RU2372345C1 - Стронциевая соль s-омепразола или ее гидрат, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents
Стронциевая соль s-омепразола или ее гидрат, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2372345C1 RU2372345C1 RU2008120703/04A RU2008120703A RU2372345C1 RU 2372345 C1 RU2372345 C1 RU 2372345C1 RU 2008120703/04 A RU2008120703/04 A RU 2008120703/04A RU 2008120703 A RU2008120703 A RU 2008120703A RU 2372345 C1 RU2372345 C1 RU 2372345C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- omeprazole
- strontium
- salt
- strontium salt
- hydrate
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- DDGDWXGKPCHUCI-UHFFFAOYSA-N strontium;hydrate Chemical compound O.[Sr] DDGDWXGKPCHUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 13
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N strontium nitrate Chemical compound [Sr+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBXAKNTVXQMEAG-UHFFFAOYSA-L strontium sulfate Chemical compound [Sr+2].[O-]S([O-])(=O)=O UBXAKNTVXQMEAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RXSHXLOMRZJCLB-UHFFFAOYSA-L strontium;diacetate Chemical compound [Sr+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O RXSHXLOMRZJCLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L strontium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Sr+2] YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940074155 strontium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001625 strontium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KQAGKTURZUKUCH-UHFFFAOYSA-L strontium oxalate Chemical compound [Sr+2].[O-]C(=O)C([O-])=O KQAGKTURZUKUCH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MXRFIUHRIOLIIV-UHFFFAOYSA-L strontium;diperchlorate Chemical compound [Sr+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MXRFIUHRIOLIIV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- GBOGCVYGPHRWKS-UHFFFAOYSA-N strontium;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Sr] GBOGCVYGPHRWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 14
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 3
- YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N magnesium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg] YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AMGRXJSJSONEEG-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Sr]Cl AMGRXJSJSONEEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229940013553 strontium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940047908 strontium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- UJPWWRPNIRRCPJ-UHFFFAOYSA-L strontium;dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Sr+2] UJPWWRPNIRRCPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCC1 XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WSDAVGFMCSRZGJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(CS(C)(c([n-]c2c3)nc2ccc3OC)=O)c(C)c1OC Chemical compound Cc1cnc(CS(C)(c([n-]c2c3)nc2ccc3OC)=O)c(C)c1OC WSDAVGFMCSRZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical class CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical class [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical class CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940112641 nexium Drugs 0.000 description 1
- 150000004689 octahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003464 ranelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical class [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 1
- PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N strontium(2+) Chemical compound [Sr+2] PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к стронциевой соли S-омепразола или ее гидрату, к способу получения кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола, а также к фармацевтической композиции, для предотвращения или лечения нарушения, связанного с кислотой желудочного сока, Технический результат: получена и описана новая соль S-омепразола, которая имеет высокую оптическую чистоту, термостабильность, растворимость и негигроскопична. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к стронциевой соли S-омепразола или ее гидрату, обладающим повышенной оптической чистотой, термостабильностью, растворимостью и негигроскопичностью, к способу их получения и к содержащей их фармацевтической композиции.
Уровень техники изобретения
Омепразол, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, имеющий структуру формулы (II), известен как H+/K+-АТФаза или ингибитор протонового насоса, который эффективен в ингибировании секреции кислоты желудочного сока для защиты клеток желудочно-кишечного тракта (см. патент EP № 0005129), и его коммерческие препараты, Losec® и Prilosec® (AstraZeneca AB), продаются в качестве лекарств для профилактики и лечения нарушений, связанных с кислотой желудочного сока. Готовая форма данного омепразола должна быть покрыта энтеросолюбильной оболочкой, так как он обладает структурно нейтральной молекулой и, таким образом, является термически и химически нестабильным при значении pH ниже нейтрального.
Патент US № 4738974 описывает соли омепразола и его гидраты, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция, титана, аммония и гуанидина. Указанные соли омепразола намного более стабильны, чем омепразол в нейтральной форме.
Омепразол представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных количеств R- и S-энантиомеров. S-омепразол формулы (III) намного более предпочтителен по сравнению с R-изомером при лечении язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и т.д., так как R-изомер склонен к тому, чтобы быть метаболизированным как неактивные метаболиты в иррегулярных вариациях. Соответственно, предпринималось много попыток разработать способ получения чистого S-омепразола, по существу не содержащего R-омепразола.
Например, рацемический омепразол разделяли с выделением S-изомера высокоэффективной жидкостной хроматографией (см. Erlandsson et al., Journal of Chromatography, 535, 305-319 (1990)) и способ получения каждого из энантиомеров омепразола описан в публикации международной заявки WO 1992/08716. Однако разделенные продукты S-омепразола не рассматривались как стабильное твердое вещество с фармацевтически необходимой чистотой. В патенте US 6162816 описан кристаллический S-омепразол, но даже данная кристаллическая форма S-омепразола недостаточно cтабильная.
Патенты US 5714504 и 5693818 описывают соли S-омепразола и их гидраты, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и аммония. В патентах US 6369085 и 6511996 описаны кристаллическая соль калия, а также дигидрат и тригидрат магниевой соли S-омепразола вместе с их полиморфами. Данные соли S-омепразола обладают большей стабильностью по сравнению с самим S-омепразолом.
В настоящее время соли S-омепразола с натрием, калием и магнием или их гидраты выведены на рынок под торговым знаком Nexium® (AstraZeneca AB) в качестве лекарственного средства для предотвращения и лечения язвы. Соли натрия и калия предпочтительны для перорального введения вследствие их хорошей растворимости, но они непригодны для перорального введения из-за их гигроскопичности. С другой стороны, негигроскопичный тригидрат магниевой соли S-омепразола предпочтителен с точки зрения введения твердой формы омепразола перорально, но нелегко достичь фармацевтически необходимой оптической чистоты. Соответственно, тригидрат магниевой соли S-омепразола подвергали солевому обмену с приготовленной заранее оптически чистой солью натрия или калия для достижения удовлетворительных терапевтических эффектов (см. Cotton et al., Tetrahedron Asymmetry, 11, 3819-3825 (2000)).
В публикациях международных заявок WO 2004/099182, WO 2005/011692, WO 2003/074514, WO 2005/023796 и WO 2005/023797 описаны соли S-омепразола с барием, цинком, трет-бутиламином, адамантанамином и α-метилциклогексанметанамином, но данные соли не превосходят тригидрат магниевой соли S-омепразола с точки зрения растворимости, кристалличности, гигроскопичности, стабильности и оптической чистоты.
В свете предшествующего уровня техники, таким образом, существовала необходимость разработки улучшенной соли S-омепразола, пригодной как для введения перорально, так и для инъекционного введения.
Стронций представляет собой щелочноземельный металл группы IIA и существует в природе в форме 4 изотопов, 88Sr (82,58%), 87Sr (7,00%), 86Sr (9,86%) и 84Sr (0,56%). Также известно, что стронций не вызывает проблем с безопасностью даже при дозировке 633 мг/кг/день у крыс (см. P. J. Marie et al., Mineral & Electrolyte Metabolism, 11, 5-13 (1985)). Сообщается, что люди потребляют стронций с пищей в среднем количестве около 3,3 мг/день на 70 кг массы тела в течение всей жизни (см. Report of Toxicological Profile for Strontium, U.S. Department of Health and Human Services, 2004). Кроме того, известно, что стронций поддерживает метаболизм кальция в костных тканях, стимулируя образование костной ткани и ингибируя резорбцию костных тканей (см. S. P. Nielsen, Bone, 35, 583-588 (2004)). В качестве типичного примера стронциевых солей, которые использовались фармацевтически, известен ранелат стронция, стронциевая соль с ранеловой кислотой. Однако в настоящее время неизвестно стронциевых солей со слабокислотными производными бензимидазола, включая омепразол.
Авторы настоящего изобретения попытались разработать новую соль S-омепразола и обнаружили, что стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат обладает улучшенной оптической чистотой, термостабильностью, негигроскопичностью и растворимостью по сравнению с традиционными солями.
Сущность изобретения
Основным объектом настоящего изобретения является стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат и способ их получения.
В одном аспекте настоящего изобретения описывается стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат:
В другом аспекте настоящего изобретения описывается способ получения стронциевой соли S-омепразола формулы (I) или ее гидрата, который включает стадию добавления гидроксида стронция или другой стронциевой соли к нейтральному или щелочному раствору, содержащему S-омепразол, и перемешивание полученной смеси.
В другом аспекте настоящего изобретения описывается фармацевтическая композиция, содержащая стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, для предотвращения или лечения нарушений, связанных с кислотой желудочного сока.
Краткое описание чертежей
Вышеуказанные и другие объекты и признаки настоящего изобретения будут понятны из последующего описания изобретения, рассмотренного совместно с прилагаемыми чертежами, на которых соответственно изображены:
Фиг.1: порошковая рентгенограмма (XPRD) кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 1;
Фиг.2: кривая дифференциального сканирующего калориметра (DSC) кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 1;
Фиг.3: рентгенограмма XPRD кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 9;
Фиг.4: кривая DSC кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 9;
Фиг.5: рентгенограмма XPRD кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма C), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 10;
Фиг.6: кривая DSC кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма C), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 10;
Фиг.7: рентгенограмма XPRD аморфной стронциевой соли S-омепразола, полученной в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 11; и
Фиг.8: кривая DSC аморфной стронциевой соли S-омепразола, полученной в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 11.
Подробное описание изобретения
Стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат представляет собой новую соль S-омепразола, которая оптически более чистая, термически более стабильна, менее гигроскопична и более растворима, чем любая из соответствующих магниевых солей.
Стронциевая соль S-омепразола по настоящему изобретению содержит две молекулы S-омепразола, координационно связанные с ионом стронция (II), с которым может быть координационно связана по меньшей мере одна молекула H2O. Данная стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат может быть получен в аморфной форме или в кристаллической форме, предпочтительно в кристаллической форме, что можно подтвердить рентгеновской порошковой дифрактометрией (XRD) или анализом на дифференциальном сканирующем калориметре (DSC).
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола, представленный формулой (IV):
Рентгенограмма XRD кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола содержит основные пики, имеющие значения I/I0 по меньшей мере 3% (I представляет собой интенсивность каждого пика; I0 представляет собой интенсивность наиболее высокого пика) при значениях 2θ±0,2, равных 5,6, 11,1, 13,5, 14,8, 16,2, 17,5, 18,0, 20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5, 25,2, 26,3, 27,5, 29,8, 31,1, 32,8 и 36,5 (фиг.1). Также, скан DSC кристаллического тетрагидрата, полученный при 5°C/мин, содержит эндотермический пик около 179 Дж/г, который начинается около 100°C и достигает максимума при около 118°C, а также экзотермическую вершину около 451 Дж/г, который начинается около 203°C и достигает максимума около 211°C (фиг.2). Фактически отмеченная температура плавления кристаллического тетрагидрата находится около 202°C, и содержание влаги в нем, определенное тестом на потерю массы при высушивании, составляет от 8,0 до 9,5%, что находится в пределах интервала ошибки эксперимента от теоретического значения 8,49%.
Настоящее изобретение также включает частичную или гетерогенную кристаллическую форму стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата.
Соответственно, другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения описывает частичную или гетерогенную кристаллическую безводную стронциевую соль S-омепразола, рентгенограмма XRD которого содержит основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 5,8 (фиг.3). Скан DSC кристаллического безводного образца, полученный при 5°C/мин, имеет экзотермический пик, который начинается около 186°C и достигает максимума около 197°C (фиг.4), в то время как значительные эндотермические пики не обнаружены. Наблюдалось разложение кристаллического безводного образца при температуре около 196°C или выше.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения описывает частичный или гетерогенный кристаллический гидрат стронциевой соли S-омепразола, рентгенограмма XRD которого содержит основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 25,2 (фиг.5). Скан DSC кристаллического гидрата, полученный при 5°C/мин, имеет эндотермический пик, который начинается около 37°C и достигает максимума около 68°C, а также экзотермический пик, который начинается около 161°C и достигает максимума около 189°C (фиг.6). Наблюдалось разложение кристаллического гидрата при температуре около 160°C или выше.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения стронциевая соль S-омепразола формулы (I) также описана в аморфной форме, и ее рентгенограмма XRD не содержит отчетливого характеристичного пика (фиг.7). Скан DSC аморфной формы, полученный при 5°C/мин, имеет эндотермический пик, который начинается около 29°C и достигает максимума около 56°C, а также экзотермический пик, который начинается около 183°C и достигает максимума около 208°C (фиг.8). Это говорит о том, что фазовый переход происходит около 196°C. Наблюдалось разложение аморфной формы при температуре около 180°C или выше.
Стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат удовлетворяет требованию фармацевтически необходимой устойчивости, так как она может сохранять первоначальное содержание влаги, чистоту и кристалличность в условиях длительного хранения (25°C при 60% относительной влажности), в условиях ускоренного старения (40°C при 75% относительной влажности) или в стрессовых условиях (60°C и 75% относительная влажность), которым он подвергался на протяжении 4 недель или более в условиях замкнутого пространства. В особенности, кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A) негигроскопичен и способен сохранять первоначальное содержание влаги в открытом состоянии при температуре от 25 до 40°C и относительной влажности от 40 до 90% в течение 2 недель или более.
Кроме того, стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат может быть фармацевтически предпочтительна по сравнению с другими солями S-омепразола с точки зрения растворимости в воде. Например, еe растворимость в воде составляет около 17,6 мг/мл, что по меньшей мере в 10 раз выше, чем растворимость тригидрата магниевой соли S-омепразола.
В соответствии с настоящим изобретением стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат можно получить добавлением стронциевой соли гидроксида или другой стронциевой соли к нейтральному или щелочному раствору, содержащему S-омепразол, с последующей перестройкой его кристаллической структуры при необходимости.
В частности, кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола формулы (IV) можно получить добавлением гидроксида стронция к нейтральному раствору, содержащему S-омепразол формулы (III), перемешиванием полученной смеси до образования осадка и фильтрованием и сушкой полученного осадка традиционным способом:
Используемый в данном изобретении нейтральный раствор означает раствор, полученный растворением или суспендированием S-омепразола в органическом растворителе, выбранном из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, предпочтительно из метанола и ацетона, или в смеси одного из указанных органических растворителей с водой, предпочтительно в пропорции от 99:1 до 50:50 (об./об.). В настоящем изобретении гидроксид стронция предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на S-омепразол формулы (III). Также, процедуру перемешивания можно осуществлять при температуре, находящейся в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, в течение времени от 30 минут до 24 часов.
Альтернативно, кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола можно получить добавлением реакционно-способной стронциевой соли к щелочному раствору S-омепразола формулы (III), содержащему основание, перемешиванием полученной смеси до образования осадка и фильтрованием и сушкой полученного осадка традиционным способом. Реакционно-способная стронциевая соль может быть выбрана из хлорида стронция, бромида стронция, сульфата стронция, нитрата стронция, перхлората стронция, ацетата стронция, карбоната стронция и оксалата стронция, предпочтительно из хлорида стронция и ацетата стронция. Щелочной раствор означает раствор, полученный растворением или суспендированием S-омепразола и основания в органическом растворителе, выбранном из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, предпочтительно из метанола и ацетона, или в смеси одного из указанных органических растворителей с водой, предпочтительно в пропорции от 99:1 до 50:50 (об./об.). Основание может быть выбрано из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, диметиламина, диэтиламина, триметиламина и триэтиламина, предпочтительно из гидроксида натрия и гидроксида калия. В данном варианте осуществления основание предпочтительно используют в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 3 молярных эквивалентов, из расчета на 1 моль S-омепразола формулы (III), и количество реакционно-способной стронциевой соли предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на основание. Перемешивание можно осуществлять при температуре, находящейся в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, в течение времени от 30 минут до 24 часов.
Предпочтительно, нейтральный или щелочной раствор содержит 1 г S-омепразола формулы (III) в объеме от 1 до 20 мл, предпочтительно от 3 до 10 мл.
В соответствии с вышеописанным способом по настоящему изобретению соли S-омепразола с высокой оптической чистотой могут быть получены, даже когда в качестве исходного материала используется оптически нечистый S-омепразол.
В то же время, частичную или гетерогенную кристаллическую безводную стронциевую соль S-омепразола можно получить высушиванием кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола при температуре от 80 до 130°C в течение от 30 минут до 24 часов в целях дегидратации, а при необходимости - в условиях пониженного давления.
Частичный или гетерогенный кристаллический гидрат стронциевой соли S-омепразола можно получить суспендированием данного безводного кристаллического образца в воде, перемешиванием суспензии при комнатной температуре от 1 до 24 часов и фильтрованием и сушкой полученного продукта традиционным способом.
Аморфную форму стронциевой соли S-омепразола можно также получить растворением кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола в органическом растворителе, таком как ацетон, и удалением органического растворителя из полученного раствора упариванием при пониженном давлении или сушкой при распылении.
Стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат, как указано выше, имеет высокую оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 99,0% энантиомерного избытка (ee), негигроскопична и имеет хорошую устойчивость к влаге и нагреванию, так что она может использоваться в фармацевтических целях для предотвращения или лечения нарушений, связанных с кислотой желудочного сока, таких как гастроэзафагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и язва желудка, вызванных повышенной кислотностью.
Соответственно, настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат в качестве активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться несколькими способами, включая пероральное, ректальное и инъекционное введение, предпочтителен пероральный способ.
Для введения перорально фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму таблеток, капсул, пилюль и тому подобного и может входить в состав готовой формы с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями или наполнителями. Примерами подходящих носителей, растворителей и наполнителей являются наполнители, такие как крахмалы, сахар и маннит; наполнители или улучшающие агенты, такие как фосфат кальция и производные оксида кремния; связующие агенты, такие как целлюлозные производные карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, желатин, соль аргиновой кислоты и поливинилпирролидон; смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния или кальция, гидрогенизованное касторовое масло и твердый полиэтиленгликоль; дезинтегрирующие средства, такие как повидон, кроскармеллоза натрия и кросповидон; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат, цетиловый спирт и моностеарат глицерина. Кроме того, различные фармацевтические композиции, содержащие определенное количество активного ингредиента, вместе с или без добавок, таких как указанные наполнители, растворители или добавки, могут быть приготовлены в соответствии с любым из традиционных способов (см. Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995).
Для стерильного инъекционного введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена прямым заполнением ампул стронциевой солью S-омепразола или ее гидратом и фармацевтически приемлемым носителем в стерильных условиях, или заполнением ампул аморфным порошком, полученным растворением стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата и фармацевтически приемлемого носителя в стерильной воде с последующей лиофилизацией, содержимое ампул предназначено для растворения в стерильной воде перед введением.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция для введения перорально по настоящему изобретению может содержать стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 95% по весу, предпочтительно от 1 до 70% по весу, из расчета на общий вес композиции.
Стандартная ежедневная доза стронциевой соли S-омепразола формулы (I) или ее гидрата для млекопитающего, включая человека, может находиться в диапазоне от около 0,5 до 500 мг/кг массы тела, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг массы тела, и может вводиться в однократной дозе или в виде нескольких раздельных доз.
Настоящее изобретение будет подробнее описано далее со ссылкой на примеры. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными примерами.
Пример
Условия ВЭЖХ анализа, примененного в примерах, перечислены ниже, и обозначения "% ee" при использовании в данном тексте означает энантиомерный избыток.
Условия A: Для измерения количества омепразола
- Колонка: Zorbax C8 XDB, 5 мкм (150 мм × 4,6 мм)
- Детектор: 281 нм
- Скорость потока: 1,0 мл/мин
- Условия элюирования: Na2HPO4-NaH2PO4 буферный раствор/CH3CN=75/25 (об./об.)
Условия B: Для измерения оптической чистоты стронциевой соли S-омепразола
- Колонка: Chiral-AGP, 5 мкм (150 мм × 4 мм)
- Детектор: 280 нм
- Скорость потока: 0,8 мл/мин
- Условия элюирования: NaH2PO4 буферный раствор (pH 6,5)/CH3CN=10/90 (об./об.)
<Получение стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата>
Примеры от 1 до 8: Получение кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A)
Пример 1
S-Омепразол (30,0 г, 86,9 ммоль) с оптической чистотой 95% ee растворили в 200 мл метанола и медленно добавили октагидрат гидроксида стронция (13,8 г, 51,9 ммоль), растворенный в 100 мл метанола, с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 100 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 33,8 г целевого соединения (выход: 92%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201-203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 9,0% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,1% (вычислено для безводного, 11,3%)
Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%). Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.
Удельное вращение, [α]D 20: -31,1° (c=1,0, ацетон)
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,26 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 6,54 (дд, 1Н), 4,58 (д, 2Н, J=13,3), 4,46 (д, 2Н, J=13,4), 3,68 (c, 3H), 3,66 (c, 3H), 2,22 (c, 3H), 2,10 (c, 3H).
ИК (KBr, см-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444,4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.
Результат исследования рентгеновской порошковой дифрактометрией тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола показал, что тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола представлял собой кристалл, имеющий отчетливую характеристичную дифракционную картину, как показано на фиг.1. Основные пики, имеющие значения
I/I0, по меньшей мере 3%, перечислены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| 2θ(±2) | D | I/I0 (%) | 2θ(±2) | d | I/I0 (%) |
| 5,6 | 15,9 | 100 | 22,2 | 4,0 | 4,3 |
| 11,1 | 8,0 | 8,6 | 24,5 | 3,6 | 15,4 |
| 13,5 | 6,5 | 23,5 | 25,2 | 3,5 | 11,6 |
| 14,8 | 6,0 | 4,5 | 26,3 | 3,4 | 5,4 |
| 16,2 | 5,5 | 66,5 | 27,5 | 3,2 | 6,3 |
| 17,5 | 5,1 | 3,4 | 29,8 | 3,0 | 9,8 |
| 18,0 | 4,9 | 3,2 | 31,1 | 2,9 | 4,2 |
| 20,1 | 4,4 | 4,4 | 32,8 | 2,7 | 4,3 |
| 20,4 | 4,3 | 5,3 | 36,5 | 2,5 | 3,2 |
| 21,2 | 4,2 | 7,8 | |||
| 2θ: угол дифракции, d: расстояние внутри каждой плоскости кристалла, I/I0 (%): относительная интенсивность пика. |
|||||
Также, как можно увидеть из фиг.2, кривая дифференциального сканирующего калориметра (DSC) кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола, полученная при 5°C /мин, содержала эндотермический пик 178,9 Дж/г, который начинается при 100,04°C и достигает максимума при 118,33°C, и экзотермический пик 451,3 Дж/г, который начинается при 203,06°C и достигает максимума при 210,68°C.
Пример 2
S-Омепразол (10,4 г, 30,1 ммоль) с оптической чистотой 90% ee растворили в 100 мл метанола и медленно добавили октагидрат стронциевой соли гидроксида (4,6 г, 17,3 ммоль), растворенный в 100 мл метанола, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 50 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 10,7 г целевого соединения (выход: 84%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,9% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%). Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,4% (вычислено для безводного, 88,7%).
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.
Пример 3
S-Омепразол (10,4 г, 30,1 ммоль) с оптической чистотой 80% ee растворили в 100 мл метанола и медленно добавили октагидрат стронциевой соли гидроксида (4,6 г, 17,3 ммоль), растворенный в 50 мл метанола, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 50 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 9,3 г целевого соединения (выход: 73%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,7% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%).
Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,7% ee.
Пример 4
Гидроксид натрия (3,8 г, 95,0 ммоль) растворили в 150 мл воды и там же растворили S-омепразол (27,5 г, 79,6 ммоль) с оптической чистотой 90% ee. Медленно добавили растворенный в 150 мл метанола гексагидрат стронциевой соли хлорида (12,7 г, 47,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 29,7 г целевого соединения (выход: 88%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,9% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,35% (вычислено для безводного, 11,3%).
Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,6% (вычислено для безводного, 88,7%). Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,8% ee.
Пример 5
Гидроксид калия (5,3 г, 94,5 ммоль) растворили в 150 мл воды и там же растворили S-омепразол (27,5 г, 79,6 ммоль) с оптической чистотой 95% ee. Медленно добавили растворенный в 150 мл метанола гексагидрат хлорида стронция (12,7 г, 47,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 28,7 г целевого соединения (выход: 85%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 9,0% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,3% (вычислено для безводного, 11,3%).
Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,8% ee.
Пример 6
Гидроксид калия (5,3 г, 94,5 ммоль) растворили в 150 мл воды и там же растворили S-омепразол (27,5 г, 79,6 ммоль) с оптической чистотой 95% ee. Медленно добавили 150 мл метанола и ацетат стронция (12,7 г, 47,8 ммоль), растворенный в 50 мл воды, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 28,0 г целевого соединения (выход: 83%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,9% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%). Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.
Пример 7
(S)-(-)-Бинол (25,0 г, 87,3 ммоль) растворили в смеси 400 мл этанола и 100 мл воды при 60°C и охладили до температуры от 50 до 55°C, и к полученному раствору последовательно добавили 5,0 мл триэтиламина (35,9 ммоль) и омепразол (50,0 г, 144,8 ммоль). Полученный раствор медленно охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью 85 мл этанола и 15 мл воды и затем 100 мл гексана и высушили при 40°C, получив комплекс включения (S)-(-)-бинола и S-омепразола (оптическая чистота: 97,0% ee).
80 г комплекса включения (S)-(-)-бинола и S-oмепразола (оптическая чистота: 97,0% ee), полученного, как описано выше, растворили в 400 мл метанола и добавили октагидрат гидроксида стронция (20 г, 75,3 ммоль) с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 150 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 49,0 г целевого соединения (выход: 91%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 9,0% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%).
Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.
Пример 8
50 г комплекса включения (S)-(-)-бинола и S-омепразола (оптическая чистота: 97,0% ee), полученного в примере 7, растворили в 500 мл изопропилацетата и добавили гидроксид натрия (3,8 г, 95,0 ммоль), растворенный в 150 мл воды, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. После отделения изопропилацетата водный слой промыли 200 мл изопропилацетата. К щелочному водному слою, содержащему S-омепразол, медленно добавили растворенный в 150 мл метанола гексагидрат хлорида стронция (12,6 г, 47,5 ммоль). Суспендированный раствор перемешивали в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 28,5 г целевого соединения (выход: 85%) в виде белого кристаллического порошка.
Т.пл.: 201~203°C.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,8% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).
Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,3% (вычислено для безводного, 11,3%). Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,6% (вычислено для безводного, 88,7%). Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,7% ee.
Пример 9
Получение частичной или гетерогенной кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B)
30,0 г кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в примере 1, высушили при 100°C в течение 5 часов, получив 27,0 г целевого соединения.
Т.пл.: разложение при 196°C или выше.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 0,9%.
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.
Результат исследования методом XRD полученной стронциевой соли S-омепразола показал основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 5,8 (фиг.3), а кривая DSC, полученная при 5°C/мин, содержала экзотермический пик, который начинается при 186,09°C и достигает максимума при 197,23°C, без значительного эндотермического пика, что соответствовало частичной или гетерогенной кристаллической безводной форме.
Пример 10
Получение частичного или гетерогенного кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма C)
20,0 г кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B), полученного в примере 9, суспендировали в 150 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 16,5 г целевого соединения.
Т.пл.: фазовый переход при 105~107°C и разложение при 160°C или выше.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,5%.
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.
Результат исследования методом XRD полученной стронциевой соли S-омепразола показал основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 25,2 (фиг.5), а кривая DSC, полученная при 5°C/мин, содержала эндотермический пик, который начинается при 37,11°C и достигает максимума при 68,09°C, а также экзотермический пик, который начинается при 161,3°C и достигает максимума при 188,81°C (фиг.6), что соответствовало частичной или гетерогенной кристаллической безводной форме.
Пример 11
Получение аморфной формы стронциевой соли S-омепразола
25,0 г кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в примере 1, растворили в 250 мл ацетона и из полученного раствора упарили растворитель при пониженном давлении, получив 21,0 г целевого соединения.
Т.пл.: разложение при 180°C или выше.
Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 6,0%.
Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,8% ee.
Результат исследования методом XRD полученной стронциевой соли S-омепразола показал аморфную форму без отчетливого характеристичного пика, как показано на фиг.7.
Также, как можно увидеть из фиг.8, кривая DSC аморфной формы, полученная при 5°C/мин, содержала эндотермический пик, который начинается при 29,16°C и достигает точки максимального поглощения тепла при 55,88°C, а также экзотермический пик, который начинается при 182,85°C и достигает пика при 207,78°C, при этом фазовый переход происходил при 195,13°C.
<Получение тригидрата магниевой соли S-омепразола>
Сравнительный пример 1
Тригидрат магниевой соли S-омепразола был получен в соответствии с примером 7 из патента US 6369085.
Конкретно, гидроксид калия (1,26 г, 22,5 ммоль) растворили в 30 мл воды и в этот же раствор добавили S-омепразол (5,18 г, 15,0 ммоль) с оптической чистотой 95% ee. Затем в раствор медленно добавили растворенный в 10 мл воды сульфат магния (1,81 г, 15,0 ммоль) с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 15 мл воды и высушили продувкой теплым воздухом при 45°C в течение 12 часов, получив тригидрат магниевой соли S-омепразола в виде белого кристаллического порошка с выходом 95%.
Сравнительные примеры 2 и 3
Повторяли методику сравнительного примера 1, за исключением того, что использовался S-омепразол с оптической чистотой 90% ee и 80% ee, соответственно.
Экспериментальный пример 1: тест на оптическую чистоту
Тетрагидраты стронциевой соли S-омепразола, полученные в примерах от 1 до 3, и тригидраты магниевой соли S-омепразола, полученные в сравнительных примерах от 1 до 3, соответственно, подвергли исследованию ВЭЖХ при вышеуказанных условиях B для определения их оптической чистоты.
Результаты показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Эффект повышения оптической чистоты | ||
|
Исходный материал
(S-омепразол) |
Полученная соль S-омепразола | |
| Тригидрат магниевой соли | Тетрагидрат стронциевой соли | |
| 80% ee | 81,4% ee (сравнительный пример 1) | 99,9% ee (пример 1) |
| 90% ee | 91,1% ee (сравнительный пример 2) | 99,9% ee (пример 2) |
| 95% ee | 95,0% ee (сравнительный пример 3) | 99,7% ee (пример 3) |
Как показано в таблице 2, оптическая чистота тетрагидратов стронциевой соли S-омепразола была значительно выше, чем оптическая чистота исходных материалов и тригидратов магниевой соли S-омепразола.
Экспериментальный пример 2: тест на растворимость в воде
Полученная в соответствии с настоящим изобретением стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат и тригидрат магниевой соли S-омепразола растворили в деионизированной воде до насыщения. Растворимость в воде каждого из насыщенных растворов была проанализирована ВЭЖХ при описанных выше условиях A, а также было измерено количество каждого растворенного гидрата соли. Результаты показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | ||
| Соль |
Растворимость
(мг/мл, 25°C) |
pH насыщенного раствора |
| Тригидрат магниевой соли | 1,5 | 9,9 |
| Тетрагидрат стронциевой соли (кристаллическая форма А) | 17,6 | 10,2 |
| Безводный образец стронциевой соли (кристаллическая форма B) | 12,9 | - |
| Гидрат стронциевой соли (кристаллическая форма C) | 8,1 | - |
| Аморфная форма стронциевой соли | 11,6 | |
Как показано в таблице 3, растворимость стронциевой соли S-омепразола и ее гидратов по меньшей мере в 10 раз выше, чем растворимость известного тригидрата магниевой соли S-омепразола, что говорит о том, что заявленная стронциевая соль и ее гидраты более пригодны для инъекционного применения.
Экспериментальный пример 3: тест на гигроскопичность
Тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола, полученный в соответствии с настоящим изобретением, выдерживали в открытом виде при температуре от 25 до 40°C и относительной влажности от 40 до 90% более 15 дней. Содержание влаги в изобретенной соли, измеренное посредством теста на потерю массы при высушивании после выдерживания в течение 0, 3, 7 и 15 дней, показано в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||
| Содержание влаги (мас.%) | ||||
| 40% (25°C) | 60% (25°C) | 75% (40°C) | 90% (35°C) | |
| 0 дней | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 |
| 3 дня | 8,9 | 9,0 | 8,9 | 9,2 |
| 7 дней | 8,7 | 9,2 | 9,0 | 9,3 |
| 15 дней | 8,8 | 9,1 | 8,9 | 9,2 |
Как показано в таблице 4, полученный тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола был менее гигроскопичен в условиях высокой влажности, и его начальное содержание влаги сохранилось в условиях низкой влажности.
Экспериментальный пример 4: тест на термостабильность
Полученный в соответствии с настоящим изобретением тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола хранили в запаянном виде в стрессовых условиях при 60°C и относительной влажности 75%, и остаточные количества активного S-омепразола через 7, 14, 21 и 28 дней измеряли методом ВЭЖХ в условиях A.
Результаты показаны в таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Количество титруемого S-омепразола (мкг/мг) | |
| Изначально | 997 |
| 7 дней | 997 |
| 14 дней | 998 |
| 21 день | 997 |
| 28 дней | 997 |
Как показано в таблице 5, полученный тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола обладает высокой стабильностью, что подтверждается результатом, полученным в условиях ускоренного старения.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении конкретных вариантов осуществления, необходимо понимать, что квалифицированными специалистами в изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (22)
1. Стронциевая соль S-омепразола формулы (I)
2. Стронциевая соль S-омепразола по п.1, которая представляет собой кристаллическую форму, рентгенограмма которой содержит основной пик, имеющий значение I/I0, равное 100% при 2θ, равном 5,8=1=0,2.
3. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.1.
4. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.3, которая представляет собой кристаллическую форму, рентгенограмма которой содержит основные пики, имеющие значения I/I0, равные по меньшей мере 3% при 2θ±0,2, равном 5,6, 11,1, 13,5, 14,8, 16,2, 17,5, 18,0, 20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5, 25,2, 26,3, 27,5, 29,8, 31,1, 32,8 и 36,5.
5. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.4, который представлен формулой (IV)
6. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.3, который представляет собой кристаллическую форму, рентгенограмма которой содержит основной пик, имеющий значение I/Io, равное 100% при 2θ, равном 25,2±0,2.
7. Способ получения кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола формулы (IV), который включает добавление гидроксида стронция к нейтральному раствору, содержащему S-омепразол формулы (III), и перемешивание полученной смеси
8. Способ по п.7, в котором гидроксид стронция используют в количестве, составляющем от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на S-омепразол.
9. Способ по п.7, в котором нейтральный раствор получают растворением или суспендированием S-омепразола в органическом растворителе, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, ацетона и их смеси, или в смеси указанного органического растворителя и воды.
10. Способ по п.7, в котором органический растворитель выбран из метанола, ацетона и их смеси.
11. Способ получения кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола формулы (IV), который включает добавление реакционноспособной соли стронция к щелочному раствору S-омепразола формулы (III), содержащему основание, и перемешивание полученной смеси:
12. Способ по п.11, в котором основание используют в количестве, составляющем от 1 до 3 молярных эквивалентов, из расчета на S-омепразол.
13. Способ по п.11, в котором реакционноспособная соль стронция используется в количестве, составляющем от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на основание.
14. Способ по п.11, в котором щелочной раствор получают растворением или суспендированием S-омепразола и основания в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, ацетона и их смеси, или в смеси указанного органического растворителя и воды.
15. Способ по п.11, в котором основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, диметиламина, диэтиламина, триметиламина, триэтиламина и их смеси.
16. Способ по п.11, в котором реакционноспособная соль стронция выбрана из группы, состоящей из хлорида стронция, бромида стронция, сульфата стронция, нитрата стронция, перхлората стронция, ацетата стронция, карбоната стронция, оксалата стронция и их смеси.
17. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения нарушения, связанного с кислотой желудочного сока, которая содержит стронциевую соль S-омепразола или ее гидрат по п.1 или 3 в качестве активного ингредиента и фармацевтически пригодную соль.
18. Композиция по п.17, которую вводят в форме перорального препарата.
19. Композиция по п.18, в которой количество стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата находится в интервале от 0,1 до 95 вес.%, из расчета на общий вес композиции.
20. Композиция по п.19, в которой количество стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата находится в интервале от 1 до 70 вес.% из расчета на общий вес композиции.
21. Композиция по п.17, которую вводят в форме стерильного инъекционного препарата.
22. Композиция по п.17, в которой связанное с кислотой желудочного сока нарушение представляет собой гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастроэнтерит или язву желудка.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2005-0101059 | 2005-10-26 | ||
| KR20050101059 | 2005-10-26 | ||
| KR2006000760 | 2006-03-06 | ||
| KRPCT/KR2006/000760 | 2006-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2372345C1 true RU2372345C1 (ru) | 2009-11-10 |
Family
ID=37967988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008120703/04A RU2372345C1 (ru) | 2005-10-26 | 2006-10-25 | Стронциевая соль s-омепразола или ее гидрат, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5017274B2 (ru) |
| AU (1) | AU2006306906B2 (ru) |
| CA (1) | CA2626085C (ru) |
| IL (1) | IL190709A (ru) |
| MY (1) | MY140986A (ru) |
| NO (1) | NO20082358L (ru) |
| RU (1) | RU2372345C1 (ru) |
| WO (1) | WO2007049914A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| CN116102538B (zh) * | 2023-01-29 | 2024-10-18 | 山东省分析测试中心 | 一种转晶制备三水合艾司奥美拉唑镁的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2237666C2 (ru) * | 1999-01-28 | 2004-10-10 | Астразенека Аб | Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе |
| WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
| WO2005044692A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Package for segregating and mixing substances |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| EP1651217B1 (en) * | 2003-07-23 | 2008-02-20 | Nycomed GmbH | Alkaline salts of proton pump inhibitors |
| RU2007145207A (ru) * | 2005-05-06 | 2009-06-20 | Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) | Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции |
-
2006
- 2006-10-25 WO PCT/KR2006/004369 patent/WO2007049914A1/en active Application Filing
- 2006-10-25 AU AU2006306906A patent/AU2006306906B2/en not_active Ceased
- 2006-10-25 JP JP2008537592A patent/JP5017274B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-25 RU RU2008120703/04A patent/RU2372345C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-25 CA CA2626085A patent/CA2626085C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-07 MY MYPI20081014A patent/MY140986A/en unknown
- 2008-04-08 IL IL190709A patent/IL190709A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-23 NO NO20082358A patent/NO20082358L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2237666C2 (ru) * | 1999-01-28 | 2004-10-10 | Астразенека Аб | Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе |
| WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
| WO2005044692A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Package for segregating and mixing substances |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006306906B2 (en) | 2010-02-04 |
| IL190709A (en) | 2012-03-29 |
| WO2007049914A1 (en) | 2007-05-03 |
| JP2009513625A (ja) | 2009-04-02 |
| IL190709A0 (en) | 2008-11-03 |
| CA2626085C (en) | 2011-12-06 |
| AU2006306906A1 (en) | 2007-05-03 |
| CA2626085A1 (en) | 2007-05-03 |
| MY140986A (en) | 2010-02-12 |
| NO20082358L (no) | 2008-07-25 |
| JP5017274B2 (ja) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8586752B1 (en) | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same | |
| US6903122B2 (en) | Crystals of benzimidazole compounds | |
| RU2237666C2 (ru) | Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе | |
| TWI447110B (zh) | 苯并咪唑化合物之結晶 | |
| US20100286400A1 (en) | Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole | |
| MXPA05001168A (es) | Sal de (s)-pantoprazol y sus hidratos. | |
| RU2372345C1 (ru) | Стронциевая соль s-омепразола или ее гидрат, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| WO2008123701A1 (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| WO2006132217A1 (ja) | ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶 | |
| JP4160293B2 (ja) | 結晶の製造法 | |
| JP4536905B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物の結晶 | |
| HK1152704A (en) | Method for preparing crystalline s-omeprazole strontium hydrate | |
| HK1104035B (en) | Crystalline esomeprazole strontium hydrate, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110420 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171026 |