CN114369082B - 吡啶取代螺环类化合物及其在制备抗植物病毒剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于农业用抗病毒药剂领域，具体涉及一种吡啶取代螺环类化合物及其在制备抗植物病毒剂中的应用；本发明合成的吡啶取代螺环类化合物可应用于制备抗植物病毒剂，能有效防治作物烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒，且效果显著。

Description

吡啶取代螺环类化合物及其在制备抗植物病毒剂中的应用
技术领域
本发明属于农业用抗病毒药剂领域，具体涉及一种吡啶取代螺环类化合物及其在制备抗植物病毒剂中的应用。
背景技术
吡啶取代螺环类具有杀虫、杀菌的生物活性，是新型医药研究的热点领域之一。当螺螨酯中的苯环换成吡啶，引入杂环，我们发现其不仅在杀虫方面有活性，在抗植物病毒方面也有非常不错的作用。虽然目前对螺环类化合物在杀虫抑菌方面已有相关研究，但都是吲哚与其他类型结构的螺环，对吡啶取代螺环类化合物并应用至抗植物病毒剂方面的研究还较少，吡啶环的吸电子效应可以加速促进该类化合物发生亲电反应，其产物有操作简单，条件单一，高产率的优点。吡啶与苯是一对生物电子等排体，但二者的疏水性具有明显的差异(苯的疏水常数为1.96，吡啶为0.65)，从而使得有吡啶取代苯环而制成的新化合物通常具有更高的生物活性、更低的毒性、更高的内吸性或更高的选择性等特点。其结构在抗癌，杀虫，除草，杀菌，方面表现中优异的活性效果，具有较高的药理学研究价值。在螺螨酯的结构上，设计用吡啶环取代苯环，以期望得到在抗植物病毒，杀虫等活性方面有显著活性的吡啶螺环类化合物。
现有公告号为CN107652296B的专利文件公开了一种螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。所述螺环氧化吲哚酰腙衍生物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，能有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病。
公告号为CN107353292B的专利文件公开了一种螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。所述衍生物能很好地抑制烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等。
文献《含螺环结构农药研究进展》中综述了近年来含螺环结构化合物在农药方面的研究进展，详细介绍了部分螺环化合物的合成方法，总结了螺环农药的结构特征。主要说明了具有杀虫杀菌生理活性的螺环化合物、具有除草活性的螺环化合物、具有拒食活性的茼蒿素类似物、植物生长调节剂氮杂螺环化合物几种类型。
以上文献或专利或披露了吲哚类对植物抗病毒的效果，或阐述了含螺环结构化合物在农药方面的研究进展，但是针对吡啶取代是否具有优越的功效没有较为明确的说明，目前针对吡啶取代螺环类化合物对植物病毒的抗性作用还没有相关研究成果披露。
发明内容
本发明为解决上述问题，提供了一种吡啶取代螺环类化合物及其在制备抗植物病毒剂中的应用。
具体是通过以下技术方案来实现的：
1、一种吡啶取代螺环类化合物，其结构通式I为：
进一步，R1为C1-C12的烷基、C3-C6的环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的苯乙基、取代的或未取代的苯丙基、取代的或未取代的苯丁基、含有1-10个碳原子的含氮杂环、含有1-10个碳原子的含氧杂环、含有1-10个碳原子的含硫杂环；
R2和R3为没有取代基或为氯取代基。
进一步，所述的吡啶取代螺环类化合物，具体包括Ia和Ib，结构通式分别为：
进一步，R1为C1-C12的烷基、C3-C6的环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的苯乙基、取代的或未取代的苯丙基、取代的或未取代的苯丁基、含有1-10个碳原子的含氮杂环、含有1-10个碳原子的含氧杂环、含有1-10个碳原子的含硫杂环。
进一步，所述的取代的苯基、取代的苄基、取代的苯乙基、取代的苯丙基和取代的苯丁基的取代基各自独立地选自羟基、卤素、氤基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基、C1-C6的炷基、C1-C6的烷氧基、C1-C4的烷基取代的残氧基和C1-C4的烷氧基取代的残氧基。
进一步，所述吡啶取代螺环类化合物的具体结构通式为：
2、上述吡啶取代螺环类化合物的制备方法，所述Ia的合成路线为：
进一步，所述Ia的具体合成步骤为：
(1)在圆底烧瓶中加入2-氯吡啶-5-乙酸和HATU缩合剂，加入乙腈，在常温下搅拌10-15min，加入1-氨基环己基甲酸甲酯和DIPEA，于碱性条件下反应5h，加入K2CO3水溶液洗涤搅拌，生成大量白色固体，抽滤得到酰胺IV；
2-氯吡啶-5-乙酸与HATU缩合剂的质量比为1：4.0-4.1；2-氯吡啶-5-乙酸与乙腈的质量比为1：8.77；2-氯吡啶-5-乙酸与1-氨基环己基甲酸甲酯的质量比为6：5；2-氯吡啶-5-乙酸与DIPEA质量比1：0.825-0.830；
(2)在步骤(1)得到的酰胺IV中加入甲苯，常温下搅拌10-15min，再加入叔丁醇钾，并升温至100℃反应2h，出现大量黄色固体，反应完毕后，将反应液倒入水中，用浓度为5％的HCl溶液将pH调节至1，出现大量黄色固体，抽滤，得到黄色中间体V；
酰胺IV与甲苯的质量比为1：43.5-44；酰胺IV与叔丁醇钾的质量比为1：1.01；
(3)在步骤(2)得到的黄色中间体V中加入K2CO3和KI，再加入DMF，于室温下搅拌10-15min后，加入2-氯-4-氟苄氯，在室温下反应3h以上，直至反应完全，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia；
黄色中间体V与K2CO3的质量比为1：0.74-0.75；黄色中间体V与KI的质量比为1：1.190-1.195；黄色中间体V与DMF的质量比为1：28.3-28.4；黄色中间体V与2-氯-4-氟苄氯的质量比为1：0.70-0.71。
3、上述吡啶取代螺环类化合物的制备方法，所述Ib的合成路线为：
进一步，所述Ib的具体合成步骤为：
(1)在圆底烧瓶中加入2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸和HATU缩合剂，加入乙腈，在常温下搅拌10-15min，加入1-氨基环己基甲酸甲酯和DIPEA，于碱性条件下反应5h，加入K2CO3水溶液洗涤搅拌，生成大量白色固体，抽滤得到酰胺VII；
2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与HATU缩合剂的质量比为1:3.36-3.37；2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与乙腈的质量比为1：7.19；2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与1-氨基环己基甲酸甲酯的质量比为1：0.690-0.695；2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与DIPEA的质量比为1:0.68-0.69；
(2)在步骤(1)得到的酰胺VII中加入甲苯，常温下搅拌10-15min，再加入叔丁醇钾，并升温至100℃反应2h，出现大量黄色固体，反应完毕后，将反应液倒入水中，用浓度为5％的HCl溶液将pH调节至1，出现大量黄色固体，抽滤，得到黄色中间体VIII；
酰胺VII与甲苯的质量比为1：35；酰胺VII与叔丁醇钾的质量比为1：1.01；
(3)在步骤(2)得到的黄色中间体VIII中加入Et3N，再加入DCM，于室温下搅拌10-15min后，加入3-三氟甲基苯磺酰氯，在室温下反应3h以上，直至反应完全，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib；
黄色中间体VIII与Et3N的质量比为1：11；黄色中间体VIII与DCM的质量比为1：24.4；黄色中间体VIII与3-三氟甲基苯磺酰氯的质量比为1.16:1。
4、上述吡啶取代螺环类化合物可用于制备抗植物病毒剂。
进一步，所述的植物病毒具体为烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒。
综上所述，本发明的有益效果在于：本发明合成的吡啶取代螺环类化合物可应用于制备抗植物病毒剂，能有效防治作物烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒，效果显著。
吡啶与苯是一对生物电子等排体，但二者的疏水性具有明显的差异(苯的疏水常数为1.96，吡啶为0.65)，从而使得有吡啶取代苯环而制成的新化合物通常具有更高的生物活性、更低的毒性、更高的内吸性或更高的选择性等特点。合成的吡啶螺环化合物Ia-1～Ia-11和Ib-1～Ib-9表现出了很好的抗烟草花叶病毒活性，其中Ia-2，Ia-6，Ia-7表现出优于宁南霉素的治疗活性，Ia-7，Ia-8，Ia-9，Ib-1，Ib-3，Ib-6表现出优于宁南霉素的保护活性，Ia-3，Ib-2表现出优于宁南霉素的钝化活性。进一步探索，还发现抗TMV活性好的化合物Ia-1～Ia-3，Ia-7，Ia-8，Ia-11，Ib-2抗CMV治疗活性都优于宁南霉素，尤其是化合物Ib-2，其治疗活性(86.82±2.16)远高于宁南霉素(66.55±1.68)，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
吡啶取代螺环类化合物Ia-1～Ia-11的合成
1、Ia-1的合成：
(1)在50mL圆底烧瓶中加入2-氯吡啶-5-乙酸(300mg，1.75mmol)和HATU缩合剂(1.21g，3.18mmol)，加入4ml乙腈，在常温下搅拌10min，加入1-氨基环己基甲酸甲酯(250mg，1.59mmol)和DIPEA(246.63mg，1.91mmol)，在室温下反应5h，点板监测反应完全过后，加入K2CO3水溶液洗涤搅拌，生成大量白色固体，抽滤得到酰胺IV 478mg，粗品收率96.8％。
(2)取步骤(1)得到的酰胺IV 400mg(1.29mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入20ml甲苯，常温下搅拌10min，再加入叔丁醇钾(404mg，3.6mmol)，并升温至100℃反应2h，出现大量黄色固体，反应完毕后，将反应液倒入水中，用浓度为5％的HCl溶液将pH调节至1，出现大量黄色固体，抽滤，得到黄色中间体V342mg，粗品收率95.5％。
(3)取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入2-氯-4-氟苄氯(141.29mg，789.28μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-1 256mg，收率85.77％，熔点：164-166℃。
1H NMR(500MHz,)δ8.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.02–7.90(m,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.89–6.81(m,1H),3.61(d,J＝13.9Hz,1H),3.40(d,J＝14.0Hz,1H),1.65–1.42(m,4H),1.39–1.22(m,5H),0.79(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,)δ210.49,172.52,161.76(d,J＝250.8Hz),151.44,148.58,137.76,136.03(d,J＝10.0Hz),133.02(d,J＝8.7Hz),130.96,128.94(d,J＝3.3Hz),124.43,117.29(d,J＝24.3Hz),114.11(d,J＝20.7Hz),66.18,57.48,38.60,35.55,32.38,24.64,δ21.41,21.38.19F NMR(471MHz,)δ-111.72.
2、Ia-2的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入2,5-二氟苄溴(163.39mg，789.28μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-2，收率82.07％，熔点：182-183℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.56(s,1H),8.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.21–7.07(m,2H),6.98(ddd,J＝8.8,5.6,3.0Hz,1H),3.45(d,J＝13.5Hz,1H),3.19(d,J＝13.8Hz,1H),1.46–1.32(m,6H),1.15(dd,J＝14.2,8.8Hz,3H),0.56(d,J＝13.2Hz,1H).13C NMR(126MHz,)δ210.57,172.35,158.29(d,J＝241.9Hz),156.94(d,J＝243.2Hz),151.50,148.43,137.58,130.93,124.49,123.71(dd,J＝17.8,7.8Hz),118.63(dd,J＝24.3,3.3Hz),116.77(dd,J＝25.7,8.6Hz),116.13(dd,J＝24.0,8.5Hz),66.34,57.60,35.58,35.24,32.21,24.65,21.37(s,2C).19F NMR(471MHz,)δ-118.28,-120.77.
3、Ia-3的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入对叔丁基氯苄(144.19mg，789.28μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到黄色固体Ia-3，收率88.12％，熔点：209-210℃。熔点：182-183℃。
1H NMR(500MHz,)δ8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),3.39(d,J＝13.0Hz,1H),3.22(d,J＝12.9Hz,1H),1.71–1.43(m,5H),1.32–1.26(m,3H),1.24(s,9H),1.09–0.95(m,2H).13C NMR(126MHz,)δ213.28,171.71,150.48,150.17,148.57,138.83,132.97,132.67,130.72,125.47,125.05,65.91,59.41,41.82,35.72,34.67,31.58,24.86,20.98,20.72.
4、Ia-4的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(159.74mg,1.58mmol)，DMAP(8.77mg,71.75μmol)再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入2,2-二甲基丁酰氯(115.90mg，861.26μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-4，收率90.03％，熔点：213-214℃。熔点：209-210℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.45(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),1.72–1.56(m,10H),1.43(d,J＝8.6Hz,2H),1.21(s,6H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,)δ173.29,168.31,166.96,150.03,149.17,139.30,125.88,124.64,116.59,61.85,43.38,33.76,32.77,32.63,25.00,24.58,24.13,22.05,9.51.
5、Ia-5的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入4-氯甲基噻唑盐酸盐(146.42mg，861.03μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-5，收率89.73％，熔点：179-180℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.27(s,1H),8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),3.56(d,J＝14.8Hz,1H),3.32(d,J＝14.7Hz,1H),1.47(ddd,J＝41.0,20.4,10.9Hz,6H),1.27(dt,J＝10.5,8.5Hz,3H),1.07(d,J＝9.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,)δ212.30,171.49,153.96,151.74,150.28,148.41,138.63,133.27,125.20,117.34,66.33,56.80,37.35,36.75,32.57,25.00,21.17.
6、Ia-6的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入3,4-二氟苄基氯(139.97mg，861.03μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-6，收率91.53％，熔点：187-188℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.62(m,1H),8.15(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.11–6.99(m,2H),6.96–6.89(m,1H),3.28(q,J＝13.3Hz,2H),1.68–1.53(m,4H),1.37–1.26(m,5H),0.48(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ211.22,172.22,151.43,149.95(dd,J＝249.1,10.9Hz),149.83(dd,J＝249.0,10.9Hz),148.16,137.26,131.86(dd,J＝5.6,4.1Hz),131.03,126.89(dd,J＝6.2,3.6Hz),124.52,119.66(d,J＝17.4Hz),117.20(d,J＝17.0Hz),66.36,59.06,42.07,35.45,31.78,24.57,21.26,21.24.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-137.23,-138.74.
7、Ia-7的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入2,4-二氟氯苄(139.97mg，861.03μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到浅粉色固体Ia-7，收率96.16％，熔点：190-191℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.49(s，1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.23–7.11(m,2H),7.01(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.41(d,J＝13.7Hz,1H),3.18(d,J＝13.8Hz,1H),1.51–1.28(m,6H),1.26–1.07(m,3H),0.57(d,J＝13.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,)δ212.59,171.35,162.17(dd,J＝246.4,12.2Hz),160.99(dd,J＝249.2,12.1Hz),150.36,148.58,138.85,134.14(dd,J＝9.4,4.9Hz),132.32,125.07,119.06(d,J＝15.5Hz),111.90(d,J＝23.7Hz),104.35(t,J＝26.3Hz),65.94,57.43,35.87,34.01,32.49,24.85,20.98,20.83.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-109.87,-110.03.
8、Ia-8的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(141.23mg，861.03μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-8，收率93.76％，熔点：206-207℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.24(s,1H),8.44(d,J＝2.7Hz,1H),8.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.69(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H),3.70(d,J＝16.8Hz,1H),3.43(d,J＝16.8Hz,1H),1.93–1.82(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.53–1.19(m,5H),1.03(d,J＝12.8Hz,1H).13CNMR(126MHz,)δ211.98,172.22,156.31,150.27,148.44,148.10,138.64,137.23,133.57,125.27,123.40,122.40,66.61,55.46,43.98,37.25,32.69,25.12,21.49,21.36.
9、Ia-9的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(159.74mg,1.58mmol)，DMAP(8.77mg,71.75μmol)再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入正丁酰氯(91.74mg，861.26μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-9，收率87.34％，熔点：198-199℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),1.75–1.46(m,9H),1.36(d,J＝11.5Hz,2H),1.18(d,J＝9.8Hz,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ169.27,168.36,166.83,149.82,148.89,138.94,126.08,124.62,115.77,61.62,35.45,33.48,24.78,22.01,18.05,13.68.
10、Ia-10的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(159.74mg,1.58mmol)，DMAP(8.77mg,71.75μmol)再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入乙基磺酰氯(110.70mg，861.26μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-10，收率95.16％，熔点：217-218℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),8.52(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),3.59(q,J＝7.3Hz,2H),1.84(td,J＝12.9,3.4Hz,2H),1.66(dt,J＝26.6,13.4Hz,5H),1.45(d,J＝12.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.3Hz,3H),1.26–1.16(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.71,164.74,150.31,150.18,140.50,125.37,124.35,118.08,61.93,48.04,33.35,33.35,24.75,21.98,21.98,8.65.
11、Ia-11的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体V 200mg(717μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(148.75mg，1.08mmol)和KI(238.22mg，1.44mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入3-氯-2-氟苄溴(192.41mg，861.03μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia-11，收率74.19％，熔点：186-187℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.49(s,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.15–7.07(m,2H),3.47(d,J＝13.6Hz,1H),3.26(d,J＝13.5Hz,1H),1.47–1.28(m,6H),1.23–1.09(m,3H),0.57(d,J＝13.2Hz,1H).13CNMR(126MHz,)δ212.5,171.2,156.1(d,J＝249.0Hz),150.4,148.6,138.9,132.2,131.7(d,J＝1.5Hz),130.5,125.5(d,J＝4.3Hz),125.1,124.8(d,J＝15.3Hz),120.4(d,J＝18.3Hz),66.0,57.4,35.9,34.6,32.5,24.8,21.0,20.8.19F NMR(471MHz,)δ-116.76.
实施例2
吡啶取代螺环类化合物Ib-1～Ib-9的合成
1、Ib-1的合成：
(1)在50mL圆底烧瓶中加入2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸(360.38mg，1.75mmol)和HATU缩合剂(1.21g，3.18mmol)，加入4ml乙腈，在常温下搅拌10min，加入1-氨基环己基甲酸甲酯(250mg，1.59mmol)和DIPEA(246.63mg，1.91mmol)，在室温下反应5h，点板监测反应完全过后，加入K2CO3水溶液洗涤搅拌，生成大量白色固体，抽滤得到酰胺VII 524mg，粗品收率95.4％。
(2)取步骤(1)得到的酰胺VII 400mg(1.16mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入20ml甲苯，常温下搅拌10min，再加入叔丁醇钾(364.05mg，3.24mmol)，并升温至100℃反应2h，出现大量黄色固体，反应完毕后，将反应液倒入水中，用浓度为5％的HCl溶液将pH调节至1，出现大量黄色固体，抽滤，得到黄色中间体VIII 336mg，粗品收率92.6％。
(3)取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入3-三氟甲基苯磺酰氯(187.46mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-1 268.2mg，收率80.56％，熔点：238-239℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(dd,J＝19.4,8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),1.76–1.56(m,7H),1.43(t,J＝13.0Hz,2H),1.17(d,J＝10.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.68,165.25,149.65,148.69,144.32,136.72,132.45(d,J＝3.4Hz),132.08,132.01,130.80(d,J＝33.4Hz),124.74,124.31(d,J＝4.0Hz),123.71,123.26(d,J＝273.1Hz),117.81,62.16,33.79,32.76,24.68,21.90,21.79.19FNMR(376MHz,DMSO)δ-61.63.
2、Ib-2的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入环丙磺酰氯(98.75mg，702.48μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-2，收率92.34％，熔点：212-213℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.24(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),3.05(dq,J＝8.0,4.6Hz,1H),1.85–1.74(m,2H),1.73–1.55(m,5H),1.44(dd,J＝30.4,12.8Hz,2H),1.23–1.16(m,1H),1.16–1.10(m,2H),1.05–0.94(m,2H).13C NMR(126MHz,)δ167.37,165.14,149.29,149.15,144.60,125.91,123.64,116.39,62.22,33.84,32.99,29.80,24.80,22.03,21.97,7.03,6.98.
3、Ib-3的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(132.39mg，957.92μmol)和KI(212.02mg，1.28mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入2-氟-5-三氟甲基溴苄(196.97mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-3，收率95.64％，熔点：212-213℃。
1H NMR(500MHz,)δ8.61(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.75(m,1H),7.65(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,1H),4.97(s,2H),1.75–1.52(m,7H),1.42(t,J＝11.6Hz,2H),1.22–1.11(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.38(s),169.70(s),162.59(d,J＝253.7Hz),150.55(s),148.84(s),145.25(s),128.90(dd,J＝9.6,3.2Hz),127.74(d,J＝8.6Hz),127.50(s),125.88(dd,J＝32.6,3.3Hz),124.62(d,J＝15.8Hz),124.11(d,J＝272.0Hz),123.53(s),117.26(d,J＝22.5Hz),102.65(s),67.15(s),61.51(s),34.41(s),33.85(s),24.88(s),22.02(s),22.00(s).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-60.65(s),-111.82(s).
4、Ib-4的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入对氯苯磺酰氯(161.74mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到偏黄色固体Ib-4，收率61.42％，熔点：219-220℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.30(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.66(m,2H),7.59–7.56(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),1.71–1.51(m,7H),1.38(t,J＝12.5Hz,2H),1.13(d,J＝12.2Hz,1H).13C NMR(126MHz,)δ166.85,165.49,149.63,148.76,144.35,141.13,134.24,130.46,129.82,125.00,123.74,117.59,62.22,33.96,32.79,24.75,21.98,21.85.
5、Ib-5的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入氯甲基磺酰氯(114.17mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-5，收率92.72％，熔点：212-213℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.30(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,2H),1.81(qd,J＝13.3,3.7Hz,2H),1.71–1.54(m,5H),1.45(dd,J＝30.9,12.8Hz,2H),1.23–1.12(m,1H).13C NMR(126MHz,)δ166.97,164.10,149.48,149.45,144.76,125.38,123.66,117.14,62.30,55.40,33.66,32.87,24.79,22.00,21.93.
6、Ib-6的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入噻吩-2-磺酰氯(139.96mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到灰色固体Ib-6，收率89.36％，熔点：210-211℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),8.22(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝5.0,3.9Hz,1H),1.73–1.53(m,7H),1.35(dd,J＝21.1,10.3Hz,2H),1.15(d,J＝9.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.92,165.15,149.33,148.95,144.36,138.60,137.26,133.73,128.92,125.35,123.66,117.53,62.15,33.73,32.48,24.69,21.91,21.80.
7、Ib-7的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入K2CO3(132.39mg，957.92μmol)和KI(212.02mg，1.28mmol)，再加入6mlDMF，于室温下搅拌10min后，加入对氰基溴化苄(149.48mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-7，收率94.25％，熔点：209-210℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),7.78(dd,J＝8.1,6.0Hz,3H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),5.10–4.79(m,2H),1.82(dd,J＝22.0,9.5Hz,2H),1.74–1.57(m,5H),1.51(t,J＝13.5Hz,2H),1.23(d,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.35,169.81,150.59,148.76,145.23,141.70,132.86,127.74,127.55,123.48,119.08,111.27,102.49,71.98,61.56,34.57,34.00,24.94,22.06,22.05.
8、Ib-8的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入三甲基乙酰氯(92.40mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-8，收率86.26％，熔点：214-215℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.12(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),1.70–1.55(m，7H),1.42(d,J＝11.3Hz,2H),1.19(d,J＝10.5Hz,1H),1.13(s,9H).13C NMR(126MHz,)δ172.91,168.00,166.59,148.75,143.70,126.65,123.70,115.01,61.77,33.75,27.08,24.89,22.05.
9、Ib-9的合成：
取步骤(2)得到的黄色中间体VIII 200mg(638.61μmol)于50ml圆底烧瓶中，加入Et3N(168.02mg，1.66mmol)，再加入6mlDCM，于室温下搅拌10min后，加入3,5-二氟苯磺酰氯(162.92mg，766.34μmol)，在室温下反应3h，反应完全后，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib-9，收率93.14％，熔点：192-193℃。
1H NMR(500MHz,)δ9.34(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.47–7.34(m,2H),1.79–1.52(m,7H),1.42(dd,J＝28.1,12.1Hz,2H),1.16(dd,J＝16.9,7.6Hz,1H).13C NMR(126MHz,)δ166.69,165.38,162.61(d,J＝253.4Hz),162.51(d,J＝253.5Hz),149.90,148.77,144.55,138.34(d,J＝19.3Hz),124.69,123.83,117.86,112.08(d,J＝29.8Hz),112.08(d,J＝13.6Hz),111.68(d,J＝25.6Hz),62.23,33.87,32.78,24.76,21.97,21.86.19F NMR(471MHz,)δ-104.23,-109.58.
本申请合成的吡啶取代螺环类化合物在抗植物病毒方面表现出了优异的抗病毒活性，下面以抗烟草花叶病毒(Tobacco Mosaic Virus,TMV)和黄瓜花叶病毒(CucumberMosaic Virus,CMV)的活性为例，但并不限定本发明化合物抗其他病毒的应用。
一、抗烟草花叶病毒活性测定
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制的烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMSO溶解，制得5×104mg/L母液，后用含1％吐温80 水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂也加入吐温中稀释。
3、活体保护作用：
选取长势一致5-6叶期的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1％，光照10000Lux，20h后用磷酸缓冲液将TMV病毒液稀释至适宜浓度，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，全叶接种病毒，自然晾干后清水冲洗叶片。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux。每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，2d后记录病斑数，计算防效。
4、活体治疗作用：
选长势一致的5-6叶期的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV病毒液稀释至适宜的浓度，全叶撒匀金刚砂，用排笔全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，在左半叶用毛笔涂施药剂,右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，2d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3-4片叶，按上述方法每药剂进行3次重复。
5、活体钝化作用：
取长势一致的5-6叶期的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV病毒液稀释至700mg/L，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的左半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种右半叶，自然晾干后用清水冲洗。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1。光照10000Lux，2d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
6、测试结果
吡啶取代螺环类Ia-l～Ia-11和Ib1～Ib9的抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试结果如表1所示。
其中，抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％。
表1目标化合物抗烟草花叶病毒活性a
a重复三次取平均值.b化合物浓度为500μg/mL.
c商业抗病毒剂利巴韦林和宁南霉素.
从表1中可见吡啶取代螺环类Ia-l～Ia-11和Ib1～Ib-9表现出很好的抗烟草花叶病毒活性，其中化合物Ia-2，Ia-6，Ia-7表现出优异的抗TMV治疗活性，化合物Ia-7，Ia-8，Ia-9，Ib-1，Ib-3，Ib-6表现出优异的抗TMV保护活性，化合物Ia-1，Ia-3，Ib-2表现出优异的抗TMV钝化活性，具备极大的开发价值。
二、抗黄瓜花叶病毒活性测定
1、病毒提纯与化合物溶液配制与抗TMV一致
2、活体保护作用：
选取长势一致5-6叶期的苋色藜，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。在光照培养箱中保湿培养，控制温度26±1％，光照10000Lux，24h后用磷酸缓冲液将CMV病毒液稀释至适宜浓度，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，全叶接种病毒，自然晾干后清水冲洗叶片。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度26±1℃，光照10000Lux。每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，4d后记录病斑数，计算防效。
3、活体治疗作用：
选长势一致的5-6叶期的苋色藜，用磷酸缓冲液将CMV病毒液稀释至适宜的浓度，全叶撒匀金刚砂，用排笔全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，在左半叶用毛笔涂施药剂，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度26±1℃，光照10000Lux，4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3-4片叶，按上述方法每药剂进行3次重复。
4、测试结果
选取有明显抗TMV病毒的吡啶螺环化合物Ia-1～Ia-3，Ia-7～Ia-9，Ia-11，Ib-1～Ib-3进行抗黄瓜花叶病毒测试，结构如表2所示。
其中，抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％。
表2目标化合物抗黄瓜花叶病毒a
a重复三次取平均值.b化合物浓度为500μg/mL.
c商业抗病毒剂利巴韦林和宁南霉素.
从表2中可见吡啶取代螺环类化合物Ia-1～Ia-3，Ia-7～Ia-9，Ia-11，Ib-1～Ib-3普遍表现出优异的抗CMV治疗活性，尤其是化合物Ib-2，其治疗活性(86.82±2.16)远高于宁南霉素(66.55±1.68)。而上述化合物也总体都表现出中等的抗CMV保护活性，具有潜在的应用价值。

Claims (7)

1.一种吡啶取代螺环类化合物，其特征在于，所述化合物具体结构为：
。
2.如权利要求1所述的吡啶取代螺环类化合物的制备方法，其特征在于，Ia-1～Ia-11的合成路线为：
其中Ia-1的R1基为2-氯-4-氟苄基；Ia-2的R1基为2,5-二氟苄基；Ia-3的R1基为4-叔丁基苄基；Ia-4的R1基为2,2-二甲基丁酰氯；Ia-5的R1基为(4-噻唑基)甲基；Ia-6的R1基为3,4-二氟苄基；Ia-7的R1基为2,4-二氟苄基；Ia-8的R1基为2-吡啶基甲基；Ia-9的R1基为丁酰基；Ia-10的R1基为乙磺酰基；Ia-11的R1基为2-氯-5噻唑基甲基。
3.如权利要求2所述的吡啶取代螺环类化合物的制备方法，其特征在于，Ia的合成步骤为：
(1)在圆底烧瓶中加入2-氯吡啶-5-乙酸和HATU缩合剂，加入乙腈，在常温下搅拌10-15min，加入1-氨基环己基甲酸甲酯和DIPEA，于碱性条件下反应5h，加入K2CO3水溶液洗涤搅拌，生成大量白色固体，抽滤得到酰胺IV；
2-氯吡啶-5-乙酸与HATU缩合剂的质量比为1：4.0-4.1；2-氯吡啶-5-乙酸与乙腈的质量比为1：8.77；2-氯吡啶-5-乙酸与1-氨基环己基甲酸甲酯的质量比为6：5；2-氯吡啶-5-乙酸与DIPEA质量比1：0.825-0.830；
(2)在步骤(1)得到的酰胺IV中加入甲苯，常温下搅拌10-15min，再加入叔丁醇钾，并升温至100℃反应2h，出现大量黄色固体，反应完毕后，将反应液倒入水中，用浓度为5％的HCl溶液将pH调节至1，出现大量黄色固体，抽滤，得到黄色中间体V；
酰胺IV与甲苯的质量比为1：43.5-44；酰胺IV与叔丁醇钾的质量比为1：1.01；
(3)在步骤(2)得到的黄色中间体V中加入K2CO3和KI，再加入DMF，于室温下搅拌10-15min后，加入2-氯-4-氟苄氯，在室温下反应3h以上，直至反应完全，倒入水中搅拌，得到白色固体Ia；
黄色中间体V与K2CO3的质量比为1：0.74-0.75；黄色中间体V与KI的质量比为1：1.190-1.195；黄色中间体V与DMF的质量比为1：28.3-28.4；黄色中间体V与2-氯-4-氟苄氯的质量比为1：0.70-0.71。
4.如权利要求1所述的吡啶取代螺环类化合物的制备方法，其特征在于，Ib-1～Ib-9的合成路线为：
其中，Ib-1的R2基为3-(三氟甲基)苯磺酰基；Ib-2的R2基为环丙磺酰基；Ib-3的R2基为2-氟-5-(三氟甲基)苄基；Ib-4的R2基为三氟甲基磺酰基；Ib-5的R2基为氯甲磺酰基；Ib-6的R2基为2-噻吩磺酰基；Ib-7的R2基为4-氰基苄基；Ib-8的R2基为三甲基乙酰基；Ib-9的R2基为3,5-二氟苯磺酰基。
5.如权利要求4所述的吡啶取代螺环类化合物的制备方法，其特征在于，Ib的合成步骤为：
(1)在圆底烧瓶中加入2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸和HATU缩合剂，加入乙腈，在常温下搅拌10-15min，加入1-氨基环己基甲酸甲酯和DIPEA，于碱性条件下反应5h，加入K2CO3水溶液洗涤搅拌，生成大量白色固体，抽滤得到酰胺VII；
2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与HATU缩合剂的质量比为1:3.36-3.37；2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与乙腈的质量比为1：7.19；2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与1-氨基环己基甲酸甲酯的质量比为1：0.690-0.695；2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酸与DIPEA的质量比为1:0.68-0.69；
(2)在步骤(1)得到的酰胺VII中加入甲苯，常温下搅拌10-15min，再加入叔丁醇钾，并升温至100℃反应2h，出现大量黄色固体，反应完毕后，将反应液倒入水中，用浓度为5％的HCl溶液将pH调节至1，出现大量黄色固体，抽滤，得到黄色中间体VIII；
酰胺VII与甲苯的质量比为1：35；酰胺VII与叔丁醇钾的质量比为1：1.01；
(3)在步骤(2)得到的黄色中间体VIII中加入Et3N，再加入DCM，于室温下搅拌10-15min后，加入3-三氟甲基苯磺酰氯，在室温下反应3h以上，直至反应完全，倒入水中搅拌，得到白色固体Ib；
黄色中间体VIII与Et3N的质量比为1：11；黄色中间体VIII与DCM的质量比为1：24.4；黄色中间体VIII与3-三氟甲基苯磺酰氯的质量比为1.16:1。
6.如权利要求1所述吡啶取代螺环类化合物的应用，其特征在于，所述应用是将化合物用于制备抗植物病毒剂中。
7.如权利要求6所述的螺环类化合物的应用，其特征在于，所述的植物病毒具体为烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒。
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