CN113943309B - 吲哚螺[苯并呋喃-2，2′-吡咯烷]类化合物及其制备方法和在防治植物病毒的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及吲哚螺[苯并呋喃‑2,2'‑吡咯烷]类化合物及其制备方法，按比例将靛红衍生物（A）、橙酮衍生物（B）和苄胺溶解于溶剂中，搅拌、加热、回流，反应2～48 h后，除去溶剂，重结晶得到白色、粉红色或浅黄色固体，其中所述靛红衍生物（A）、橙酮衍生物（B）和苄胺物质的量之比为1～2:1:1～2。本发明还公开了所述化合物应用于防治植物病毒，在500μg/mL施药量，吲哚螺[苯并呋喃‑2,2'‑吡咯烷]类化合物，对烟草花叶病毒（TMV）表现出不错的抑制活性。本发明简单、高效制备得到吲哚螺[苯并呋喃‑2,2'‑吡咯烷]类化合物，反应时间短，后处理方便，普适性好，适用于合成多种此类化合物，为氧化吲哚螺吡咯烷类的应用提供基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物及其制备方法和在防治植物病毒的应用。
背景技术
含氮杂环化合物在新药创制中一直占有很重要的地位，设计和合成含氮杂环类化合物是发现活性先导化合物的重要的途径之一。在含氮杂环类化合物中，含有氧化吲哚螺吡咯烷骨架的化合物通常具有广泛且重要的生物活性，如抗癌活性、抗人体病菌活性、抑制糖尿病和降血压作用等，并对慢性疼痛具有明显的缓解作用。
因此，高效、通用地合成新型含氧化吲哚螺吡咯烷骨架的化合物并研究其应用，对于新药的研发具有重要的意义。
发明内容
本发明公开一种吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物及其制备方法。
吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物，其分子结构简式如下：
其中：R1为H、卤素、烷基、烷氧基或硝基；R2为H、烷基或卤素。
本发明还公开了上述吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物的合成方法，具体为：按比例将靛红衍生物(A)、橙酮衍生物(B)和苄胺溶解于溶剂中，搅拌、加热、回流，反应2～48h后，除去溶剂，重结晶得到白色、粉红色或浅黄色固体，其中所述靛红衍生物(A)、橙酮衍生物(B)和苄胺物质的量之比为1～2:1:1～2，反应方程如下：
本发明较优公开例中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、或水的一种或任意混和物。
本发明较优公开例中，所述加热为室温至溶剂的回流温度。
本发明较优公开例中，重结晶所用有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或任意混和。
本发明还有一个目的，在于将所制得的吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物应用于防治植物病毒，特别是烟草花叶病毒(TMV)的抑制。
在500μg/mL施药量，吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物，对烟草花叶病毒(TMV)表现出不错的抑制活性。
有益效果
本发明简单、高效制备得到结构吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物，该方法反应时间短，后处理方便，普适性好，适用于合成多种此类化合物。所生成的通式(Ⅰ)化合物具有很好的抑制TMV活性，为氧化吲哚螺吡咯烷类的应用提供基础。
具体实施方式
本发明的实质性特点可从下述的实施例得以体现，但它不应视为是对本发明保护范围的任何限制。
实施例1
将N-甲基靛红(0.0806g,0.5mmol)、6-羟基橙酮(0.1191g,0.5mmol)和苄胺(110μL,1.0mmol)溶解于甲醇(3mL)中，搅拌，回流6h，除去溶剂，残余物用甲醇重结晶得白色固体Ⅰ-1，收率55％，m.p.256.5～257.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),
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实施例2
将N-甲基-5-氟靛红(0.1075g,0.6mmol)、6-羟基橙酮(0.1191g,0.5mmol)和苄胺(110μL,1.0mmol)溶解于乙醇(3mL)中，搅拌，回流8h，除去溶剂，残余物用乙醇重结晶得黄色固体Ⅰ-2，收率52％，m.p.233.1～233.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.37-7.35(m,2H),7.23-7.15(m,3H),7.13-7.09(m,2H),7.08-7.04(m,3H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.88(d,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,1H),3.95(s,1H),2.94(s,3H)。
实施例3
将N-甲基-5-溴靛红(0.1320g,0.55mmol)、6-羟基橙酮(0.1191g,0.5mmol)和苄胺(66μL,0.6mmol)溶解于乙腈(3mL)中，搅拌，回流5h，除去溶剂，残余物用甲醇和乙醇的混合溶液重结晶得到黄色固体Ⅰ-3，收率48％，m.p.255.2～256.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.37-7.35(m,2H),7.24-7.17(m,3H),7.12-7.10(m,2H),7.08-7.06(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.87(d,J＝6.0Hz,1H),4.37(d,J＝5.2Hz,1H),3.94(s,1H),2.93(s,3H)。
实施例4
将N-甲基-5-甲基靛红(0.1139g,0.65mmol)、6-羟基橙酮(0.1191g,0.5mmol)和苄胺(61μL,0.55mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，搅拌，回流12h，除去溶剂，残余物用甲醇重结晶得到粉红色固体I-4，收率45％，m.p.260.6～261.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.22-7.14(m,3H),7.09-7.07(m,2H),7.04-7.02(m,4H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.89(d,J＝5.6Hz,1H),4.20(d,J＝6.0Hz,1H),3.96(s,1H),2.92(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例5
将N-甲基-5甲氧基靛红(0.1051g,0.55mmol)、6-羟基橙酮(0.1191g,0.5mmol)和苄胺(83μL,0.75mmol)溶解于甲醇(3mL)中，搅拌，回流7h，除去溶剂，残余物用乙醇重结晶得到白色固体Ⅰ-5，收率45％，m.p.211.8～212.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.12-7.09(m,2H),7.06-7.01(m,4H),6.79(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.90(d,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.81(s,3H),2.92(s,3H)。
实施例6
将N-甲基靛红(0.0886g,0.55mmol)、6-羟基-2'-甲基橙酮(0.1261g,0.5mmol)和苄胺(83μL,0.75mmol)溶解于甲醇和水的混合物(VMeOH/VH2O＝2:1,3mL)中，室温搅拌12h，除去溶剂，残余物用甲醇重结晶得淡黄色固体Ⅰ-6，收率47％，m.p.231.4～231.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.21-7.20(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.04-6.96(m,2H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.67(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.08(s,3H),1.66(s,3H)。
实施例7
将N-甲基靛红(0.1048g,0.65mmol)、6-羟基-4'-溴橙酮(0.1586g,0.5mmol)和苄胺(83μL,0.75mmol)溶解于甲醇(3mL)中，搅拌，升温至50℃,反应6h，除去溶剂，残余物用甲醇重结晶得白固体Ⅰ-7，收率39％，m.p.211.7～212.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),7.23-7.16(m,3H),7.11-7.09(m,2H),7.07-7.05(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.86(d,J＝6.0Hz,1H),4.36(d,J＝4.8Hz,1H),3.93(s,1H),2.93(s,3H)。
实施例8
将N-甲基-5-溴靛红(0.1440,0.60mmol)、6-羟基-4'-溴橙酮(0.1586g,0.5mmol)和苄胺(83μL,0.75mmol)溶解于甲醇(3mL)中，搅拌，回流12h，除去溶剂，残余物用甲醇重结晶得白固体Ⅰ-8，收率40％，m.p.289.1～289.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.39-7.38(m,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),7.22(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.60(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.36(d,J＝4.4Hz,1H),3.66(d,J＝9.6Hz,1H),3.06(s,3H)。
抗病毒应用实施例
抗烟草花叶病毒活性的测定
1.配制待测样品溶液
将待测样品用DMF稀释至1×105μg/mL的母液，使用时用含1％的吐温80水溶液配制成500μg/mL或100μg/mL，对照组宁南霉素和利巴韦林制剂直接用去离子水制备成同等浓度。
2.活体钝化测试
将所配制的药剂与等体积的20μg/mL病毒汁液混合钝化30min，然后向长势均一的3～5叶期珊西烟摩擦接种，接种后用流水冲洗三遍，采用1％的吐温80水溶液作为对照组。培养3天后，通过病斑数计算活体钝化的相对抑制率。
3.活体治疗作用
将10μg/mL的病毒向长势均一的3～5叶期珊西烟摩擦接种病毒，接种后用流水冲洗，叶面收干后，全株喷雾施药，重复三次，并采用1％的吐温80水溶液作为对照组。培养3天后，通过病斑数计算活体治疗的相对抑制率。
4.活体保护测试
向长势均一的3～5叶期珊西烟全株喷雾施药，重复3次，并采用1％的吐温80水溶液作为对照组。24h后，向叶面撒布500目的金刚砂，然后将毛笔蘸取10μg/mL的病毒液向全叶面的支脉方向擦拭2次，接种后用流水冲洗。培养2天后，通过病斑数计算活体保护的相对抑制率。
5.相对抑制率计算公式
相对抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1化合物I-1、I-4和I-6对烟草花叶病毒抑制活性
从表中数据得出，吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物I-1、I-4和I-6在处理剂量500μg/mL时表现出不错的抗TMV活性，其中I-6表现出与利巴韦林相当的抗TMV活性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (3)
1.一种吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物的合成方法，其特征在于：按比例将靛红衍生物(A)、橙酮衍生物(B)和苄胺溶解于溶剂中，搅拌、加热、回流，反应2～48h后，除去溶剂，重结晶得到白色、粉红色或浅黄色固体，其中所述靛红衍生物(A)、橙酮衍生物(B)和苄胺物质的量之比为1～2:1:1～2，反应方程如下：
其中，R1为H、卤素、烷基、烷氧基；R2为H、烷基或卤素；所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇中的一种或任意混合物。
2.根据权利要求1所述吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物的合成方法，其特征在于：所述加热为室温至溶剂的回流温度。
3.根据权利要求1所述吲哚螺[苯并呋喃-2,2'-吡咯烷]类化合物的合成方法，其特征在于：重结晶所用有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或任意混合。
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2021
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