KR20220004083A - (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태 - Google Patents

(e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태 Download PDF

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KR20220004083A
KR20220004083A KR1020217036905A KR20217036905A KR20220004083A KR 20220004083 A KR20220004083 A KR 20220004083A KR 1020217036905 A KR1020217036905 A KR 1020217036905A KR 20217036905 A KR20217036905 A KR 20217036905A KR 20220004083 A KR20220004083 A KR 20220004083A
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안-후 리
사티스 쿠마르 사클람
동 성 림
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앤지온 바이오메디카 코포레이션
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Abstract

본 개시는 (E)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸의 고체 형태, 이의 조성물, 및 이를 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.

Description

(E)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸의 고체 형태
관련 출원
본 출원은 2019년 4월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/832,519호에 대한 우선권을 청구하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
산란 인자(SF; 간세포 성장 인자(HGF)로도 알려져 있으며, 이후 본원에서 HGF/SF로 나타내고 약칭함)는 세포 성장, 세포 이동성, 형태형성 및 혈관신생을 자극하는 다표현형발현 성장 인자이다. HGF/SF는 불활성 단량체(약 100 kadam)로 생산되며 이는 단백분해에 의해 그 활성 형태로 전환된다. 활성 HGF/SF는 62 kDa α 사슬 및 34 kDa β 사슬로 이루어진 헤파린-결합 이종이량체 단백질이다. HGF/SF는 실질 간, 상피 및 내피 세포에 대한 강력한 유사분열촉진제이다(Matsumoto, K, and Nakamura, T., 1997, Hepatocyte growth factor (HGF) as a tissue organizer for organogenesis and regeneration. Biochem. Biophys. Res. Commun. 239, 639-44; Boros, P. and Miller, C.M., 1995, Hepatocyte growth factor: a multifunctional cytokine. Lancet 345, 293-5). 이는 내피 세포의 성장을 자극하며 또한 내피 세포 사멸에 대한 생존 인자로 작용한다(Morishita, R, Nakamura, S, Nakamura, Y, Aoki, M, Moriguchi, A, Kida, I, Yo, Y, Matsumoto, K, Nakamura, T, Higaki, J, Ogihara, T, 1997, Potential role of an endothelium-specific growth factor, hepatocyte growth factor, on endothelial damage in diabetes. Diabetes 46:138-42). 혈관 평활근 세포에 의해 합성되고 분비된 HGF/SF는 내피 세포가 증식하고, 이동하고, 시험관내 모세관-유사 튜브로 분화하는 것을 자극한다(Grant, D.S, Kleinman, H.K., Goldberg, I.D., Bhargava, M.M., Nickoloff, B.J., Kinsella, J.L., Polverini, P., Rosen, E.M., 1993, Scatter factor induces blood vessel formation in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 90:1937-41; Morishita, R., Nakamura, S., Hayashi, S., Taniyama, Y., Moriguchi, A., Nagano, T., Taiji, M., Noguchi, H., Takeshita, S., Matsumoto, K., Nakamura, T., Higaki, J., Ogihara, T., 1999, Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy. Hypertension 33:1379-84). 마우스 피하 조직 및 래트 각막 내 HGF/SF-함유 임플란트는 주변 조직으로부터 새로운 혈관의 성장을 유도한다. HGF/SF 단백질은 종양 내를 포함하는 신혈관형성 부위에서 발현된다(Jeffers, M., Rong, S., Woude, G.F., 1996, Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling in tumorigenicity and invasion/metastasis. J. Mol. Med. 74:505-13; Moriyama, T., Kataoka, H., Koono, M., Wakisaka, S., 1999, Expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-met in brain tumors: evidence for a role in progression of astrocytic tumors Int. J. Mol. Med. 3:531-6). 이들 발견은 HGF/SF가 생리적 및 병리적 조건 하에 혈관의 형성 및 복원에서 상당한 역할을 담당함을 제시한다.
본 출원에서의 모든 인용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 "선행 기술"로 이용 가능하다는 인정으로 간주되어서는 안 된다.
다양한 약물의 다형체, 용매화물 및 염은 약물에 대해 신규한 특성을 부여하는 것으로 문헌에 기재되었다. 유기 소분자 약물은 자가-어셈블리를 유도하는 환경에 따라 다양한 다형체 형태로 자가-어셈블리하는 경향을 갖는다. 열-매개 및 용매-매개 효과도 하나의 다형체 형태가 또 다른 형태로 변환하는 변화를 야기할 수 있다.
어느 다형체 형태 또는 형태들이 각각의 관심 조건 하에 가장 안정한지, 그리고 다형체 형태에서 변화를 야기하는 공정의 확인은 최종 산물이 그 바람직한 다형체 형태임을 확실히 하기 위해 약물 제조 공정의 설계에 있어서 보증된다. 활성 약학 구성분(API)의 상이한 다형체 형태는 약물의 용해도, 용해 속도, 약동학, 및 궁극적으로, 환자에서의 그 생체이용률 및 유효성에서의 변화를 야기할 수 있다.
본 발명의 신규한 고체 형태, 및 이의 조성물은 HGF/SF 활성에 요망되는 병태 또는 질환의 치료 및/또는 방지에서 유용하다. 일반적으로, 이들 고체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 본원에서 상세히 기재되는 다양한 질환 또는 장애의 치료 또는 중증도 경감에 유용하다.
도 1은 고체 형태 A의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 고체 형태 A의 시차 주사 열량측정계(DSC) 열측정기록을 제공한다.
도 3은 고체 형태 A의 또 다른 DSC 열측정기록을 제공한다.
도 4는 고체 형태 A의 추가 DSC 열측정기록을 제공한다.
도 5는 고체 형태 A의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 제공한다.
도 6은 고체 형태 A의 또 다른 TGA 곡선을 제공한다.
도 7은 고체 형태 A의 추가 TGA 곡선을 제공한다.
도 8은 고체 형태 A 및 고체 형태 C의 혼합물의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 9는 고체 형태 A 및 고체 형태 C의 혼합물의 시차 주사 열량측정계(DSC) 열측정기록을 제공한다.
도 10은 고체 형태 A 및 고체 형태 C의 혼합물의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 제공한다.
도 11은 고체 형태 A 및 고체 형태 D의 혼합물의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 12는 고체 형태 A 및 고체 형태 D의 혼합물의 시차 주사 열량측정계(DSC) 열측정기록을 제공한다.
도 13은 고체 형태 A 및 고체 형태 D의 혼합물의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 제공한다.
도 14는 화합물 1 로트 I의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 15는 화합물 1 로트 I의 TGA 곡선을 제공한다.
도 16은 화합물 1 로트 I의 DSC 열측정기록을 제공한다.
도 17은 단일 결정 X-선 회절 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 18은 화합물 1 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 19는 화합물 1 형태 A의 TGA 곡선을 제공한다.
도 20은 화합물 1 형태 A의 DSC 열측정기록을 제공한다.
도 21은 화합물 1 로트 I 및 화합물 1 형태 A의 XRPD 패턴의 비교를 제공한다.
도 22는 단일 결정 X-선 회절 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 23은 화합물 1 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 24는 화합물 1 형태 C의 TGA 곡선을 제공한다.
도 25는 화합물 1 형태 C의 DSC 열측정기록을 제공한다.
도 26은 단일 결정 X-선 회절 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27은 화합물 1 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 28은 화합물 1 형태 D의 TGA 곡선을 제공한다.
도 29는 화합물 1 형태 D의 DSC 열측정기록을 제공한다.
도 30은 화합물 1 형태 A의 다이나믹 증기 흡착(DVS)을 제공한다.
도 31은 화합물 1 형태 C의 다이나믹 증기 흡착(DVS)을 제공한다.
도 32는 화합물 1 형태 D의 다이나믹 증기 흡착(DVS)을 제공한다.
도 33은 DVS 후 회수된 물질 상에서 수집된 XRPD 패턴을 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: DVS 후 형태 A; c: DVS 후 형태 C; d: DVS 후 형태 D).
도 34는 슬러리 실험의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: 3일 동안 RT에서 IPA 중 슬러리화 후 형태 A; c: 3일 동안 RT에서 IPA 중 슬러리화 후 형태 C; d: 3일 동안 RT에서 IPA 중 슬러리화 후 형태 D).
도 35는 경쟁적 슬러리 실험의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: 3일 동안 RT에서 IPA 중 슬러리화 후 형태 A + C; c: 3일 동안 RT에서 IPA 중 슬러리화 후 형태 A + D; d: 3일 동안 RT에서 IPA 중 슬러리화 후 형태 C + D).
도 36은 형태 A의 안정성 연구의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: 2℃에서 4주 동안 보관 후 형태 A; c: 25℃/60% RH에서 4주 동안 보관 후 형태 A; d: 40℃/75% RH에서 4주 동안 보관 후 형태 A).
도 37은 형태 C의 안정성 연구의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: 형태 C(계산됨); c: 2℃에서 4주 동안 보관 후 형태 C; d: 25℃/60% RH에서 4주 동안 보관 후 형태 C; e: 40℃/75% RH에서 4주 동안 보관 후 형태 C).
도 38은 형태 D의 안정성 연구의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: 형태 D(계산됨); c: 2℃에서 4주 동안 보관 후 형태 D; d: 25℃/60% RH에서 4주 동안 보관 후 형태 D; e: 40℃/75% RH에서 4주 동안 보관 후 형태 D).
도 39는 형태 A의 UV 안정성 연구의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 A(계산됨); b: 365 nm에서 1주 동안 보관 후 형태 A; c: 254 nm에서 1주 동안 보관 후 형태 A).
도 40은 형태 C의 UV 안정성 연구의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 C(계산됨); b: 365 nm에서 1주 동안 보관 후 형태 C; c: 254 nm에서 1주 동안 보관 후 형태 C).
도 41은 형태 D의 UV 안정성 연구의 XRPD 결과를 제공한다(a: 형태 D(계산됨); b: 365 nm에서 1주 동안 보관 후 형태 D; c: 254 nm에서 1주 동안 보관 후 형태 D).
도 42a는 화합물 1 형태 A의 단일 결정 X-선 결정측정을 제공한다. N 및 S 원자는 표지된다; 표지되지 않은 비-수소 원자는 탄소이다.
도 42b는 화합물 1 형태 C의 단일 결정 X-선 결정측정을 제공한다. N, S 및 O 원자는 표지된다; 표지되지 않은 비-수소 원자는 탄소이다.
도 42c는 화합물 1 형태 D의 단일 결정 X-선 결정측정을 제공한다. N, S 및 O 원자는 표지된다; 표지되지 않은 비-수소 원자는 탄소이다.
그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 2003년 12월 19일에 출원되고 2004년 7월 15일에 WO2004/058721로 공개된 PCT 특허 출원 PCT/US2003/040917은 HGF/SF 모사체로 작용하는 소정 화합물을 기재한다. 이러한 화합물에는 화합물 1이 포함된다:
[화합물 1]
Figure pct00001
화합물 1, (E)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸의 합성은, WO2004/058721의 실시예 7에 상세히 기재되어 있다. 당업자는 화합물 1이 (E)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸 및 (E)-5-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸, 또는 이의 임의의 혼합물을 포함하는, 다양한 호변이체 형태로 존재할 수 있는 구조를 가짐을 이해할 것이다. 또한, 본 개시를 독서하는 당업자는, 여러 구현예에서, 본원에 기재된 교시가 임의의 특정 호변이체 형태에 제한되지 않음을 이해할 것이다. 따라서, 화합물 1에 대한 상기 도시된 구조는 (E)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸 및 (E)-5-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸을 포함하는, 화합물 1의 모든 호변이체 형태를 포함함을 의미한다. 화합물 1은 (E)-3(5)-[2-(2-티에닐)비닐]-1H-피라졸로도 나타낼 수 있다.
무정형 화합물 1에 비해, 개선된 용해도, 안정성, 보관성, 제조 동안의 정제 용이성, 취급 용이성 및/또는 제형화 용이성과 같은 특징을 부여하는 화합물 1의 고체 형태를 제공하는 것이 요망된다. 따라서, 본 개시는 화합물 1의 몇몇 고체 형태를 제공한다.
화합물 1의 고체 형태
화합물 1은 무정형 고체 형태 또는 결정성 고체 형태, 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정성 고체 형태는 하나 이상의 고유한 형태로 존재할 수 있으며, 이는 용매화물, 헤테로용매화물, 수화물, 또는 용매화되지 않은 형태일 수 있다. 모든 이러한 형태가 본 개시에 의해 고려된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 하나 이상의 다형체성 고체 형태를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 화합물이 하나 이상의 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 다형체는 하나의 형태 및 또 다른 형태 간에 약학적으로 관련된 물리적 특성, 예를 들어 용해도, 안정성, 및 흡습성이 다를 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 무수(즉, 용매화되지 않은) 다형체 형태를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 용매화물 또는 헤테로용매화물로 제공된다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 결정 구조에 포함된 화학양론적 양의 하나 이상의 용매(예로, 물, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등)를 갖는 고체 형태를 나타낸다. 예를 들어, 용매화된 또는 헤테로용매화된 다형체는 결정 격자에 포함된 하나 이상의 용매와 무관하게 0.05 당량, 0.1 당량, 0.2 당량, 0.5 당량, 1.0 당량, 1.5 당량, 2.0 당량 등을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 수화물로 제공된다. 본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 결정 구조에 포함된 화학양론적 양의 물을 갖는 고체 형태를 나타낸다. 예를 들어, 수화된 다형체는 결정 격자에 포함된 0.05 당량, 0.1당량, 0.2 당량, 0.5 당량, 1.0 당량, 1.5 당량, 2.0 당량 등의 물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 수화물 및/또는 용매화물 또는 헤테로용매화물로 제공된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정성 고체 형태가 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 용매화물 형태를 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용매화물 형태는 에틸렌 글리콜 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 용매화물 형태는 프로필렌 글리콜 용매화물이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 결정성 고체 형태를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 2개 이상의 결정성 고체 형태의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 하나 이상의 결정성 고체 형태 및 무정형 화합물 1의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물에는 무정형 화합물 1이 실질적으로 없다. 본원에서 사용되는 용어 "무정형 화합물 1이 실질적으로 없는"은 조성물이 상당량의 무정형 화합물 1을 함유하지 않음을 의미한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 90 중량%의 결정성 화합물 1을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 95 중량%의 결정성 화합물 1을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 97 중량%, 약 98 중량%, 또는 약 99 중량%의 결정성 화합물 1을 포함한다.
화합물 1은 본원에서 형태 A, 형태 C, 및 형태 D로 명명되는, 적어도 3개의 구별되는 결정성 고체 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 °2-세타값에 대해 사용되는 경우, 언급된 값 ±0.2° 2-세타를 나타낸다. 일부 구현예에서, "약"은 언급된 값 ±0.1° 2-세타를 나타낸다.
형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정성 고체 형태는 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 용매화되지 않았다(예로, 무수임).
일부 구현예에서, 형태 A는 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 A는 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 A는 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 A는 약 10.22 옹스트롬, 약 8.01 옹스트롬, 약 5.11 옹스트롬, 약 3.55 옹스트롬, 및 약 3.46 옹스트롬의 d-간격에 대응하는, 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 임의로 약 하기에서의 d-간격(옹스트롬)에 대응하는, 그 XRPD 패턴에서의 실질적으로 모든 피크(°2-세타)를 특징으로 한다:
Figure pct00002
일부 구현예에서, 형태 A는 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 도 17 및/또는 도 18에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(ii) 도 19에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴;
(iii) 도 20에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴; 및
(iv) 약 116.42℃의 용융점.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.064° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61° 및 17.22° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61° 및 26.1° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 17.22° 및 26.1° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 17.22° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 17.22°, 26.1°, 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61°, 26.1°, 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61°, 17.22°, 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61°, 17.22°, 및 26.1° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 15.61°, 17.22°, 26.1°, 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 17.30° 및 17.35° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.30°, 및 17.35° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30° 및 17.35° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35° 및 21.04° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04° 및 23.41° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 임의로 하기의 d-간격(옹스트롬 ± 0.2) 및/또는 상대 세기(%)에 대응하는, 실질적으로 동일한 피크(° 2-세타 ± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00003
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.064° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 8.60°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 임의로 하기의 d-간격(옹스트롬 ± 0.2) 및/또는 상대 세기(%)에 대응하는, 실질적으로 동일한 피크(° 2-세타 ± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00004
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 하나 이상의 하기 특징을 갖는다:
(i) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(ii) 도 2, 도 3, 또는 도 4 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴;
(iii) 도 5, 도 6, 또는 도 7 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴; 및
(iv) 약 115℃ 내지 120℃의 용융점.
형태 C
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정성 고체 형태는 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 프로필렌 글리콜 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 프로필렌 글리콜 용매화물이며, 여기서 화합물 1 대 프로필렌 글리콜의 비는 약 2:1이다.
일부 구현예에서, 형태 C는 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 C는 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 C는 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 C는 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 C는 약 7.44 옹스트롬, 약 5.06 옹스트롬, 약 4.65 옹스트롬, 약 4.17 옹스트롬, 및 약 3.85 옹스트롬의 d-간격에 대응하는, 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 C는 임의로 약 하기에서의 d-간격(옹스트롬)에 대응하는, 그 XRPD 패턴에서의 실질적으로 모든 피크(°2-세타)를 특징으로 한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 하나 이상의 하기 특징을 갖는다:
(i) 도 22 및/또는 도 23에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(ii) 도 24 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴;
(iii) 도 25 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴; 및
(iv) 약 75.22℃의 용융점.
형태 D
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정성 고체 형태는 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 에틸렌 글리콜 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 에틸렌 글리콜 용매화물이며, 화합물 1 대 에틸렌 글리콜의 비는 약 2:1이다.
일부 구현예에서, 형태 D는 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 D는 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 D는 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 D는 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 D는 약 7.20옹스트롬, 약 5.86옹스트롬, 약 4.91옹스트롬, 약 4.11옹스트롬, 및 약 3.72옹스트롬의 d-간격에 대응하는, 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 D는 임의로 약 하기에서의 d-간격(옹스트롬)에 대응하는, 그 XRPD 패턴에서의 실질적으로 모든 피크(°2-세타)를 특징으로 한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 하나 이상의 하기 특징을 갖는다:
(i) 도 26 및/또는 도 27에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(ii) 도 28 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴;
(iii) 도 29 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴; 및
(iv) 약 76.95℃의 용융점.
화합물 1의 고체 형태의 혼합물
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 이러한 구현예에서, 제공되는 조성물은 형태 A 및 화합물 1의 적어도 하나의 추가적인 고체 형태의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제공되는 조성물은 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제공되는 조성물은 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 약 98:2 내지 약 95:5의 비로 형태 A 및 C를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 95:5 내지 약 90:10의 비로 형태 A 및 C를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 90:10 내지 약 85:15의 비로 형태 A 및 C를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 85:15 내지 약 80:20의 비로 형태 A 및 C를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 50:50의 비로 형태 A 및 C를 포함하는 혼합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 11개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 12개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 13개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 14개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 15개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 16개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 17개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 18개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 19개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 20개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 21개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 14.72°, 15.65°, 17.32°, 17.41°, 17.70°, 18.61°, 19.02°, 19.27°, 21.20°, 22.09°, 22.97°, 23.60°, 24.92°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 30.42°, 31.07°, 및 35.33° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 1개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 11개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 12개 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 15.65°, 17.7°, 19.27°, 21.2°, 23.6°, 35.33°, 14.72°, 19.02°, 22.97°, 24.92°, 27.65°, 30.42° 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서 하기 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 21.20° 및 22.97° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 17.32°, 21.20°, 및 22.97° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 17.32°, 19.02°, 21.20°, 및 22.97° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 및 22.97° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 11.81°, 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 11.81°, 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 26.20°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 11.81°, 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 26.20°, 27.65°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 11.81°, 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 26.20°, 27.65°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 11.81°, 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.58°, 10.97°, 11.81°, 17.32°, 17.41°, 19.02°, 21.20°, 22.97°, 25.59°, 26.20°, 27.65°, 및 31.07° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 임의로 하기의 d-간격(옹스트롬 ± 0.2) 및/또는 상대 세기(%)에 대응하는, 실질적으로 동일한 피크(° 2-세타 ± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00009
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 하기 특징을 갖는다:
(i) 도 8에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(ii) 도 9 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴;
(iii) 도 10 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴; 또는
(iv) 약 68.7℃, 99.5℃, 및 209.4℃의 메타안정성 형태를 포함하는 용융점.
일부 구현예에서, 본 개시는 약 2:98 내지 약 5:95의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 5:95 내지 약 10:90의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 10:90 내지 약 15:85의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 15:85 내지 약 20:80의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 50:50의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 약 98:2 내지 약 95:5의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 95:5 내지 약 90:10의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 90:10 내지 약 85:15의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 약 85:15 내지 약 80:20의 비로 형태 A 및 D를 포함하는 혼합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 11개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 12개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 13개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 14개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 15개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 16개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 17개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 18개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 19개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 20개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 21개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 22개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 23개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 24개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 25개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 26개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 27개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74°, 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 28개 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 17.38°, 17.62°, 18.08°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 22.76°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 26.49°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 30.60°, 31.84°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 11개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 9.99°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 8개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 9개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 10개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 11개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 12개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 13개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 14개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 15개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 16개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 17개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 18개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 19개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물 형태 D은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 20개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 21개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 22개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 23개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 24개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2 중으로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 25개 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 9.99°, 11.08°, 17.62°, 18.67°, 19.47°, 21.13°, 22.22°, 22.76°, 23.5°, 25.69°, 28.36°, 28.52°, 29.98°, 31.84°, 12.34°, 15.12°, 16.15°, 18.08°, 23.91°, 26.49°, 30.6°, 33.83°, 34.44°, 35.74° 및 38.77° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 17.38° 및 21.60° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 17.38°, 21.60°, 및 22.22° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 11.08°, 17.38°, 21.60°, 및 22.22° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 11.08°, 17.38°, 21.60°, 22.22°, 및 23.91° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 11.08°, 17.38°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 및 23.91° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 17.38°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 및 23.91° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 17.38°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.91°, 및 25.69° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 17.38°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.91°, 25.04°, 및 25.69° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 17.38°, 17.62°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.91°, 25.04°, 및 25.69° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 12.34°, 17.38°, 17.62°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.91°, 25.04°, 및 25.69° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 12.34°, 17.38°, 17.62°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 및 28.52° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 12.34°, 17.38°, 17.62°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 및 28.52° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 8.69°, 11.08°, 12.34°, 17.38°, 17.62°, 21.13°, 21.60°, 22.22°, 23.50°, 23.91°, 25.04°, 25.69°, 및 28.52°, 31.84° 2-세타 ± 0.2에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 임의로 하기의 d-간격(옹스트롬 ± 0.2) 및/또는 상대 세기(%)에 대응하는, 실질적으로 동일한 피크(° 2-세타 ± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00010
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 하기 특징을 갖는다:
(I) 도 11에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(ii) 도 12 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴;
(iii) 도 13 중 어느 하나에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴; 또는
(iv) 약 90.0℃, 111.2℃, 123.5℃ 및 223.0℃의 메타안정성 형태를 포함하는 용융점.
화합물 1의 고체 형태를 제공하는 방법
본 개시는 화합물 1의 다양한 고체 형태뿐만 아니라 하나 이상의 고체 형태 및/또는 무정형 형태의 화합물 1의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공하는(예로, 제조하는) 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 적합한 용매 중 화합물 1(예로, 무정형 화합물 1, 결정성 화합물 1, 또는 이의 혼합물)을 용해시킨 후 화합물 1이 고상으로 복귀하도록 유도함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 적합한 조건 하에 적합한 용매 중 무정형 및/또는 결정성 화합물 1을 조합하고 화합물 1의 고체 형태를 단리함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 약 -60℃ 내지 약 60℃(예로, 약 25℃ 내지 약 45℃)의 온도에서 적어도 하나의 유기 용매 중 무정형 및/또는 결정성 화합물 1을 용해시킨 후, 혼합물로 결정화에 적합한 조건을 거치고, 이에 따라 화합물 1의 고체 형태를 수득함으로써 제조된다. 일부 이러한 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 -60℃ 내지 약 30℃의 온도로의 냉각을 포함한다.
일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 5℃의 온도로의 냉각을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 -20℃의 온도로의 냉각을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 20℃의 온도로의 냉각을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도로의 냉각을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도로의 냉각을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로의 냉각을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화에 적합한 조건은 혼합물의 약 -10℃ 내지 약 -20℃의 온도로의 냉각을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 하나 이상의 용매를 포함하는 적합한 용매 조성물로부터의 결정화에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:1 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:2 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:3 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:4 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:5 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:6 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:7 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:8 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:9 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:10 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:11 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:12 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:13 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:14 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:15 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:16 v/v 비의 2개 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 조성물은 1:17 v/v 비의 2개 용매를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 적합한 온도에서 적합한 용매 또는 용매 조성물 중 슬러리화에 의해 제조된다. 이어서 일부 이러한 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 여과를 통해 단리된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란(THF), 에탄올/아세트산, 아세톤/물, THF/물, 디옥산/물, 메탄올/물, 아세토니트릴/물, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 이소프로판올, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄(DCM), 메틸 tert-부틸 에테르, 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 아세트산, 헥산, 헵탄, 포름산, 2-에톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 에틸 에테르, 에탄올/물, DMSO/물, 및 톨루엔/헵탄으로부터 선택되는 적합한 용매로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 에탄올/물 9:1 v/v로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 아세톤/물 9:1 v/v로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 THF/물 9:1 v/v로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 1,4-디옥산/물 9:1 v/v로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 아세토니트릴/물 9:1 v/v로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 DMSO/물 9:1 v/v로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 에탄올/물 9:1 v/v로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 적합한 온도(예로, 약 50℃)에서 메탄올 중 화합물 1을 용해시키고; 및/또는 생성 용액을 적합한 온도(예로, 약 25℃)로 냉각하고; 및/또는 화합물 1의 형태 A가 형성되도록 적합한 시기 동안 생성 용액의 느린 증발을 허용함으로써 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 적합한 시기(예로, 약 2일) 동안 적합한 온도(예로, 약 25℃)에서 메탄올 중 결정성 화합물 1을 슬러리화함으로써 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 C는 적합한 온도(예로, 약 50℃)에서 프로필렌 글리콜 및 메틸 이소부틸 케톤(예로, 약 1:6의 비)을 포함하는 용매 조성물 중 화합물 1을 용해시키고; 및/또는 생성 용액을 적합한 시기(예로, 약 2일) 동안 적합한 온도(예로, 약 -27℃)로 냉각함으로써 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 D는 적합한 온도(예로, 약 50℃)에서 에틸렌 글리콜 및 메틸 이소부틸 케톤(예로, 약 1:6의 비)을 포함하는 용매 조성물 중 화합물 1을 용해시키고; 및/또는 적합한 시기(예로, 약 2일) 동안 생성 용액을 적합한 온도(예로, 약 -27℃)로 냉각함으로써 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 프로필렌 글리콜/메틸 이소부틸 케톤으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A 및 형태 C의 혼합물을 포함하는 조성물은 프로필렌 글리콜/메틸 이소부틸 케톤 1:11 v/v로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 에틸렌 글리콜/메틸 이소부틸 케톤으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A 및 형태 D의 혼합물을 포함하는 조성물은 에틸렌 글리콜/메틸 이소부틸 케톤 1:11 v/v로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 실시예 2에 기재된 공정에 의해 수득된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 용액으로부터 침전된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 용액으로부터 결정화된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 용매의 일부 또는 전부의 제거 후 용액으로부터 침전된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 충돌 냉각 후 용액으로부터 침전된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 항-용매의 첨가 후 용액으로부터 침전된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 임의로 단리된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 실온에서 진공에 의해, 이어서 점차 승온시킴으로써 건조된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 여과에 의해 수집된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 하나의 고체 형태를 또 다른 고체 형태로 전환함으로써 제조된다.
약학 조성물
본 개시는 또한 화합물 1의 고체 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료 유효량의 활성 구성분(예로, 화합물 1의 고체 형태)을 포함한다. 화합물 1의 소정 액체(예로, 정맥내 또는 복강내 투여를 위한) 및 고체(예로, 경구 투여를 위한) 제형물이 기재되었다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는, 2009년 7월 9일에 출원되고 2010년 1월 14일에 WO 2010/005580으로 공개된 PCT 출원 제PCT/US2009/004014호를 참고한다.
본원에서 사용되는 어구 "치료 유효량"은 이것이 투여되는 목적인 요망되는 효과를 생성하는 양을 나타낸다. 일부 구현예에서, 이 용어는 치료 투약 요법에 따라 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓거나 이에 취약한 집단에 투여되는 경우, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 충분한 양을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 중증도를 경감시키고, 그 하나 이상의 특징을 안정화하고, 및/또는 그 개시를 지연하는 것이다. 당업자는 용어 "치료 유효량"이 사실 상 성공적인 치료가 특정 개인에서 달성될 것을 필요로 하지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 치료 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여되는 경우 상당수의 대상체에서 특정한 요망되는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직(예로, 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향받는 조직) 또는 유체(예로, 혈액, 침, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정되는 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 치료 유효량이 단회 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 복수의 용량으로, 예를 들어, 투약 요법의 일환으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1의 형태 C 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1의 형태 D 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태 및/또는 무정형 화합물 1 및 약학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 기재되는 약학 조성물은 대상체에 임의의 알려진 방법에 의해, 예컨대 경구, 비경구, 신경주위, 경점막, 경피, 근육내, 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 두개내 또는 종양내 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 약학 조성물은 주사에 적합하다.
일부 구현예에서, 제공되는 약학 조성물은 정맥내 투여되며, 이에 따라 정맥내 투여에 적합한 형태로, 즉 액체 제조물로 제형화된다. 일부 구현예에서, 제공되는 액체 약학 조성물(예로, 정맥내 투여에 적합한 것들)은 본원에서 기재되는 고체 형태로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재되는 고체 형태는 액체 제형물의 제조를 위해 요망되는 특성, 예컨대, 증가된 용해도를 갖는다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 약 0.8 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 화합물 1을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 약 0.25%(w/v) 내지 약 0.75%(w/v)의 화합물 1을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 약 0.5%(w/v)의 화합물 1을 포함한다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 조성물에서 사용되는 액체 ㎖ 당 약 0.8 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 화합물 1의 고체 형태로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 식염수 용액, 완충 용액, 또는 완충-식염수 용액을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 인산염-완충 식염수 용액을 포함한다. 일부 구현예에서, 인산염-완충 식염수 용액은 액체 약학 조성물의 약 30%(v/v) 내지 약 50%(v/v)이다. 일부 구현예에서, 인산염-완충 식염수 용액은 액체 약학 조성물의 약 40%(v/v)이다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 약 pH 5 내지 약 pH 9의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 약 pH 6 내지 약 pH 8의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 pH 7.4이다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜(예로, 폴리에틸렌 글리콜 300)은 약학 조성물의 약 40%(v/v) 내지 약 60%(v/v)이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜(예로, 폴리에틸렌 글리콜 300)은 약학 조성물의 약 50%(v/v)이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 200이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 300이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400이다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트(예로, 폴리소르베이트 80)는 약학 조성물의 약 5%(v/v) 내지 약 15%(v/v)이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트(예로, 폴리소르베이트 80)는 약학 조성물의 약 10%(v/v)이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.
일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜(예로, 폴리에틸렌 글리콜 300), 폴리소르베이트(예로, 폴리소르베이트 80), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 약학 조성물은 약 50%(v/v) 폴리에틸렌 글리콜 300 및 약 10%(v/v) 폴리소르베이트 80을 포함한다.
본 개시는 또한 화합물 1을 포함하는 제공되는 액체 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 (i) 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 제공하는 단계; 및 (ii) 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 적합한 부형제와 함께 제형화하여 액체 약학 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형화하는 단계는 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 수성 완충 식염수, 폴리에틸렌 글리콜(예로, 폴리에틸렌 글리콜 300) 및 폴리소르베이트(예로, 폴리소르베이트 80)와 조합하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형화하는 단계는 액체 제형물이 수성-완충 식염수 중 약 50%(v/v) 폴리에틸렌 글리콜 300 및 약 10%(v/v) 폴리소르베이트 80을 포함하도록 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 적합한 부형제와 조합하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 제공되는 액체 약학 조성물을 제조하는 제공되는 방법은 조성물 및/또는 조성물의 하나 이상의 개별 성분을 멸균화하는 단계를(예로, 다른 성분과 조합하기 전에) 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 제공되는 약학 조성물은 경구 투여되며, 이에 따라 경구 투여에 적합한 형태, 즉 고체 제조물로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형물에는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 펠렛 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 제공되는 고체 형태는 캡슐로 제형화된다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 화합물 1 및 약학적으로 허용 가능한 담체에 부가하여, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
본 발명의 고체 형태 중 어느 하나 또는 이의 혼합물을 함유하는 경구 제형물은 정제, 캡슐, 협측 형태, 트로키, 또는 로젠지를 포함하는, 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 화합물 1의 형태 A, 형태 C, 또는 형태 D, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 특정 결정성 형태의 캡슐 또는 정제는 또한 다른 활성 화합물 및/또는 비활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 전분(예로 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화 셀룰로스, 예컨대 결정성 및 마이크로결정성 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 고무 등의 혼합물과 조합될 수 있다.
정제 제형물은 통상적 압축, 습식 제립, 또는 건식 제립 방법에 의해 제조될 수 있고 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 마이크로결정성 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 고무, 잔탄 고무, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 2칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 활석, 건조 전분 및 분말당을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 희석제(충전제), 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁제 또는 안정화제를 이용할 수 있다. 경구 제형물은, 일부 구현예에서, 표준 지연 또는 시간 방출 제형물 또는 스팬술(spansule)을 이용한다.
제공되는 고체 형태의 제형물을 제조하기 적합한 예시적인 부형제 시스템에는 하나 이상의 충전제, 붕해제, 및 윤활제가 포함된다.
충전제 성분은 비제한적으로 락토스, 마이크로결정성 셀룰로스, 수크로스, 만니톨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 분말화 셀룰로스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 또는 자일리톨을 포함하는 당분야에 알려진 임의의 충전제 성분일 수 있다.
제공되는 제형물에서 사용하기 적합한 붕해제는 사전젤라틴화 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는, 당분야에 알려진 것들로부터 선택될 수 있다. 다른 유용한 붕해제에는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 점토(예로 비검(veegum) 또는 잔탄 고무), 셀룰로스 플록(floc), 이온 교환 수지, 또는 발포성 시스템, 예컨대 식품 산(예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 락트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 에리토르빈산, 글루탐산, 및 숙신산) 및 알칼리성 카보네이트 성분(예컨대 나트륨 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 암모늄 카보네이트 등)을 이용하는 것들이 포함된다. 본원에서 유용한 붕해제(들)는 조성물 중량의 약 4% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 15% 내지 약 35%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 35%를 차지할 수 있다.
제공되는 약학 제형물은 또한 항산화제 또는 항산화제의 혼합물, 예컨대 아스코르브산을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 항산화제에는 나트륨 아스코르베이트 및 아스코르빌 팔미테이트가, 바람직하게는 일정량의 아스코르브산과 함께 포함된다. 항산화제(들)에 대한 예시적 범위는 중량 기준 약 0.5% 내지 약 15%, 가장 바람직하게는 중량 기준 약 0.5% 내지 약 5%이다.
일부 구현예에서, 활성 약리학적 제제(들)는 최종 조성물의, 중량 기준, 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하거나, 일부 구현예에서, 약 1% 내지 약 5%를 차지하고, 코팅 또는 캡슐은 최종 조성물의, 중량 기준, 최대 약 8%를 차지한다.
본원에서 기재되는 제형물은 코팅되지 않은 또는 캡슐화되지 않은 고체 형태로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 약리학적 조성물은 임의로, 예를 들어, 전체 조성물 중량의 약 0.3% 내지 약 8%를 차지하는, 필름 코팅으로 코팅된다. 제공되는 제형물에 유용한 필름 코팅은 당분야에 알려져 있으며 일반적으로 중합체(보통 셀룰로스계 유형의 중합체), 착색제 및 가소제로 구성된다. 추가적인 구성분, 예컨대 수화제, 당, 풍미제, 오일 및 윤활제가 필름 코팅에 소정 특징을 부여하기 위해 필름 코팅 제형물에 포함될 수 있다. 본원에서 제공되는 조성물 및 제형물이 또한 고체로 조합되고 가공된 후, 캡슐 형태, 예컨대 젤라틴 캡슐에 배치될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 화합물은 소포체, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참고; 일반적으로 상기 문헌 참고).
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 담체 또는 희석제는 고체 제형물을 위한 고체 담체 또는 희석제일 수 있다. 고체 담체 및 희석제에는 비제한적으로 고무, 전분(예로 옥수수 전분, 사전젤라틴화 전분), 당(예로, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스계 물질(예로 마이크로결정성 셀룰로스), 아크릴레이트(예로 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 산화물, 활석, 또는 이의 혼합물이 포함된다.
또한, 제공되는 조성물은 결합제(예로 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로스, 구아 고무, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제(예로 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 고무, 나트륨 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충액(예로, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 첨가제, 예컨대 표면에 대한 흡착을 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세제(예로, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예로 나트륨 라우릴 설페이트), 투과 증강제, 가용화제(예로, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예로, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, 부틸화 하이드록시아니솔), 안정화제(예로 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증가제(예로 카보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로스, 구아 고무), 감미제(예로 아스파탐, 시트르산), 보존제(예로, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제(예로 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동-보조제(예로 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예로 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예로 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트), 중합체 코팅(예로, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예로 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메트아크릴레이트) 및/또는 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 제어 방출 조성물, 즉 화합물이 투여 후 일정 시기에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 일부 구현예에서, 제공되는 조성물은 즉시 방출 조성물, 즉 모든 화합물이 투여 후 즉시 방출되는 조성물이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 제제는 리포좀, 또는 다른 경구 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다.
제공되는 조성물에는 또한 중합체성 화합물, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등의 미립자 제조물 내로 또는 상으로, 또는 리포좀, 마이크로에멀젼, 마이셀, 단층판 또는 다층판 소포체, 적혈구 고스트, 또는 세포벽불완전제거균 상으로 활성 물질의 도입이 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어 혼합, 제립, 또는 타정 공정에 의한, 고체 약학 조성물의 제조는 당분야에서 잘 이해된다. 활성 치료 구성분은 약학적으로 허용 가능하고 활성 구성분과 상용성인 부형제와 종종 혼합된다. 경구 투여를 위해, 화합물 또는 이의 생리적으로 관용되는 유도체, 에컨대 염, 에스테르, N-산화물 등은 상기 목적을 위해 통상적인 첨가제, 예컨대 비히클, 안정화제, 또는 비활성 희석제와 혼합되고, 통상적 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 코팅정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 유성 용액으로 전환된다.
화합물 1 및 이의 약학 조성물의 용도
화합물 1(예로, 화합물 1의 고체 형태) 또는 이의 약학 조성물은 환자 또는 생물학적 샘플에서 HGF/SF 활성을 조절하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 화합물 1(예로, 화합물 1의 고체 형태) 또는 이의 약학 조성물은 항섬유 및 항아폽토시스 활성을 제공하는 데 유용하다. 화합물 1은 HGF/SF의 모사체이며 HGF/SF의 예방적 및/또는 치료적 투여가 유용할 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 유용하다.
본 개시는 치료 유효량의 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 (i) 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 제형화하여 약학 조성물을 제공하는 단계: 및 (ii) 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 약학 조성물은 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태를 적합한 부형제와 함께 제형화함으로써 수득되었다.
본 개시는 또한 HGF/SF 활성과 연관되거나 HGF/SF 활성의 조절에 의한 치료에 적합한 질환 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키기 위한, 화합물 1의 고체 형태, 또는 이의 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 섬유성 간 질환, 간 허혈-재관류 손상, 뇌 경색, 허혈성 심장 질환, 신장 질환 및 폐(폐의) 섬유증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 방법은 C형 간염, B형 간염, 델타 간염, 만성 알코올중독, 비-알코올성 지방간염, 간외 폐색(담관 내 결석), 담관병증(원발성 담관 간경화 및 경화성 담관염), 자가면역 간 질환, 및 선천성 대사 장애(윌슨병, 혈색소증, 및 알파-1 항트립신 결핍증)와 연관된 간 섬유증; 손상된 및/또는 허혈성 기관, 이식 또는 이식편; 허혈/재관류 손상; 뇌졸중; 뇌혈관 질환; 심근 허혈; 죽상경화; 신부전; 신장 섬유증 및 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 상처를 치료하는(예로, 상처 치유를 가속화하는); 손상된 및/또는 허혈성 기관, 이식 또는 이식편의 혈관화를 촉진하는; 뇌, 심장, 간, 신장, 및 다른 조직 및 기관 내 허혈/재관류 손상을 완화하는; 만성 심장 허혈 또는 심근 경색의 결과로서의 심근 재관류를 정상화하는; 혈관 폐색 후 또는 허혈 조직 또는 기관에 대한 곁 혈관 발생을 증가시키는; 또는 섬유성 질환, 섬유증 및 간경화를 포함하는 간 질환, 폐 섬유증, 방사조영 신장병증, 신장 폐색, 신장 외상 및 이식에 이차적인 섬유증, 만성 당뇨병 및/또는 고혈압에 이차적인 신부전, 및/또는 당뇨병으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태, 또는 이의 약학 조성물은 중추 신경계의 다양한 말이집탈락 질환 및 외상성 질환, 예컨대 척추 손상, 외상성 뇌 손상, 다발 경화증 및 다양한 선천성 신경변성 질환, 예컨대 비제한적으로 이염색성 백질디스트로피를 포함하는 백질디스트로피, 레프섬병, 부신백질디스트로피, 크랩스병, 페닐케톤뇨증, 카나반병, 펠리자에우스-메르츠바커병 및 알렉산더병의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 만성 폐색성 폐 질환, 예컨대 폐기종, 또는 담배 남용 또는 흡연의 이차적 효과, 만성 기관지염, 천식, 낭성 섬유증, 알파-1 항트립신 결핍증, 기관지확장증, 및 일부 형태의 물집 폐 질환의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 연결 조직의 섬유성 질환, 예컨대 비제한적으로 피부경화증, 전신 경화증, 범 피부경화증, 제한된 피부경화증 및 수술-후 유착의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고체 형태는 근디스트로피, 근위축 측삭 경화증 또는 만성 심부전의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 본 개시는 신장 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 완화하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 신장 질환, 병태, 또는 장애는 신장 외상, 신장 이식, 신부전, 또는 신장 섬유증으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 환자에 화합물 1의 고체 형태, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 이식을 수여받은 환자에서 지연된 이식편 기능의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 환자는 사망한 공여자 신장을 수여받았다. 일부 구현예에서, 환자는 살아있는 공여자 신장을 수여받았다. 지연된 이식편 기능의 중증도 감소는 하기 기준 중 하나 이상에 의해 평가될 수 있다:
(i) 환자가 투석에 여전히 의존하는 일수;
(ii) 추정 크레아티닌 제거율 또는 신장 기능; 및/또는
(iii) 소변 배출량.
일부 구현예에서, 환자는 이전에 신장 이식을 거치지 않았다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 공여자 신장을 수여받지 않았다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 사망한 공여자 신장을 수여받지 않았다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 살아있는 공여자 신장을 수여받지 않았다.
일부 구현예에서, 환자는 신장 이식을 거친 후 불량한 신장 기능을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 신장 이식을 거친 후 처음 12시간, 24시간, 36시간, 또는 48시간 내에 불량한 신장 기능을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 신장 이식을 거친 후 처음 24시간 내에 불량한 신장 기능을 갖는다. 일부 구현예에서, 불량한 신장 기능은 임의의 연속 8시간에 걸쳐 시간 당 50 ㎖ 미만의 평균 소변 배출량에 의해 입증된다.
일부 구현예에서, 환자는 신장 이식을 거친 후 처음 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 내에 투석을 필요로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 환자에 화합물 1의 고체 형태, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심폐 우회가 관여되는 심장 수술 후 급성 신장 손상을 방지하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 환자는 (i) 관상 동맥 우회 이식편(CABG), (ii) 대동맥 뿌리 복원을 포함하거나 포함하지 않는 대동맥 판막 대체 또는 복원, (iii) 승모, 삼첨, 또는 폐동맥 판막 대체 또는 복원, (iv) 몇몇 심장 판막의 조합 대체, (v) 대동맥, 승모, 삼첨, 또는 폐동맥 판막 대체 또는 복원을 포함하는 CABG, 또는 (vi) 조합 심장 판막 대체 또는 복원을 포함하는 CABG로부터 선택되는 비-응급 심장 수술 절차를 거쳤다.
일부 구현예에서, 환자는 하기 위험 요인 중 하나 이상을 갖는다:
(i) 추정 사구체 여과율(eGFR) 20 ㎖/분/1.73 m2 이상 및 30 ㎖/분/1.73 m2 미만;
(ii) 추정 사구체 여과율(eGFR) 30 ㎖/분/1.73 m2 이상 60 ㎖/분/1.73 m2 미만;
(iii) 추정 사구체 여과율(eGFR) 60 ㎖/분/1.73 m2 이상;
(iv) 조합 판막 및 관상 수술;
(v) 흉골절개를 포함하는 이전 심장 수술;
(vi) 수술 전 90일 이내 침습적 또는 비침습적 진단 심장 조영에 의한 좌심실 박출 분율(LVEF) 35% 미만;
(vii) 인슐린 치료를 필요로 하는 당뇨병;
(viii) 소변 분석 상에서 적어도 중등도(+2) 단백뇨의 존재가 보고되는 비-인슐린-요구 당뇨병;
(ix) 수술 전 1년 이내에 보고된 NYHA 클래스 III 또는 IV; 및/또는
(x) 75세 이상.
일부 구현예에서, 환자는 혈청 크레아티닌 0.3 ㎎/㎗ 초과 급성 상승 부재 및/또는 스크리닝 시 및 수술 간 혈청 크레아티닌의 50% 증가 부재로 정의되는, 활성 신장 손상의 사전 증거가 없는 비-응급 심장 수술 절차를 위해 제시되었다.
예시적 구현예
하기 번호를 매긴 구현예는, 비제한적이지만, 본 개시의 소정 양태의 예시이다:
1. 화합물 1의 고체 형태:
[화합물 1]
Figure pct00011
.
2. 구현예 1에 있어서, 결정성인, 고체 형태.
3. 구현예 2에 있어서, 화합물 1이 용매화물, 헤테로용매화물, 수화물, 또는 용매화되지 않은 형태인, 고체 형태.
4. 구현예 2에 있어서, 화합물 1이 용매화되지 않은 형태인, 고체 형태.
5. 구현예 2 또는 3에 있어서, 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
6. 구현예 5에 있어서, 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
7. 구현예 6에 있어서, 8.60°, 15.61°, 17.22°, 17.30°, 17.35°, 21.04°, 22.05°, 23.41°, 24.97°, 25.63°, 26.10° 및 35.06° 2-세타 ± 0.2에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
8. 구현예 3 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 17.30° 및 17.35° 2-세타 ± 0.2에서 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 형태.
9. 구현예 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 8.60°, 17.30°, 및 17.35° 2-세타 ± 0.2에서 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 형태.
10. 구현예 3 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하기 피크(° 2-세타 ± 0.2)를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 형태:
Figure pct00012
11. 구현예 3 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 그 X-선 분말 회절 패턴에서, 하기 d-간격(옹스트롬 ± 0.2)에 대응하는, 하기 피크(° 2-세타 ± 0.2)를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 형태:
Figure pct00013
12. 구현예 3 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 형태 A인 고체 형태.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 고체 형태를 포함하는 조성물.
14. 구현예 13에 있어서, 적어도 약 90중량%의 결정성 화합물 1을 포함하는 조성물.
15. 구현예 14에 있어서, 적어도 약 95중량%의 결정성 화합물 1을 포함하는 조성물.
16. 구현예 15에 있어서, 무정형 화합물 1이 실질적으로 없는 조성물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나의 고체 형태를 포함하는 약학 조성물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나의 고체 형태로부터 제조된 약학 조성물.
19. 환자에 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 고체 형태, 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 조성물, 또는 구현예 17 또는 18의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HGF/SF 활성을 모사하는 방법.
20. 환자에 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 고체 형태, 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 조성물, 또는 구현예 17 또는 18의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HGF/SF 활성과 연관되거나 HGF/SF 활성의 조절에 의한 치료에 적합한 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
21. 구현예 20에 있어서, 질환 또는 장애가 섬유성 간 질환, 간 허혈-재관류 손상, 뇌 경색, 허혈성 심장 질환, 신장 질환, 폐 섬유증, C형 간염, B형 간염, 델타 간염, 만성 알코올중독, 비-알코올성 지방간염, 간외 폐색, 담관병증, 자가면역 간 질환, 윌슨병, 혈색소증, 알파-1 항트립신 결핍증과 연관된 간 섬유증, 손상된 및/또는 허혈성 기관, 이식 또는 이식편, 허혈/재관류 손상, 뇌졸중, 뇌혈관 질환, 심근 허혈, 죽상경화, 신부전, 신장 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 상처, 뇌, 심장, 간, 신장, 및 다른 조직 및 기관에서의 허혈/재관류 손상, 만성 심장 허혈 또는 심근 경색의 결과로서의 심근 관류, 섬유성 질환, 섬유증 및 간경변을 포함하는 간 질환, 방사조영 신장병증, 신장 폐색에 이차적인 섬유증, 신장 외상, 만성 당뇨병 및/또는 고혈압에 이차적인 신부전, 당뇨병, 말이집탈락 질환, 중추 신경계의 외상성 질환, 척추 손상, 외상성 뇌 손상, 다발 경화증, 선천성 신경변성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 연결 조직의 섬유성 질환, 근 디스트로피, 근위축 측삭 경화증 또는 만성 심부전으로부터 선택되는, 방법.
22. 구현예 21에서, 질환 또는 장애가 섬유성 간 질환, 간 허혈-재관류 손상, 뇌 경색, 허혈성 심장 질환, 신장 질환 또는 폐 섬유증으로부터 선택되는, 방법.
23. 구현예 21에 있어서, 질환 또는 장애가 C형 간염, B형 간염, 델타 간염, 만성 알코올 중독, 비-알코올성 지방간염, 간외 폐색, 담관병증, 자가면역 간 질환, 윌슨병, 혈색소증, 및 알파-1 항트립신 결핍증과 연관된 간 섬유증, 손상된 및/또는 허혈성 기관, 이식 또는 이식편, 허혈/재관류 손상, 뇌졸중, 뇌혈관 질환, 심근 허혈, 죽상경화, 신부전, 신장 섬유증, 또는 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는, 방법.
24. 구현예 21에 있어서, 질환 또는 장애가 말이집탈락 질환, 중추 신경계의 외상성 질환, 척추 손상, 외상성 뇌 손상, 다발 경화증, 및 선천성 신경변성 질환으로부터 선택되는, 방법.
25. 구현예 24에 있어서, 선천성 신경변성 질환이 이염색성 백질디스트로피를 포함하는 백질디스트로피, 레프섬병, 부신백질디스트로피, 크랩스병, 페닐케톤뇨증, 카나반병, 펠리자에우스-메르츠바커병 및 알렉산더병으로부터 선택되는, 방법.
26. 구현예 21에 있어서, 만성 폐색성 폐 질환이 폐기종, 만성 기관지염, 천식, 낭성 섬유증, 알파-1 항트립신 결핍증, 기관지확장증, 및 물집 폐 질환으로부터 선택되는, 방법.
27. 구현예 21에 있어서, 연결 조직의 섬유성 질환이 피부경화증, 전신 경화증, 범 피부경화증, 제한된 피부경화증 및 수술-후 유착으로부터 선택되는, 방법.
28. 구현예 21에 있어서, 질환 또는 장애가 근 디스트로피, 근위축 측삭 경화증 또는 만성 심부전으로부터 선택되는, 방법.
29. 환자에 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 고체 형태, 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 조성물, 또는 구현예 17 또는 18의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 이식을 수여받은 환자에서 지연된 이식편 신장 기능의 중증도를 감소시키는 방법.
30. 구현예 19에 있어서, 환자가 사망한 공여자 신장을 수여받은 방법.
31. 환자에 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 고체 형태, 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 조성물, 또는 구현예 17 또는 18의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심폐 우회가 연관된 심장 수술 후 급성 신장 손상을 방지하는 방법.
32. 본원에서 기재된 방법에 의해 수득되는 화합물 1의 고체 형태.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 자세히 예시하기 위해 제시된다. 그러나 이들은 어떠한 방식으로든, 본 발명의 광의의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1: 화합물 1의 합성.
달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 임의의 당업자에 의해 실험실 합성을 통해 용이하게 접근 가능하다.
WO 2004/058721에 기재된 바와 같이, 화합물 1을 반응식 1에 따라 합성하였다.
Figure pct00014
반응식 1
400 ㎖의 THF 중 디에톡시포스포릴아세트알데하이드 토실하이드라존(3, 75 g)의 용액에 11.6 g의 60% NaH를 일부씩 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 후, 100 ㎖ THF 중 3-(2-티에닐)아크릴알데하이드(2)의 용액을 적가하였다. 이어서 반응을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 재환류시켰다. 반응 혼합물을 5% NaH2PO4 및 에틸 아세테이트 간에 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 표제 산물을 갈색 오일로 제공하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 8.3 g의 노란색 분말을 산출하였다. 디클로로메탄/헥산으로의 분쇄로 98% 초과 순도를 갖는 4.4 g의 노란색 분말을 산출하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 6.47 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 3.9, 2.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.5 Hz).
디에톡시포스포릴아세트알데하이드 토실하이드라존(8)으로의 처리를 통한 3-아릴아크릴알데하이드의 치환 피라졸로의 전환은 문헌(Almirante, N.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3287)에 기재되어 있다. 3-(2-티에닐)아크릴알데하이드(2)를 문헌[Heskin, H., Miller, R. E., Nord, F. F. J. Org. Chem. 1951, 16, 199]에 기재된 바와 같이 2-티엔알데하이드 및 아세트알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 2: 화합물 1의 결정화 스크리닝
3-목 둥근 바닥 플라스크에 100 ㎎의 화합물 1 및 적합한 용매를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 적절한 온도에서 교반하였다. 소정 경우에서는, 반응 혼합물이 투명 용액이 되었다. 이들 경우에서, 반응 혼합물을 적절한 온도로 냉각하였다. 일부 경우에서는 결정 형성이 관찰되었다. 결정을 여과에 의해 수집하고 25℃ 내지 30℃에서 진공 하에 건조하여 건조 산물을 산출하였다. 스크리닝 결과를 표 1에 요약한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
a 고체가 0℃ 내지 5℃ 및 -40℃에서 형성되지 않음. 실온으로 승온시키고 12 ㎖ 물을 첨가함. 결정이 형성되고 여과에 의해 수집함.
b 고체가 0℃ 내지 5℃ 및 -60℃에서 형성되지 않음. 실온으로 승온시키고 12 ㎖ 물을 첨가함. 결정이 형성되고 여과에 의해 수집함.
c 고체가 실온에서 형성되지 않음. 12 ㎖ 물을 첨가함. 결정이 형성되고 여과에 의해 수집함.
d 글리세롤은 MIBK 중에 비혼화성임. 가열이 필요했음.
e 가열이 필요했음.
표 1에 개시된 결과로부터 알 수 있듯이, 화합물 1의 형태 A, C, 및 D는 상이한 조건 하에 제조할 수 있다.
실시예 3: 실시예 2의 결정화 스크리닝으로부터의 고체 형태 및 이의 혼합물의 특성규명
일반 방법:
X-선 분말 회절(XRPD)
XRPD를 PANalytical X-선 회절측정계 PW 1710로 수행하였고, 여기서 튜브 애노드는 Ka 방사선을 갖는 Cu였다. 패턴을 단계 스캔 모드에서 수집하였다(단계 크기 0.02°2θ, 카운팅 시간 2.4 s/단계). 샘플은 편평 표면을 얻기 위한 약간의 압력 적용 이외에는 임의의 특별 처리 없이 측정하였다. 주변 공기 분위기에서 측정을 수행하였다.
열 중량측정-푸리에(Fourier) 적외선 변환(TG-FTIR) 및 열 중량측정 분석
TG-FTIR 기기는 방출된 기체, 예컨대 H2O의 분석을 위한 푸리에-변환 적외선(FTIR) 분광측정계와 커플링된 열중량측정 분석장치(TG)로 구성된다. 샘플을 방출된 성분의 특성규명과 조합된 이의 질량 손실에 의해 특성규명하였다. 열 중량측정은 Bruker FTIR 분광측정계 Vector 22와 커플링된 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209로 수행하였다. 핀홀을 갖는 샘플 팬을 25℃ 내지 250℃의 온도 범위로, 10 K/분의 가열 속도에서, N2 분위기 하에 사용하였다. 추가적인 열 중량측정 분석은 다양한 조건 하에 TA Instruments Q500 TGA를 사용하여 수행하였다.
시차 주사 열량측정(DSC)
열 분석을 하기 실험 조건: 3 ㎎ 내지 6 ㎎ 샘플 질량, 밀폐된 금 샘플 팬, -50℃ 내지 120℃의 온도 범위, 및 가열 속도 20 K/분으로 Perkin Elmer DSC7로 수행하였다. 샘플을 공기 또는 건조 N2 분위기에서 칭량하였다. 추가적인 열 분석을 다양한 조건 하에 밀봉 알루미늄 팬을 사용해서 TA Instruments Q1000 DSC를 사용하여 수행하였다.
여과
하기 실험: 현탁 평형화, 침전 실험, 재결정화, 상대 안정성 실험 및 물 용해도 실험 동안, 여과 단계를 수행하였다. 원심분리 필터 장치: Ultrafree-CL(0.22 ㎛), Millipore; 원심분리 유형 또는 Eppendorf 5804R을 22℃의 온도 및 2분 3000 rpm의 원심분리 프로그램으로 사용하였다.
형태 A
형태 A를 표 1에 기재된 조건 하에 제조하였다. 화합물 1의 형태 A의 XRPD 패턴을 도 1에 도시하고, 대응하는 데이터를 아래에 요약한다:
Figure pct00017
TGA 및 DSC 분석을 표 1로부터의 다양한 조건 하에 제조된, 형태 A의 28개 샘플 상에서 수행하였다. 표 2는 이들 실험으로부터의 TGA 및 DSC 데이터를 요약한다.
도 2는 형태 A의 대표적 시차 주사 열량측정계(DSC) 열측정기록을 나타낸다. 도 3은 형태 A의 또 다른 대표적 DSC 열측정기록을 나타내며, 도 4는 형태 A의 추가적인 대표적 DSC 열측정기록이다. 도 5는 형태 A의 대표적 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 나타낸다. 도 6은 형태 A의 또 다른 대표적 TGA 곡선이다. 도 7은 형태 A의 추가적인 대표적 TGA 곡선이다.
Figure pct00018
Figure pct00019
형태 A는 상온/75% RH(상대 습도), 상온/100% RH, 30℃/75% RH, 및 50℃/0% RH의 보관 조건 하에 적어도 1년 동안 안정하다.
형태 A 및 형태 C의 혼합물
형태 A 및 형태 C의 혼합물을 표 1에 기재된 조건 하에 제조하였다. 화합물 1의 형태 A 및 형태 C의 혼합물의 XRPD 패턴을 도 8에 도시하며, 대응하는 데이터를 아래에 요약한다:
Figure pct00020
TGA 및 DSC 분석을 표 1로부터의 조건을 사용하여 제조된 형태 A 및 형태 C의 혼합물의 샘플 상에서 수행하였다. DSC에서, 3개의 흡열이 68.70, 99.45, 209.44에서 관찰되었다(도 9). 도 10에 도시된 바와 같이, 혼합물은 TGA에서 0℃ 내지 100℃로부터 9.10%, 100℃ 내지 150℃로부터 18.16%, 150℃ 내지 200℃로부터 25.02%; 200℃ 내지 250℃로부터 78.39%; 및 250℃ 내지 300℃로부터 99.46%의 중량 손실을 나타내었다.
형태 A 및 형태 D의 혼합물
형태 A 및 형태 D의 혼합물을 표 1에 기재된 조건 하에 제조하였다. 화합물 1의 형태 A 및 형태 D의 혼합물의 XRPD 패턴을 도 11에 도시하며, 대응하는 데이터를 아래에 요약한다:
Figure pct00021
TGA 및 DSC 분석을 표 1로부터의 조건을 사용하여 제조된 형태 A 및 형태 D의 혼합물의 샘플 상에서 수행하였다. DSC에서, 4개의 흡열이 각각 89.95℃, 111.24℃, 123.52℃, 및 223.02℃에서 관찰되었다(도 12). 도 13에 도시된 바와 같이, 혼합물은 TGA에서 0℃ 내지 100℃로부터 7.74%; 100℃ 내지 150℃로부터 23.72%; 150℃ 내지 200℃로부터 30.80%; 200℃ 내지 250℃로부터 79.68%; 및 250℃ 내지 300℃로부터 99.32%의 중량 손실을 나타내었다.
실시예 4: 화합물 1의 고체 형태의 스케일-업 제조 및 특성규명
일반 방법:
X-선 분말 회절(XRPD)
Vario 단색광 분광기(Karlsruhe, Germany)를 통해 통과하는 40 kV, 40 mA에서의 Cu Kα 방사선(λ = 1.54 Å)을 사용하여 Bruker D8 Advance X-선 회절측정계(Karlsruhe, Germany) 상에서 스케일-업 제조로부터의 샘플의 XRPD 패턴을 상온에서 기록하였다. 샘플을 제로-그라운드 홀더 상에 로딩하고 투명 유리 슬라이드에 의해 부드럽게 압축하여 홀더 표면과 분말 표면의 동일-평면성을 확실히 하였다. 3° 내지 40° 2θ의 각 범위에 걸쳐 0.05°의 단계 크기 및 1 s의 드웰 시간으로 연속 스캔 모드에서 데이터를 수집하였다. 수득된 회절측정기록을 DIFFRAC.EVA 회절 소프트웨어(Bruker, Wisconsin, USA)로 분석하였다.
일부 경우에서, X-선 세기 데이터를 그래파이트 단색광 분광기 및 Cu Kα 밀봉 튜브(λ = 1.54 Å)가 장착된 Bruker D8 Eco 회절측정계 시스템 상에서 측정하였다. 샘플을 폴리이미드 모세관에 로딩하고 데이터를 투과 모드에서 수집하였다. Bruker의 APEX3 소프트웨어 스위트(Bruker, Wisconsin, USA)를 사용하여 세기 데이터를 수집하고 추출하였다. 수득된 회절측정기록을 TOPAS 소프트웨어(Bruker, Wisconsin, USA)로 분석하였다.
Mercury 4.2.0 소프트웨어(Build 257471, Cambridge Crystallographic Data Centre, UK)를 사용하여 단일 결정 데이터로부터 XRPD 패턴을 계산하였다.
열중량측정 분석(TGA)
TGA를 TRIOS 소프트웨어(Version 5.0)로 작동하는 Discovery TGA 5500 (TA® Instruments, New Castle, Delaware, USA) 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬에 배치하였다. 샘플 셀을 15 ㎖/분의 유속으로 건조 질소로 퍼징하였다. 모든 실험에서 25℃부터 요망되는 온도까지 10℃/분의 가열 속도를 사용하였다.
시차 주사 열량측정(DSC)
통상적인 DSC 실험을 냉장 냉각 시스템(RCS90)이 장착되고 TRIOS 소프트웨어(Version 5.0)로 운영하는 Discovery TGA 5500(TA® Instruments, New Castle, Delaware, USA) 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플 셀을 50 ㎖/분의 유속으로 건조 질소로 퍼징하였다. 핀 홀을 갖는 TZero 팬에 배치된 정확히 칭량된 샘플(2 ㎎ 내지 5 ㎎)을 25℃부터 요망되는 온도까지의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 스캐닝하고 모든 실험에서 사용하였다.
화합물 1 로트 I
화합물 1을 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD, 도 15에 나타낸 바와 같은 TGA, 및 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC를 갖는 형태로 제공하였다. 여기서, 상기 물질은 "화합물 1 로트 I"로 나타낸다.
형태 A
화합물 1 형태 A를 메탄올로부터 화합물 1 로트 I을 재결정화함으로써 합성하였다. 전형적인 반응에서, 약 450 ㎎의 화합물 1 로트 I을 50℃에서 가열하면서 2 ㎖의 메탄올 중에 용해시켰다. 생성 용액을 실온에서 유지하고 용매의 느린 증발을 허용하였다. 단일 결정 X-선 회절에 적합한 결정이 1일 내에 수득되었다.
화합물 1 형태 A 벌크 분말을 하기와 같이 제조하였다: 약 5 g의 화합물 1 로트 I을 5 ㎖의 메탄올 중에 현탁하고 2일 동안 실온에서 슬러리화하였다. 생성 고체를 0.45 ㎛ PTFE 시린지 필터를 사용해서 여과하였다.
화합물 1 형태 A의 단일 결정 X-선 회절을 수득하였다(도 42a). 결정 데이터 및 구조 정련 파라미터를 아래에 요약한다:
Figure pct00022
단일 결정 X-선 회절 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 A의 XRPD 패턴을 도 17에 나타내고 아래에 요약한다:
Figure pct00023
화합물 1 형태 A 벌크 분말의 XRPD 패턴을 도 18에 나타낸다. 화합물 1 형태 A 벌크 분말의 관찰된 XRPD 패턴의 비교는 계산된 XRPD 패턴에 잘 대응한다(도 17).
화합물 1 형태 A의 TGA를 도 19에 나타낸다. 150℃까지 0.6%의 중량 손실이 관찰되었다.
화합물 1 형태 A의 DSC를 도 20에 나타낸다. 하나의 흡열이 116.42℃에서 관찰되었다.
화합물 1 로트 I의 비교를 도 21에 나타내며 화합물 1 로트 I이 형태 A에 매칭됨을 확인시켜준다.
형태 C
화합물 1 형태 C를 하기와 같이 제조하였다: 약 500 ㎎의 화합물 1 로트 I을 50℃에서 가열하면서 용매 혼합물(250 ㎕의 프로필렌 글리콜 및 1500 ㎕의 메틸 이소부틸 케톤) 중에 용해시켰다. 생성 용액을 48시간 동안 -27℃에서 유지하여 화합물 1 형태 C를 산출하였다. 고체를 0.45 ㎛ PTFE 시린지 필터를 사용하여 여과에 의해 수집하였다.
화합물 1 형태 C의 단일 결정 X-선 회절을 수득하였고 화합물 1 형태 C가 프로필렌 글리콜 용매화물(2:1 화합물 1:프로필렌 글리콜)임을 나타내었다(도 42b). 결정 데이터 및 구조 정련 파라미터를 아래에 요약한다:
Figure pct00024
단일 결정 X-선 회절 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 C의 XRPD 패턴을 도 22에 나타내고 아래에 요약한다:
Figure pct00025
스케일-업 제조로부터 수집된 화합물 1 형태 C의 XRPD 패턴을 도 23에 나타낸다. 화합물 1 형태 C의 관찰된 XRPD 패턴의 비교는 계산된 XRPD 패턴에 잘 대응한다(도 22).
화합물 1 형태 C의 TGA를 도 24에 나타낸다. 150℃까지 20.27%의 중량 손실이 관찰되었다. 관찰된 중량 손실은 단일 결정 X-선 회절에 기반한 결정 격자에서의 프로필렌 글리콜의 계산된 백분율(17.76%)과 잘 연관되었다.
화합물 1 형태 C의 DSC를 도 25에 나타낸다. 75.22℃에서 하나의 흡열이 관찰되었다.
형태 D
화합물 1 형태 D를 하기와 같이 제조하였다: 약 500 ㎎의 화합물 1 로트 I을 50℃에서 가열하면서 용매 혼합물(250 ㎕의 에틸렌 글리콜 및 1500 ㎕의 메틸 이소부틸 케톤) 중에 용해시켰다. 생성 용액을 48시간 동안 -27℃에서 유지하여 화합물 1 형태 D를 산출하였다. 고체를 0.45 ㎛ PTFE 시린지 필터를 사용하여 여과에 의해 수집하였다.
화합물 1 형태 D의 단일 결정 X-선 회절을 수득하였고 화합물 1 형태 D가 에틸렌 글리콜 용매화물(2:1 화합물 1:프로필렌 글리콜)임을 나타내었다(도 42c). 결정 데이터 및 구조 정련 파라미터를 아래에 요약한다:
Figure pct00026
단일 결정 X-선 회절 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 D의 XRPD 패턴을 도 26에 나타내고 아래에 요약한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
스케일-업 제조로부터 수집된 화합물 1 형태 D의 XRPD 패턴을 도 27에 나타낸다. 화합물 1 형태 D의 관찰된 XRPD 패턴의 비교는 계산된 XRPD 패턴에 잘 대응한다(도 26).
화합물 1 형태 D의 TGA를 도 28에 나타낸다. 150℃까지 16.46%의 중량 손실이 관찰되었다. 관찰된 중량 손실은 단일 결정 X-선 회절에 기반한 결정 격자에서의 에틸렌 글리콜의 계산된 백분율(14.97%)과 잘 연관되었다.
화합물 1 형태 D의 DSC를 도 29에 나타낸다. 76.95℃에서 하나의 흡열이 관찰되었다.
실시예 5: 화합물 1의 고체 형태의 다이나믹 증기 흡착
수분 흡착/탈착 데이터를 DVS-내재 제어 소프트웨어(Version 1.0.5.1)로 운영하며 DVS-내재 증기 흡착 분석장치(Surface Measurement Systems NA, Allentown, PA, USA) 상에서 수집하였다. 샘플은 분석 전에 건조하지 않았다. 흡착 및 탈착 데이터를 질소 퍼징 하에 5% RH 증분을 통해 5% 내지 98% 상대 습도(RH) 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석을 위해 사용된 평형화 기준은 6 h의 최대 평형화 시간으로 10분 내에 0.005중량% 미만 변화였다.
형태 A의 DVS를 도 30에 나타낸다. 형태 A는 98% RH에서도 최대 0.47%를 흡착하였고, 이는 형태 A가 비-흡습성임을 확인시켜준다. 응력이 관찰되지 않는 것에 부가하여, 물질의 형태가 변화하지 않았음을 시사한다.
형태 C의 DVS를 도 31에 나타낸다. 형태 C는 실험에 걸쳐 18.61%의 중량 손실을 나타내었고 실험 동안 가능한 형태 변화의 표시를 나타내었다. DVS에서 관찰된 중량 손실은 형태 C에 존재하는 휘발성 성분의 중량(17.76%)에 매칭된다.
형태 D의 DVS를 도 32에 나타낸다. 형태 D는 실험에 걸쳐 관찰된 15.69%의 중량 손실을 나타내었고 실험 동안 가능한 형태 변화의 표시를 나타내었다. DVS에서 관찰된 중량 손실은 형태 D에 존재하는 휘발성 성분의 중량(14.97%)에 매칭된다.
XRPD를 상술된 다이나믹 수분 흡착 실험 후 회수된 물질 상에서 수집하였다. 도 33에서 알 수 있듯이, 형태 A는 실험 동안 변화를 나타내지 않은 반면, 형태 C 및 형태 D는 실험 동안 형태 A로 전환되었다. 상기 데이터는 형태 A가 형태 C 및 형태 D에 비해 더 안정하며 형태 A에 있어서, 특히 수분에 관해, 특별한 보관 조건이 요구되지 않음을 제시한다.
실시예 6: 슬러리 및 경쟁적 슬러리 실험
슬러리 및 경쟁적 슬러리 실험을 수행하여 화합물 1의 고체 형태의 상대 안정성을 결정하였다. 전형적인 실험에서, 과량의 화합물 1의 고체 형태 또는 이의 혼합물을 이소프로필 알코올 중에 현탁하고 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 현탁액을 0.45 ㎛ PTFE 시린저 필터를 사용해서 여과하여 고체를 단리하였다. 이어서 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. XRPD 결과를 도 34 및 도 35에 요약한다. 슬러리 및 경쟁적 슬러리 실험의 결과를 아래에 요약한다:
Figure pct00029
실시예 7: 화합물 1의 고체 형태의 고체 상태 안정성
각각의 고체 형태의 샘플을 2℃ 내지 8℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 보관함으로써 화합물 1의 고체 형태의 고체 상태 안정성을 평가하였다. 샘플을 1주, 2주, 3주, 및 4주 후에 취하여, XRPD를 수집하였다. 도 36, 도 37, 및 도 38은 각각의 조건 하의 각각의 형태에 대한 4주 후의 XRPD 데이터를 나타낸다. 고체 상태 안정성 연구의 결과를 아래에 요약한다:
Figure pct00030
실시예 8: 화합물 1의 고체 형태의 UV 안정성
샘플을 UV 램프(4와트, 샘플로부터 약 2 cm 거리) 하에 실온에서 암처리 밀봉 박스에 배치함으로써 화합물 1의 고체 형태의 UV 안정성을 평가하였다. 안정성을 2개의 상이한 파장(254 nm 및 365 nm)에서 평가하였다. 샘플을 1주, 2주, 3주, 및 4주 후에 취하여, XRPD 및 UPLC-MS를 수집하였다. 도 39, 도 40, 및 도 41은 각각의 조건 하의 각각의 형태에 대한 1주 후의 XRPD 결과를 나타낸다. 결과를 아래에 요약한다:
Figure pct00031
*NC: XRPD가 UPLC-MS에 의해 평가되는 낮은 화학적 순도로 인해 수집되지 않음; NA: 이용 불가능함
상기 나타낸 데이터에 따르면, 화합물 1의 형태 A는 2개의 상이한 UV 파장(각각 254 nm 및 365 nm) 하에 다른 형태보다 큰 안정성을 나타낸다. 이는 특히 더 긴 UV 파장, 즉, 365 nm 하에서 사실이다.
실시예 9: 상이한 온도에서 화합물 1의 고체 형태의 안정성 연구
20 ㎎의 각각의 화합물 1 형태 A, 형태 C, 및 형태 D를 4℃, 22℃, 및 50℃에서, 빛으로부터 보호하며 보관하였다. 특정된 시점에, 샘플의 순도를 UPLC-MS를 사용하여 모니터링하였다. 화합물 1의 유의미한 분해는 관찰되지 않았으나, 형태에서의 변화는 상기 방법을 사용하여 검출되지 않을 것이다. 결과를 아래에 나타낸다:
4℃에서의 순도:
Figure pct00032
22℃에서의 순도:
Figure pct00033
50℃에서의 순도:
Figure pct00034
상기 데이터는 화합물 1이 형태와 무관하게, 4℃, 22℃ 및 50℃에서 단기 보관 하에 안정함을 나타낸다.
당업자는 일상적 실험만을 사용하여, 본원에서 구체적으로 기재된 특정 구현예에 대한 수많은 균등부를 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등부는 하기 청구범위의 범위 내에 포괄되는 것이다.

Claims (40)

  1. 화합물 1의 결정성 고체 형태:
    [화합물 1]
    Figure pct00035
    .
  2. 제1항에 있어서, 용매화되지 않은 고체 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 8.64°, 약 11.04°, 약 17.34°, 약 25.06°, 및 약 25.70° 2-세타에서의 그 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 하기에서의 그 XRPD 패턴에서의 실질적으로 모든 피크(°2-세타)를 특징으로 하는 고체 형태:
    Figure pct00036
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 19에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 도 20에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A인 고체 형태.
  9. 제1항에 있어서, 용매화물인 고체 형태.
  10. 제9항에 있어서, 프로필렌 글리콜 용매화물인 고체 형태.
  11. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
  12. 제1항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 11.88°, 약 17.50°, 약 19.08°, 약 21.28°, 및 약 23.07° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
  13. 제1항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 하기에서의 그 XRPD 패턴에서의 실질적으로 모든 피크(°2-세타)를 특징으로 하는 고체 형태:
    Figure pct00037
  14. 제1항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 도 23에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  15. 제1항 및 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 도 24에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  16. 제1항 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 C인 고체 형태.
  17. 제9항에 있어서, 에틸렌 글리콜 용매화물인 고체 형태.
  18. 제1항, 제9항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 것들로부터 선택되는 그 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
  19. 제1항, 제9항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 12.28°, 약 15.10°, 약 18.06°, 약 21.58°, 및 약 23.88° 2-세타에서의 그 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 하는 고체 형태.
  20. 제1항, 제9항, 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 하기에서의 그 XRPD 패턴에서의 실질적으로 모든 피크(°2-세타)를 특징으로 하는 고체 형태:
    Figure pct00038

    Figure pct00039
  21. 제1항, 제9항, 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 도 27에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  22. 제1항, 제9항, 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 도 28에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  23. 제1항, 제9항, 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 D인 고체 형태.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 적어도 약 90중량%의 결정성 화합물 1을 포함하는 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 무정형 화합물 1이 실질적으로 없는 조성물.
  27. 화합물 1 형태 A 및 화합물 1 형태 C를 포함하는 조성물.
  28. 화합물 1 형태 A 및 화합물 1 형태 D를 포함하는 조성물.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 고체 형태 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 경구 투여를 위한 약학 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 정맥내 투여를 위한 약학 조성물.
  32. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 고체 형태를 제공하는 단계; 및 고체 형태를 적합한 부형제와 함께 제형화하여 약학 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 액체인 약학 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 정맥내 투여를 위한 약학 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 부형제가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 및 수성 완충 식염수 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50%(v/v) 폴리에틸렌 글리콜 300 및 약 10%(v/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.8 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 화합물 1을 포함하는 약학 조성물.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 고체 형태를 적합한 부형제와 함께 제형화하여 약학 조성물을 제공하는 단계; 및 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 약학 조성물이 정맥내 투여되는 방법.
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