CN113480524B - 生物碱hamacanthins系列衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

生物碱hamacanthins系列衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明为生物碱hamacanthins系列衍生物及其制备方法和用途。所述生物碱hamacanthins系列衍生物的结构通式如I所示；该衍生物在生物碱hamacanthins的基础上引入了新的取代基团，将天然产物hamacanthins的核心骨架5,6–二氢–1(2H)吡嗪酮结构单元中5位或6位的氢原子和吲哚基团替代，生成扩环产物4a,5,6,7,8,8a‑六氢喹喔啉‑2(1H)‑酮或引入两个相同的苯基官能团。本发明的生物碱hamacanthins系列衍生物具有很好的抗植物病毒活性和广谱的杀植物病原菌活性，该系列衍生物不仅合成简单且具有单一构型等优点。

Description

生物碱hamacanthins系列衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于精细化学品技术领域，具体涉及生物碱hamacanthins系列衍生物及其制备和用作杀生剂在农业上的应用。
背景技术
海洋独特的极端环境，如高盐、高压、低温等，迫使海洋生物形成一些结构独特、生物活性显着的海洋天然产物(MNPs)，这些天然产物具有一些特殊的骨架，可以与生物大分子相互作用，在生物调节或治疗方面具有良好的作用，这为它们开发成新药提供了优势(Life Sci.Technol.，2021,3,44–61.)。
双吲哚类生物碱hamacanthins最早是从深水海绵hamacantha sp.中分离得到的天然产物(J.Nat.Prod.,1994,57,1437–1441)，分子中含有两个吲哚环与5,6–二氢–1(2H)吡嗪酮结构单元，迄今为止已有16余种该类生物碱相继被分离报道(结构式一)(Curr.Org.Chem.,2004,8,1691–1720)。hamacanthin A、hamacanthin B、6”-debromohamacanthin A及其类似物具有多种生物活性，包括细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌活性等，而且杀菌活性的研究主要集中在包括白色念球菌(Candida albicans)、隐球菌(Cryptococcus neofmans)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、大肠杆菌(Escherichiacoli 1137)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis5210)等人体致病菌方面(J.Nat.Prod.,1994,57,1437-1441；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,5013-5017.)。
Figure BDA0003204017230000011
2003年，日本明治药科大学Kawasaki课题组利用N–(2–氨乙基)–2–氧代乙酰胺的分子内转酰胺–环化反应得到3,5或3,6–取代哌嗪酮进而脱去N–保护基得到hamacanthinsA和hamacanthins B(Tetrahedron Letters,2003,44,8849–8852)，该路线实验步骤繁琐且用到剧毒性爆炸性化学试剂(如叠氮化钠)，不利于生态环境及大量生产，具体合成方法见反应式一。
Figure BDA0003204017230000012
2005年美国加州理工大学Stoltz研究小组通过合理的设计，以吲哚硼酸化合物及卤代吡嗪化合物为原料，首先经两步Suzuki偶联反应，然后脱除保护基成功合成cis–和trans–dihydrohamacanthin A(Tetrahedron Letters,2005,46,2423–2426)，虽然文献报道的路线只有3步，但所用原料均需要多步才能制备，而且使用催化剂Pd(PPh3)4价格昂贵，成本较高，具体合成方法见反应式二。
Figure BDA0003204017230000021
2014年，Ermolenko等人探索了生物碱didebromohamacantin A的简易的合成方法，但收率仅为15％(Org.Lett.,2014,16,872–875)，具体合成方法见反应式三。
Figure BDA0003204017230000022
到目前为止，虽然生物碱hamacantins被发现具有一定细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌活性，但杀菌活性主要集中于人体致病菌，合成路线复杂，成本昂贵限制了这些分子的系统生物活性研究。
发明内容
本发明的目的是针对天然产物hamacanthins生物活性多样但合成困难、成本高昂等问题，提供一种生物碱hamacanthins系列衍生物及其制备方法和用途。该衍生物在生物碱hamacanthins的基础上引入了新的取代基团，通过使用原料易得的手性试剂(R,R)-1,2-环己二胺、(S,S)-1,2-二苯基乙二胺或(R,R)-1,2-二苯基乙二胺，将天然产物hamacanthins的核心骨架5,6–二氢–1(2H)吡嗪酮结构单元中5位或6位的氢原子和吲哚基团替代，生成扩环产物4a,5,6,7,8,8a-六氢喹喔啉-2(1H)-酮或引入两个相同的苯基官能团。本发明的生物碱hamacanthins系列衍生物具有很好的抗植物病毒活性和广谱的杀植物病原菌活性，该系列衍生物不仅合成简单且具有单一构型等优点。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：
一种生物碱hamacanthins系列衍生物，所述生物碱hamacanthins系列衍生物的结构通式如I所示，
Figure BDA0003204017230000031
其中，R1为氢、甲基、丁基、苄基、2-乙氧基-2-氧代乙基、2-肼基-2-氧代乙基、2-(2-苄亚基肼基)-2-氧代乙基、2-[2-(4-甲基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(4-甲氧基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(4-三氟甲基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(4-氟苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(4-氯苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(4-溴苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(4-硝基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(2-氟苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(2-氯苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(2-溴苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(2-甲基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(2-甲氧基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(3-氟苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(3-氯苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(3-溴苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(3-甲基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-[2-(3-甲氧基苄亚基)肼基]-2-氧代乙基、2-氧代-2-[2-(噻吩-2-基甲亚基)肼基]乙基、2-氧代-2-[2-(呋喃-2-基甲亚基)肼基]乙基、2-氧代-2-[2-(吡啶-2-基甲亚基)肼基]乙基、2-氧代-2-[2-(吡啶-2-基甲亚基)肼基]乙基、2-氧代-2-[2-(苯基硫代氨基甲酰)肼基]乙基、2-氧代-2-{2-[(2-甲基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(3-甲基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(3-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(2-三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(3-三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(4-三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(2-氟苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(3-氟苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(4-氟苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(2-氯苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(3-氯苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(4-氯苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(2-溴苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(3-溴苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-氧代-2-{2-[(4-溴苯基)硫代氨基甲酰]肼基}乙基、2-[2-(1-萘硫代氨基甲酰)肼基]-2-氧代乙基、2-氧代-2-[2-(正丙基硫代氨基甲酰)肼基]乙基、2-氧代-2-[2-(正丁基硫代氨基甲酰)肼基]乙基或2-氧代-2-[2-(苄基硫代氨基甲酰)肼基]乙基，R2为氢、5-氟、6-氟、5-氯、6-氯、5-溴、6-溴、5-甲基、6-甲基、5-甲氧基、6-甲氧基、5-苄氧基或6-苄氧基，R3为-CH2CH2-或苯基；
所述的生物碱hamacanthins系列衍生物优选为：
Figure BDA0003204017230000041
其中，化学结构式Ⅰa-1所示的化合物为(4aR,8aR)-3-(1H-吲哚-3-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-2所示的化合物为(5R,6R)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-3所示的化合物为(5S,6S)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-4所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-5所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-6所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-7所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-8所示的化合物为(5R,6R)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-9所示的化合物为(5R,6R)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-10所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-11所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-12所示的化合物为(5R,6R)-3-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-13所示的化合物为2-(5-溴-3-((5R,6R)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯，化学结构式Ⅰa-14所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯，化学结构式Ⅰa-15所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-1所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-2所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氟亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-3所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氯亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-4所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-溴亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-5所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-三氟甲基亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-6所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲基亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-7所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲氧基亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-8所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-噻吩-2-基亚甲基)乙酰肼，化学结构式Ⅰc-1所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-苯基肼基-1-硫代甲酰胺，化学结构式Ⅰc-2所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氟苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-3所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-4所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-5所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲基苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-6所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲氧基苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-7所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(3-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-8所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(2-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-9所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(萘-1-基)肼硫代甲酰胺，化学结构式Ⅰc-10所示的化合物为N-苄基-2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)肼硫代甲酰胺，化学结构式Ⅰc-11所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-丁基肼-1-硫代甲酰胺。
所述的生物碱hamacanthins系列衍生物的制备方法，为以下方法之一：
化合物Ⅰa-1～Ⅰa-14的制备方法，包括以下步骤：
在0～10℃下，将三乙胺、化合物1与化合物2加入到二氯甲烷中生成酰胺化合物3；向化合物3的二氯甲烷溶液加入无水甲酸，室温下搅拌10～12小时，再通过加入1,2-二氯乙烷后，90～120℃下反应2～4小时，得到Ⅰa-1～Ⅰa-14；
其中，摩尔比为，三乙胺：化合物1：化合物2＝1.2：1.1：1.0；每毫摩尔化合物1加入5～20mL二氯甲烷、每毫摩尔化合物3加入10～30mL无水甲酸和二氯甲烷、每毫摩尔化合物3加入10～40mL1,2-二氯乙烷；
化合物1的结构式为：
Figure BDA0003204017230000061
化合物2的结构式为：
Figure BDA0003204017230000062
R1为氢、甲基、丁基、苄基、2-乙氧基-2-氧代乙基或2-肼基-2-氧代乙基，R2为氢、5-氟、6-氟、5-氯、6-氯、5-溴、6-溴、5-甲基、6-甲基、5-甲氧基、6-甲氧基、5-苄氧基或6-苄氧基，R3为-(CH2CH2)-或苯基；
化合物Ⅰa-15的制备方法：
将水合肼、上面得到的化合物Ⅰa-14加入到混合液中，80～85℃下回流反应11～12小时，得到化合物Ⅰa-15；
其中，摩尔比为，Ⅰa-14：水合肼＝1：7；混合液的组成是乙醇和四氢呋喃，二者体积比为＝1:1～1:3，每毫摩尔化合物Ⅰa-14加入10～30mL混合液；
Figure BDA0003204017230000071
化合物Ⅰb-1～Ⅰb-8的制备方法：
将得到的化合物Ⅰa-15与不同取代醛类化合物加入到四氢呋喃中，80～85℃下回流反应11～12小时，得到化合物Ⅰb-1～Ⅰb-8；
其中，摩尔比为，Ⅰa-15：醛类化合物＝1：1.1；每毫摩尔化合物Ⅰa-15加入10～30mL四氢呋喃；
所述的不同取代醛类化合物具体为苯甲醛、4–氟苯甲醛、4–氯苯甲醛、4–溴苯甲醛、4–三氟甲基苯甲醛、4–甲基苯甲醛、4–甲氧基苯甲醛或2–噻吩甲醛；
化合物Ⅰc-1～Ⅰc-11的制备方法：
将得到的化合物Ⅰa-15与不同取代异硫氰酸酯加入到四氢呋喃溶剂中，80～85℃下回流反应11～12小时，得到Ⅰc-1～Ⅰc-11；
其中，摩尔比为，Ⅰa-15：异硫氰酸酯化合物＝1：1.1；每毫摩尔化合物Ⅰa-15加入10～30mL四氢呋喃；
所述的不同取代异硫氰酸酯具体为异硫氰酸苯酯、4–氟异硫氰酸苯酯、4–氯异硫氰酸苯酯、4–溴异硫氰酸苯酯、4–甲基异硫氰酸苯酯、4–甲氧基异硫氰酸苯酯、3–氯异硫氰酸苯酯、2–溴异硫氰酸苯酯或1–萘异硫氰酸酯。
本发明的生物碱hamacanthins系列衍生物Ia-1～Ia-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11，用作抗植物病毒剂，所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒或玉米矮花叶病毒。其中，表现出优秀的抗烟草花叶病毒活性，大部分化合物活性明显优于商品化品种病毒唑，化合物Ic-5～Ic-8活性明显优于天然产物6”-debromohamacanthin A。
本发明的生物碱hamacanthins系列衍生物Ia-1～Ia-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11在抗植物病原菌方面的应用，具体地说，所述植物病原菌为核盘菌、花生褐斑菌、黄瓜枯萎病原菌、辣椒疫霉菌、番茄早疫菌、苹果轮纹菌、小麦纹枯菌、水稻稻瘟菌；表现出广谱的抗植物病原菌活性，与6”-debromohamacanthin A表现出不同的生物活性谱，如化合物Ia-4对苹果轮纹和水稻纹枯杀菌活性明显优于6”-debromohamacanthin A，取得了意想不到的效果和突破性进展。
与现有技术相比，本发明具有的突出的实质性特点和显著进步如下：
(1)本发明针对hamacanthins合成困难这一问题，在保证其生物活性的同时通过结构简化，以廉价易得的酰氯、胺为原料，经酰胺化、分子内关环即可实现手性系列hamacanthins衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-14的合成；以廉价易得的酰氯、胺为原料，经酰胺化、分子内关环及肼解后与异硫氰酸酯或醛类化合物反应合成了系列hamacanthins衍生物Ⅰb-1～Ⅰb-8和Ⅰc-1～Ⅰc-11；系列hamacanthins衍生物制备实验步骤简单，反应条件温和，无需高温、高压、微波等苛刻的实验条件，且反应不涉及高毒性试剂，可以快速制备出大量hamacanthins衍生物，具有良好的经济效益，便于工业化生产；
(2)首次发现生物碱hamacanthins系列衍生物具有很好的抗植物病毒活性，在同等测试条件下，多数优于商品化品种病毒唑，化合物Ⅰc-5～Ⅰc-8在500μg/mL时表现出比宁南霉素更高的抗TMV活性；此外，hamacanthins及其衍生物对8种常见农业病原体均具有广谱抑制活性。化合物Ⅰa-4、Ⅰa-8、Ⅰa-14、Ⅰb-1、Ⅰc-8表现出中等到良好的杀菌活性，对一些真菌的活性超过80％，扩大了生物碱hamacanthins及其衍生物作为生物农药的应用范围。
本发明首次发现生物碱hamacanthins系列衍生物具有很好的抗植物病毒活性和广谱的杀植物病原菌活性，得到的hamacanthins衍生物表现出与天然产物6”-debromohamacanthin A不同的生物活性谱，部分化合物抗病毒活性和杀菌活性明显优于6”-debromohamacanthin A，取得了意想不到的效果和突破性进展。
具体实施方式
化合物Ⅰa-1～Ⅰa-14的制备为：
Figure BDA0003204017230000081
实施例1
化学结构式Ia-1所示的(4aR,8aR)-3-(1H-吲哚-3-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢喹喔啉-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，0℃下，将化合物((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,5.0mmol,1.0equiv.)溶于CH2Cl2(80mL)然后加入Et3N(0.6g,6.0mmol,1.2equiv.)和2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氯(1.14g,5.5mmol,1.1equiv.)，混合物搅拌2h后移至室温过夜，完毕后加入H2O(50mL)并用二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空脱除溶剂，残余物通过柱层析分离得白色固体，收率90％，熔点195-197℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),9.03(s,1H),8.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.36–7.25(m,2H),4.74(d,J＝8.3Hz,1H),3.66(s,1H),3.53(s,1H),2.09(s,2H),1.78(s,2H),1.55–1.41(m,2H),1.32(s,9H),1.25(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.3,161.8,155.2,136.8,134.7,125.7,123.0,122.2,121.5,112.4,110.6,78.6,53.4,53.1,31.7,31.1,27.3,23.8,23.6，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，室温下，将((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2.3mmol,1.0equiv.)溶于60mL二氯甲烷中，加入60mL无水甲酸，室温搅拌12h，脱去N-Boc保护基。完毕后，真空脱除溶剂，加入60mL 1，2–二氯乙烷，用甲酸调节pH＝4，90～120℃加热回流2h，脱溶，残余物通过柱层析分离得白色固体，收率90％，熔点195-197℃；
Figure BDA0003204017230000091
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(m,1H),8.41(s,1H),7.40-7.32(m,1H),7.27-7.18(m,2H),6.43(s,1H),3.30(td,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.19(td,J＝11.4,4.0Hz,1H),2.51(d,J＝15.3Hz,1H),2.02–1.87(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.60-1.34(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.2,156.2,136.1,131.2,126.2,123.0,122.9,121.6,111.9,111.1,62.5,53.9,32.3,31.1,25.2,23.9；HR-MS(ESI):calcd for C16H18N3O[M+H]+268.1444,found(ESI+)268.1460，确定该产物为(4aR,8aR)-3-(1H-吲哚-3-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢喹喔啉-2(1H)-酮。
实施例2
化学结构式Ia-2所示的(5R,6R)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率88％，熔点225-227℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝3.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.21(t,J＝5.5Hz,6H),7.10(dd,J＝18.9,6.7Hz,5H),5.34(s,1H),5.25(s,1H),5.09(s,1H),1.37(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.6,161.6,155.1,148.4,140.7,137.0,134.7,130.4,127.5,126.9,126.5,126.4,125.7,123.1,122.3,121.4,114.7,112.3,110.6,79.3,58.8,58.5,28.7，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率74％，熔点220-222℃；
Figure BDA0003204017230000092
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.76(s,1H),8.53(s,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),7.36-7.20(m,10H),7.15(q,J＝7.7Hz,1H),7.04(m,7.5Hz,1H),5.21(d,J＝7.4Hz,1H),4.70(d,J＝3.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.2,158.1,141.3,140.0,136.6,132.9,128.7,128.5,128.2,128.1,127.9,127.5,126.5,122.9,122.7,121.1,112.1,111.1,67.1,60.1；HR-MS(ESI):calcd for C24H20N3O[M+H]+366.1601,found(ESI+)366.1621，确定该产物为(5R,6R)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例3
化学结构式Ia-3所示的(5S,6S)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第一步，棕色固体，收率89％，熔点195-197℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),9.03(d,J＝3.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.32(m,2H),7.20(m,6H),7.15–7.08(m,2H),7.10–7.03(m,2H),5.35(s,1H),5.25(t,J＝9.2Hz,1H),5.08(s,1H),1.37(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.9,167.6,156.1,150.1,138.0,135.7,132.3,131.9,128.5,127.9,127.6,127.4,126.7,124.1,123.3,122.5,116.6,116.0,111.7,80.3,59.9,59.5,28.3，确定该产物为((1S,2S)-2-(2-(1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1S,2S)-2-(2-(1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率82％，熔点225-227℃；
Figure BDA0003204017230000101
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.08(m,13H),6.47(s,1H),4.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.58(d,J＝11.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.4,156.7,140.1,137.8,136.1,131.9,128.7,128.6,128.3,128.0,127.7,127.3,126.3,123.2,123.1,121.8,112.0,111.2,68.6,62.2；HR-MS(ESI):calcd forC24H20N3O[M+H]+366.1601,found(ESI+)366.1624，确定该产物为(5S,6S)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例4
化学结构式Ia-4所示的(5R,6R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率68％，熔点143–146℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),9.32(d,J＝9.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝9.7Hz,1H),7.49–6.97(m,13H),5.45(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),5.18(dd,J＝9.7,5.8Hz,1H),1.24(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.9,163.2,160.2,157.8,155.2,140.8,139.9,139.4,132.8,128.0,127.9,127.1,126.9,126.7,114.0,113.9,112.1,112.0,111.9,111.4,106.2,106.0,99.5,77.9,57.9,57.0,28.1，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(5-氟-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(5-氟-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，棕色固体，收率73％，熔点204-207℃；
Figure BDA0003204017230000102
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.80(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.36-7.17(m,11H),5.20(d,J＝7.8Hz,1H),4.70(dd,J＝7.8,2.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.5,158.1,157.9,157.2,141.0,139.6,134.4,133.2,129.6,128.8,128.6,128.2,128.1,127.8,127.7,113.4,113.3,111.0,110.7,107.6,107.3,66.9,60.0；HR-MS(ESI):calcd for C24H19FN3O[M+H]+384.1507,found(ESI+)384.1489，确定该产物为(5R,6R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例5
化学结构式Ia-5所示的(5R,6R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，棕色固体，收率66％，熔点186–190℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.80(d,J＝9.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.02(m,12H),5.44(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),5.18(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),1.24(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.5,163.7,155.8,140.1,139.7,135.2,128.5,128.4,127.9,127.6,127.5,127.4,124.1,120.6,114.8,112.0,78.7,58.4,57.6,28.5，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(5-氯-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(5-氯-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，棕色固体，收率68％，熔点231–233℃；
Figure BDA0003204017230000111
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.79(d,J＝2.8Hz,1H),8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.41-7.02(m,11H),5.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.71(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.8,156.7,139.5,138.5,133.9,133.0,127.6,127.4,127.0,126.8,127.0,126.4,126.2,124.7,121.6,120.6,112.6,109.4,65.6,58.6；HR-MS(ESI):calcd for C24H19ClN3O[M+H]+400.1211,found(ESI+)400.1223，确定该产物为(5R,6R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例6
化学结构式Ia-6所示的(5R,6R)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率81％，熔点183-185℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.97(s,1H),8.56(s,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,7H),7.08(dd,J＝7.2,2.4Hz,2H),7.03(t,J＝3.7Hz,2H),5.31(s,1H),5.23(s,1H),5.06(s,1H),1.37(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.8,162.3,156.1,143.8,138.8,138.7,134.5,128.8,128.5,128.4,127.9,127.6,127.5,127.4,127.1,125.1,116.9,113.2,113.1,80.5,59.5,28.3，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(5-溴-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(5-溴-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率77％，熔点181-182℃；
Figure BDA0003204017230000112
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(d,J＝19.1Hz,1H),8.82(d,J＝21.2Hz,1H),8.60(d,J＝22.1Hz,1H),8.45(d,J＝22.8Hz,1H),7.47(m,2H),7.30(m,10H),5.28(d,J＝16.6Hz,1H),4.73(d,J＝14.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.5,157.4,140.5,139.4,134.9,133.6,128.1,127.9,127.7,127.6,127.5,127.3,127.1,124.6,124.5,113.6,113.4,110.2,66.6,59.7；HR-MS(ESI):calcd for C24H19BrN3O[M+H]+444.0706,found(ESI+)444.0714.，确定该产物为(5R,6R)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例7
化学结构式Ia-7所示的(5R,6R)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率93％，熔点109-111℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.96(d,J＝3.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.92(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.7Hz,6H),7.09(m,4H),6.92(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.37(s,1H),5.25(s,1H),5.08(s,1H),3.89(s,3H),1.37(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.7,155.9,155.1,137.1,137.0,131.3,129.4,128.3,128.1,127.6,127.5,126.9,126.8,126.7,126.5,126.4,113.3,111.4,102.8,79.3,58.9,58.4,54.7,27.2，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率94％，熔点119-121℃；
Figure BDA0003204017230000121
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.74(s,1H),8.49(s,1H),7.91(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.25(m,10H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.65(d,J＝8.0Hz,1H),3.60(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.8,157.5,154.5,140.9,139.1,132.6,131.1,128.1,128.0,127.8,127.7,127.6,126.9,126.7,112.1,111.7,104.7,66.7,60.2,55.0；HR-MS(ESI):calcd for C25H22N3O2[M+H]+396.1707,found(ESI+)396.1715，确定该产物为(5R,6R)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例8
化学结构式Ia-8所示的(5R,6R)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率71％，熔点139–144℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),9.31(d,J＝9.6Hz,1H),8.20(d,J＝2.9Hz,1H),7.78(d,J＝9.7Hz,1H),7.43-7.07(m,13H),5.44(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),5.18(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),1.24(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.1,163.2,160.7,158.3,155.2,140.8,139.9,138.8,136.5,136.4,127.9,127.8,127.1,126.9,126.7,122.5,122.3,122.2,111.9,110.9,110.7,99.1,98.9,77.9,57.9,57.0,28.1，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(6-氟-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(6-氟-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，棕色固体，收率69％，熔点205–207℃；
Figure BDA0003204017230000122
(c 1.0,THF)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.80(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.37-7.17(m,11H),5.20(d,J＝7.8Hz,1H),4.70(dd,J＝7.8,2.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.1,157.9,140.8,139.7,136.7,133.4,130.0,129.6,128.8,128.6,128.2,128.0,127.7,123.8,123.1,111.0,109.5,109.3,98.5,98.3,66.9,59.8；HR-MS(ESI):calcd for C24H19FN3O[M+H]+384.1507,found(ESI+)384.1491，确定该产物为(5R,6R)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例9
化学结构式Ia-9所示的(5R,6R)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率88％，熔点115-117℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.97(d,J＝3.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.27(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,6H),7.14-7.07(m,2H),7.07(m,2H),5.32(s,1H),5.25(s,2H),5.08(s,1H),1.38(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.1,166.1,156.4,155.1,137.4,135.6,131.8,129.9,127.6,127.0,126.9,126.5,126.4,125.5,124.6,122.7,116.5,113.8,102.5,79.4,58.6,58.5,27.3，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(6-溴-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(6-溴-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率90％，熔点203-205℃；
Figure BDA0003204017230000131
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.79(s,1H),8.54(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.29-7.20(m,10H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),5.20(d,J＝7.5Hz,1H),4.70(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.4,140.6,139.3,137.1,134.2,133.1,128.1,127.9,127.7,127.5,127.4,127.0,125.1,124.0,123.4,114.9,114.3,110.7,66.7,59.8；HR-MS(ESI):calcd for C24H19BrN3O[M+H]+444.0706,found(ESI+)444.0715，确定该产物为(5R,6R)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例10
化学结构式Ia-10所示的(5R,6R)-3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率46％，熔点195-197℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.58(s,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.21(m,7H),7.16-7.09(m,2H),7.12-7.05(m,2H),5.32(s,1H),5.23(t,J＝9.1Hz,1H),5.07(s,1H),3.82(s,3H),1.38(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.2,162.4,156.2,142.7,142.3,138.2,135.6,129.2,128.8,128.6,128.5,127.9,127.7,127.6,127.4,126.8,125.3,117.2,111.3,80.3,59.8,59.7,33.9,28.3，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(5-溴-1-甲基-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(5-溴-1-甲基-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率71％，熔点210-211℃；
Figure BDA0003204017230000132
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.38-7.20(m,11H),5.26(d,J＝6.9Hz,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.4,157.2,140.4,139.4,137.3,135.5,128.2,128.1,127.9,127.6,127.5,127.3,127.1,124.7,124.6,113.9,112.0,109.2,66.5,59.7,33.1；HR-MS(ESI):calcd for C25H21BrN3O[M+H]+458.0863,found(ESI+)458.0872，确定该产物为(5R,6R)-3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例11
化学结构式Ia-11所示的(5R,6R)-3-(5-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率46％，熔点185-186℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.60(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.29-7.15(m,8H),7.10(dd,J＝18.7,6.5Hz,6H),5.29(s,1H),5.23(t,J＝9.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.13(t,J＝7.4Hz,2H),1.85(m,2H),1.38(m,11H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.1,162.4,153.9,145.7,138.4,138.2,135.0,129.4,128.6,128.5,127.9,127.8,127.6,127.4,126.7,125.4,117.1,111.5,111.4,79.4,59.8,59.7,47.3,31.8,28.3,20.1,13.6，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(5-溴-1-丁基-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(5-溴-1-丁基-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率46％，熔点144-146℃；
Figure BDA0003204017230000141
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.10(m,11H),5.25(d,J＝7.0Hz,1H),4.70(d,J＝6.7Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),1.84-1.67(m,2H),1.29(m,2H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.4,157.2,140.5,139.4,136.4,134.8,128.4,128.2,128.0,127.8,127.7,127.4,127.1,126.7,124.7,113.7,112.4,109.2,66.4,59.5,45.8,31.8,19.4,13.5；HR-MS(ESI):calcd for C28H27BrN3O[M+H]+500.1332,found(ESI+)500.1346，确定该产物为(5R,6R)-3-(5-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例12
化学结构式Ia-12所示的(5R,6R)-3-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率85％，熔点148-150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.61(s,1H),7.39-7.27(m,4H),7.29-7.04(m,14H),5.32(s,2H),5.28(s,1H),5.22(t,J＝9.2Hz,1H),5.07(s,1H),1.38(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.3,162.2,158.8,148.0,141.8,138.2,135.1,135.0,129.5,129.1,128.6,128.5,128.4,127.9,127.8,127.6,127.4,127.0,126.9,125.4,117.3,112.0,111.8,80.3,59.8,59.7,51.4,28.3，确定该产物为((1R,2R)-2-(2-(1-苄基-5-溴-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步，除用((1R,2R)-2-(2-(1-苄基-5-溴-1-H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺基)-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率86％，熔点207-208℃；
Figure BDA0003204017230000142
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.74(s,1H),8.47(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(m,16H),5.55(s,2H),5.25(d,J＝7.4Hz,1H),4.70(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.3,157.2,140.4,139.2,137.1,136.7,134.9,128.7,128.6,128.4,128.1,127.9,127.7,127.6,127.3,127.1,127.0,124.9,124.8,114.0,112.5,109.7,66.6,59.8,49.6；HR-MS(ESI):calcd for C31H25BrN3O[M+H]+534.1176,found(ESI+)534.1159，确定该产物为(5R,6R)-3-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。
实施例13
化学结构式Ia-13所示的2-(5-溴-3-((5R,6R)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯制备方法如下：
第一步，除用((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-溴-3-(2-氯-2-氧乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率42％，熔点175-178℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.59(s,2H),7.42(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.27–7.15(m,6H),7.17–7.09(m,3H),7.12–7.05(m,2H),5.31(s,1H),5.22(t,J＝9.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.83(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(s,9H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.6,166.8,162.1,142.3,138.5,138.3,135.3,129.1,128.6,128.5,128.0,127.9,127.6,127.5,127.2,125.5,117.4,112.3,111.1,80.4,62.4,60.4,59.8,48.6,28.3,14.1，确定该产物为2-(5-溴-3-(2-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-1,2-二苯乙基)氨基)-2-氧乙酸乙酯)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯。
第二步，除用2-(5-溴-3-(2-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-1,2-二苯乙基)氨基)-2-氧乙酸乙酯)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率88％，熔点211-213℃；
Figure BDA0003204017230000151
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.53(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(m,6H),7.09(t,J＝8.2Hz,5H),6.28(s,1H),4.96(d,J＝10.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.55(d,J＝10.5Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,158.0,156.2,139.8,137.9,136.7,135.5,128.8,128.7,128.6,128.2,128.0,127.7,127.5,126.2,126.1,115.6,111.3,110.5,68.5,62.2,62.1,48.3,14.2；HR-MS(ESI):calcd for C28H25BrN3O3[M+H]+530.1074,found(ESI+)530.1087，确定该产物为2-(5-溴-3-((5R,6R)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯。
实施例14
化学结构式Ia-14所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯制备方法如下：
第一步，除用((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，用2-(5-溴-3-(2-氯-2-氧乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯替代2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯外，其他同实施例1第一步，白色固体，收率34％，熔点218–221℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.60(s,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.21-7.00(m,11H),5.28(s,1H),5.22(t,J＝9.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.84(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(s,9H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.5,166.7,162.1,142.2,140.9,138.4,138.2,135.2,129.1,128.6,128.5,127.9,127.8,127.5,127.4,127.2,125.5,117.3,112.3,111.1,80.4,62.4,59.8,59.7,48.6,28.3,14.1，确定该产物为2-(5-溴-3-(2-((1S,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-1,2-二苯乙基)氨基)-2-氧乙酸乙酯)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯。
第二步，除用2-(5-溴-3-(2-((1S,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-1,2-二苯乙基)氨基)-2-氧乙酸乙酯)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯替代((1R,2R)-2-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯外，其他同实施例1第二步，白色固体，收率67％，熔点218–221℃；
Figure BDA0003204017230000161
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.55(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.33-7.22(m,7H),7.17-7.06(m,4H),6.22(s,1H),4.98(d,J＝10.6Hz,1H),4.88(s,2H),4.57(d,J＝10.6Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.67,155.80,142.71,137.19,128.79,128.73,128.50,128.36,128.31,127.61,127.52,127.42,126.99,126.78,126.42,125.01,117.11,116.88,111.16,62.35,59.98,59.51,48.52,14.06；HR-MS(ESI):calcd for C28H25BrN3O3[M+H]+530.1074,found(ESI+)530.1085，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯。
化合物Ⅰa-15的合成反应式如反应式五：
Figure BDA0003204017230000162
实施例15
化学结构式Ia-15所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰肼制备方法如下：
将2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(0.16g,0.3mmol,1.0equiv.)溶于EtOH(3mL)和THF(3mL)中，加入水合肼(0.14g,2.2mmol,7.0equiv.)，混合物80～85℃加热回流1h，脱溶，残余物通过柱层析分离得黄色固体，收率94％，熔点145–147℃；
Figure BDA0003204017230000163
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.85(s,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.38-7.10(m,11H),5.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.71(d,J＝4.2Hz,1H),4.37(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.0,157.3,140.5,139.5,137.7,135.3,128.3,128.2,128.1,127.7,127.3,127.2,124.8,124.7,113.9,112.3,109.5,66.4,59.5,47.7；HR-MS(ESI):calcd for C26H23BrN5O2[M+H]+516.1030,found(ESI+)516.1042，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰肼。
化合物Ⅰb-1～Ⅰb-8的反应化合式如反应式六：
Figure BDA0003204017230000171
实施例16
化学结构式Ib-1所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
向2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰肼(0.1g,0.2mmol,1.0equiv.)的THF溶液(3mL)中加入苯甲醛(0.2mmol,1.1equiv.)，80～85℃加热回流12h，真空除去溶剂，脱溶，残余物通过柱层析分离得白色固体，收率72％，熔点196–199℃；
Figure BDA0003204017230000172
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,5H),7.34-7.21(m,10H),5.62(s,2H),5.29(d,J＝7.0Hz,1H),4.72(d,J＝7.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.2,157.8,144.6,141.0,140.0,138.7,136.3,134.5,130.5,129.3,128.8,128.7,128.6,128.1,127.8,127.7,127.6,127.5,125.3,125.1,114.3,113.0,110.0,66.9,60.0,48.0；HR-MS(ESI):calcd for C33H27BrN5O2[M+H]+604.1343,found(ESI+)604.1359，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-亚苄基)乙酰肼。
实施例17
化学结构式Ib-2所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氟亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
除用4–氟苯甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率51％，熔点205–210℃；
Figure BDA0003204017230000173
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.85(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.93–7.72(m,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.37-7.18(m,13H),5.61(s,2H),5.29(d,J＝6.6Hz,1H),4.71(d,J＝4.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.7,157.4,157.3,142.8,140.5,139.5,138.3,135.8,130.6,129.3,129.2,128.2,128.1,128.0,127.7,127.3,127.2,124.8,124.6,116.0,115.7,113.8,112.6,109.5,66.4,59.5,47.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H26BrFN5O2[M+H]+622.1248,found(ESI+)622.1270，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氟亚苄基)乙酰肼。
实施例18
化学结构式Ib-3所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氯亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
除用4–氯苯甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率76％，熔点158–161℃；
Figure BDA0003204017230000181
(c 1.0,DMF)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.84(d,J＝5.8Hz,1H),8.87(s,1H),8.69(d,J＝7.2Hz,2H),8.48(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(m,8.7Hz,5H),7.36-7.21(m,9H),5.63(s,2H),5.29(d,J＝7.0Hz,1H),4.85-4.60(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.8,165.0,157.3,143.8,142.7,140.5,139.5,138.2,135.8,134.4,134.3,133.0,132.8,128.9,128.7,128.4,128.2,128.1,127.7,127.3,127.2,124.8,124.6,113.8,112.5,109.5,66.4,59.6,47.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H26BrClN5O2[M+H]+638.0953,found(ESI+)638.0969，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氯亚苄基)乙酰肼。
实施例19
化学结构式Ib-4所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-溴亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
除用4–溴苯甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率72％，熔点218–221℃；
Figure BDA0003204017230000182
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.85(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.04(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.36-7.20(m,12H),5.62(s,2H),5.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.72(d,J＝4.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.8,157.4,157.3,142.8,140.5,139.5,138.2,135.8,133.3,131.8,128.9,128.3,128.2,128.1,127.7,127.3,127.2,124.8,124.6,123.2,114.9,113.8,112.6,109.5,66.4,59.5,47.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H26Br2N5O2[M+H]+684.0427,found(ESI+)684.0436，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-溴亚苄基)乙酰肼。
实施例20
化学结构式Ib-5所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-三氟甲基亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
除用4–三氟甲基苯甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率77％，熔点187–190℃；
Figure BDA0003204017230000183
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.35-7.22(m,11H),5.65(s,2H),5.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.72(d,J＝6.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.5,157.8,142.8,141.0,140.0,138.7,138.5,136.4,128.7,128.6,128.5,128.2,127.8,127.7,126.3,126.2,126.1,125.3,123.2,114.3,113.1,113.0,110.1,66.9,60.0,48.1；HR-MS(ESI):calcd for C34H26BrF3N5O2[M+H]+672.1216,found(ESI+)672.1223，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-三氟甲基亚苄基)乙酰肼。
实施例21
化学结构式Ib-6所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲基亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
除用4–甲基苯甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率93％，熔点189–192℃；
Figure BDA0003204017230000191
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(m,13H),5.60(s,2H),5.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),2.35(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.6,157.4,157.3,144.1,140.5,139.8,139.5,138.3,135.9,129.4,128.2,128.1,128.0,127.7 127.3,127.2,127.1,127.0,124.8,124.6,113.8,112.6,109.5,107.0,66.6,59.5,47.5,21.0；HR-MS(ESI):calcd for C34H29BrN5O2[M+H]+618.1499,found(ESI+)618.1514，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲基亚苄基)乙酰肼。
实施例22
化学结构式Ib-7所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲氧基亚苄基)乙酰肼制备方法如下：
除用4–甲氧基苯甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率93％，熔点180–183℃；
Figure BDA0003204017230000192
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.36-7.19(m,12H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),5.59(s,2H),5.29(d,J＝6.9Hz,1H),4.71(d,J＝3.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.4,157.4,157.3,143.9,140.5,139.5,138.3,135.8,128.8,128.6,128.2,128.1,128.0,127.7,127.3,127.2,126.6,124.8,124.6,114.3,113.7,112.5,109.5,66.7,59.5,55.3,47.5；HR-MS(ESI):calcd for C34H29BrN5O3[M+H]+634.1448,found(ESI+)634.1469，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲氧基亚苄基)乙酰肼。
实施例23
化学结构式Ib-8所示的2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-噻吩-2-基亚甲基)乙酰肼制备方法如下：
除用2–噻吩甲醛替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率67％，熔点147–150℃；
Figure BDA0003204017230000193
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),8.86(d,J＝10.5Hz,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.47(d,J＝5.9Hz,2H),8.24(d,J＝11.8Hz,1H),7.68(t,J＝5.0Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.36-7.21(m,10H),7.15(q,J＝4.2Hz,2H),5.51(s,2H),5.29(d,J＝6.7Hz,1H),4.71(d,J＝4.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,157.4,157.3,140.5,139.5,135.8,130.8,128.7,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.7,127.3,127.2,124.8,124.6,113.8,112.5,109.5,66.4,59.5；HR-MS(ESI):calcd for C31H25BrN5O2S[M+H]+610.0907,found(ESI+)610.0924，确定该产物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-噻吩-2-基亚甲基)乙酰肼。
化合物Ⅰc-1～Ⅰc-11反应过程式为：
Figure BDA0003204017230000201
实施例24
化学结构式Ic-1所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-苯基肼基-1-硫代甲酰胺制备方法如下：
除用异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率63％，熔点151–154℃；mp 151–154℃；
Figure BDA0003204017230000202
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.88(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.47-7.05(m,15H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),5.88(s,2H),5.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.6,160.2,157.2,157.1,155.7,140.4,139.3,138.4,136.7,134.9,129.0,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,125.4,124.9,121.9,116.9,114.4,112.5,110.3,66.5,59.5,40.6；HR-MS(ESI):calcd forC33H28BrN6O2S[M+H]+651.1172,found(ESI+)651.1187，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-苯基肼基-1-硫代甲酰胺。
实施例25
化学结构式Ic-2所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氟苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用4–氟异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率98％，熔点＞250℃；
Figure BDA0003204017230000203
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝9.1,4.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.06(m,14H),5.87(s,2H),5.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(d,J＝7.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.8,160.2,158.5,157.2,157.1,156.1,155.7,140.4,139.3,136.7,134.9,128.3,128.2,128.0,127.7,127.4,127.2,125.4,124.9,118.6,118.5,115.7,115.5,114.4,112.5,110.3,106.9,65.7,59.5,40.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H27BrFN6O2S[M+H]+669.1078,found(ESI+)669.1089，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氟苯基)肼-1-甲硫酰胺。
实施例26
化学结构式Ic-3所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用4–氯异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率33％，熔点144–148℃；
Figure BDA0003204017230000211
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,3H),7.40(t,J＝9.3Hz,4H),7.35-7.19(m,10H),5.89(s,2H),5.28(d,J＝7.1Hz,1H),4.72(d,J＝5.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.6,160.0,157.2,157.1,155.9,140.4,139.3,137.4,136.7,134.9,128.9,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,125.5,125.4,124.9,118.5,114.4,112.5,110.3,66.5,59.5,40.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H27BrClN6O2S[M+H]+685.0783,found(ESI+)685.0797，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺。
实施例27
化学结构式Ic-4所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用4–溴异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，收率35％，熔点158–162℃；
Figure BDA0003204017230000212
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(s,4H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.35-7.17(m,12H),5.89(s,2H),5.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.72(d,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.0,160.0,157.2,157.1,155.9,140.4,139.3,137.8,136.7,134.9,131.8,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,125.4,124.9,118.9,114.4,113.4,112.5,110.3,66.5,59.5,40.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H27Br2N6O2S[M+H]+729.0277,found(ESI+)729.0286，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺。
实施例28
化学结构式Ic-5所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲基苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用4–甲基异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率25％，熔点＞250℃；
Figure BDA0003204017230000213
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.90(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝6.9Hz,3H),7.34-7.18(m,12H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.87(s,2H),5.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.71(d,J＝7.4Hz,1H),2.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.1,160.3,157.2,157.1,155.5,140.4,139.3,136.7,135.9,134.9,130.8,129.4,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,125.4,124.9,117.0,114.4,112.5,110.3,66.5,59.5,40.6,20.3；HR-MS(ESI):calcd for C34H30BrN6O2S[M+H]+665.1329,found(ESI+)665.1340，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲基苯基)肼-1-甲硫酰胺。
实施例29
化学结构式Ic-6所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲氧基苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用4–甲氧基异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率32％，熔点＞250℃；
Figure BDA0003204017230000221
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,3H),7.35-7.16(m,12H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.86(s,2H),5.28(d,J＝7.5Hz,1H),4.71(d,J＝7.2Hz,1H),3.70(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.1,160.5,157.2,157.1,155.4,154.4,140.4,139.3,136.7,134.9,131.6,129.5,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,125.4,124.9,118.4,114.2,112.5,110.3,66.5,59.5,55.2,40.6；HR-MS(ESI):calcd for C34H30BrN6O3S[M+H]+681.1278,found(ESI+)681.1285，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲氧基苯基)肼-1-甲硫酰胺。
实施例30
化学结构式Ic-7所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(3-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用3–氯异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率88％，熔点106–109℃；
Figure BDA0003204017230000222
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.08(m,15H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),5.89(s,2H),5.28(d,J＝7.4Hz,1H),4.71(d,J＝9.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.3,160.4,157.7,157.6,156.5,140.9,140.4,139.8,137.2,135.4,133.9,131.2,128.8,128.7,128.5,128.2,127.9,127.7,125.9,125.4,122.1,116.9,116.1,114.9,113.0,110.9,66.2,60.0,41.0；HR-MS(ESI):calcd for C33H27BrClN6O2S[M+H]+685.0783,found(ESI+)685.0795，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(3-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺。
实施例31
化学结构式Ic-8所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(2-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺制备方法如下：
除用2–溴异硫氰酸苯酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率95％，熔点119–123℃；
Figure BDA0003204017230000223
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(dd,J＝17.2,8.4Hz,2H),7.51-7.14(m,14H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H),5.86(s,2H),5.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(d,J＝6.1Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.8,161.2,157.2,157.1,156.4,140.4,139.3,136.7,136.4,134.9,133.0,128.4,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,126.0,125.3,124.9,123.7,117.2,115.6,114.3,112.5,110.2,66.5,59.5,40.6；HR-MS(ESI):calcd for C33H27Br2N6O2S[M+H]+729.0277,found(ESI+)729.0289，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(2-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺
实施例32
化学结构式Ic-9所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(萘-1-基)肼硫代甲酰胺制备方法如下：
除用1-萘异硫氰酸酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率35％，熔点164–168℃；
Figure BDA0003204017230000231
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.91(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.77-7.36(m,7H),7.36-7.01(m,11H),5.90(s,2H),5.29(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(d,J＝7.1Hz,1H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.0,161.7,157.2,157.1,156.1,140.4,139.3,136.8,134.9,133.8,133.7,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.2,126.2,125.8,125.7,125.6,125.4,124.9,123.7,122.1,116.5,114.4,112.5,110.3,66.5,59.5,40.7；HR-MS(ESI):calcd for C37H30BrN6O2S[M+H]+701.1329,found(ESI+)701.1338，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(萘-1-基)肼硫代甲酰胺。
实施例33
化学结构式Ic-10所示的N-苄基-2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)肼硫代甲酰胺制备方法如下：
除用苄基异硫氰酸酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率67％，熔点87–89℃；
Figure BDA0003204017230000232
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.47(s,1H),8.21(t,J＝6.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.48-7.04(m,18H),5.75(d,J＝4.1Hz,2H),5.27(d,J＝7.4Hz,1H),4.71(dd,J＝7.3,2.8Hz,1H),4.31(d,J＝6.1Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.8,163.9,157.2,157.1,155.5,140.4,139.3,138.5,136.6,134.9,128.3,128.2,128.1,127.7,127.4,127.3,127.2,127.1,125.3,124.8,114.9,114.3,112.5,110.20.65.7,59.5,46.0,40.6；HR-MS(ESI):calcd for C34H30BrN6O2S[M+H]+665.1329,found(ESI+)665.1341，确定该产物为N-苄基-2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)肼硫代甲酰胺。
实施例34
化学结构式Ic-11所示的2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-丁基肼-1-硫代甲酰胺制备方法如下：
除用正丁基异硫氰酸酯替代苯甲醛外，其他同实施例16，黄色固体，收率68％，熔点96–99℃；
Figure BDA0003204017230000233
(c 1.0,THF)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.72(s,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(t,J＝5.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.27(m,12H),5.74(s,2H),5.27(d,J＝7.1Hz,1H),4.71(d,J＝7.0Hz,1H),3.10(q,J＝6.6Hz,2H),1.51-1.39(m,2H),1.31-1.23(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ201.0,163.9,157.2,157.1,155.1,140.4,139.3,136.6,134.8,128.3,128.2,128.0,127.7,127.4,127.2,125.3,124.8,114.3,112.5,110.2,66.5,59.5,42.1,40.6,30.7,19.3,13.5；HR-MS(ESI):calcd for C31H32BrN6O2S[M+H]+631.1485,found(ESI+)631.1498，确定该产物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-丁基肼-1-硫代甲酰胺。
实施例35
上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
第一步，烟草花叶病毒提纯及浓度测定：
烟草花叶病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行，病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度为20μg/mL，4℃冷藏备用；
第二步，上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物药剂溶液的配制：
分别称量生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物40mg作为原药，然后分别在该各个原药中加入DMF 0.4mL进行溶解，制得1×105μg/mL母液，再用质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液稀释至测试浓度为500μg/mL或100μg/mL，由此配制得上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物药剂溶液，另外取宁南霉素制剂直接兑水稀释作为对比物；
第三步，离体作用：
配置十份摩擦接种3–5叶期珊西烟叶片，分别用流水冲洗，病毒浓度为10μg/mL，收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液及第二步配制得的上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物药剂溶液中，30min后取出，于常温光照条件下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次，3天后记录病斑数，计算防效；
第四步，活体保护作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别全株喷雾施第二步配制得的上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，24h后，叶面撒布500目金刚砂，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗，3天后记录病斑数，计算防效；
第五步，活体治疗作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗，叶面收干后，全株喷雾施第二步配制的上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后记录病斑数，计算防效；
第六步，活体钝化作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别将第二步配制的上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物药剂溶液与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度为20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后数病斑数，计算结果；
上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定结果见表1。
表1.生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11所示个体化合物的抗TMV活性测试结果：
Figure BDA0003204017230000251
Figure BDA0003204017230000261
表1生物碱hamacanthins及其衍生物具有很好的抗植物病毒活性在同等测试条件下，多数优于商品化品种病毒唑，化合物6”-debromohamacanthin A和Ⅰc-5～Ⅰc-8在500μg/mL时表现出比宁南霉素更高的抗TMV活性，具备开发价值。
实施例36
上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11中的个体化合物的抗菌活性测试，离体杀菌测试，测定程序如下：
菌体生长速率测定法即平皿法：分别将3mg上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11中的个体化合物溶解在0.03mL丙酮内，然后用含有200μg/mL吐温80的水溶液稀释至测试浓度为50mg/kg，然后各吸取1mL药液注入与之对应的培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加1mL灭菌纯净水的平板做空白对照，用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至上述含药平板上，每处理重复三次，将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养，48h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
Figure BDA0003204017230000271
上述生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11中的个体化合物的离体杀真菌活性的结果见表2。
表2.生物碱hamacanthins系列衍生物Ⅰa-1～Ⅰa-15，Ib-1～Ib-8和Ic-1～Ic-11中的个体化合物的离体杀菌活性测试结果
Figure BDA0003204017230000272
Figure BDA0003204017230000281
表2说明hamacanthins系列衍生物对8种常见农业病原体均具有广谱抑制活性。化合物6”-debromohamacanthin A、Ⅰa-4、Ⅰa-8表现出中等到良好的杀菌活性，对一些真菌的活性超过80％。
上述实施例中的百分比均为质量百分比。
上述实施例中所涉及的原料和试剂均由商购获得，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (4)

1.一种生物碱hamacanthins系列衍生物，其特征为所述的生物碱hamacanthins系列衍生物为：
Figure FDA0003709575510000011
Figure FDA0003709575510000021
其中，化学结构式Ⅰa-1所示的化合物为(4aR,8aR)-3-(1H-吲哚-3-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氢喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-2所示的化合物为(5R,6R)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-3所示的化合物为(5S,6S)-3-(1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-4所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-5所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-6所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-7所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-8所示的化合物为(5R,6R)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-9所示的化合物为(5R,6R)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-10所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-11所示的化合物为(5R,6R)-3-(5-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-12所示的化合物为(5R,6R)-3-(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-5,6-二苯基-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮，化学结构式Ⅰa-13所示的化合物为2-(5-溴-3-((5R,6R)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯，化学结构式Ⅰa-14所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯，化学结构式Ⅰa-15所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-1所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-2所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氟亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-3所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-氯亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-4所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-溴亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-5所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-三氟甲基亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-6所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲基亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-7所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-4-甲氧基亚苄基)乙酰肼，化学结构式Ⅰb-8所示的化合物为2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N'-((E)-噻吩-2-基亚甲基)乙酰肼，化学结构式Ⅰc-1所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-苯基肼基-1-硫代甲酰胺，化学结构式Ⅰc-2所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氟苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-3所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-4所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-5所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲基苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-6所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(4-甲氧基苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-7所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(3-氯苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-8所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-酰基)乙酰基)-N-(2-溴苯基)肼-1-甲硫酰胺，化学结构式Ⅰc-9所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(萘-1-基)肼硫代甲酰胺，化学结构式Ⅰc-10所示的化合物为N-苄基-2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)肼硫代甲酰胺，化学结构式Ⅰc-11所示的化合物为2-(2-(5-溴-3-((5S,6S)-3-氧代-5,6-二苯基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-丁基肼-1-硫代甲酰胺。
2.如权利要求1所述的生物碱hamacanthins系列衍生物的制备方法，其特征为以下方法之一：
化合物Ⅰa-1～Ⅰa-14的制备方法，包括以下步骤：
在0～10℃下，将三乙胺、化合物1与化合物2加入到二氯甲烷中生成酰胺化合物3；向化合物3的二氯甲烷溶液加入无水甲酸，室温下搅拌10～12小时，再通过加入1,2-二氯乙烷后，90～120℃下反应2～4小时，得到Ⅰa-1～Ⅰa-14；
其中，摩尔比为，三乙胺：化合物1：化合物2＝1.2：1.1：1.0；每毫摩尔化合物1加入5～20mL二氯甲烷、每毫摩尔化合物3加入10～30mL无水甲酸和二氯甲烷、每毫摩尔化合物3加入10～40mL 1,2-二氯乙烷；
化合物1的结构式为：
Figure FDA0003709575510000041
化合物2的结构式为：
Figure FDA0003709575510000042
R1为氢、甲基、丁基、苄基、2-乙氧基-2-氧代乙基或2-肼基-2-氧代乙基，R2为氢、5-氟、6-氟、5-氯、6-氯、5-溴、6-溴、5-甲基、6-甲基、5-甲氧基、6-甲氧基、5-苄氧基或6-苄氧基，R3为-CH2CH2-或苯基；
化合物Ⅰa-15的制备方法：
将水合肼、上面得到的化合物Ⅰa-14加入到混合液中，80～85℃下回流反应11～12小时，得到化合物Ⅰa-15；
其中，摩尔比为，Ⅰa-14：水合肼＝1：7；混合液的组成是乙醇和四氢呋喃，二者体积比为＝1:1～1:3，每毫摩尔化合物Ⅰa-14加入10～30mL混合液；
Figure FDA0003709575510000043
化合物Ⅰb-1～Ⅰb-8的制备方法：
将得到的化合物Ⅰa-15与不同取代醛类化合物加入到四氢呋喃中，80～85℃下回流反应11～12小时，得到化合物Ⅰb-1～Ⅰb-8；
其中，摩尔比为，Ⅰa-15：醛类化合物＝1：1.1；每毫摩尔化合物Ⅰa-15加入10～30mL四氢呋喃；
所述的不同取代醛类化合物具体为苯甲醛、4–氟苯甲醛、4–氯苯甲醛、4–溴苯甲醛、4–三氟甲基苯甲醛、4–甲基苯甲醛、4–甲氧基苯甲醛或2–噻吩甲醛；
化合物Ⅰc-1～Ⅰc-11的制备方法：
将得到的化合物Ⅰa-15与不同取代异硫氰酸酯加入到四氢呋喃溶剂中，80～85℃下回流反应11～12小时，得到Ⅰc-1～Ⅰc-11；
其中，摩尔比为，Ⅰa-15：异硫氰酸酯化合物＝1：1.1；每毫摩尔化合物Ⅰa-15加入10～30mL四氢呋喃；
所述的不同取代异硫氰酸酯具体为异硫氰酸苯酯、4–氟异硫氰酸苯酯、4–氯异硫氰酸苯酯、4–溴异硫氰酸苯酯、4–甲基异硫氰酸苯酯、4–甲氧基异硫氰酸苯酯、3–氯异硫氰酸苯酯、2–溴异硫氰酸苯酯或1–萘异硫氰酸酯。
3.如权利要求1所述生物碱hamacanthins系列衍生物的应用，其特征在于：用作抗植物病毒剂，所述植物病毒为烟草花叶病毒。
4.如权利要求1所述生物碱hamacanthins系列衍生物的应用，其特征在于：用作杀植物病原真菌剂，所述植物病原菌为油菜菌核菌、花生褐斑菌、黄瓜枯萎病原菌、辣椒疫霉菌、番茄早疫菌、苹果轮纹菌、小麦纹枯菌或水稻稻瘟菌。
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