ES2212814T3

ES2212814T3 - Uso de compuestos y composiciones antiinflamatorias neurogenicas.

Info

Publication number: ES2212814T3
Application number: ES97946578T
Authority: ES
Inventors: Robert S. Jacobs; Shirley Pomponi; Sarath Gunasekera; Amy Wright
Original assignee: Harbor Branch Oceanographic Institution Inc; University of California Berkeley; University of California San Diego UCSD
Current assignee: University of California Berkeley; University of California San Diego UCSD; Harbor Branch Oceanographic Institute Foundation Inc
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-31
Publication date: 2004-08-01
Anticipated expiration: 2017-10-31
Also published as: JP2001503414A; WO1998018466A2; ATE258050T1; EP0935463B1; WO1998018466A3; US5955462A; DE69727305T2; CA2268399C; EP0935463A2; US6090811A; CA2268399A1; DE69727305D1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO USO DE LA CATEGORIA DE LOS COMPUESTOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS BISHETEROCICLICOS, POR EJEMPLO BISINDOLE ETILAMINAS O DRAGMACIDINAS. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS, PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION DE DICHOS COMPUESTOS, ASI COMO PROCEDIMIENTOS DE USO DE DICHOS COMPUESTOS. EL NUEVO CARACTER DE ESTA INVENCION PERTENECE CONCRETAMENTE A LAS PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS ANTINEUROGENAS DE LOS COMPUESTOS BISINDOLE Y DE SUS ANALOGOS.

Description

Uso de compuesto y composiciones anti-inflamatorias neurogénicas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de bis-indoles como agentes anti-inflamatorios.

Antecedentes de la invención

La prevención y el control de la inflamación es de vital importancia para el hombre, y se ha dedicado mucha investigación al desarrollo de compuestos que tienen propiedades anti-inflamatorias. Se han desarrollado ciertos procedimientos y composiciones químicas que ayudan en la inhibición o en el control de la inflamación, pero son necesarias composiciones y procedimientos anti-inflamatorios adicionales.

Se ha encontrado que algunos productos y organismos naturales son fuentes potenciales de moléculas químicas que tengan actividad biológica útil de gran diversidad. Las esponjas marinas han demostrado ser una de dichas fuentes, y se han expedido numerosas publicaciones describiendo compuestos orgánicos derivados de las esponjas marinas. Dichas publicaciones incluyen Scheuer, P.J., Ed. (1978-1983) Marine Natural Products, Chemical and Biological Perspectives, Academic Press, Nueva York; Faulkner, D. (1995) J. Nat. Prod. Rep. 12: 223-269; (1994) 11: 355-394; (1993) 10: 497-539; (1992) 9: 323-364; (1991) 8: 97-147; (1990) 7: 269-309; (1988) 5: 613-663; (1987) 4: 539-576; (1986) 3: 1-33; (1984) 1: 551-598; y Uemura, D., K. Takahashi, T. Yamamoto, C. Katayama, J. Tanaka, Y. Okumura, Y. Hirata (1985) J. Am. Chem. Soc. 107: 4796-4798.

Los compuestos indólicos de origen marino también han sido descritos por Moquin y col., (1984) Tetrahedron Letters 25 (44): 5047-5048, y Norton y col., (1982) J. Am. Chem. Soc. 104 (13): 3628-3635.

Se ha aportado el uso de esponjas como fuente de material y se ha complementado mediante nuevos procedimientos de producción sintéticos, nuevas clases de compuestos biológicamente activos y nuevas composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumorales y antivirales. Por ejemplo, se han descrito compuestos bis-heterocíclicos tales como bis-indoles que presentan actividad antimicrobiana, antitumoral o antivírica. Específicamente, los compuestos bis-indol conocidos como topsentinas se describen en el documento US-A-4866084. La dragmacidina y sus compuestos relacionados aislados de la especie de esponja marina Dragmacidon se describen en el documento US-A-4895844. De manera similar, las nortopsentinas se describen en el documento US-A-4970226. También se ha descrito que estos compuestos, así como las homocarboniltopsentinas y hamacantinas, presentan actividad inhibitoria frente a la respuesta inflamatoria celular. Véanse los documentos US-A-5290777 y US-A-5464835.

Los documentos WO-A-9404494 y WO-A-9533744 describen compuestos bis-heterociclilo, incluyendo compuestos bis-indol-3-ilo, que presentan actividad taquiquinina antagonista y son útiles para el tratamiento de la inflamación e inflamación neurogénica. El documento WO-A-9532966 describe indoles 5-heteroaril sustituidos para el tratamiento de la inflamación neurogénica. Los documentos EP-A-0328026, EP-A-0384349 y EP-A-0397060, EP-A-0470490, describen indol-3-il-maleimidas en las que el sustituyente unido a la posición 4 del grupo maleimido (-pirrol-2,5-diona) puede ser un grupo heterocíclico, entre otros otro grupo indol-3-ilo, que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis, y trastornos inmunológicos, tales como el asma, así como alergias. El documento WO-A-9626922 describe bis-indoles que están separados por un puente bis-sulfonamido, para el tratamiento de la migraña.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, el compuesto bis-indol seleccionado de dragamacidinas, hamacantinas, homocarboniltopsentinas, nortopsentinas, topsentinas y sus análogos, sales y derivados se usa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, quemaduras químicas, quemaduras por radiación, quemaduras térmicas o inflamación neurogénica, o para la promoción de la cicatrización de heridas.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, dicho bis-indol se usa para tratamiento cosmético.

Los bis-indoles de uso en la invención pueden ser muy eficaces en la inhibición de la inflamación neurogénica.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra una curva logarítmica típica de dosis-respuesta para un bis-heterociclo de la presente invención (topsentina) ilustrando la inhibición de edema inducido por capsaicina en modelo de oreja murino.

La Figura 2 muestra una curva logarítmica de dosis-respuesta de un bis-heterociclo de la presente invención (topsentina) ilustrando la inhibición del edema inducido por resiniferatoxina (RTX) en modelo de oreja murino.

La Figura 3 muestra una curva de dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para o-mesilbromotopsentina. ED_{50} es 17 \mug/oreja aproximadamente.

La Figura 4 muestra una curva de respuesta a una dosis para la inhibición de edema inducido por RTX para nortopsentina c. ED_{50} es 8 \mug/oreja aproximadamente.

La Figura 5 muestra una curva de dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para hamacantina b. ED_{50} es 1,5 \mug/oreja aproximadamente.

La Figura 6 muestra una curva de dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para desoxitopsentina. ED_{50} es 17 \mug/oreja aproximadamente.

La Figura 7 muestra una curva de respuesta a una dosis para la inhibición de edema inducido por RTX para 2,2-bis(6-bromoindol-3-il) etilamina. ED_{50} es 18,1 \mug/oreja aproximadamente.

Descripción detallada de la invención

Los bis-indoles para uso en la invención tienen la fórmula general:

A_{1}-M-A_{2}

en la que cada uno de A_{1} y A_{2} es un indol, y M es un radical central que une los indoles A_{1} y A_{2}. Los anillos indólicos pueden estar unidos al grupo central en cualquier posición del anillo heterocíclico. Cuando el radical central es una estructura anular, los anillos indólicos A_{1} y A_{2} además pueden estar unidos en cualquier posición del radical central. La posición específica del enlace para cualquier compuesto particular de la presente invención será evidente para alguien con conocimientos ordinarios en la materia que tenga el beneficio de la presente descripción. Las sustituciones y adiciones a los heterociclos también son fácilmente reconocibles para aquellas personas con conocimientos ordinarios en la materia de la química orgánica.

El radical central, M, puede ser un grupo cíclico o acíclico que comprende al menos tres átomos. El radical central puede comprender una cadena acíclica que tenga átomos de C, H, N, O y S. Por ejemplo, M puede ser el grupo central

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- CH_{2} ---

\delm{N}{\delm{\para}{R}}

--- CH_{2} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

en el que R es un grupo alquilo o alcoxilo C_{1}-C_{8}. Una reacción de condensación con este grupo da el heterociclo:

1

en el que Z es CH, CH_{2}, N, NH, O, o S; y R es un grupo alcoxilo o alquilo C_{1}-C_{8}. Otros heterocilos que se pueden usar como grupo central para compuestos usados en la presente invención son conocidos, y fácilmente reconocibles, por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Al igual que con los heterociclos mencionados anteriormente, químicos con conocimientos ordinarios se darán cuenta de que cuando la fracción central es una estructura cíclica, los enlaces a los heterociclos pueden estar en cualquier posición del anillo central. Estos otros grupos centrales heterociclo incluyen:

2

y similares, en los que X puede estar presente o ausente y puede ser un radical orgánico, por ejemplo, cualquier alquilo inferior o alcoxilo inferior, o una molécula inorgánica que puede estar unida al grupo central y a los bis-heterociclos del compuesto; y Z puede ser CH_{2}, NH, O, o S.

Una forma de realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto bis-indol, en la que los indoles pueden estar unidos al grupo central en las posiciones 2- o 3- de los indoles. Una forma de realización preferida incluye un compuesto bis-indol en la que ambos indoles están unidos al grupo central en la posición 3. Esta forma de realización preferida se muestra a continuación en forma de la estructura:

3

en la que X es un radical acíclico o heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por:

4

\vskip1.000000\baselineskip

R_{1-8} son iguales o diferentes seleccionados de -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, -OA, NHZ, NZZ (en las que los Z pueden ser iguales o diferentes), o NH_{2};

Y es el grupo único =O, o el grupo único =NZ, o dos grupos, iguales o diferentes, seleccionados de -H, -OH, -OR, -OCOR, NHZ, NZZ (en las que los Z pueden ser iguales o diferentes), o NH_{2};

Z se selecciona independientemente del grupo compuesto por -H, -R, -OH, y -COR;

R es un alquilo C_{1}-C_{8} o un alcoxilo C_{1-8}, mesilo, o tosilo; y A es -R-fenilo.

Un grupo preferido de compuestos de la invención son aquellos de fórmula:

5

en la que X es

6

y en las que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{8} son -H, mientras que R_{2} y R_{6} son independientemente -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, NH_{2}, NHZ, NZZ (en las que los Z pueden ser iguales o diferentes), o -OA; o R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son -H, mientras que R_{3} y R_{7} son independientemente -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, NH_{2}, NHZ, NZZ (en las que los Z pueden ser iguales o diferentes), o -OA; Z se selecciona independientemente del grupo compuesto por -H, -R, -OH, y -COR; R es un alquilo C_{1}-C_{5}, y A es -R-fenilo; o R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, o -OA, y R_{5} es (alquil C_{1}-C_{5})-1-(2-aminoimidazol)etilo.

Compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos de fórmula:

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

en las que:

I(a):	R_{1}, R_{2}, R_{3} = H; R_{4} = OH	(Topsentina)
I(b):	R_{1}, R_{3} = H; R_{2} = Br; R_{4} = OH	(Bromotopsentina)
I(c):	R_{1}, R_{3}, R_{4} = H; R_{2} = OH	(Isotopsentina)
(I)(d):	R_{1}, R_{3} = H; R_{2}, R_{4} = OH	(Hidroxitopsentina)
I(e):	R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} = H	(Desoxitopsentina)
I(f):	R_{1}, R_{2}, R_{4} = H; R_{3} = OH	(Neotopsentina)
I(g):	R_{2}, R_{3}, R_{4} = H; R_{1} = OH	(Neoisotopsentina)
I(h):	R_{1}, R_{3} = OH; R_{2}, R_{4} = H	(Neohidroxitopsentina)
I(i):	R_{1} = R_{3} = H; R_{2} = Br; R_{4} = O-SO_{2}CH_{3}	(Bromotopsentina-O-mesilato)
II(j):	R_{1}, R_{2}, R_{3} = H; R_{4} = OH	(Homocarboniltopsentina)
III(k):	R_{1}, R_{2}, R_{3} R_{5} = H; R_{4} = OCOCH_{3}	(Monoacetato de topsentina)
III(l):	R_{1}, R_{2}, R_{3} = H; R_{4} = OCOCH_{3}; R_{5} = OCOCH_{3}	(Diacetato de topsentina)
IV(m):	R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} = H; R_{4} = OCOCH_{3}	(Monoacetato de homocarboniltopsentina)
V(n):	R_{1}, R_{3} = H; R_{2}, R_{4} = Br	(Nortopsentina A)
V(o):	R_{1}, R_{2}, R_{3} = H; R_{4} = Br	(Nortopsentina B)
V(p):	R_{1}, R_{3}, R_{4} = H; R_{2} = Br	(Nortopsentina C)
VI(q):	R_{1}, R_{3} = H; R_{2}, R_{4}, R_{5} = Br	(Dragmacidina)
VII(r):	R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{8} = H; R_{3} y R_{7} = Br	(Hamacantina A)
VIII(s):	R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{8} = H; R_{3} y R_{7} = Br	(Hamacantina B)
IX(t):	R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{6} y R_{7} = H; R_{3} = Br; R_{5} = OH; y

\hskip1cm

18

\hskip2,5cm

(Dragmacidina d)

X(u):	R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{8} = H, R_{3} y R_{7} = Br; Z = Z = H	(2,2-bis-(6-bromoindol-3-il)etilamina)
XI(v):	R_{1} = R_{3} = R_{4} = H; R_{2} = Br	(4,5-dihidro-6''-desoxibromotopsentina)

Químicos expertos serán capaces de usar procedimientos como los descritos en la presente memoria descriptiva, y otros, para sintetizar estos compuestos a partir de sustancias disponibles en proveedores. En la realización de dichas operaciones, cualquier filtración, cromatografía, y otras técnicas de purificación apropiadas incluyen cromatografía líquida en fase inversa (RPLC), en columna, de resolución rápida al vacío, de media presión (MPLC), y de alta resolución (HPLC) con una columna adecuada como sabrán aquellos expertos en la materia, incluyendo gel de sílice, Sephadex LH-20, gel de sílice tratado con amoniaco, columnas de fase unida RP-18, RP-8, y columnas amino (NH_{2}). Dichas columnas se eluyen con elementos adecuados tales como heptano, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol, isopropanol, acetonitrilo, agua, ácido trifluoroacético (TFA), y sus distintas combinaciones y proporciones.

Un procedimiento de preparación para ciertos compuestos usados para la presente invención implica la extracción a partir de esponjas marinas del género Spongosorites (filo Porifera, clase Demospongiae, orden Halichondrida, familia Halichondriidae). Algunas de las muestras usadas en esta invención se han adscrito a la especie Spongosorites ruetzleri (números de catálogo HBOM 003:00112, 003:00113, 003:00114, 003:00115, 003:00116, 003:00117, 003:00118, 003:00119, 003:00120, 003:00927); otros especímenes representan nuevas especies de Spongosorites (números de catálogo HBOM 003:00594 y 003:00696). Para descripciones de estas muestras y otras especies Spongosorites, remítase a Díaz, M.C., Pomponi, S.A. y Van Soest, R.W.M. 1993. A systematic revision of the central West Atlantic Halichondrida (Demospongiae, Porifera), Parte III: Despription of valid species. Scientia Marina, 57(4): 283-306. Todas las muestras taxonómicas documentadas citadas en la presente memoria descriptiva con los números de catálogo HBOM están depositadas en el Museo Oceanográfico de Harbor Branch, Fort Pierce, Florida. Todos los especímenes documentados están conservados en etanol al 70% con un tiempo de conservación estimado de al menos 30 años y están disponibles para aquellos expertos en la materia con fines de identificación taxonómica.

Una identificación taxonómica actual de la esponja a partir de la que se extrae el compuesto dragmacidina (VI(1)) es: filo Porifera, clase Demospongiae, orden Axinellida, familia Axinellidae, género Dragmacidon, como se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.895.844.

Los compuestos hamacantina, ejemplificados en la presente memoria descriptiva por las Fórmulas VII y VIII, se aislaron a partir de una especie de esponja Hamacantha (filo Porifera, clase Demospongiae, orden Poecilosclerida, familia Biemnidae). Véase la patente de EE.UU. nº 5.464.835.

Un nuevo uso para los compuestos y composiciones descritas es su administración a un animal, por ejemplo, un humano, como agente para el control de la respuesta inflamatoria neurogénica, Se ha descrito la actividad anti-inflamatoria frente a la activación celular de células inmunitarias específicas, por ejemplo, la inflamación inducida por acetato miristato de forbol (PMA), para los presentes compuestos. Véanse las patentes de EE.UU. nº 5.290.727 y 5.464.835, que se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia. Sin embargo, está muy admitido que la actividad de un compuesto en la inhibición de la inflamación celular activada (por ejemplo, edema o inflamación inducida por PMA) no predice o sugiere sobre la actividad de ese compuesto en la inhibición de la inflamación neurogénica, por ejemplo, edema o inflamación inducida por capsaicina o inducida por resiniferatoxina (RTX). Por lo tanto, el descubrimiento de que los presentes compuestos tienen actividad inhibitoria contra la inflamación neurogénica es inesperado y ventajoso.

La inflamación neurogénica está provocada por neuropéptidos liberados de las terminaciones de los nervios aferentes primarios y por otros mediadores inflamatorios liberados secundariamente. Específicamente, la inflamación neurogénica puede estar provocada por neuropéptidos, tales como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), el péptido intestinal vasoactivo (VIP), y la neurocinina A (NKA), liberados de las terminaciones del nervio aferente primario de fibras C, e histamina, liberada secundariamente de las células mastocíticas. Dray, A. (1992). Neuropharmacological mechanisms of capsaicin and related substances. Biochem. Pharm. 44 (4): 611-615. Para los propósitos de la presente invención, a menos que se indique otra cosa, los términos "inflamación" y "respuesta inflamatoria" se refiere a todas y cada una de las reacciones inflamatorias neurogénicas incluyendo, pero no limitadas a, respuestas relacionadas con el sistema inmunológico, y/o reacciones alérgicas a un estímulo físico, químico o biológico. "Actividad inflamatoria anti-neurogénica", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se entenderá por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia que significa que inhiben la actividad biológica o controlan una respuesta inflamatoria neurogénica.

La actividad anti-inflamatoria puede producirse por modos de acción que pueden incluir, pero no están limitados a, respuestas inflamatorias mediadas por lípidos, por ejemplo, (i) supresión de la activación celular de la fosfolipasa A2, tanto directa (como se conoce para el compuesto anti-inflamatorio, manoalida) como indirectamente (como se conoce para el compuesto anti-inflamatorio, hidrocortisona); (ii) por inhibición, o control, de la ciclooxigenación del ácido araquidónico, similar a la acción de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; o (iii) afectando a los productos lipooxigenasa de las reacciones peroxidasa sobre ácido araquidónico, o por respuestas inflamatorias no mediadas por lípidos, por ejemplo, respuestas inflamatorias inducidas por proteasas, y similares. Además, es sabido que la capsaicina (CAP), el constituyente activo encontrado en la pimienta de cayena, induce una respuesta inflamatoria neurogénica aguda cuando se aplica tópicamente sobre la piel. La CAP es una sustancia productora de dolor altamente selectiva que estimula selectivamente las terminaciones de los nervios sensibles a la temperatura y de los nociceptores en los tejidos actuando sobre un receptor de membrana específico. El modo de acción de la capsaicina, por tanto, difiere significativamente de la inflamación inducida por el acetato miristato de forbol (PMA). En comparación, el PMA produce sus efectos pro-inflamatorios mediante la activación celular de células inmunitarias específicas, tales como macrófagos y neutrófilos. En consecuencia, la respuesta de dolor frente al PMA progresa más lentamente que la inmediata, pero transitoria, respuesta de dolor a la capsaicina.

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden bloquear ventajosamente la vía inflamatoria nociceptiva (inducida por CAP), proporcionado un procedimiento para la inhibición de la inflamación neurogénica. Por lo tanto, los presentes compuestos y composiciones pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico, migrañas, dolor inducido por la temperatura, tales como quemaduras solares, u otros tipos de dolor nociceptivos y térmicos, y dolor crónico asociado a la artritis. Los usos también pueden incluir otras enfermedades inflamatorias que impliquen un componente de producción del dolor neurogénico, por ejemplo, ciertos carcinomas metastásicos o inflamación de los vasos sanguíneos.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar una variedad de enfermedades de la piel incluyendo, pero no limitado a, irritación por radiación y quemaduras (incluyendo UV e ionizante), quemaduras químicas, rinitis, quemaduras térmicas, y enrojecimiento de la piel.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar respuestas alérgicas y/o promover la cicatrización de heridas.

Los siguientes son ejemplos que ilustran procedimientos, incluyendo la mejor manera, para llevar a cabo la invención. Se puede obtener una comprensión más completa de la invención por referencia a formas de realización preferidas, que se ilustran mediante los siguientes ejemplos de compuestos, composiciones, y procedimientos específicos de la invención. Será evidente para aquellos expertos en la materia que los ejemplos implican el uso de materiales y reactivos que están disponibles comercialmente de fuentes conocidas, por ejemplo, almacenes de suministros químicos, de manera que no se dan detalles al respecto. Estos ejemplos no deberían entenderse como limitantes. Todos los porcentajes son en peso y todas las proporciones de mezclas de disolventes son en volumen, a menos que se indique otra cosa.

Ejemplo 1 Preparación de topsentina, bromotopsentina, y 4,5-dihidro-6''-desoxibromotopsentina

La topsentina, bromotopsentina, y 4,5-dihidro-6''-desoxibromotopsentina se pueden preparar y obtener como se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.866.084, que se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia.

Ejemplo 2 Preparación de homocarbonil topsentina y monoacetato de homocarbonil topsentina

La homocarbonil topsentina y el monoacetato de homocarbonil topsentina se pueden preparar y obtener como se describe en las patentes de EE.UU. nº 5.290.777 y 5.464.835, que se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia.

Ejemplo 3 Preparación de análogos y derivados de topsentina

La conversión de bromotopsentina a topsentina; la preparación de 3-(hidroxiacetil)-indol, 3-cloroacetil-6-(bencilo-
xi)-indol, y 3-hidroxiacetil-6-(benciloxi)-indol como sintones; la síntesis directamente a partir de (hidroxiacetil)-indoles de O-benciltopsentina, O-bencilisotopsentina, O,O'-dibencilhidroxitopsentina, y desoxitopsentina I(e); la preparación de compuestos I(e) y O-benciltopsentina, O-bencilisotopsentina, y O,O'-dibencilhidroxitopsentina a partir de intermedios glioxálicos aislados; la conversión de O-benciltopsentina a topsentina I(a); la conversión de O-bencilisotopsentina a isotopsentina I(e); la síntesis de hidroxitopsentina I(d) a partir de 3-hidroxi-acetil-6-(benciloxi)-indol; la preparación de 3-cloroacetil-5-bencil(oxi)indol; la preparación de 3-hidroxiacetil-5-(benciloxi)indol; la síntesis de neohidroxitopsentina I(h); y la síntesis de neotopsentina I(f) y neoisotopsentina I(g) se describen en la Patente de EE.UU. nº 4.866.084, que se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia. El monoacetato de topsentina III(k), el diacetato de topsentina III(l), y el bromotopsentin-O-mesilato I(i) también se pueden convertir a partir de topsentina o sus análogos por procedimientos muy conocidos y fácilmente disponibles para aquellos expertos en la materia.

Datos RMN del bromotopsentin-O-mesilato

RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,384 (3H, s), 7,242 (1H, dd, J = 7,0, 1,5 Hz), 7,544 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,638 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,729 (1H, s), 7,997 (1H, s), 8,421 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,281 (1H, s), 11,511 (1H, s), 12,272 (1H, s).

Ejemplo 4 Aislamiento de nortopsentina A, B, y C

Los compuestos nortopsentina se pueden preparar y obtener como se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.970.226, que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia.

Ejemplo 5 Preparación de dragmacidina (VI)

Los compuestos dragmacidina se pueden preparar y obtener como se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.895.844, que se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. La patente 4.895.844 se refiere a la dragmacidina (VI) como "biemnidina".

Ejemplo 6 Preparación de hamacantinas

Los compuestos hamacantina se pueden preparar y obtener como se describe en la Patente de EE.UU. nº 5.464.835, que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia.

Ejemplo 7 Preparación de dragmacidina d (IX)

Taxonomía y recolección de datos. Se recogió una muestra de la especie Spongosorites n. (número de catálogo HBOM 003:00544) mediante el sumergible manipulable Johnson Sea Link a una profundidad de 89 metros en la Bahía de York, St. Vincent, Granadinas. Esta nueva especie es una esponja masiva incrustante amorfa, de color amarillo oscuro cuando está viva y marrón oscuro conservada en etanol. Los gasterópodos Vermetid están asociados e incluidos en la esponja. La consistencia es dura pero quebradiza. El género está caracterizado por una capa dérmica clara de pequeñas espículas dispuestas tangencialmente a la superficie de la esponja y un alineamiento choanasomal desordenado de espículas con surcos de espícula esporádicos (30-100 \mum de ancho) paralelos a la superficie. En la especie 003:00544, hay dos categorías de oxeas, algunas de las cuales están ligeramente dobladas en su zona media. Esta nueva especie es más parecida a S. ruetzleri, de la que se diferencia por la ausencia de bromotopsentina.

Aislamiento de dragmacidina d (IX). Se extrajo exhaustivamente con etanol 100 g de esponja congelada por maceración con un mezclador Waring. El extracto se filtró a través de un lecho de Celite y a continuación se concentró a un aceite rojo-anaranjado por destilación en condiciones de presión reducida. El residuo se cromatografió a vacío en columna cromatográfica en fase RP-18 estacionaria. La columna se eluyó con gradiente de acetonitrilo (ACN) en agua que contenía ácido trifluoroacético (TFA) al 0,05%. La columna se eluyó como sigue; fracción 1, 500 ml de agua que contenía ácido trifluoroacético (TFA) al 0,05% en volumen; fracción 2, 250 ml de agua que contenían TFA al 0,05% en volumen; fracción 3, 200 ml de agua-ACN-TFA (160:40:0,1 v/v/v); fracción 4, 200 ml de agua-ACN-TFA (120:80:0,1 v/v/v); fracción 5, 200 ml de agua-ACN-TFA (80:120:0,1 v/v/v); fracción 6, 200 ml de agua-ACN-TFA (40:160:0,1 v/v/v); fracción 7, 500 ml de ACN. La dragmacina d eluyó en las fracciones 3,4, y 5.

Datos espectrales

Absorción UV: EtOH \lambda_{max} 213 (47,870), 270 sh, 278 (14,470), 383 (20,740); después de la adición de una gota de HCl a una cubeta de 2 ml: 214 (54,000), 280 (16,400), 452 (19,946).

Absorción IR: (pura, microscopio) \nu_{max} (cm^{-1}), 3165 ancho, 1678, 1637, 1531, 1447, 1408, 1244, 1200, 1136, 955, 806.

RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}, trazas de TFA): 11,88 (sa), 11,85 (sa), 11,75 (d, 2,7 Hz), 11,62 (d, 2,6 Hz), 8,80 (d, 2,7 Hz), 8,58 (d, 8,6 Hz), 7,69 (d, 1,7 Hz), 7,52 (d, 2,6 Hz), 7,50 (s), 7,34 (sa 2H), 7,27 (dd, 8,6, 1,7 Hz), 6,61 (s), 6,61 (s), 6,37 (s), 4,33 (c, 6,8 Hz), 1,33 (d, 6,8 Hz, 3H).

RMN ^{13}C (90 MHz, DMSO-d_{6}, trazas de TFA): 155,10 s, 148,46 s, 147,48 s, 143,10 s, 137,44 s, 131,51 d, 131,43 s, 131,16 s, 127,35 d, 126,94 s, 125,89 s, 125,59 s, 125,25 s, 124,60 d, 123,87 d, 123,32 d, 118,56 d, 115,11 s, 114,55 d, 113,55 d, 112,17 s, 108,98 d, 107,52 s, 106,54 d, 31,22 d, 20,48 c.

Ejemplo 8 Preparación de 2,2-bis(6-bromoindol-3-il)-etilamina (X)

Taxonomía y recolección de datos. Se recogió una muestra de la especie Spongosorites (número de catálogo HBOM 003:00696) mediante el sumergible manipulable Johnson Sea Link a una profundidad de 282,5 metros en San Juan, Tenerife, Islas Canarias. Este espécimen es masivo y amorfo. Vivo es blanco, interna y externamente, y pardo claro cuando está congelado. Los gasterópodos Vermetid están asociados e incluidos en la esponja. La consistencia es dura pero quebradiza.

Aislamiento de 2,2-bis(6-bromoindol-3-il)-etilamina (X). Se extrajo exhaustivamente con etanol 20 g de esponja congelada por maceración en un mezclador Waring. El extracto se filtró y a continuación se concentró por destilación en condiciones de presión reducida hasta 1,5 g de un aceite pardo. Se cromatografió sobre vacío 400 mg del residuo en columna cromatográfica en fase RP-18 estacionaria. La columna (volumen de 60 ml) se eluyó con gradiente de acetonitrilo (ACN) en agua que contenía ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%. La columna se eluyó como sigue; fracción 1, 100 ml de agua que contenía TFA al 0,1% en volumen; fracción 2, 100 ml de agua-ACN-TFA (80:20:0,1 v/v/v); fracción 3, 100 ml de agua-ACN-TFA (60:40:0,1 v/v/v); fracción 4, 100 ml de agua-ACN-TFA (40:60:0,1 v/v/v); fracción 5, 100 ml de agua-ACN-TFA (20:80:0,1 v/v/v); fracción 6, 100 ml de ACN; fracción 7, 100 ml de metanol; fracción 8, 100 ml de metanol:cloruro de metileno (1:1 v/v). La 2,2-bis(6-bromoindol-3-il)-etilamina (X) eluyó en las fracciones 3, y 4 (69% del extracto en peso).

RMN ^{1}H (500,3 MHz, MeOD-d_{3}): 7,53 (2H, d, J = 1,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, s), 7,03 (2H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 4,82 (1H, m, J = 7,5 Hz), 3,68 (2H, d, J = 7,5 Hz).

RMN ^{13}C (125,7 MHz, MeOD-d_{3}): 139,2 (s, 2H), 126,5 (s, 2H), 124,7 (d, 2H), 123,1 (d, 2H), 121,0 (d, 2H), 116,2 (s, 2H), 115,4 (d, 2H), 115,0 (s, 2H), 44,4 (t), 34,1 (d).

Ejemplo 9 Propiedades inflamatorias anti-neurogénicas de los compuestos bis-indol

La inhibición de la actividad inflamatoria de un compuesto particular se puede demostrar por un ensayo in vivo aceptado y estándar que usa capsaicina (CAP) para inducir inflamación (edema) en un animal. El ensayo emplea ratones (por ejemplo, administración en la oreja del ratón) (1993). Profile of capsaicin-induced mouse ear oedema as neurogenic inflammatory model: comparison with arachidonic acid-induced ear oedema. Br. J. Pharm. 110: 1614-1620. Los compuestos probados para la actividad inflamatoria anti-neurogénica se aplican tópicamente en acetona sobre las orejas de los ratones en una disolución que incluye al causante del edema irritante, la capsaicina (CAP). La CAP se aplica sola (250 \mug/oreja) o en combinación con varias diluciones de compuestos de prueba sobre ambos lados de la oreja izquierda (5 ratones por grupo de tratamiento) y se aplica acetona sobre todas las orejas derecha. Después de incubar durante 30 minutos, los ratones se sacrifican, se extraen las orejas, y se toman taladros y se pesan. El edema se mide restando el peso de la oreja derecha (control con acetona) del peso de la oreja izquierda (tratada). Los resultados se tomaron como % de disminución (inhibición) o % de incremento (potenciación) en edema relativo al edema del grupo control.

Los compuestos bis-indol presentan propiedades anti-inflamatorias significativas. Cuando se examinó la capacidad de reducir el edema en las orejas de los ratones inducido por la aplicación de capsaicina (CAP), un agente inflamatorio conocido, se encontró que la topsentina y la bromotopsentina presentaban una mayor potencia de inhibición de la inflamación neurogénica que la capsazepina, un análogo sintético y antagonista específico de la capsaicina. La capsazepina se examinó como un control positivo a 1500, 1000, y 500 \mug/oreja e inhibió el edema inducido por CAP en un 76%, 52%, y 33%, respectivamente. La topsentina y la bromotopsentina se examinaron a 500 \mug/oreja e inhibieron la inflamación inducida por CAP en un 74% y 79%, respectivamente. Véanse las Tablas 1 y 2, a continuación.

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En consideración con los datos presentados, los presentes compuestos bis-indol han demostrado tener potentes características inflamatorias anti-neurogénicas con aplicaciones clínicas únicas.

Se generó una curva dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por capsaicina para topsentina y se muestra en la Figura 1. Específicamente, la curva dosis-respuesta para topsentina, medida como porcentaje de inhibición del edema, muestra que la topsentina presenta hasta un 90% aproximadamente de inhibición a una concentración final de 1000 \muM aproximadamente. En el ensayo de inhibición del edema en oreja de ratón, una dosis de 100 \mug/oreja aproximadamente de topsentina produjo más del 25% de inhibición del edema. El ED_{50} de topsentina en la inhibición de la inflamación inducida por capsaicina fue de 200 \mug/oreja aproximadamente. También se realizaron experimentos usando bromotopsentina. El porcentaje de inhibición del edema en oreja de ratón por 500 \mug/oreja de bromotopsentina produjo una inhibición del 79% aproximadamente, similar a los resultados mostrados para topsentina.

B. Inhibición del edema inducido por resiniferatoxina (RTX) en un modelo de oreja murino

También se probó la topsentina por su actividad inhibitoria frente a la inflamación inducida por el compuesto causante de lainflamación neurogénica, la resiniferatoxina (RTX). Usando un modelo de oreja murino, el procedimiento experimental es sustancialmente el mismo que el descrito para el ensayo de inflamación inducido por capsaicina (véase la sección A de este Ejemplo, anteriormente). La topsentina inhibió el edema inducido por RTX un 12% aproximadamente, usando una cantidad tan baja como 5 \mug aplicados tópicamente sobre la oreja. El uso de 100 \mug aproximadamente sobre la oreja inhibió el edema inducido por RTX casi el 100% en algunos animales y una media del 91% aproximadamente. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 3, posteriormente.

Se generó una curva dosis-respuesta para la inhibición de edema inducido por RTX para topsentina, presentando un ED_{50} de 20 \mug/oreja aproximadamente. Véase Figura 2.

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También se probó la O-mesilbromotopsentina HB227 por su capacidad inhibitoria frente a la inflamación inducida por el compuesto causante de inflamación neurogénica resiniferatoxina (RTX). La O-mesilbromotopsentina inhibió el edema inducido por RTX un 28% usando sólo 6,25 \mug aplicados tópicamente sobre la oreja. El uso de 50 \mug sobre la oreja inhibió el 70% en algunos animales. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 4 posteriormente. Se generó una curva de dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para O-mesilbromotopsentina, presentando un ED_{50} de 17 \mug/oreja aproximadamente. Véase Figura 3.

También se probó la nortopsentina c por su actividad inhibitoria frente a la inflamación inducida por el compuesto causante de inflamación neurogénica resiniferatoxina (RTX). La nortopsentina c inhibió el edema inducido por RTX en un 45% usando sólo 6,25 \mug aplicados tópicamente sobre la oreja. El uso de 50 \mug sobre la oreja inhibió casi el 100% en algunos animales y una media del 98% aproximadamente. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 5 posteriormente. Se generó una curva dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para nortopsentina c, presentando un ED_{50} de 8 \mug/oreja aproximadamente. Véase Figura 4.

También se probó la hamacantina b por su actividad inhibitoria frente a la inflamación inducida por el compuesto causante de inflamación neurogénica resiniferatoxina (RTX). La hamacantina b inhibió el edema inducido por RTX en un 68% usando sólo 3,12 \mug aplicados tópicamente sobre la oreja. El uso de 50 \mug sobre la oreja inhibió casi el 100% en algunos animales y una media del 97% aproximadamente. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 6 posteriormente. Se generó una curva dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para hamacantina b, presentando un ED_{50} de 1,5 \mug/oreja aproximadamente. Véase Figura 5.

También se probó la desoxitopsentina por su actividad inhibitoria frente a la inflamación inducida por el compuesto causante de inflamación neurogénica resiniferatoxina (RTX). La desoxitopsentina inhibió el edema inducido por RTX en un 13% usando sólo 6,25 \mug aplicados tópicamente sobre la oreja. El uso de 100 \mug sobre la oreja inhibió casi el 100% en algunos animales y una media del 90% aproximadamente. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 7 posteriormente. Se generó una curva dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para desoxitopsentina, presentando un ED_{50} de 17 \mug/oreja aproximadamente. Véase Figura 6.

También se probó la 2,2-bis(6-bromoindol-3-il) etilamina por su actividad inhibitoria frente a la inflamación inducida por el compuesto causante de inflamación neurogénica resiniferatoxina (RTX). La 2,2-bis(6- bromoindol-3-il) etilamina inhibió el edema inducido por RTX en un 18% usando sólo 6,25 \mug aplicados tópicamente sobre la oreja. El uso de 50 \mug sobre la oreja inhibió casi el 100% en algunos animales y una media del 99% aproximadamente. Estos resultados se muestran en detalle en la Tabla 8 posteriormente. Se generó una curva dosis-respuesta para la inhibición del edema inducido por RTX para 2,2-bis(6-bromoindol-3-il) etilamina, presentando un ED_{50} de 18,1 \mug/oreja aproximadamente. Véase Figura 7.

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Ejemplo 10 Formulación y administración

Los bis-indoles son útiles para diversos propósitos terapéuticos y no terapéuticos. Es obvio a partir de las pruebas que los bis-indoles son eficaces para usos anti-inflamatorios:

La aplicación terapéutica de los bis-indoles y las composiciones que los contienen se pueden contemplar para ser realizadas por cualquier procedimiento terapéutico y técnica presente y futura conocida por aquellos expertos en la materia.

En una forma de realización preferida, los bis-indoles se administran en una loción u otra preparación cosmética. Esta administración se aplica directamente sobre la piel donde se desea la actividad anti-inflamatoria.

La dosificación de administración a un hospedador en las indicaciones anteriores dependerá de la naturaleza de la infección, el tipo de hospedador involucrado, su edad, peso, estado de salud, tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, frecuencia del tratamiento, y proporción terapéutica.

Los bis-indoles se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos para la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles. Las formulaciones se describen detalladamente en numerosas publicaciones que son bien conocidas y están fácilmente disponibles para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, Remington´s Pharmaceutical Science de E.W. Martin describe formulaciones que se pueden usar junto con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención se formularán de tal manera que se mezcle una cantidad efectiva del compuesto(s) bioactivo con un vehículo apropiado para facilitar la administración eficaz de la composición.

De acuerdo con la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden, como componente activo, una cantidad eficaz de uno o más bis-indoles y se pueden usar uno o más vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables por personas con conocimientos ordinarios en la materia. Además, la composición farmacéutica puede comprender uno o más bis-indoles como un primer componente activo, más un segundo componente activo que comprende un antiviral, antibacteriano, antifúngico u otro antimicrobiano, o preferiblemente un compuesto anti-inflamatorio conocido en la técnica. Dichos fármacos anti-inflamatorios conocidos incluyen, pero no están limitados a, fármacos anti-inflamatorios esteroideos tales como hidrocortisona, y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como aspirina, ibuprofeno, cetoprofeno o indometacina.

De acuerdo con esta invención, se administran secuencial o concurrentemente cantidades eficaces de un agente anti-inflamatorio y compuestos bis-heterociclo conocidos al paciente. La forma más eficaz de administración y el régimen de dosificación de los compuestos bis-heterociclo y del agente inflamatorio dependerá del tipo de enfermedad a tratar, la gravedad y la evolución de dicha enfermedad, antes de la terapia, el estado de salud del paciente, y la respuesta a los bis-indoles y la valoración del facultativo que lo trate. Las composiciones bis-indol se pueden administrar al paciente de una vez o en una serie de tratamientos.

Preferiblemente, el bis-indol y cualquier agente anti-anflamatorio secundario se administran al paciente de manera secuencial, con el agente anti-inflamatorio siendo administrado antes, después, o ambos antes y después del tratamiento con el compuesto bis-indol. La administración secuencial implica el tratamiento con el agente anti-inflamatorio al menos el mismo día (en el periodo de 24 h) del tratamiento con el bis-indol y puede implicar el tratamiento continuado con el agente anti-inflamatorio en los días que no se administre el bis-indol. Se pueden usar las formas de administración convencionales y los regímenes de dosificación habituales de agentes anti-inflamatorios (véase Gilman, A.G. y col. [eds.] The Pharmacological Basis of Therapeutics, pp. 697-713, 1482, 1489-1491; Physician Desk Referente, Edición 1986). La indometacina, por ejemplo, se puede administrar oralmente en una dosificación de 25-50 mg aproximadamente, tres veces al día. También se pueden usar dosis mayores. Alternativamente, se puede usar aspirina (1500-2000 mg/día aproximadamente), ibuprofeno (1200-3200 mg/día), o dosis terapéuticas convencionales de otros agentes anti-inflamatorios. Las dosificaciones de los agentes anti-inflamatorios se pueden graduar en función del paciente individual.

De acuerdo con una forma de realización de esta invención, el paciente puede recibir tratamientos concurrentes con el agente anti-inflamatorio y las composiciones que comprenden bis-indoles. Por ejemplo, se prefiere inyección local, intralesional, o intravenosa de bis-indoles (véase Gilman y col., supra en las pp. 1290-1291). El agente anti-inflamatorio se administrará preferiblemente por inyección subcutánea, implante subcutáneo de liberación lenta, u oralmente.

Alternativamente, el paciente puede recibir una composición que comprende una combinación de uno o más compuestos bis-indol y un agente anti-inflamatorio de acuerdo con las formas convencionales de administración de agentes que presentan actividad antibacteriana, anticancerígeno, antitumoral, o anti-inflamatoria. Estas incluyen, por ejemplo, vías de administración parenteral, subcutánea, intravenosa, o intralesional.

Las composiciones usadas en estas terapias también pueden estar en una variedad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólida, semi-sólida, y líquida, tales como comprimidos, píldoras, polvos, disoluciones o suspensiones líquidas, supositorios, disoluciones inyectables o infusibles. La forma preferida depende del modo de administración y la aplicación terapéutica prevista. Las composiciones también incluyen preferiblemente vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales que son conocidos por aquellos expertos en la materia. Preferiblemente, las composiciones de la invención están en forma de una dosis unidad y normalmente se administrará al paciente una o más veces al día.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar usando tecnología liposomal, cápsulas de liberación lenta, bombas implantables, y contenedores biodegradables. Estos procedimientos de entrega pueden, ventajosamente, proporcionar una dosificación uniforme durante un extenso periodo de tiempo.

Ejemplos de tales vehículos o diluyentes incluyen etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, sílice, alúmina, fécula, y diluyentes y vehículos equivalentes. Mientras que las cantidades efectivas pueden variar, de la misma manera que varían las enfermedades en que se usan las composiciones, una dosificación mínima necesaria para la actividad anti-inflamatoria se encuentra entre 0,01 y 100 \mug de compuesto. Para mantener la administración de dichas dosificaciones para el tratamiento terapéutico deseado, las composiciones farmacéuticas comprenderán de manera ventajosa entre 0,1% y 45% aproximadamente, por ejemplo entre 1% y 25%, y especialmente entre 1 y 15% en peso del total de uno o más de los bis-indoles basado en el peso de la composición total incluyendo el vehículo o diluyente.

De manera ilustrativa, los niveles de dosificación de los componentes activos administrados pueden ser: intravenosa, 0,01 a 20 mg/kg aproximadamente; intraperitoneal, 0,01 a 100 mg/kg aproximadamente, subcutánea, 0,01 a 100 mg/kg aproximadamente; intramuscular, 0,01 a 100 mg/kg aproximadamente; oralmente, 0,01 a 200 mg/kg aproximadamente, y preferiblemente 1 a 100 mg/kg aproximadamente; instilación intranasal, 0,01 a 20 mg/kg aproximadamente; y aerosol, 0,01 a 20 mg/kg aproximadamente de peso corporal del animal.

Una vez que se haya producido mejoría del paciente de la enfermedad, se administrará una dosis de mantenimiento si fuese necesario. Posteriormente, se puede reducir la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas a un nivel en que se mantenga la mejoría de la enfermedad. Cuando se hayan mitigado los síntomas al nivel deseado, se detendría el tratamiento. Los pacientes pueden, sin embargo, necesitar tratamiento intermitente durante largo tiempo en base a cualquier reaparición de los síntomas de la enfermedad.

Claims

1. Uso de un compuesto bis-indol seleccionado de dragamacidinas, hamacantinas, homocarboniltopsentinas, nortopsentinas, topsentinas y sus análogos, sales y derivados para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, quemaduras químicas, quemaduras por radiación, quemaduras térmicas o inflamación neurogénica, o para la promoción de la cicatrización de heridas.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento del dolor.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el dolor está asociado a migraña o rinitis.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de una respuesta alérgica asociada con inflamación neurogénica.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el bis-indol tiene la estructura

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Z se selecciona independientemente del grupo compuesto por -H, -R, -OH, y -COR;

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bis-indol tiene la estructura

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en la que X es

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y en las que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{8} son -H, mientras que R_{2} y R_{6} son independientemente -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, NH_{2}, NHZ, NZZ (en las que los Z pueden ser iguales o diferentes), o -OA; o R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son -H, mientras que R_{3} y R_{7} son independientemente -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, NH_{2}, NHZ, NZZ (en las que los Z pueden ser iguales o diferentes), o -OA; Z se selecciona independientemente del grupo compuesto por -H, -R, -OH, y -COR; R es un alquilo C_{1}-C_{5}, y A es -R-fenilo; o R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente -H, -OH, halógeno, -R, -OR, -OCOR, o -OA, y R_{5} es (alquil C_{1}-C_{5})-1-(2-amino imidazol) etilo.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bis-indol es topsentina o una sal o derivado de la misma.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bis-indol es bromotopsentina o una sal o derivado de la misma.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bis-indol es una hamacantina.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bis-indol es una dragmacidina.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la dragmacidina es dragmacidina d.

12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el bis-indol es un bis-indol etilamina.

13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento comprende adicionalmente, como segundo componente activo, un fármaco anti-inflamatorio esteroideo.

14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento comprende adicionalmente, como segundo componente activo, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.

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15. Un procedimiento de tratamiento cosmético, que comprende la administración de un bis-indol como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 12.