CN117886815A - 白叶藤碱盐衍生物及其在防治植物病毒和杀菌方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农业防护技术领域，尤其涉及白叶藤碱盐衍生物及其在防治植物病毒和杀菌方面的应用。白叶藤碱盐衍生物包括式(I)所示的化合物：其中，R1包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I和氰基中的至少一种；R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种；R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2‑二甲基丙基和苄基中的至少一种；R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。白叶藤碱盐衍生物具有良好的防治植物病毒和良好的杀菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及农业防护技术领域，尤其涉及白叶藤碱盐衍生物及其在防治植物病毒和杀菌方面的应用。
背景技术
目前的研究发现，白叶藤碱对恶性疟原虫具有与氯喹 (Chloroquine) 相当的活性。且已有研究证明白叶藤碱的衍生物具有一定的药物作用，具体的：1、已有研究合成了11位苯胺吲哚喹啉衍生物并通过体内、体外实验显示出潜在的抗肿瘤活性。2、已有研究发现含苯胺结构的白叶藤碱盐衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有显著的抑制作用。虽然已有很多合成白叶藤碱结构的方法，但普遍存在反应路线长、产率低、反应条件苛刻等缺点。本发明通过引入一个亚胺盐中间体，作为C1合成子，成功一步构建白叶藤碱盐衍生物。实验操作简单，产率能达到当量。并且，到目前为止，还没有关于白叶藤碱盐衍生物在防治植物病毒和杀菌方面的应用。
发明内容
本发明旨在至少解决相关技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供一种白叶藤碱盐衍生物，该白叶藤碱盐衍生物具有良好的防治植物病毒和良好的杀菌活性。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种白叶藤碱盐衍生物，所述白叶藤碱盐衍生物包括式（I）所示的化合物：
（I）
其中，R1包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I和氰基中的至少一种；
R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种；
R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2-二甲基丙基和苄基中的至少一种；
R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。
进一步地，所述白叶藤碱盐衍生物包括式（I-1）至式（I-22）所示化合物中的至少一种：
。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种如前面所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在催化剂和甲酰化试剂存在的条件下，在有机溶剂中，使化合物A与亚胺盐发生亲电取代反应，得到所述白叶藤碱盐衍生物；
所述化合物A的结构式包括，其中，
R1包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I和氰基中的至少一种；
R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种；
R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2-二甲基丙基和苄基中的至少一种；
R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。
进一步地，所述催化剂包括POCl3和/或SOCl2；
和/或，所述化合物A和催化剂的摩尔比为1：1.2-3.0。
进一步地，所述甲酰化试剂包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基甲酰苯胺；
所述亚胺盐包括和/或/>。
进一步地，所述化合物A的浓度为0.4~0.6 mmol/mL。
进一步地，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环和四氢呋喃的至少一种。
进一步地，所述亲电取代反应的温度为-16 ℃-25 ℃，时间为1-2 h。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种如前面所述的白叶藤碱盐衍生物在防治植物病毒病方面的应用。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种如前面所述的白叶藤碱盐衍生物在杀菌方面的应用。
本发明实施例中的上述一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果之一：
本发明的白叶藤碱盐衍生物，通过在喹啉苯环和喹啉氮上引入不同取代，利用取代基对白叶藤碱盐衍生物电性和溶解性调节作用，使得获得的白叶藤碱盐衍生物具有良好的防治植物病毒和良好的杀菌活性。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明实施例的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种白叶藤碱盐衍生物，所述白叶藤碱盐衍生物包括式（I）所示的化合物：
（I）
其中，R1包括氢、甲基、甲氧基、F（氟）、Cl（氯）、Br（溴）、I（碘）和氰基中的至少一种； R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种；R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2-二甲基丙基和苄基中的至少一种；R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。
本发明的白叶藤碱盐衍生物，通过在喹啉苯环和喹啉氮上引入不同取代，利用取代基对白叶藤碱盐衍生物电性和溶解性调节作用，使得获得的白叶藤碱盐衍生物具有良好的防治植物病毒和良好的杀菌活性。
在本发明的一些实施方式中，所述白叶藤碱盐衍生物包括式（I-1）至式（I-22）所示化合物中的至少一种：
。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种如前面所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在催化剂和甲酰化试剂存在的条件下，在有机溶剂中，使化合物A与亚胺盐发生亲电取代反应，得到所述白叶藤碱盐衍生物；所述化合物A的结构式包括，其中，R1包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I和氰基中的至少一种 ； R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种 ； R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2-二甲基丙基和苄基中的至少一种； R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述催化剂包括POCl3和/或SOCl2。
在本发明的一些具体实施方式中，所述化合物A和催化剂的摩尔比为1：1.2-3.0，例如可以为1：1.2、1：1.5、1：2、1：2.5或者1：3.0等。相对于上述摩尔比范围，当化合物A和催化剂的摩尔比大于1:3.0时，则得到白叶藤碱盐衍生物的收率显著下降；当化合物A和催化剂的摩尔比小于1:1.2时，则得到白叶藤碱盐衍生物的收率也显著下降。
在本发明的一些优选实施方式中，所述化合物A和催化剂的摩尔比为1：1.5-2.5。
在本发明的一些实施方式中，所述甲酰化试剂包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基甲酰苯胺。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物A的浓度为0.4-0.6 mmol/mL。在本发明的一些具体实施方式中，有机溶剂的用量使得化合物A的浓度为0.5 mmol/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环和四氢呋喃的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述亲电取代反应的温度为-16-25℃（例如可以为-16℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或者25℃等），时间为1-2 h（例如可以为1h、1.5h或者2h等）。
在本发明的一些实施方式中，亚胺盐包括和/或/>。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种如前面所述的白叶藤碱盐衍生物在防治植物病毒病方面的应用。本发明提供的白叶藤碱盐衍生物具有优异的抗植物病毒活性。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明的白叶藤碱盐衍生物表现出良好的抗烟草花叶病毒活性。
在本发明的一些具体实施方式中，可以将本发明的白叶藤碱盐衍生物作为抗植物病毒剂进行杀虫。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种如前面所述的白叶藤碱盐衍生物在杀菌方面的应用。本发明提供的白叶藤碱盐衍生物具有较高的杀菌活性。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明的白叶藤碱盐衍生物对引起水稻纹枯的病原菌具有优异的杀菌活性。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步阐述，需要说明的是，以下实施例仅仅用于解释本发明，并不能作为对本发明的限制。
实施例
实施例1
具有式（I-1）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法包括以下步骤：
1、化合物A的制备
将吲哚 (3.51 g，30 mmol) 溶于乙腈 (30 mL) 中，0 °C下分批缓慢加入60%氢化钠 (1.01 g，40 mmol)，搅拌l0 min后恢复至室温，加入对甲基苯磺酰氯 (6.29 g，33mmol) 至反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，经柱层析纯化得白色固体化合物1。
将化合物1 (2.98 g，11 mmol) 和高纯水 (110 mmol) 溶于丙酮(110 mL) 中，加入NBS (2.14 g，12 mmol) 至反应完成，再加入三乙胺 (12 mmol) 搅拌1 h，析出大量白色固体，抽滤，固体用丙酮洗涤几遍，晾干即可得到中间体2。
将中间体2 (2.35 g，5 mmol)、N-甲基苯胺 (5.5 mmol) 和三乙胺 (10 mmol) 溶于乙酸乙酯 (100 mL) 中，加热回流6 h，反应完成后，加水用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后再溶于乙酸乙酯，加入三氟化硼乙醚 (25mmol) 溶液，50 °C下反应3 h，反应完成后冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，经柱层析纯化得白色固体化合物A。
2、式（I-1）所示化合物的制备。
在-16 °C下，将三氯氧磷 (2 mmol，186 μL) 缓慢滴入超干的DMF（N,N-二甲基甲酰胺） (1 mL) 中，搅拌0.5小时。在0 °C下滴入溶于超干DMF (2 mL) 的化合物A (1 mmol，376 mg)，在室温下反应1小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌析出固体，加入10%氢氧化钠溶液，调节pH值至10左右，静置1小时后过滤，得白叶藤碱盐衍生物393 mg，为黄色固体，收率93%，熔点：148-149 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 10.7 Hz,1H), 8.96 – 8.84 (m, 3H), 8.56 – 8.46 (m, 1H), 8.34 – 8.27 (m, 1H), 8.16 –8.04 (m, 4H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 3H),2.27 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.5, 142.1, 137.6, 136.0, 135.2,133.0, 131.7, 131.6, 131.1, 129.1, 128.3, 127.7, 127.4, 126.3, 118.9, 118.2,115.2, 41.7, 21.5.HRMS, calculated for C23H19N2O2S+[M-Cl]+387.1162, found387.1160。
实施例2
具有式（I-2）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物402 mg，为黄色固体，收率92%，熔点：151-152 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.71 (s,1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 – 8.25 (m, 1H), 8.12 – 8.01 (m, 3H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H),2.27 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ 147.4, 142.3, 140.6, 137.6, 137.2,136.2, 135.1, 133.0, 132.0, 131.7, 131.0, 129.1, 129.0, 128.5, 127.7, 127.4,126.0, 118.8, 118.5, 115.1, 41.5, 21.5, 21.2. HRMS, calculated for C24H21N2O2S+[M-Cl]+401.1318, found 401.1315。
实施例3
具有式（I-3）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有甲氧基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物448 mg，为亮橙色固体，收率99%，熔点：162-163°C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.91 – 8.82 (m, 2H), 8.42 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.34 – 8.27 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 – 8.05 (m, 1H), 8.00 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 – 7.68 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.01 (s, 3H),4.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.4, 147.4, 141.9,137.7, 136.7, 135.3, 132.9, 132.1, 131.7, 131.0, 129.4, 129.1, 127.6, 127.4,124.5, 119.2, 118.9, 116.4, 110.1, 56.9, 41.5, 21.5. HRMS, calculated forC24H21N2O3S+[M-Cl]+417.1267, found 417.1265。
实施例4
具有式（I-4）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有氟原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物379 mg，为亮黄色固体，收率86%，熔点：160-161°C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.92 – 8.79 (m, 3H), 8.60 (dd, J= 9.3, 4.3 Hz, 1H), 8.38 – 8.28 (m, 1H), 8.15 – 7.99 (m, 4H), 7.39 (d, J =8.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.6,141.7, 138.6, 137.7, 135.6, 132.9, 132.3, 131.7, 131.1, 129.8, 129.3, 127.7,123.9, 123.6, 119.4, 118.9, 117.1, 114.2, 114.0, 41.4, 21.5. HRMS, calculatedfor C23H18FN2O2S+[M-Cl]+405.1068, found 405.1066。
实施例5
具有式（I-5）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有氯原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物453 mg，为亮黄色固体，收率99%，熔点：158-159°C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.36 – 8.29 (m, 1H), 8.21 – 8.04 (m, 4H),7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.7, 141.2, 140.6, 137.7, 135.6, 135.5, 132.9, 132.1, 131.8, 131.2,130.8, 129.8, 129.4, 127.8, 127.2, 119.8, 118.9, 116.9, 110.0, 41.6, 21.5.HRMS, calculated for C23H18ClN2O2S+[M-Cl]+421.0772, found 421.0771。
实施例6
具有式（I-6）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有溴原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物472 mg，为黄色固体，收率94%，熔点：154-155 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 – 8.29 (m, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.14 – 8.07 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.98 (s, 3H), 2.29 (s,3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.7, 141.1, 141.0, 138.3, 137.7, 135.6,132.9, 131.9, 131.7, 131.2, 130.0, 129.7, 129.4, 127.8, 120.2, 118.9, 118.8,117.1, 41.7, 21.5. HRMS, calculated for C23H18BrN2O2S+[M-Cl]+465.0267, found465.0269。
实施例7
具有式（I-7）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有碘原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物505 mg，橙黄色固体，收率92%，熔点：138-139 °C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.57 – 8.46 (m, 2H), 8.07 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.18(m, 3H), 4.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.4, 142.9,141.6, 140.0, 135.2, 134.7, 133.4, 132.7, 132.5, 129.7, 128.9, 127.3, 126.2,126.1, 125.8, 117.5, 115.5, 114.4, 40.5, 21.4. HRMS, calculated forC23H18IN2O2S+[M-Cl]+513.0128, found 513.0129。
实施例8
具有式（I-8）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤1中原料在吲哚环的5位有氰基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物237 mg，淡黄色固体，收率92%，熔点：112-113 °C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.28 (s, 1H),6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.8,136.4, 134.8, 130.7, 130.2, 128.4, 127.6, 126.9, 126.4, 119.3, 114.3, 108.5,106.9, 21.7. HRMS, calculated for C24H18N3O2S+[M-Cl]+412.1114, found 412.1117。
实施例9
具有式（I-9）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物424 mg，黄绿色固体，收率97%，熔点：152-153 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.13 –8.09 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 – 7.74 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1Hz, 2H), 4.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ147.5, 142.1, 141.6, 139.4, 137.2, 136.2, 135.7, 133.1, 131.9, 131.7, 131.1,130.1, 130.0, 128.3, 128.1, 127.7, 127.7, 126.3, 118.5, 118.5, 115.4, 41.4,21.5, 21.3. HRMS, calculated for C24H21N2O2S+[M-Cl]+401.1318, found 401.1318。
实施例10
具有式（I-10）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有甲氧基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物448 mg，黄色固体，收率99%，熔点：188-189 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 7.93 – 7.88 (m, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz,2H), 4.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.0, 147.5, 141.7, 140.0, 135.3, 133.4, 133.1, 132.2, 131.1, 129.6, 127.8,127.6, 127.4, 127.2, 126.2, 120.5, 118.5, 115.3, 109.2, 56.8, 41.7,21.5.HRMS, calculated for C24H21N2O3S+[M-Cl]+417.1267, found 417.1268。
实施例11
具有式（I-11）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有氟原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物410 mg，黄色固体，收率93%，熔点：153-154 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 8.75 (s,1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.41(s, 2H), 5.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.6, 142.4,142.3, 136.2, 134.8, 133.0, 132.6, 131.1, 128.4, 128.2, 127.8, 126.4, 124.8,124.5, 122.4, 118.2, 115.4, 114.9, 114.7, 42.1, 21.5.19F NMR (376 MHz, DMSO) δ-110.17 – -110.42 (m). HRMS, calculated for C23H18FN2O2S+[M-Cl]+405.1068, found405.1068。
实施例12
具有式（I-12）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有氯原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物398 mg，绿色固体，收率87%，熔点：178-179 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.95 – 8.86 (m, 2H),8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H),8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H),4.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.6, 142.8, 142.5,136.4, 136.2, 134.9, 133.6, 133.0, 132.6, 131.1, 129.9, 128.5, 128.3, 128.0,127.8, 126.4, 121.3, 118.2, 115.4, 100.0, 41.9, 21.5. HRMS, calculated forC23H18ClN2O2S+[M-Cl]+421.0772, found 421.0773。
实施例13
具有式（I-13）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有溴原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物黄色固体478 mg，收率95%，熔点：167-168 °C。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J =8.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J =9.5 Hz, 1H), 8.17 – 8.12 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 – 7.74 (m,1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 147.6, 142.7, 142.5, 137.4, 136.5, 136.4, 133.2, 133.0, 132.4,131.1, 128.7, 128.5, 127.9, 127.8, 126.4, 122.2, 121.2, 118.2, 115.4, 41.9,21.5. HRMS, calculated for C23H18BrN2O2S+[M-Cl]+465.0267, found 465.0268。
实施例14
具有式（I-14）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有三氟甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物481 mg，亮黄色固体，收率98%，熔点：165-166 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.09 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.59 – 8.52 (m,1H), 8.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz,1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 147.7, 144.2, 142.8, 138.8, 136.9, 133.0, 132.7, 131.2, 129.9,128.8, 127.8, 126.7, 126.5, 121.0, 118.1, 115.4, 42.0, 21.5.19F NMR (376 MHz,DMSO) δ -61.03 (s). HRMS, calculated for C24H18F3N2O2S+[M-Cl]+455.1036, found455.1039。
实施例15
具有式（I-15）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的4位有甲氧羰基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物438 mg，黄绿色固体，收率91%，熔点：157-158 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.94 (t, J = 7.8Hz, 2H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.81 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.3, 147.7, 143.7, 142.8, 139.2, 136.7, 133.9,133.3, 133.1, 132.3, 131.1, 130.2, 129.4, 128.6, 127.8, 127.0, 126.4, 119.8,118.1, 115.4, 53.5, 41.9, 21.5. HRMS, calculated for C25H21N2O4S+[M-Cl]+445.1217, found 445.1216。
实施例16
具有式（I-16）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的3位有甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物433 mg，黄绿色固体，收率99%，熔点：141-142°C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H),8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.94 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (s,3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.5, 147.1, 142.0, 141.7, 137.9, 135.6,133.1, 131.2, 131.1, 129.1, 128.1, 127.7, 126.2, 125.9, 118.5, 117.7, 115.4,41.3, 22.8, 21.5. HRMS, calculated for C24H21N2O2S+[M-Cl]+401.1318, found401.1318。
实施例17
具有式（I-17）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中原料在苯胺环的3位有氯原子取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物430 mg，黄色固体，收率94%，熔点：154-155 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.96 – 8.85 (m, 2H),8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 – 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.1, 142.4, 142.0, 139.8, 137.6, 135.9, 132.9,132.6, 131.5, 130.6, 129.3, 128.6, 127.9, 127.3, 125.9, 125.7, 117.9, 117.7,114.9, 41.3, 21.0. HRMS, calculated for C23H18ClN2O2S+[M-Cl]+421.0772, found421.0773。
实施例18
具有式（I-18）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中苯胺氮原子上有环丙甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物458 mg，黄色固体，收率99%，熔点：113-114 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 8.79 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 –8.05 (m, 4H), 7.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.52 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 1H), 0.82 (s, 2H), 0.66 (d, J = 7.2 Hz,2H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.5, 142.5, 141.5, 137.2, 136.0, 135.3,133.3, 132.3, 131.9, 131.1, 129.7, 129.2, 127.8, 127.4, 126.6, 119.0, 117.5,115.6, 54.7, 21.6, 10.6, 4.6. HRMS, calculated for C26H23N2O2S+[M-Cl]+427.1475,found 427.1474。
实施例19
具有式（I-19）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中苯胺氮原子上有环己甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物495 mg，黄色固体，收率98%，熔点：142-143 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.64 – 8.56 (m, 2H), 8.32 – 8.25 (m, 1H), 8.17 – 8.06 (m,4H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 92.5Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s,1H), 1.83 (s, 1H), 1.62 – 1.53 (m, 2H), 1.43 – 1.34 (m, 2H), 1.19 – 1.04 (m,2H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.5, 142.4, 141.7, 137.7, 135.8, 135.1,133.2, 132.4, 131.8, 131.1, 129.8, 129.2, 127.8, 127.7, 127.2, 126.6, 119.4,117.7, 115.6, 56.2, 38.0, 36.3, 31.2, 26.0, 21.5. HRMS, calculated forC29H29N2O2S+[M-Cl]+469.1944, found 469.1946。
实施例20
具有式（I-20）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中苯胺氮原子上有叔丁甲基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物455 mg，黄色固体，收率95%，熔点：127-128 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.01 –8.83 (m, 2H), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 – 7.94 (m, 4H),7.77 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.55 (d, J = 14.7 Hz,1H), 2.27 (s, 3H), 0.85 (s, 9H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 147.5, 142.9,142.4, 138.7, 135.9, 134.5, 132.9, 132.6, 131.7, 131.0, 129.3, 128.2, 127.9,127.7, 126.2, 120.7, 118.6, 115.9, 59.0, 37.4, 28.6, 21.5. HRMS, calculatedfor C27H27N2O2S+[M-Cl]+443.1788, found 443.1790。
实施例21
具有式（I-21）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤3中苯胺氮原子上有苄基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物494 mg，黄色固体，收率99%，熔点：156-157 °C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.31 – 7.26 (m, 6H), 2.33 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 147.5, 143.3, 141.9, 137.7, 136.0, 133.0, 132.1, 131.9,130.8, 130.7, 130.0, 129.7, 129.5, 128.8, 127.2, 127.0, 126.7, 126.6, 125.9,119.3, 116.9, 115.7, 57.5, 21.7. HRMS, calculated for C29H23N2O2S+[M-Cl]+463.1475, found 463.1476。
实施例22
具有式（I-22）所示化合物的白叶藤碱盐衍生物的制备方法基本同实施例1，不同之处在于步骤2中吲哚氮原子上有苯磺酸基取代基。
本实施例获得白叶藤碱盐衍生物466 mg，亮黄色固体，收率97%，熔点：140-141 °C。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.85(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21(d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.16 – 8.07 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.98 (s, 3H).13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 142.4, 142.2, 137.6, 136.4, 136.0, 135.2, 131.8, 131.7, 130.7,129.2, 129.1, 128.4, 127.7, 127.5, 126.4, 118.8, 118.4, 115.4, 110.0, 41.5.HRMS, calculated for C22H17N2O2S+[M-Cl]+373.1005, found 373.1004。
对比例1
5-甲基-7溴-5H-吲哚并[3,2-b]喹啉的合成：
将三氯氧磷(2mmol)在-16℃滴加入DMF(1mL)搅拌0.5小时，再将吲哚5位溴取代的中间体A加入常温搅拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠溶液加入反应液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液润洗有机层，合并有机相，以硫酸镁干燥后减压浓缩得固体残渣，以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂经柱层析纯化收得黄色固体产品。
将二甲胺盐酸盐(0.1 mol)溶于DMF(1 mL)，然后将前一步所得黄色固体产品(0.05 mol) 加入反应体系中加热回流1.5小时，反应结束后冷却，加入5％碳酸钠(5 mL)，常温搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和碳酸钠润洗，合并有机相，以硫酸镁干燥后减压浓缩得固体残渣，以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂经柱层析纯化收得紫色固体产品。产率：35％；紫色粉末状固体；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H),8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 – 7.87 (m, 1H), 7.74(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69–7.60 (m, 2H), 4.92 (s, 3H)。
实验例1
抗烟草花叶病毒（TMV）活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，4 °C冷藏备用。使用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度（mg/ml）= （A260×稀释倍数）/E0.1% 1cm 260nm。
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1%（1mg/ml）的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收（光密度）值。
TMV的E0.1% 1cm 260nm是3.1。
2、白叶藤碱盐溶液配制：
称量后，白叶藤碱盐化合物、宁南霉素和病毒唑原药加入DMF溶解，制得1 × 105µg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度。
3、活体保护作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24 h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10 µg/mL，接种后用流水冲洗。3 d后记录病斑数，计算防效。
4、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10 µg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3 d后记录病斑数，计算防效。
5、活体钝化活性测试：
选长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30 min后，摩擦接种，病毒浓度20 µg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3 d后数病斑数，计算结果。
抑制率(%) = [(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数] × 100%。
首先在处理剂量500 µg/mL条件下所有化合物的抗烟草花叶病毒活体钝化活性测试，将相对抑制率大于40%的化合物再进行处理剂量500 µg/mL条件下的活体治疗和活性保护活性测试。阳性对照为商品化抗植物病毒药剂病毒唑。
具有式I-1至式I-22的白叶藤碱盐衍生物、宁南霉素和病毒唑的抗烟草花叶病毒(TMV) 活性测试结果如下表1所示：
表1 白叶藤碱盐衍生物抗烟草花叶病毒活性测试
从表1数据可见，在500 µg/mL情况下，白叶藤碱盐衍生物表现出抗TMV活性，其中具有式I-13和式I-20的白叶藤碱盐衍生物抗TMV活性与商品化的宁南霉素相当，而具有式I-5、式I-6、式I-7、式I-18、式I-19和式I-21的白叶藤碱盐衍生物具有优于病毒唑的抗TMV活性。在100 µg/mL情况下，具有式I-6、式I-7、式I-13、式I-19和式I-20的白叶藤碱盐衍生物具有优于病毒唑的抗TMV活性。对比例1化合物的活性明显低于其对应的白叶藤碱盐衍生物I-6。
实验例2
杀菌活性测试，测定程序如下：
1水稻纹枯病盆栽活性
选择生长整齐一致的水稻幼苗按所设浓度进行叶面喷雾处理，另设喷清水的空白对照，每处理2次重复。处理后24 h接种水稻纹枯病菌种，接种后置于温室 (25±4 ℃) 正常管理。接种后6 天目测调查防效。
具有式I-1至式I-22的白叶藤碱盐衍生物和噻呋酰胺的活体杀菌活性测试结果如下表2所示：
表2 活体杀菌活性测试结果
从表2数据可见，在活体盆栽实验中，白叶藤碱盐衍生物对水稻纹枯病表现出一定的活体杀菌活性，其中具有式I-1和式I-16的白叶藤碱盐衍生物对水稻纹枯病表现出超95%的活体杀菌活性。
需要说明的是，表1和表2中，以I-1为例进行说明，其表示具有式I-1的白叶藤碱盐衍生物样品；表1和表2中I-2至I-22的含义参照以上解释。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种白叶藤碱盐衍生物，其特征在于，所述白叶藤碱盐衍生物包括式(I)所示的化合物：
其中，R1包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I和氰基中的至少一种；
R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种；
R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2-二甲基丙基和苄基中的至少一种；
R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的白叶藤碱盐衍生物，其特征在于，所述白叶藤碱盐衍生物包括式(I-1)至式(I-22)所示化合物中的至少一种：
3.一种如权利要求1或2所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
在催化剂和甲酰化试剂存在的条件下，在有机溶剂中，使化合物A与亚胺盐发生亲电取代反应，得到所述白叶藤碱盐衍生物；
所述化合物A的结构式包括其中，
R1包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I和氰基中的至少一种；
R2包括氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基和甲氧羰基中的至少一种；
R3包括甲基、环丙甲基、环己甲基、2,2-二甲基丙基和苄基中的至少一种；
R4包括氢、对甲苯磺酰基和苯磺酰基中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括POCl3和/或SOCl2；
和/或，所述化合物A和催化剂的摩尔比为1：1.2-3.0。
5.根据权利要求3所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述甲酰化试剂包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基甲酰苯胺；
所述亚胺盐包括和/或/>
6.根据权利要求3所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A的浓度为0.4～0.6mmol/mL。
7.根据权利要求3所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环和四氢呋喃的至少一种。
8.根据权利要求3所述的白叶藤碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述亲电取代反应的温度为-16℃-25℃，时间为1-2h。
9.一种如权利要求1或2所述的白叶藤碱盐衍生物在防治植物病毒病方面的应用。
10.一种如权利要求1或2所述的白叶藤碱盐衍生物在杀菌方面的应用。
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