CN1184209C - 川芎醇酯类衍生物及其制备方法和含有川芎醇酯类衍生物的药物组合物与应用 - Google Patents
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Abstract
川芎醇酯类衍生物及其制备方法和含有川芎醇酯类衍生物的药物组合物与应用，属于衍生物类药物技术领域。川芎醇酯类衍生物具有如下结构通式：该衍生物的制备方法，包括用中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪与有机羧酸在N，N-二甲胺基吡啶催化下的二环己基亚酰脲脱水合成法或通过将有机羧酸与氯化亚砜制成酰氯后在吡啶碱性下的酰化合成法，然后分离纯化获得。其药物组合物，用于血管内皮细胞的修复与保护药物或内皮素受体拮抗剂。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法和药物应用，具体涉及川芎醇酯类衍生物及其制备方法，并将该衍生物与辅剂组成药物组合物，属于衍生物类药物技术领域。
(二)背景技术
心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的的老龄化，发病率日益上升。资料表明，因心脑血管疾病所造成的死亡已超过人口总死因的50％，世界卫生组织把心脑血管疾病列为“世界公共卫生的头号敌人”。目前临床上用于治疗心脑血管疾病的药物较多，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点。因此，寻求高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的重点之一。
川芎(Ligusticum Wallichii Franch)为伞形科植物川芎的干燥根茎，是祖国医学实践证明疗效显著的首位活血化淤传统植物药物，具有活血化淤、行气定痛之功效，广泛用于急慢性缺血性心、脑血管疾病的治疗，其主要活性成分是川芎嗪等川芎生物碱。
川芎嗪(Ligustrazine)，异名川芎嗪I号碱，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，结构见下图：。
药理研究证明：TMP有扩张血管、抑制血管平滑肌收缩、增加冠脉血流及改善微循环作用；可降低血小板表面活性，降低血液粘度，对血小板聚集有抑制作用，并对已经聚集的血小板有解聚作用，参见常立功，岳屹立等。中国医科大学学报，1992，9：196；吴国新，呈锦昌等，中国药理学报，1992，13：330；此外，对缺血缺氧心肌具有保护作用，被认为是一个新型“钙离子拮抗剂”，参见徐汝明译，国外医学-植物药分册1997，12：881。
川芎嗪在人体内的药代动力学参数表明，口服磷酸川芎嗪30分钟左右达到最高血药浓度3.114±0.902μg/ml，说明药物在体内吸收速度比较快；半衰期为0.486±0.188h，总表观分布容积为66.77L，说明TMP在体内分布较广，同时药物迅速代谢消除，消除半衰期为2.894±0.558h，给药后3h，TMP血药浓度降至0.5μg/ml，参见蔡伟，董善年等，药学学报，1993，15：79。由于TMP在体内半衰期短、生物利用度较低，为保证疗效需频繁给药，易产生毒性，结果尚不能令人满意。因此，以川芎嗪为先导化合物，进行结构改造和优化，改善其药代动力学参数，对研制和开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。
川芎嗪在体内消除快、半衰期短的根本原因在于四甲基吡嗪分子中的甲基很容易被氧化，生成极性和水溶性较大的代谢产物2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(川芎醇)而迅速排出体外，参见陈欣，董善年.药学学报，1996，31：617；和江骥，姜国辉等，中国医学科学院学报，1996，18：228。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种川芎醇酯类衍生物及其制备方法和含有川芎醇酯类衍生物的药物组合物与应用。
本发明的技术方案如下：
1.川芎醇酯类衍生物
根据生物活性协同原则，引入有效药物基团。即在川芎嗪代谢产物川芎醇-2位羟甲基上引入乙酰水杨酰基、烟酰基、对氯苯氧异丁酰基、阿魏酰基基团。
引入芳香基团可以增加药物分子的脂溶性，使药物易于透过细胞膜。即对芳香环进行不同的取代如引入卤原子、甲氧基以及在苯环和羰基之间插入饱和、不饱和碳链，取代基位置和数目对药物活性会有一定的影响。
本发明的川芎醇酯类衍生物具有如下结构通式：
其中R为苯基、单取代苯基或多取代苯基；苄基、单取代或多取代苄基；苯乙基、单取代或多取代苯乙基；苯乙烯基、单取代或多取代苯乙烯基；取代苯氧乙基；五元杂环或取代五元杂环，六元杂环或取代六元杂环；氨基酸基。
上述的杂环是指脂肪或芳香杂环。
2.川芎醇酯类衍生物的合成路线如下：
3.川芎醇酯类衍生物的2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(IV)中间体及制备
川芎醇酯类衍生物的中间体是具有上述IV结构的2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪。制备方法如下：
(1)将川芎嗪三水合物、冰醋酸和30％过氧化氢按重量比3∶4∶1.5混合，于70～80℃加热反应4～5小时，加入等量的30％过氧化氢，继续反应4～5小时，薄层层析(TLC)监测至反应完全，冷却至室温；
(2)以45％～60％氢氧化钠溶液调节PH＝10，三氯甲烷提取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；
(3)然后加入醋酐，加热回流2～3小时，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物；
(4)冷却后加入20％～30％氢氧化钠溶液，放置10～20小时，乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(IV)中间体。
(5)以石油醚(30-60℃)重结晶，得黄色针状结晶。
4.川芎醇酯类衍生物的制备方法
川芎醇酯类衍生物的制备方法，包括用上述的中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(IV)与有机羧酸在N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下的二环己基亚酰脲(DCC)脱水合成法或通过将有机羧酸与氯化亚砜制成酰氯后在吡啶碱性下的酰化合成法，然后经分离、纯化获得。
(1)合成，按下列方法之一：
①二环己基亚酰脲(DCC)脱水法合成
将上述2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体、有机羧酸和N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)按毫摩尔(mmol)比1～2∶2～4∶0.1～0.2混合，加入10～15ml吡啶，溶解，加入二环己基亚酰脲(DCC)与有机羧酸相等毫摩尔量(mmol)，出现白色沉淀二环己基脲(DCU)，室温搅拌20～30小时。TLC监测反应达平衡后，停止反应，过滤去除白色DCU沉淀，滤液加入2～3g硅胶减压蒸干。混合物待分离纯化。
②酰氯法合成
有机羧酸8～9mmol冰浴条件下滴加氯化亚砜0.8～0.9ml和吡啶0.25ml，撤去冰浴，缓慢升温至沸，回流反应2～3小时。TLC监测至反应完全后，冷却，减压蒸除过量的氯化亚砜，残渣加入12～16ml四氢呋喃充分搅拌，得到有机羧酸酰氯的四氢呋喃溶液。在冰浴条件下，将上述有机羧酸酰氯溶液加入到含有2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪和吡啶的四氢呋喃溶液中，撤去冰浴，加热回流反应3～4小时。TLC监测至反应完全后，冷却，过滤除去吡啶盐，滤液减压蒸除四氢呋喃。混合物待分离纯化。
(2)分离纯化
①快速柱层析分离，洗脱溶剂系统为：环己烷/乙酸乙酯。得川芎醇酯类衍生物。
②也可直接用有机溶剂重结晶法得川芎醇酯类衍生物2-取代酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪结晶。
上述的有机羧酸是：苯甲酸，单取代或多取代苯甲酸；苯乙酸、单取代或多取代苯乙酸；苯丙酸、单取代或多取代苯并酸；肉桂酸或各种取代肉桂酸；苯氧异丁酸或各种取代苯氧异丁酸；各种氨基酸；各种脂杂环或芳杂环羧酸以及各种取代脂杂环或芳杂环羧酸。
上述的有机溶剂是：四氯化碳、正己烷、乙酸己酯、环己烷/乙酸己酯任意比例的混合溶剂。
表1部分合成化合物的结构
No. R No. R
Va
Vc
Vb
Vd
Ve
Vn
Vf
Vo
Vg
Vp
Vh
Vq
Vi
Vr
Vj
Vs
Vk
Vt
Vl
Vu
Vm
5.川芎醇酯类衍生物药物组合物
本发明的川芎醇酯类衍生物药物组合物，含有上述的川芎醇酯类衍生物，川芎醇酯类衍生物与辅料按常规比例混合，按常规方法制成不同剂型的药物。
6.芎醇酯类衍生物药物组合物的应用
川芎醇酯类衍生物药物组合物用于血管内皮细胞(VECs)的修复与保护药物，以及内皮素受体拮抗剂。
(1)川芎醇酯类衍生物对正常人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖的影响。
血管内皮细胞(VECs)损伤不仅是动脉粥样硬化的始动因素，而且对冠心病、高血压等疾病的发展起着重要的作用。因此，研究川芎醇酯类衍生物对VECs的增殖，即修复与保护，是防治这类疾病的新途径。
方法：通过噻唑蓝(MTT)比色法检测细胞活性，观察川芎嗪及其醇酯类衍生物对实验所用人胎儿脐静脉内皮细胞(HUVECs)的作用。在含5％小牛血清的DMEM培养液中培养24h后，加入不同浓度药物溶液，继续培养24h，然后每孔加入20μl MTT溶液(5mg/ml)，37℃培养4h，倾去上清夜，每孔加入二甲基亚砜100μl，振荡数分钟，30min内在全自动酶标仪上于570nm处测定吸光度值(A570nm)，按下式计算细胞增殖率P(％)。
P(％)＝A-A0/A0×100
(A-实验组吸光度，A0-对照组吸光度)
化合物的最大增殖率及作用浓度见表2。
表2川芎嗪及其醇酯类衍生物的最大增殖率Pmax(％)及作用浓度C(mmol.L-1)
No. Pmax(％) C(mmol.L-1) No. Pmax(％) C(mmol.L-1)
Va 88.57 0.1 Vk 71.95 0.1
Vb 70.88 0.1 Vl 66.04 0.1
Vc 83.87 0.1 Vm 52.95 0.1
Vd 87.85 0.1 Vn 45.80 0.1
Ve 37.00 0.6 Vo 32.10 0.6
Vf 76.11 0.1 Vp 59.33 0.1
Vg 80.54 0.1 Vq 82.55 0.1
Vh 77.32 0.6 Vu 69.39 0.6
Vi 75.40 0.1 TMP 20.66 0.6
Vj 70.16 0.1 HOTP 28.03 0.6
TMP-川芎嗪：HOTP-2-羟基川芎嗪
由表2可以看出，阳性对照药物川芎嗪在0.6mmol.L-1时作用最强，增殖率为20.66％。2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪在0.6mmol.L-1时作用最强，增殖率为28.03％。大多数目标化合物能促进正常HUVECs的增殖。
引入有效药物基团的四个化合物Va～Vd的最大增殖率分别为88.57％、70.88％、83.87％、87.85％均大于川芎嗪和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，且达到最佳作用所需浓度为0.1mmol.L-1，说明这四个化合物的活性大于川芎嗪和2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪。
其中，Va、Vc在0.1～1.5mmol.L-1范围内均能增加正常HUVECs的A570nm值，增殖率呈浓度依赖性递减。Vb在0.1～0.6mmol.L-1能显著增加HUVECs的A570nm值。
(2)川芎醇酯类衍生物对损伤的人脐静脉内皮细胞的保护作用。
资料表明，动脉粥样硬化患者存在血管内皮细胞(VECs)的损伤，突出表现为循环血液中脱落的内皮细胞的增加，参见林蓉，刘君田等，中国药理学与毒理学杂志，2000，14：425。川芎醇酯类衍生物对H2O2损伤的HUVECs的保护作用，对VECs的损伤时的修复，保持血管壁的平滑、完整、预防血栓的形成具有重要的意义。
在加入不同浓度药物培养24h后，加入终浓度为75μmol.L-1 H2O2溶液损伤细胞。试验方法同上。川芎嗪及其醇酯类衍生物对损伤HUVECs保护作用(增殖率)见表3。
表3川芎嗪及其醇酯类衍生物对损伤的HUVECs保护作用
No. 化合物的浓度(mmol.L-1)
0 0.1 0.3 0.6 1.2 1.5
Va -49.8 -46.7 -36.4 -13.9 -12.0 3.79
Vb -45.0 -34.2 -46.4 -53.8 -63.4 -
Vc -49.8 -43.2 -76.7 -79.7 -60.6 -15.6
Vd -49.8 -51.2 -40.4 -72.3 -83.4 -69.0
Vf -45.0 -29.1 -24.4 -12.2 6.01 4.43
Vg -45.0 -29.7 -23.5 -11.5 5.62 5.70
Vi -45.0 -37.6 -33.3 -21.2 -25.1 -28.5
Vq -45.0 -40.5 -28.6 -28.3 -2.46 -1.20
TMP -49.8 -48.7 -47.5 -41.0 -44.2 -
HOTP -49.8 -43.6 -40.5 -38.2 -36.4 -35.8
TMP-川芎嗪；HOTP-2-羟基川芎嗪
由表3结果可以看出，75μmol.L-1 H2O2明显抑制HUVECs增殖，而川芎嗪及其衍生物(Va、Vb、Vc、Vd、Vf、Vg、Vi、Vq)可以减轻引起的增殖抑制，细胞量多于只加H2O2的对照组，说明它们对损伤的HUVECs具有保护作用。其中Va、Vf、Vg、Vi、Vq随浓度的增加对损伤细胞的保护作用增强有浓度依赖性，Va、Vf、Vg在浓度达到1.2mmol.L-1时增殖率接近正常对照组。
(3)内皮素受体竞争结合实验
内皮素在体外对各种离体血管具有强而持久的血管收缩作用。受体拮抗剂在临床上对心脑血管疾病具有积极的治疗作用。
实验方法：以内皮素受体拮抗剂Bosentan为阳性对照，125I内皮素-1为受体竞争结合剂，用大鼠心室肌细胞膜细胞培养，测定川芎醇酯类衍生物竞争结合抑制率。
结果：川芎醇酯类衍生物Vb、Vg、Vk呈现一定程度的内皮素受体拮抗剂的作用，结合抑制率分别为：38.35％，34.64％和16.9％。
活性研究表明，川芎醇具有川芎嗪相似的活性，因此根据前药原理，以川芎嗪代谢产物2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪为先导化合物进行结构修饰与改造，是新药发现的一种有效途径。
(四)具体实施方式
实施例1.2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体的制备
将川芎嗪三水合物(30.48，160mmol)、冰醋酸(40ml)和30％过氧化氢(18ml，220mmol)的混合物，于70～80℃加热反应4小时，补充加入30％过氧化氢40ml，继续反应4小时，至反应完全；冷至室温后，以50％氢氧化钠溶液调节PH＝10，氯仿提取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；然后加入醋酐54ml，加热回流2.5小时，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物；冷却后，加入100ml，20％氢氧化钠溶液，放置过夜，乙酸乙酯提取(30ml×5)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，以石油醚(30-60℃)重结晶，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体的黄色针状结晶，15.58，产率为64％，mp：88～89℃。
实施例2.2-烟酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(Va)的制备
将实施例1制备的2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体3mmol、烟酸6mmol和N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)0.6mmol混合，置于50ml圆底烧瓶中，加入10ml吡啶，待混合物溶解后，加入DCC6mmol，出现白色沉淀DCU，室温搅拌24小时。TLC监测反应达平衡后，停止反应，过滤去除白色DCU沉淀，滤液加入2.58硅胶减压蒸干，快速柱层析分离，洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯＝1∶5重量比，正己烷重晶体得2-烟酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪结晶0.51g。产率67.0％。mp：68～70℃。
光谱分析数据：1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)：9.223～7.359(m，4H，Ar-H)，5.451(s，2H，CH2)，2.583(s，3H，6-CH3)，2.525(s，3H，5-CH3)，2.471(s，3H，3-CH3).IR(cm-1，KBr压片)：3085，3068，3044(vCH，吡啶环)，2983，2949，2854(vCH)，1706(vC＝O)，1587，1416(vC＝C，芳环骨架振动)，1276，1144(vC-O-C)，745(γAr-H)；MS(m/z)：M+1：258.
实施例3.2-乙酰阿魏酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(Vc)的制备
如实施例2所述的方法，所不同的是2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体4mmol、乙酰阿魏酸7mmol和N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)0.8mmol混合，洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2重量比，四氯化碳重结晶，得到淡黄色固体0.488，产率：43.6％，mp：82～85℃。
光谱分析数据：IR(cm-1，KBr压片)：3326(vNH)，2923，2850(vCH)，1762，1700(vC＝O)，1629，1509，1423(vC＝C)，1274，1218(vC-O-C，CH2OCO)，1235，1155(vC-O-C，Ar-O-CH3)，978(γ＝CH)，854，838(γΦH)；MS(m/z)：M+1：371
实施例4.2-乙酰水杨酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(Vb)的制备
实施例1制备的中间体，按方法②酰氯法合成酯：
乙酰水杨酸8mmol于100ml三颈烧瓶中，冰浴条件下滴加氯化亚砜0.8ml和吡啶1滴，加毕，撤去冰浴，缓慢升温，回流反应2.5小时。TLC监测至反应完全后，冷却，减压蒸除过量的氯化亚砜，残渣加入15ml四氢呋喃充分搅拌，得到乙酰水杨酸酰氯的四氢呋喃溶液。在冰浴条件下，将上述有机羧酸酰氯溶液逐滴加入到含有2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪和吡啶的四氢呋喃溶液中，撤去冰浴，加热回流反应3h。TLC监测至反应完全后，冷却，过滤除去吡啶盐，滤液减压蒸除四氢呋喃，得深棕色油状物，快速柱层析分离，洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，得油状产物0.6g。环己烷/乙酸乙酯(3∶1)重结晶，得白色固体2-乙酰水杨酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，产率45.7％。
光谱分析数据：1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.583～6.939(m，4H，Ar-H)，5.379(s，2H，CH2)，2.561(s，3H，6-CH3)，2.524(s，3H，5-CH3)，2.507(s，3H，CH3COO-Ar)，2.309(s，3H，3-CH3).IR(cm-1，涂层法)：2991，2952，2923(vCH)，1753(vC＝O)，1615，1469(vC＝C，ΦH)，1308，1253(vC-O-C)，762(γΦH).
实施例5.2-肉桂酰氧甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(Vh)的制备
如实施例4所述的制备方法，肉桂酸8mmol，得到淡黄色油状产物1.07g，产率：63％。
光谱分析数据：1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.62(d，1H，J＝40Hz，Ar-CH＝)，7.44～7.20(m，5H，Ar-H)，6.38(d，1H，J＝40Hz，＝CH-CO)，5.22(s，2H，CH2)，2.48(s，3H，6-CH3)，2.40(s，6H，5，6-CH3).IR(KBr压片，cm-1)：3028，2990，2953，2923(vCH)，1713(vC＝O)，1637(vC＝C)，1497，1416(vC＝C，ΦH)，1163(vC-O-C)，987(γ＝CH)，768(γΦH).
实施例6.2-对氯苯氧异丁酰氧甲基-3，5，6，-三甲基吡嗪(Vd)
如实施例4所述的制备方法，氯贝酸8mmol，洗脱剂：环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，得到油状产物0.67g，产率：64.9％。
光谱分析数据：1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.111(d，2H，J＝8.7Hz C2’-H，C6’-H，)，6.759(d，2H，J＝9.0Hz C3’-H，C5’-H)，5.257(s，2H，CH2)，2.491(s，3H，6-CH3)，2.452(s，3H，5-CH3)，2.408(s，3H，3-CH3)，1.603(s，6H，CH3-C-CH3)。IR(cm-1涂层法)：2992，2939，2924，2857(vCH)，1739(vC＝O)，1594，1489(vC＝C，芳环骨架振动)，1282，1093(vC-O-C，CH2OCO)，1238，1139(vC-O-C，CO-Ar)，788(vC-Cl)
实施例7. 2-(2，4-二甲氧基肉桂酰氧甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(Vj)
如实施例4所述的制备方法，2，4-二甲氧基肉桂酸8mmol，洗脱剂：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶3，重结晶后得淡黄色固体0.59g，产率：58.3％，mp：83～85℃。
光谱分析数据：1HNMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.933(d，1H，Ar-CH＝，J＝15.9Hz)，7.427～6.427(m，3H，Ar-H)，6.488(d，1H，＝CH-CO，J＝13.2Hz)，5.305(s，2H，CH2)，3.835(s，6H，-OCH3)，2.574(s，3H，6-CH3)，2.515(s，6H，5，6-CH3)；IR(KBr，压片cm-1)：2989，2972，2942，2839(vCH)，1705(vC＝O)，1614(vC＝C)，1505，1411(vC＝C，ΦH)，1264，1180(vC-O-C，CH2OCO)，1248，1217，1161，1122，(vC-O-C，Ar-O-CH3)，1035(γ＝CH)，820(γΦH)；MS(m/z)：M+1：343。
Claims (7)
1.川芎醇酯类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中R为苯基、2-乙酰氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2，4-二溴苯基、2-碘苯基；苯乙烯基、对甲氧基苯乙烯基、3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基、2，4-二甲氧基苯乙烯基；3-吡啶基、2-呋喃基；苄基、苯乙基、对氯苯氧异丙基。
2.一种权利要求1所述的川芎醇酯类衍生物的制备方法，包括用中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪与有机羧酸在N，N-二甲胺基吡啶催化下的二环己基亚酰脲脱水合成法或通过将有机羧酸与氯化亚砜制成酰氯后在吡啶碱性下的酰化合成法，然后分离和/或重结晶纯化获得，其中，中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的制备包括如下步骤：
(1)将川芎嗪三水合物、冰醋酸和30％过氧化氢按重量比3∶4∶1.5混合，于70～80℃加热反应4～5小时，加入等量的30％过氧化氢，继续反应4～5小时，薄层层析监测至反应完全，冷却至室温；
(2)以45％～60％氢氧化钠溶液调节PH＝10，三氯甲烷提取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；
(3)然后加入醋酐，加热回流2～3小时，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物；
(4)冷却后加入20％～30％氢氧化钠溶液，放置10～20小时，乙酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体；
(5)以石油醚30-60℃重结晶，得黄色针状结晶。
3.如权利要求2所述的川芎醇酯类衍生物的制备方法，其特征在于，用二环己基亚酰脲脱水法进行合成：
将上述2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体、有机羧酸和N，N-二甲胺基吡啶按毫摩尔比1～2∶2～4∶0.1～0.2混合，加入10～15ml吡啶，溶解，加入二环己基亚酰脲与有机羧酸相等毫摩尔量，出现白色沉淀二环己基脲，室温搅拌20～30小时，反应达平衡后，停止反应，过滤去除白色沉淀，滤液加入2～3g硅胶减压蒸干。
4.如权利要求2所述的川芎醇酯类衍生物的制备方法，其特征在于，用酰氯法合成：有机羧酸8～9mmol冰浴条件下滴加氯化亚砜0.8～0.9ml和吡啶0.25ml，撤去冰浴，升温至沸，回流反应2～3小时，反应完全后，冷却，减压蒸除过量的氯化亚砜，残渣加入12～16ml四氢呋喃充分搅拌，得到有机羧酸酰氯的四氢呋喃溶液，在冰浴条件下，将上述有机羧酸酰氯溶液加入到含有2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪和吡啶的四氢呋喃溶液中，撤去冰浴，加热回流反应3～4小时，反应完全后，冷却，过滤除去吡啶盐，滤液减压蒸除四氢呋喃。
5.如权利要求2所述的川芎醇酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的分离是快速柱层析分离，洗脱溶剂是环己烷/乙酸乙酯。
6.一种药物组合物，含有权利要求1的川芎醇酯类衍生物，川芎醇酯类衍生物与辅料制成不同剂型的药物。
7.权利要求1所述川芎醇酯类衍生物在制备用作血管内皮细胞的修复与保护药物或内皮素受体拮抗剂药物中的应用。
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