로써, Lottenberg, R, et al ., 1983, Biochemica et Biophysica Acta, 752:539-557를 참고한다. 따라서, 색상 변화는 분광 광도계를 사용하여 예로써, 405 nm 에서 관찰될 수 있고, 효소의 단백질 가수 분해 활성과 정비례 하는 신호를 제공할 수 있다.
본 명세서에 보고된 트롬빈 활성(예로써, 표 A)은 다음과 같이 획득되었다. Haematologic Technologies Inc으로부터 인간 트롬빈을 획득하였다. DiaPharma로부터 색원체 기질 S-2238을 획득하였다. 트롬빈을 0.05 M Tris(pH 7.4), 0.015 M NaCl 및 0.01% w/v PEG-8000를 함유하는 완충액에서 측정하였다. 사용된 효소의 최종 농도는 3 nM 트롬빈이었다. 사용된 기질의 최종 농도는 KLKB1에 대하여 125 μM S-2238 이었다. 모든 측정법은 96-웰 마이크로티터 플레이트(96-well microtiter plates) 중에 실온(room temperature, RT)에서 수행되었다. 효소 및 억제제를 10분간 예비-배양하고 난 뒤 기질을 추가하고 분광광도계 SpectraMax Plus(Molecular Devices) 내에서의 405nm에서 판독하였다. 억제제 IC50 값은 당해분야에 공지된 바와 같이, 완충 용액에 테스트 화합물을 10점, 3배 계열 희석으로 첨가하여 측정하였다. 기질 첨가 10분 후, 플레이트를 판독하였다.
VI. 약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 화합물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식(Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 임의의 화합물, 본 명세서 표 A에 명시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 본 명세서 표 A에 명시된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 때, 염기 부가 염은 순수 또는 적절한 불활성 용매에서, 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기를 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염이기 부가 염의 예로는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 포함할 때, 산 부가 염은 순수 또는 적절한 불활성 용매에서, 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산을 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화 수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등 상대적으로 무독성의 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염 또한 포함된다(예를 들어, Berge et al ., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19를 참조). 본 명세서에 개시된 어떤 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있도록 염기성 및 산성 작용기 모두를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 산과 함께 염으로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 고려되는 화합물은 그러한 염을 포함한다. 그러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예로서, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태가 바람직하게는 종래 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모체 화합물을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와는 상이하다.
구조 내에서 염기성 또는 산성기가 존재하는, 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 명세서에 고려되는 화합물의 범위 내에 포함된다. 산성 치환체, 예컨대 -NHSO3H, -COOH 및 -P(O)(OH)2가 존재할 때, 제형으로써 사용을 위한 암모늄, 소듐, 포타슘, 칼슘 염 등이 형성될 수 있다. 아미노기 또는 염기성 헤테로아릴 라디칼, 또는 피리딜기와 같은 염기성기 및 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 말레에이트, 파모에이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 산성 염이 제형으로서 사용될 수 있다.
또한, R-COOH이 존재하는 구체예에서, 약제학적으로 허용 가능한 에스테르는 지속 방출 또는 전구약물 제제로서의 용도를 위하여 용해도 또는 가수 분해 특성을 조절하기 위해, 예로서, 메틸, 에틸, tert-부틸, 피바로일옥시메틸 등, 및 당해분야에 공지된 이러한 에스테르가 사용될 수 있다.
A. 제제화
본 명세서에 개시된 화합물은 경구, 비경구, 및 국소 제형으로 다양하게 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 화합물은 주사에 의해(예로서 정맥 내로, 근육 내로, 유리체 강내로, 피내, 피하로, 십이지장 내로, 또는 복강 내로) 투여될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어, 비강 내로 투여될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 개시된 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 또한 다중 투여 경로(예로서, 근육 내, 경구, 경피)가 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하기 위하여 사용될 수 있도록 계획된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 로젠지, 트로키, 분말, 과립, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약제학적으로 품위있고 기호에 맞는 제제를 생산하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 따라서 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
일부 구체예에서, 정제는 정제 제조에 적절한 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 작용 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어, (1) 불활성 희석제, 예컨대, 칼슘 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 소듐 포스페이트; (2) 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산; (3) 결합제, 예컨대, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및(4) 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술로 코팅될 수있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 유리 화합물 또는 약제학적-허용 가능한 전구 약물, 대사 산물, 유사체, 유도체, 용매화물 또는 염의 형태로, 생체 내 적용을 위하여, 주사 또는 시간에 따른 점진적인 관류에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 공동 내, 또는 경피적인 투여일 수 있다. 시험관 내 연구를 위하여 화합물은 적절한 생물학적 허용 가능한 완충액에 첨가 또는 용해되어 세포 또는 조직에 첨가될 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 외형 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 포함한다. 적절한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"("preparation")는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 다른 담체가 없이 담체에 의해 둘러쌓이고, 따라서 담체와 연합된 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 수반하는 활성 화합물의 제제(formulation)를 포함함을 의미한다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐, 및 로젠지는 경구 투여에 적절한 고체 제형으로 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위하여, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융되고, 활성 성분은 교반에 의하여 균일하게 분산된다. 용융된 균일 혼합물을 이후 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시키고, 고화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위하여, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액에서 용액으로 제제화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 바람직할 때, 본 명세서에 개시된 화합물에 특히 적절한 혼합물은 주사용, 멸균 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 뿐만 아니라 현탁액, 에멀젼, 또는 좌제를 포함하는 삽입물이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로오스 수성 용액, 염류 용액, 순수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참깨유, 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투여량이다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 리포솜에 혼입되거나 경피용 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 방법에 적절한 약제학적 혼합물은, 예를 들어, Pharmaceutical Sciences(17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 기술된 것을 포함하고, 상기 문헌의 교시는 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
일부 구체예에서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알코올/수성 용액, 에멀젼 또는 염류 용액 및 완충 매질을 비롯한 현탁액을 포함한다. 비경구 소포(vehicle)은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 소듐 클로라이드를 포함한다. 락테이트된 링거 정맥 내 소포는 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대, 링거 덱스트로오스 기반의 것들) 등을 포함한다. 방부제 및 기타 첨가제는 또한 예를 들어, 향균제, 항산화제, 킬레이트제, 성장 인자 및 불활성 가스 등으로 존재할 수 있다.
경구 용도에 적절한 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 원하는 대로 적절한 착색제, 향료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 용도에 적절한 수성 현탁액은 물에 미분된 활성 성분과 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 공지된 현탁제를 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 투여를 위하여 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 외에도, 착색제, 향료, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해 보조제 등을 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게 단위 제형이다. 그러한 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 세분화된다. 단위 제형은 패키지화된 제제, 분활된 양의 제제를 포함하는 패키지, 예컨대, 바이알 또는 앰플에 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 사쉐, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 패키지화된 형태로의 적절한 개수로 존재할 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 달라질 수 있거나 0.1 mg 내지 10000 mg, 더욱 전형적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로 10 mg 내지 500 mg로 조절될 수 있다. 원하는 경우, 조성물은 또한 호환되는 다른 치료제를 포함할 수 있다.
일부 화합물은 물에서 제한된 용해도를 가질 수 있고, 따라서 조성물 내에 계면 활성제 또는 기타 적절한 공용매(co-solvent)를 필요로할 수 있다. 그러한 공용매는 다음을 포함한다: 폴리소르베이트20, 60, 및 80; 플루로닉 F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실35 캐스터 오일. 그러한 공용매는전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2중량% 수준에서 사용된다.
제제의 분배에서 편차을 감소시키기 위하여, 현탁액 또는 에멀젼의 제제의 성분의 물리적 분리를 감소시키기 위하여, 및/또는 그렇지 않으면 제제를 개선하기 위하여 단순 수성 용액의 점도 이상의 점도가 바람직할 수 있다. 그러한 점도 구축제는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 및 이들의 조합물을 포함한다. 이러한 제제는 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2중량% 수준에서 사용된다.
본 명세서에 개시된 조성물은 지속 방출 및/또는 편의성를 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분은 고분자량의, 음이온성 태성(mucomimetic)중합체, 겔화 다당류, 및 미분화된 약물 담체 기질을 포함한다. 이러한 성분은 U.S. 특허. 제. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 더욱 자세히 논의된다. 이러한 특허들의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
지금까지, 상처 치유를 완화시키고 조직 수복을 중개하는 방법이 제공되어 있다(말초 및 관상 혈관 질환의 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않음). 이러한 방법에 따라, 상처를 가지거나 조직 수복을 필요로 하는 대상은, 유리 화합물 또는 약제학적-허용 가능한 전구약물, 대사 산물, 유사체, 유도체, 용매화물 또는 염의 형태의 본 명세서에 개시된 화합물로, 상처 또는 손상된 조직의 부위에서 치료되거나 전신으로 치료된다.
일반적으로, 용어 "치료하는", "치료" 등은 원하는 약리학 및/또는 생리적 효과를 얻기 위하여 대상, 조직 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미하기 위하여 본 명세서에 사용된다. 효과는 예방일 수 있다. 질환 또는 장애 또는 이의 징후 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 효과는 예방적인 것 일 수 있고, 및/또는 장애 및/또는 이에 기인하는 역효과를 부분적 또는 완치의 관점에서 효과는 치료적인 것일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "치료하는"은 척추동물, 포유동물, 특히 인간에서의 임의의 질환 또는 장애의 치료법 또는 예방법을 포함하고, 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 장애의 소인이 있지만 아직 진단받지 않은 대상에, 질환 또는 장애의 발병을 예방; (b) 질환 또는 장애를 억제, 즉, 이의 진행을 저지; 또는 (c) 질환 또는 장애를 치유하거나 완화시키는, 즉, 질환 또는 장애의 경감을 유발.
혈전증을 포함하는 질환 및 장애를 완화시키는데 유용한 다양한 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 혈전성 장애이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전생전증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 섬유증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 통증이다. 한 구체예에 따른 약제학적 조성물은 담체, 부형제 및 첨가제 또는 보조제를 사용하는 대상에게 투여하기 적절한 유리 화합물 또는 약제학적-허용 가능한 전구 약물, 대사 산물, 유사체, 유도체, 용매화물 또는 염의 형태로, 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 함께, 본 명세서에 개시된 화합물을 제제화함으로써 제조된다. 빈번하게 사용되는 담체 또는 보조제는 마그네슘 카보네이트, 티타늄 디옥사이드, 락토오스, 만니톨 및 기타 당류, 탈크, 유단백질, 젤라틴, 녹말, 비타민, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대, 멸균 수, 알코올, 글리세롤 및 다가 알코올. 정맥 내 소포는 체액 및 영양 보충제를 포함한다.
방부제는 향균제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스를 포함한다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed. Easton: Mack Publishing Co. , 1405-1412, 1461-1487(1975) 및 The National Formulary XIV., 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association(1975)에 기술된 수성 용액, 염, 방부제, 완충액 등을 포함한 무독성의 부형제를 포함하고, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 약제학적 조성물의 다양한 성분의 pH 및 정확한 농도는 당해분야의 일반적인 기술에 따라 조정된다. 예로서, Goodman and Gilman(eds.), 1990, The Pharmacological Basis for Therapeutics(7th ed.)를 포함한다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 용량 단위로 제조되고 투여된다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐 및 좌제이다. 대상의 치료를 위하여, 화합물의 활성, 투여 방식, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 대상의 나이 및 체중에 따라, 상이한 일일 복용량이 사용될 수 있다.
그러나, 특정 상황 하에서는 보다 고용량 또는 저용량이 적절할 수 있다. 일일 용량의 투여는 개별 용량 단위 또는 보다 소용량의 다른 여러 단위의 형태로 단일 투여로써, 또한 특정 간격으로 세분화된 용량의 다중 투여로써, 수행될 수 있다.
본 명세서에 고려되는 약제학적 조성물은 치료상 유효량으로 국소적 또는 전신으로 투여될 수 있다. 이러한 용도를 위한 유효량은 물론, 질환 또는 장애의 중증도 및 대상의 체중 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 시험관 내 사용된 투여량은 약제학적 조성물의 생체 내 투여에 유용한 참고를 제공할 것이고, 동물 모델은 특정 장애의 치료를 위한 유효 투여량을 결정하는데 사용될 수 있다.
다양한 고려 사항이 예로서, Langer, 1990, Science, 249: 1527; Goodman 및 Gilman's(eds.), 1990, Id .에 기술되어 있고, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 활성 약제학적 제제의 비경구 투여를 위한 투여량은 비경구 투여량에 적절한 전환 인자를 곱하여, 상응하는 경구 투여를 위한 투여량으로 전환될 수 있다. 일반적인 적용에 관해서는, mg/m2으로 표현되는 비경구 투여량 X 1.8 = 밀리그램으로 표현되는("mg") 상응하는 경구 투여량. 종양학적 응용에 관해서는, mg/m2으로 표현되는 비경구 투여량 X 1.6 = mg으로 표현되는 상응하는 경구 투여량. 평균 성인의 체중은 약 70 kg이다. 예로서, Miller-Keane, 1992, Encyclopedia & Dictionary of Medicine, Nursing & Allied Health, 5th Ed., (W. B. Saunders Co.), pp. 1708 및 1651를 참조한다.
경구 용도로 투여될 수 있는 본 명세서에 개시된 화합물에 의한 방법은, 예를 들어, 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는, 활성 성분이 공용매 혼합물, 예컨대, Tween-20을 함유하는 PEG 400와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 화합물은, 일반적으로 정맥 내로 또는, 예를 들어, 매 3 - 12 시간마다라면 0.1 ug 내지 20 mg/kg의 경구 용량으로 투여될 수 있다.
경구 용도를 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 캡슐 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 또한 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대, 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 수성 현탁액 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는(1) 현탁제, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무; (2) (a) 자연 발생한 인지질, 예컨대 레시틴; (b) 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; (c) 긴 사슬 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀; (d) 에틸렌 옥사이드 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 (e) 에틸렌 옥사이드와 지방산 무수 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제일 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 또는 용매 멸균 주사용 용액 또는 무독성의 비경구적으로-허용 가능한 희석액 중의 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 소포 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있을 수 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노-또는 디-글리세라이드를 포함하여 임의의 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위하여 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서 고체이지만 직장의 온도에서 액체인 적절한 무자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 이로 인해 직장에서 녹아 약물을 방출할 것이다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에 사용되는 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 리포좀 송달 시스템, 예컨대, 소형 단일층 소포, 대형 단일층 소포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 용도를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액, 등이 사용된다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물 중 일부는 물 또는 일반적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화물은 본 명세서에 고려되는 방법의 범위 내에 포함된다.
B. 효과적인 투여량
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 유효한 양으로, 즉, 의도된 목적을 달성하기에 충분한 양으로 활성 성분이 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 특정 적용을 위한 효과적인 실제 양은, 특히, 치료되는 조건에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 혈전증을 치료하는 방법에서 투여되는 경우, 상기 조성물은(예를 들어, 혈전증의 정도를 감소시키는 것과 같은) 원하는 결과를 달성하기 위한 효과적인 양으로 활성 성분을 함유할 것이다.
투여되는 화합물의 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 투여)는 투여 경로를 비롯한 다음의 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다; 수혜자의 크기, 나이, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식단; 치료되는 질환의 증상의 성질 및 정도(예로서, 트롬빈의 억제에 대응하는 질환); 다른 질환 또는 다른 건강-관련 문제의 존재; 동시 진행되는 치료법의 종류; 임의의 질환 또는 치료 요법으로부터의 합병증. 다른 치료 요법 또는 제제는 본 명세서에 개시된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물에 대하여, 치료학적으로 유효한 양은 당해분야에 공지된 다양한 기법, 예로서, 트롬빈의 억제의 생화학적 특성, 세포 배양 측정법 등으로부터 초기에 결정될 수 있다. 목표 농도는 예를 들어, 기술된 방법을 사용하여, 측정된 트롬빈 효소 활성을 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도가 될 것이다.
인간에 사용하기 위하여 치료학적으로 유효한 양은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기술된 바와 같이 트롬빈 억제를 관찰하여, 투여량을 증가하거나 감소하여 조정될 수 있다.
투여량은 환자 및 사용되는 화합물의 요건에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법의 맥락에서 환자에게 투여되는 용량은 시간에 걸쳐 환자에게서 유익한 치료학적 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 용량의 크기 또한 임의의 부작용의 존재, 성질, 정도에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량보다 적은, 더욱 소량의 투여량으로 시작된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 구체예에서, 투여량 범위는 0.001% 내지 10% w/v이다. 일부 구체예에서, 투여량 범위는 0.1% 내지 5% w/v이다.
치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 수준으로 투여되는 화합물을 제공하기 위하여 투여량 및 간격은 개별적으로 조정된다. 이것은 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본 명세서에 제공된 교시를 이용하여, 상당한 독성을 유발하지 않지만 특정 환자에 의해 나타나는 임상적 증상을 치료하기에는 전적으로 유효한, 효과적인 예방의 또는 치료학상의 치료 요법이 계획될 수 있다. 이러한 계획은 화합물 효능, 상대적인 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식, 및 선택된 제제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려함으로써 신중한 활성 화합물의 선택을 포함해야 한다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 방법에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 화합물의 투여량의 수준은 예로서, 70 킬로그램의 평균 성인의 체중 킬로그램당, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 수준이고, 바람직한 투여 범위는 하루에 체중 킬로그램당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg(환자당 하루 약 0.7 mg 내지 약 1.4 gm)이다. 담체와 결합될 수 있는 본 명세서에 개시된 화합물의 양은 단일 투여량이 치료받는 호스트 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 경구 투여로 의도된 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 95 %로 변할 수 있는, 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 본 명세서에 개시된 화합물의 약 5 ug 내지 1 g을 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태는 일반적으로 본 명세서에 개시된 화합물의 약 0.1 mg 내지 500 mg를 함유할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자의 특정 용량 수준은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 조합 및 치료중인 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 다라 달라질 것임은 이해될 것이다.
C. 독성
특정 화합물에 대한 독성과 치료학적 효과 사이의 비율이 특정 화합물의 치료 지수이고, LD50(집단의 50%에 치명적인 화합물의 양)와 ED50(집단의 50%에 효과적인 화합물의 양) 사이의 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 시험관 내 측정법, 세포 배양 측정법 및/또는 동물 연구로부터 획득된 치료 지수 데이터는 인간의 사용을 위한 투여량의 범위를 수립하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 조금 있거나, 전혀 없는 ED50를 포함하는 혈장 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라지는 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 예로서 Fingl et al ., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.l, 1975를 참고한다. 정확한 제제화, 투여 경로, 투여량은 환자의 조건 및 화합물이 사용되는 특정 방법의 관점에서 개인의 의사에 의해 선택될 수 있다. 시험관 내 제제화를 위하여, 정확한 제제화 및 투여량은 환자의 조건 및 화합물이 사용되는 특정 방법의 관점에서 개인의 의사에 의해 선택될 수 있다.
VII. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 약어 달리 명시되지 않는 한, 당해분야에서의 기존의 의미를 가진다. 특정 약어는 다음을 포함한다: Å = 옹스트롬; Ac2O = 무수 아세트산; AcOH = 아세트산; aq = 수성; Bt = 벤조트리아졸; BOC = N-tert-부톡시카르보닐; br = 폭넓은; t-BuOH = tert-부탄올; °C = 섭씨 도; d = 이중선; DABCO = 1,4-디아자비 사이클로[2.2.2]옥탄; DCE = 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; dd = 이중선의 이중선; DIEA = 디에틸이소프로필아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; δ = 화학적 이동(달리 명시되지 않는 한, ppm로 주어짐); EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; eq = 당량; Et2O = 디에틸 에테르; Et3N = 트리에틸아민; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; g = 그램; h(또는 hr) = 시간; HOBt = 하이드록시벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; Hz = Hertz; IC50 = 50% 억제에서 억제 농도; J = 결합 상수(달리 명시되지 않는 한, Hz로 주어짐); LC = 액체 크로마토그래피; LHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드; m = 다중선; M = 몰랄 농도; [M+H]+ = 모체 질량 스펙트럼 피크 + H+; MS = 질량 스펙트럼; ms = 분자체; MP = 융점; Me2NH = 디메틸아민; MeOH = 메탄올; mg = 밀리그램; mL = 밀리리터; mM = 밀리몰랄 농도; mmol = 밀리몰;분= 분; μL = 마이크로리터; μM = 마이크로몰랄 농도; ng = 나노그램; nM = 나노몰랄 농도; NMR = 핵자기 공명; ppm = 100분의 1; q = 사중선; Rf = 체류 인자; RT = 실온; s = 단일선; t = 삼중선; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트로하이드라퓨란; TLC = 박층 크로마토그래피.
실시예 1 - 중간체1의 제조
일반 반응식 I. 본 명세서에 기술된 화합물 합성에 유용한 합성 반응식은 다음의 일반 반응식 I에 개시되고, 여기서 용어 "Rx","Ry" , 및 "Rz"은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 당업자에게 명백한 다른 기이다.
Figure pct00008
다음의 일반 방법 1을 따라 중간체 1의 합성을 수행하였다.
일반 방법 1
Figure pct00009
중간체 1
냉각시킨(-78 °C) 건조 THF(15 mL) 중의 벤조일 클로라이드(5.0 mmol, 1.0 eq) 및 플루오로아세토니트릴(278 μL, 5.0 mmol, 1.0 eq) 용액에 THF 중의 LHMDS 용액(1 M, 10 mL, 10.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 1N HCl을 적가하여 pH 2를 달성하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 다음 단계를 위해 충분히 순수한 형태의 중간체 1을 수득하였다.
실시예 2 - 중간체2의 제조
Figure pct00010
중간체 2
일반 방법 1을 따라 중간체 2를 수득하였다. 이와 같이, 냉각시킨(-78 °C) 건조 THF(15 mL) 중의 피콜리노일 클로라이드(5.0 mmol, 1.0 eq) 및 플루오로아세토니트릴(278 μL, 5.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 THF 중의 LHMDS의 용액(1 M, 10 mL, 10.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 1N HCl을 적가하여 pH 2를 달성하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 다음 단계를 위해 충분히 순수한 형태의 중간체 2를 수득하였다.
실시예 3 - 중간체 3의 제조
Figure pct00011
중간체 3
일반 방법 1을 따라 중간체 3을 수득하였다. 이와 같이, 냉각시킨(-78 °C) 건조 THF(15 mL) 중의 피란-4-카르보닐 클로라이드(5.0 mmol, 1.0 eq) 및 플루오로아세토니트릴(278 μL, 5.0 mmol, 1.0 eq) 용액에 THF 중의 LHMDS의 용액(1 M, 10 mL, 10.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 1N HCl을 적가하여 pH 2를 달성하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 다음 단계를 위해 충분히 순수한 형태의 중간체 3을 수득하였다.
실시예 4 - 중간체 4의 제조
다음의 일반 방법 2의 과정을 따라 중간체 4의 합성을 수행하였다.
일반 방법 2
Figure pct00012
중간체 1 중간체 4
에탄올(15 mL) 중의 중간체 1(5.0 mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(582 μL, 12.0 mmol, 2.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고 실리카 컬럼으로 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 중간체 4를 수득하였다(0.56 g, 55%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 4.80(s, 2H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 11.88(s, 1H).
실시예 5 - 중간체 5의 제조
Figure pct00013
중간체 2 중간체 5
일반 방법 2를 따라 중간체 2를 중간체 5로 변형시켰다.
실시예 6 - 중간체 6의 제조
Figure pct00014
중간체 3 중간체 6
일반 방법 2를 따라 중간체 3를 중간체 6으로 변형시켰다.
실시예 7 - 중간체 7의 제조
다음의 일반 방법 3의 과정을 따라 중간체 7의 합성을 수행하였다.
일반 방법 3
Figure pct00015
중간체 4 중간체 7
EtOH(20 mL) 중의 중간체 4(12.4 mmol) 및 벤즈알데하이드(24.8 mmol, 2 eq)와 분자체(4Å 분말) 용액을 8 h 동안 환류하였다. 이후 0 °C에서 촉매량의 AcOH, NaCNBH3(1.6 g, 24.8 mmol, 2 eq)를 첨가하고 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고 Celite® 패드를 통해 여과시켜 무기 물질을 제거하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3(2 X 20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 용리액으로서 0-10% MeOH-CHCl3의 용매 구배를 사용함으로써 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 7를 수득하였다
실시예 8 - 중간체 8의 제조
Figure pct00016
중간체 4 중간체 8
일반 방법 3을 따라 중간체 4를 중간체 8로 변형시켰다.
실시예 9 - 화합물 23의 제조
다음의 일반 방법 4의 과정을 따라 화합물 23의 합성을 수행하였다
일반 방법 4
Figure pct00017
중간체 7 화합물 23
실온에서 피발로일 클로라이드를 트리에틸아민(3 mL) 중의 중간체 7의 용액에 첨가하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 X 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 용리액으로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 23을 수득하였다(33%). MP 105-106oC; 1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.77(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.41-7.52(m, 3H), 7.33-7.38(m, 4H), 7.25(br s, 1H), 4.53(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.48(s, 9H); MS: 352 [M + H]+.
실시예 10 - 화합물 10의 제조
Figure pct00018
중간체 8 화합물 10
일반 방법 4를 따라 중간체 8를 화합물 10으로 변형시켰다. 이와 같이, 실온에서 피발로일 클로라이드를 트리에틸아민(3 mL) 중의 중간체 8의 용액에 첨가하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 X 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 용리액으로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10을 수득하였다(35%). 1H NMR: (CDCl3) δ 7.8-7.9(m, 2H), 7.40-7.48(m, 3H), 7.10-7.18(m, 1H), 6.74-6.81(m, 2H), 4.63(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.53(s, 9H); MS: 392 [M + H]+.
실시예 11 - 중간체 9의 제조
Figure pct00019
중간체 6 중간체 9
일반 방법 3을 따라 중간체 6을 중간체 9로 변환시켰다.
실시예 12 - 화합물 3의 제조
Figure pct00020
중간체 9 화합물 3
일반 방법 4를 따라 중간체 9를 화합물 3으로 변환시켰다. 이와 같이, 실온에서 피발로일 클로라이드를 트리에틸아민(3 mL) 중의 중간체 9의 용액에 첨가하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 X 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 용리액으로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3을 수득하였다(46%). 1H NMR: (CDCl3) δ 7.03(t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75(br s, 2H), 4.54(d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 - 4.06(m, 2H), 3.50 - 3.57(m, 2H), 2.89 - 2.93(m, 1H), 1.87 - 1.91(m, 4H), 1.44(s, 9H); MS: 400 [M + H]+.
실시예 13 - 중간체 10의 제조
Figure pct00021
중간체 5 중간체 10
일반 방법 3을 따라 중간체 5를 중간체 10으로 변환시켰다.
실시예 14 - 화합물 22의 제조
Figure pct00022
중간체 10 화합물 22
일반 방법 4를 따라 중간체 10을 화합물 22으로 변환시켰다. 이와 같이, 실온에서 피발로일 클로라이드를 트리에틸아민(3 mL) 중의 중간체 10의 용액에 첨가하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 X 5 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 용리액으로서 0-30% EtOAc-헥산의 구배 혼합물을 사용함으로써 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 22를 수득하였다(40%). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.6(m, 1H), 7.83 - 7.91(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.25 - 7.45(m, 6H), 4.52 - 4.54(m, 2H), 1.48(s, 9H); MS: 353.03 [M + H]+.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌, 특허, 및 공개된 출원 내용은 그 전체가 모든 목적을 위하여 본 명세서에 포함된다.
본 발명이 이의 특정의 바람직한 구체예와 관련하여 상세히 기재되었지만, 기술되고 청구되는 본 발명의 정신 및 범위 내에 수정 및 변형이 포함된다는 것은 이해될 것이다.

Claims (60)

  1. 화학식(Ia)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00023
    (Ia)
    또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물;
    여기서
    고리 A는 치환된 또는 비치환된 피라졸릴;
    L1 및 L3는 독립적으로 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR4- 이고;
    L2는 부재하거나, 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2-, 또는 -NR4- 이고;
    R1 및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 부재하거나, 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 단, L2는 부재할 때, R2는 부재하고;
    R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 및 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Y는 할로겐임.
  2. 제1항에 있어서, L2 및 R2는 부재인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IIa) 또는 화학식(IIb)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00024
    (IIa)
    Figure pct00025
    (IIb)
  4. 제3항에 있어서, 화학식(IIa)의 구조를 가지고, L3는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, Y는 플루오린인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 화학식(IIa)의 구조를 가지고, L3는 -C(O)O-이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, Y는 플루오린인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 화학식(IIa)의 구조를 가지고, L3는 -C(O)NR5-이고, R5는 수소 또는 알킬, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, Y는 플루오린인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3는 염소-치환된 티에닐인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, 화합물 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸인 화합물.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합, -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R1은 염소-치환된 티에닐은 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  18. 제4항에 있어서, L2는 결합이고, R2는 수소인 화합물.
  19. 제4항에 있어서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  25. 제3항에 있어서, 화학식(IIb)의 구조를 가지고, L3는 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬렌, R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, Y는 플루오린인 화합물.
  26. 제3항에 있어서, 화학식(IIb)의 구조를 가지고, L3는 -C(O)O-이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, Y는 플루오린인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, 화학식(IIb)의 구조를 가지고, wherein L3는 -C(O)NR5-이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R3는 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, Y는 플루오린인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, R3는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  29. 제25항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R3는 염소-치환된 티에닐인 화합물.
  31. 제25항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐인 화합물.
  32. 제25항에 있어서, 상기 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸인 화합물.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합, -S-, -NR4-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴인 화합물.
  35. 제34상에 있어서, R1은 염소-치환된 티에닐인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐인 화합물.
  37. 제33항에 있어서, 상기 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸인 화합물.
  38. 제33항에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  39. 제25항에 있어서, L2는 결합이고, R2는 수소인 화합물.
  40. 제25항에 있어서, L2는 치환된 또는 비치환된 알킬렌 또는 -C(O)-이고, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 접합 고리 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리디미닐, 티에닐, 또는 퓨릴인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 모르폴리닐, 옥사닐, 또는 옥세타닐인 화합물.
  44. 제40항에 있어서, 상기 접합 고리 아릴은 벤조디옥시닐 또는 나프틸인 화합물.
  45. 제40항에 있어서, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 표 A에 기재된 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 표 A에 명시된 화합물, 및 약제학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 질환 또는 장애를 대상에서 치료하는 방법에 있어서, 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 유효한 양으로 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 혈전성 장애인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 혈전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 섬유증인 방법.
  52. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환인 방법.
  53. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 다발성 경화증인 방법.
  54. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 통증인 방법.
  55. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인 방법.
  56. 질환 또는 장애를 대상에서 예방하는 방법에 있어서, 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 유효한 양으로 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제47 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 혈전성 장애인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상기 혈전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증 또는 심장성 혈전색전증.
  59. 제56항에 있어서, 상기 혈전성 장애는 파종성 혈관내 응고.
  60. 제56항에 있어서, 상기 혈전성 장애는 혈액 응고 혈전의 존재 또는 잠재적인 형성을 포함하는 방법.
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