CN103864768B - 川芎嗪茋类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

川芎嗪茋类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新的川芎嗪茋类衍生物，具有如下结构通式：，其中R为H或CH3、Ar为：二茂铁基，以及R为H、Ar为：2,4-二氯苯基、2-溴苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-萘基、4-三氟甲基苯基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。本发明还公开了包括上述新的川芎嗪茋类衍生物在内的川芎嗪茋类衍生物的一种新制备方法。利用川芎嗪和芳香醛（酮）在丁基锂作用下进行羟醛缩合，粗产物不经分离，加入醋酸-醋酐经加热消除，高效、快速、简便地一釜合成了系列川芎嗪茋类衍生物，产率为72%~94%。本发明还提供新的川芎嗪茋类衍生物在制备治疗心血管疾病的药物上的应用。

Description

川芎嗪茋类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及川芎嗪，具体涉及川芎嗪茋类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
心血管疾病，如缺血性心脏病和中风是世界上致死率最高的疾病。根据世界卫生组织2004年公布的数据，心血管疾病的致死率女性为32%、男性为27%；世卫组织2007年公布的数据显示，心血管疾病的致死率在总死亡人口中达到30%，远超过疟疾、艾滋病和结核病的致死率。目前临床上治疗心脑血管疾病的药物众多，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点。因此，研究开发高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的重点之一。
川芎是伞形科篙木属植物川芎(LigusticumchuanxiongHort)的干燥根茎，味辛，性温，归肝、胆、心包经。具有活血行气，消散淤血，祛风止痛的功能，被誉为血中之气药。川芎嗪(Ligustrazine,Lig)是从川芎根茎中提取的有效成分，是吡嗪类生物碱，学名为2,3,5,6-四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)，分子式为C8H12N2，相对分子质量是136.20。它是无色针状结晶，熔点80~82℃(显微测定)，沸点190℃。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华，易溶于热水、石油醚，溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。
现代医学研究认为川芎嗪具有抗血小板聚集、扩张血管和抑制动脉血栓的形成、改善微循环和脑血流等多种功效（常立功，岳屹立等，中国医科大学学报，1992,21（2）：117-119；吴国新，吴锦昌等，中国药理学报，1992,13(4):330），临床上用于治疗心脑血管等疾病，如用于治疗急性闭塞性脑血管疾患如脑血栓、脑动脉栓塞、冠心病和心绞痛等并取得较好的疗效（北京制药工业研究所，中华医学杂志，1977，58:467；中医研究院西苑医院内科心血管病研究组，北京医药工业，1975，(4)：39）。川芎嗪在体内代谢的主要途径是氧化反应，先被氧化成2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，然后进一步被氧化成3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸（陈欣，董善年，药学学报，1996,31(8)：617）。由于川芎嗪在体内代谢快、半衰期短（蔡伟，董善年等，药学学报，1989,24(12):881），为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定的限制。因此，以川芎嗪为先导化合物进行结构修饰改造，改善其药代动力学性质、降低其毒性，研究开发新型高效低毒川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。
山东大学刘新泳课题组设计合成了多种川芎嗪类衍生物，其中一些化合物作为潜在的抗心血管疾病的药物，已进入临床研究阶段。2003年，该课题组从川芎嗪出发，经过四步反应合成了21个川芎醇酯类衍生物，并且讨论了其构效关系，发现大部分该类化合物对损伤的血管内皮细胞有较好的保护作用（X.Y.Liu,R.Zhang,W.F.Xu,C.W.Li,Q.Q.ZhaoandX.P.Wang,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,2123;山东大学刘新泳等,川芎醇酯类衍生物及其制备方法和含有川芎醇酯类衍生物的药物组合物与应用,中国发明专利,CN02135989.X,2005-01-12）。
刘新泳课题组从川芎嗪出发，分别于2005年、2009年，经过五、六步反应设计合成了20个川芎嗪烃基哌嗪类衍生物、33个川芎嗪酰基哌嗪类衍生物，并测试了这些化合物对损伤的人体静脉内皮细胞ECV-304的保护作用和抗血小板凝聚活性。与川芎嗪相比，大多数川芎嗪烃基哌嗪类衍生物和一些川芎嗪酰基哌嗪类衍生物对人体静脉内皮细胞ECV-304有更低的EC50值，一些川芎嗪烃（酰）基哌嗪类衍生物具有更好的抗血小板凝聚活性（山东大学刘新泳等,川芎嗪烃基哌嗪类衍生物、制备方法和药物组合与应用,中国发明专利,ZL200510045307.4,2007-07-18；X.C.Cheng,X.Y.Liu,W.F.Xu,X.L.GuoandY.Ou,Bioorg.Med.Chem., 2007,15,3315；X.C.Cheng,X.Y.Liu,W.F.Xu,X.L.Guo,N.ZhangandY.N.Song,Bioorg.Med.Chem., 2009,17,3018）。
2007年，刘新泳课题组从川芎嗪出发，经三步反应得到2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，接着与亚硫酰氯反应得2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪4，化合物4与亚磷酸三乙酯反应后用氢化钠处理制得Wittig-Horner试剂，再与芳醛缩合，总共经过7步反应，制得了28个川芎嗪茋类衍生物，产率6.4%~32%。
他们还研究了川芎嗪茋类衍生物对损伤的人体静脉内皮细胞HUVECs的保护作用，讨论了这些化合物的构效关系，结果发现：与川芎嗪相比，其中11个川芎嗪茋类衍生物对人体静脉内皮细胞有更好的保护作用（山东大学刘新泳、邓利娟,川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用,中国发明专利,ZL200710014906.9,2010-2-3；L.J.Deng,X.L.Guo,L.Zhai,Y.N.Song,H.F.Chen,P.Zhan,J.D.WuandX.Y.Liu,Chem.Biol.Drug.Des.,2012,79,731）。
2011年，刘新泳课题组又设计合成了10个川芎嗪-O-肉桂酸类衍生物和10个川芎嗪-O-肉桂酸乙酯类衍生物，并研究了这些化合物的抗血小板凝聚活性和对损伤的ECV-304的保护作用，并讨论了此类化合物的构效关系（H.F.Chen,G.N.Li,P.ZhanandX.Y.Liu,Eur.J.Med.Chem.,2011,46,5609）。
2011年暨南大学王玉强等也报道了一种合成川芎嗪茋类衍生物的合成方法（暨南大学王玉强等,一种白藜芦醇类似物及其制备和应用,中国发明专利,申请号201110060544.3,2011-08-17），两步的总产率为25%；其中3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛可参照刘新泳的专利，经四步以32%的产率制得。
2013年，刘新泳课题组报道了4类20个川芎嗪基衍生物的设计、合成，研究了这些化合物对损伤的ECV-304的保护作用和抗血小板凝聚活性，发现有8个化合物对损伤的ECV-304的保护作用比川芎嗪好，其中5-[1,2]二硫杂环-3-戊基戊酸-(3,5,6-三甲基吡嗪)甲基酯的保护作用最好（H.F.Chen,G.N.Li,P.Zhan,X.L.Guo,Q.Ding,S.X.WangandX.Y.Liu,Med.Chem.Commun.,2013,4,827）。
然而，上述已有技术的合成路线存在步骤太多，总产率很低等缺陷。
发明内容
本发明的第一个目的是提供新的川芎嗪茋类衍生物。
新的川芎嗪茋类衍生物，具有如下结构通式：
其中R为H或CH3、Ar为：二茂铁基，以及R为H、Ar为：2,4-二氯苯基、2-溴苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-萘基、4-三氟甲基苯基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
本发明还针对现有技术的不足，提供了一种川芎嗪茋类衍生物的制备方法。
制备方法的技术方案包括如下步骤：
A）在惰性气体保护下，依次加入川芎嗪和四氢呋喃，溶解；
B）在–10~–40℃和搅拌下先后加入丁基锂溶液和芳香醛或芳香酮的四氢呋喃溶液，然后在室温下继续搅拌反应0.5~2小时；之后
C）向反应混合物中加入醋酸-醋酐溶液，加热反应1~4小时；
D）加入水，搅拌，静置分层；
E）分出有机层，水相层用乙酸乙酯萃取；
F）合并E）的有机层与乙酸乙酯萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；
G）将步骤F）所得物减压除去溶剂，用硅胶层析提纯或用乙酸乙酯重结晶，即得到目标产物；
其中，上述芳香醛或芳香酮为：乙酰基二茂铁、二茂铁甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、胡椒醛、2-氯-6-氟苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、2-萘甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、苯丙醛、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛、4-吡啶甲醛、2-噻吩甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、苯甲醛、2,3-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-呋喃甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛。
该制备方法所得的目标产物列于表1。其中的C1~C14即为前述的新的川芎嗪茋类衍生物。
表1化合物C1~C30的结构式
NO. 结构式 NO. 结构式 NO. 结构式
C1 C11 C21
C2 C12 C22
C3 C13 C23
C4 C14 C24
C5 C15 C25
C6 C16 C26
C7 C17 C27
C8 C18 C28
C9 C19 C29
C10 C20 C30
上述的步骤A）所用的惰性气体为氮气或者氩气；川芎嗪和四氢呋喃的比为：80~100:1mg/ml。
在步骤B）加入丁基锂溶液时混合物的温度优选为–25~–40℃；所述丁基锂溶液为丁基锂的己烷溶液；所述继续搅拌反应时间优选为1小时。
在步骤C），醋酸-醋酐溶液的体积比为醋酸:醋酐=1.5:1~1:1，醋酸-醋酐溶液的加入量与步骤A）加入的四氢呋喃的量相同；加热反应的温度为90~140℃，优选为110~130℃。
在步骤G），所述硅胶层析优选为硅胶柱层析。
所述方法中所述的四氢呋喃均为无水四氢呋喃。
本发明的方法中，川芎嗪、丁基锂、芳香醛或芳香酮三者的物质的量的比为：川芎嗪:丁基锂:芳香醛或芳香酮=1:1:1~1.2:1.2:1。
本发明设计了一种高效、快速、简便的一釜合成川芎嗪茋类衍生物的方法。与现有技术相比，大大提高了反应产率，缩减了反应步骤，减少了反应时间。
本发明利用川芎嗪和芳香醛、酮在强碱作用下进行羟醛缩合，粗产物不经分离，加入醋酸-醋酐经过加热消除反应，高效、快速、简便地一釜合成了30种川芎嗪茋类衍生物（C1~C30），最高产率达94%，其中C1~C14是国内外文献未见报道的14种新化合物。本合成方法国内外文献也均未见报道。
本发明还提供新的川芎嗪茋类衍生物在制备治疗心血管疾病的药物上的应用。新的川芎嗪茋类衍生物即前述的国内外文献未见报道的14种新化合物C1~C14。
具体实施方式
本发明利用所述的30种芳香醛或芳香酮，按照本发明所述的制备方法，即可制得本发明所述的30种化合物。
30种化合物C1~C30依次所用的30种芳香醛或芳香酮分别为：
乙酰基二茂铁、二茂铁甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、胡椒醛、2-氯-6-氟苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、2-萘甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、苯丙醛、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛、4-吡啶甲醛、2-噻吩甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、苯甲醛、2,3-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-呋喃甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛。
实施例1
2-甲基-2-二茂铁基乙烯基-3,5,6-三甲基吡嗪（C1）的制备
在室温和氮气保护下依次向烧瓶中加入川芎嗪（898mg）和干燥的四氢呋喃（10mL），搅拌溶解。在–25℃的低温下向反应混合物中加入相同的物质的量的丁基锂的己烷溶液，然后加入乙酰基二茂铁（1.254g）的四氢呋喃溶液，在室温下继续搅拌反应1小时；之后向上述反应混合物中加入醋酸-醋酐溶液（10mL），在120℃加热反应2小时。反应结束后向烧瓶中加入水，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析提纯或用乙酸乙酯重结晶得1.713g红色晶体，产率90%，mp：85~86℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.26（3H，s，CH 3 ），2.48（6H,s,CH 3 ），2.51（3H,s,CH 3 ），4.15（5H,s,Fc-H），4.29（2H,s,Fc-H），4.51（2H,s,Fc-H），6.68（1H,s,CH=）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):148.30,148.01,147.95,147.54,141.69,117.91,88.31,69.30,69.14，66.13,21.45,21.22,17.26。
实施例2
2-二茂铁基乙烯基-3,5,6-三甲基吡嗪（C2）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.717g橙红色晶体，产率94%，mp：123~124℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.55（3H，s，CH 3 ），2.58（3H,s,-CH 3 ），4.18（5H,s,Fc-H），4.36（2H,s,Fc-H），4.54（2H,s,Fc-H），6.84（1H,d,CH=，J=15.5Hz），7.53（1H,d,CH=，J=15.5Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.34,148.11,146.24,145.81,133.89,119.99,82.37,69.64,69.38,67.55,21.57,21.04,20.49。
实施例3
2–(2,4-二氯苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C3）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.161g黄色晶体，产率72%，mp：123~124℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.48（3H,s,CH 3 ），2.51（3H,s,CH 3 ），2.57（3H,s,CH 3 ），7.16~7.22（2H,m,ArH），7.38（1H,s,ArH），7.59（1H,d,CH=，J=15.5Hz），8.01（1H,d,CH=，J=15.5Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.30,149.47,147.31,144.79,134.61,134.16,133.89,129.74,129.04,127.79,127.31,126.31,21.87,21.82,20.98。
实施例4
2–(2-溴苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C4）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.267g黄色固体，产率76%，mp：67~68℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.54（3H,s,CH 3 ），2.60（3H,s,CH 3 ），7.12~7.19（1H,m,ArH），7.19（1H,d,CH=，J=15.6Hz），7.29~7.32（1H,m,ArH），7.59（1H,d,ArH，J=7.9Hz），7.68（1H,d,Ar-H,J=7.9Hz），8.06（1H,d,CH=，J=15.6Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.94,149.52,147.15,145.18,137.04,133.21,133.01,129.41,127.53,127.27,126.05,124.67,21.80,21.58,20.85。
实施例5
2–(3,4-亚甲二氧基苯乙烯基)–3,5,6–三甲基吡嗪（C5）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.181g白色固体，产率84%，mp：154~155℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.49（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），2.59（3H,s,CH 3 ），5.98（1H,s,CH 2 ），6.81（1H,d,ArH,J=8Hz），7.04（1H,dd,ArH,J=8Hz），7.07（1H,d,CH=，J=15.6Hz），7.12（1H,m,ArH），7.67（1H,d,CH=，J=15.6Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.18,149.04,148.16,147.95,146.85,145.50,133.68,131.51,122.57,121.21,108.46,106.02,101.23,21.77,21.69,20.98。
实施例6
2–(2-氯-6-氟苯乙烯基)–3,5,6–三甲基吡嗪（C6）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.187g黄色晶体，产率78%，mp：120~121℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.47（3H,s,CH 3 ），2.51（3H,s,CH 3 ），2.55（3H,s,CH 3 ），6.97~7.01（1H,m,ArH），7.07~7.12（1H,m,ArH），7.17~7.18（1H,m,ArH），7.52（1H,dd,CH=，J=16.0Hz），7.90（1H,d,CH=，J=16.0Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):162.52,160.50,150.19,149.15,147.50,145.03,1335.24,130.19,128.54,125.75,124.28,114.61,21.80,21.75,20.79。
实施例7
2–(3-溴苯乙烯基)–3,5,6–三甲基吡嗪（C7）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.334g黄色晶体，产率80%，mp：123~124℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.52（3H,s,CH 3 ），2.54（3H,s,CH 3 ），2.62（3H,s,CH 3 ），7.24（2H,dd,CH=CH，J=15.2Hz），7.41~7.49（2H,m,ArH），7.70（1H,m,ArH），7.74（1H,s,ArH）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.02,149.25,147.25,144.79,139.13,132.36,131.07,130.19,129.73,125.93,124.32,122.90,21.77,20.95。
实施例8
2-(4-溴苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C8）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.301g黄色晶体，产率78%，mp：101~102℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.47（3H,s,CH 3 ），2.49（3H,s,CH 3 ），2.56（3H,s,CH 3 ），7.17（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.37~7.39（2H,m,ArH），7.43~7.45（1H,m,ArH），7.64（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.68,149.38,146.99,145.14,135.79,132.82,131.82,128.60,123.41,122.20,21.70,21.48,20.67。
实施例9
2-(2-萘乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C9）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.301g黄色晶体，产率81%，mp：111~112℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.57（3H,s,CH 3 ），2.62（3H,s,CH 3 ），2.67（3H,s,CH 3 ），7.34（1H,d,CH=，J=15.4Hz），7.52~7.61（3H,m,ArH），7.83~7.92（3H,m,ArH），8.35（1H,d,ArH，J=8.3Hz），8.61（1H,d,CH=，J=15.4Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.71,149.27,147.12,145.49,134.80,133.76,131.62,131.27,128.69,128.59,126.25,126.01,125.95,125.62,124.03,123.99,21.87,21.78,21.01.
实施例10
2-(4-三氟甲基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C10）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.222g黄色油状物，产率76%。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.53（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），7.31（1H,d,CH=，J=15.8Hz），7.59~7.65（4H,m,ArH），7.77（1H,d,CH=，J=15.8Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.26,149.34,147.33,144.61,140.35,132.28,127.19,125.61,125.58,125.29,21.67,20.79。
实施例11
2-苯乙基乙烯基-3,5,6-三甲基吡嗪（C11）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.222g黄色油状物，产率78%。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.48（3H,s,CH 3 ），2.50（6H,s,CH 3 ），2.61~2.66（2H,m,CH 2 ），2.84~2.87（2H,m,CH 2 ），7.59（1H,d,CH=，J=15.4Hz），7.21~7.25（3H,m,ArH），7.29~7.31（2H,m,ArH）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.07,148.54,146.13,145.84,141.57,136.71,128.46,125.97,125.45,35.42,35.00,21.58,21.08,20.55。
实施例12
2–(2-吡啶乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C12）的制备
如实施例1所述制备方法，得0.954g黄色固体，产率77%，mp：91~92℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.40（3H,s,CH 3 ），2.43（3H,s,CH 3 ），2.56（3H,s,CH 3 ），7.01~7.10（1H,m,ArH），7.29~7.31（1H,m,ArH），7.57~7.61（1H,m,ArH），7.68（1H,d,CH=，J=15.3Hz），7.75（1H,d,CH=，J=15.3Hz），8.56（1H,s,ArH）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):154.70,150.20,149.39,149.30,147.83,144.74,136.88,132.36,127.12,123.63,122.69,21.61,21.49,20.62。
实施例13
2–(3-吡啶乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C13）的制备
如实施例1所述制备方法，得0.929g黄色固体，产率75%，mp：115~116℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.45（3H,s,CH 3 ），2.49（3H,s,CH 3 ），2.56（3H,s,CH 3 ），7.15（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.24~7.29（1H,m,ArH），7.69（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.82~7.84（1H,m,ArH），8.45~8.47（1H,m,ArH），8.75~8.76（1H,m,ArH）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.21,149.29,148.84,148.77,141.19,144.51,133.40,132.64,130.06,124.97,123.58,21.70,20.81。
实施例14
2-(4-吡啶乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C14）的制备
如实施例1所述制备方法，得0.892g黄色固体，产率72%，mp：79~80℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），7.44（1H,d,CH=，J=15.9Hz），7.42~7.47（2H,m,ArH），7.67（1H,d,CH=，J=15.9Hz），8.58~8.59（2H,m,ArH）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.98,149.71,149.96,147.67,145.16,144.06,130.83,127.89,121.67,21.62,21.15,20.60。
实施例15
2–(2-噻吩乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C15）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.026g黄色晶体，产率81%，mp：143~144℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.48（3H,s,CH 3 ），2.51（3H,s,CH 3 ），2.57（3H,s,CH 3 ），7.00~7.01（1H,m,ArH），7.03（1H,d,CH=，J=15.0Hz），7.16（1H,d,ArH，J=3.5Hz），7.23（1H,d,ArH，J=5.1Hz），7.88（1H,d,CH=，J=15.0Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.27,149.19,146.78,145.12,142.47,127.84,127.79,126.91,125.45,122.18,21.71,21.55,20.74。
实施例16
2-(3-甲氧基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C16）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.189g黄色晶体，产率85%，mp：87~88℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.49（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），2.60（3H,s,CH 3 ），3.83（3H,s,OCH 3 ），6.84~6.86（1H,m,ArH），7.10~7.11（1H,m,ArH），7.17~7.19（1H,m,ArH），7.22（1H,d,CH=，J=15.6Hz），7.26~7.29（1H,m,ArH），7.72（1H,d,CH=，J=15.6Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):159.85,149.37,146.92,145.49,138.28,134.15,129.65,123.05,120.01,119.79,113.97,112.57,55.23,21.66,21.33,20.60。
实施例17
2–(2-甲氧基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C17）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.161g黄色固体，产率83%，mp：96~97℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.42（3H,s,CH 3 ），2.46（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），3.82（3H,s,OCH 3 ），6.82~6.91（2H,m,ArH），7.17~7.21（1H,m,ArH），7.25（1H,d,CH=，J=15.8Hz），7.52~7.54（1H,m,ArH），7.98（1H,d,CH=，J=15.8Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):157.63,149.10,146.98,146.00,129.41,129.38,127.74,126.10,123.91,120.67,110.98,55.48,21.78,21.67,21.01。
实施例18
2-(4-甲氧基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C18）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.161g黄色固体，产率83%，mp：110~111℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.47（3H,s,CH 3 ），2.50（3H,s,CH 3 ），2.57（3H,s,CH 3 ），3.80（3H,s,OCH 3 ），6.87~6.89（2H,m,ArH），7.09（1H,d,CH=，J=15.6Hz），7.50~7.51（2H,m,ArH）,7.70（1H,d,CH=，J=15.6Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):159.89,148.99,148.94,146.74,145.74,133.61,129.76,128.51,120.94,114.15,55.29,21.75,21.62,20.96。
实施例19
2-苯乙烯基-3,5,6-三甲基吡嗪（C19）的制备
如实施例1所述制备方法，得0.901g黄色油状物，产率73%。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.53（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），7.25（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.28~7.30（1H,m,ArH），7.35~7.38（1H,m,ArH）），7.59（1H,d,ArH，J=7.6Hz）），7.77（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.48,149.12,147.03,145.36,136.95,134.03,128.69,128.32,127.17,122.94,21.77,21.70,20.96。
实施例20
2-(2,3-二甲氧基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C20）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.454g黄色晶体，产率93%，mp：103~104℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.51（3H,s,CH 3 ），2.55（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），3.89（3H,s,OCH 3 ），3.90（3H,s,OCH 3 ），6.88（1H,d,ArH，J=8.0Hz），7.05~7.08（1H,m,ArH），7.25（1H,d,ArH，J=8.0Hz），7.36（1H,d,CH=，J=15.8Hz），8.00（1H,d,CH=，J=15.8Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):153.17,149.41,149.19,147.70,145.75,131.21,128.99,124.87,124.03,119.20,112.16,60.98,55.87,21.79,21.70,21.02。
实施例21
2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C21）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.438g黄色晶体，产率92%，mp：119~120℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.53（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），3.91（3H,s,OCH 3 ），3.95（3H,s,OCH 3 ），6.87（1H,d,ArH，J=8.4Hz），7.11（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.11~7.12（1H,m,ArH），7.16~7.18（1H,m,ArH），7.71（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.52,149.07,149.00,146.76,145.58,133.86,120.04,121.00,120.61,111.19,109.65,55.91,21.77,21.68,21.06。
实施例22
2-(2-甲基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C22）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.154g黄色晶体，产率88%，mp：114~115℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.48（3H,s,CH 3 ），2.50（3H,s,CH 3 ），2.54（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），7.15（1H,d,CH=，J=15.5Hz），7.19~7.26（1H,m,ArH），7.63~7.65（1H,m,ArH），8.01（1H,d,CH=，J=15.5Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.46,149.12,147.04,145.60,136.63,136.14,132.00,130.52,128.18,126.16,125.80,124.39,21.18,21.72,21.01,20.00。
实施例23
2-(3-甲基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C23）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.179g黄色油状物，产率90%。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.37（3H,s,CH 3 ），2.49（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），2.61（3H,s,CH 3 ），7.01~7.10（1H,m,ArH），7.22（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.23~7.26（1H,m,ArH），7.37~7.39（2H,m,ArH），7.73（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.28,149.24,146.91,145.61,138.22,136.87,134.35,129.22,128.60,127.82,124.45,122.62,21.73,21.49,21.42,20.79。
实施例24
2-(4-甲基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C24）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.140g黄色晶体，产率87%，mp：79~80℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.40（3H,s,CH 3 ），2.53（3H,s,CH 3 ），2.56（3H,s,CH 3 ），2.63（3H,s,CH 3 ），7.20~7.22（2H,m,ArH），7.23（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.52（1H,d,ArH，J=8Hz），7.77（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.26,149.07,146.95,145.58,138.38,134.21,134.00,129.43,127.13,121.99,21.79,21.72,21.35,21.02。
实施例25
2-(2-呋喃乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C25）的制备
如实施例1所述制备方法，得0.942g黄色晶体，产率80%，mp：56~58℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.45（3H,s,CH 3 ），2.47（3H,s,CH 3 ），2.56（3H,s,CH 3 ），6.40~6.43（2H,m,ArH），7.12（1H,d,CH=，J=15.5Hz），7.40~7.41（1H,m,ArH），7.54（1H,d,CH=，J=15.5Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):153.15,149.18,149.00,146.94,145.06,142.71,121.03,120.93,111.84,110.85,21.69,21.52,20.71。
实施例26
2-(3-氯苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C26）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.181g黄色晶体，产率83%，mp：88~89℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.53（3H,s,CH 3 ），2.56（3H,s,CH 3 ），2.63（3H,s,CH 3 ），7.27（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.28~7.31（2H,m,Ar-H）,7.45~7.46（1H,m,ArH），7.59（1H,s,ArH），7.72（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.00,149.31,147.22,144.87,138.83,134.67,132.52,129.92,128.18,126.81,125.50,124.27,21.76,21.70,20.88。
实施例27
2-(2-氯苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C27）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.138g黄色晶体，产率80%，mp：97~98℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.50（3H,s,CH 3 ），2.54（3H,s,CH 3 ），2.60（3H,s,CH 3 ），7.20~7.27（2H,m,Ar-H），7.23（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.39（1H,d,ArH，J=7.9Hz），7.70（1H,d,ArH，J=7.9Hz），8.12（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.01,149.37,147.22,145.07,135.28,134.11,130.25,129.95,129.14,127.08,126.88,125.92,21.81,21.77,21.00。
实施例28
2-(4-氯苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C28）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.223g无色晶体，产率86%，mp：86~87℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.49（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），2.59（3H,s,CH 3 ），7.20（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.31~7.33（2H,m,ArH），7.48~7.50（2H,m,ArH），7.70（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):149.80,149.23,147.11,145.03,135.44,133.96,132.64,128.89,128.31,123.48,21.75,21.72,20.91。
实施例29
2-(4-氟苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C29）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.159g无色固体，产率87%，mp：94~95℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.49（3H,s,CH 3 ），2.52（3H,s,CH 3 ），2.59（3H,s,CH 3 ），7.03~7.06（2H,m,ArH），7.15（1H,d,CH=，J=15.7Hz），7.53~7.56（2H,m,ArH），7.71（1H,d,CH=，J=15.7Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):163.77,161.79,149.55,149.21,146.96,145.27,132.84,128.75,122.65,115.69,21.73,21.61,20.85。
实施例30
2-(4-二甲胺基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪（C30）的制备
如实施例1所述制备方法，得1.382g无色固体，产率94%，mp：142~143℃。
核磁共振数据： 1 HNMR(CDC1 3 ,δppm):2.48（3H,s,CH 3 ），2.51（3H,s,CH 3 ），2.59（3H,s,CH 3 ），2.98（3H,s,NCH 3 ），2.99（3H,s,NCH 3 ），6.69~6.71（2H,m,ArH），7.04（1H,d,CH=，J=15.6Hz），7.48~7.49（2H,m,ArH），7.70（1H,d,CH=，J=15.6Hz）； 13 CNMR(CDC1 3 ,δppm):150.58,148.82,148.20,146.49,146.33,134.27,128.46,125.29,118.37,112.20,40.33,21.80,21.63,21.10。

Claims (2)

1.通式所示的川芎嗪茋类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A)在惰性气体保护下，依次加入川芎嗪和四氢呋喃，溶解；
B)在–10～–40℃和搅拌下先后加入丁基锂溶液和芳香醛或芳香酮的四氢呋喃溶液，然后在室温下继续搅拌反应0.5～2小时；之后
C)向反应混合物中加入醋酸-醋酐溶液，加热反应1～4小时；
D)加入水，搅拌，静置分层；
E)分出有机层，水相层用乙酸乙酯萃取；
F)合并E)的有机层与乙酸乙酯萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；
G)将步骤F)所得物减压除去溶剂，用硅胶层析提纯或用乙酸乙酯重结晶，即得到目标产物；
其中，在步骤A)所用的惰性气体为氮气或者氩气；川芎嗪和四氢呋喃的比为：80～100:1mg/ml；
在步骤B)所述丁基锂溶液为丁基锂的己烷溶液；
在步骤C)，醋酸-醋酐溶液的体积比为醋酸:醋酐＝1.5:1～1:1，醋酸-醋酐溶液的加入量与步骤A)加入的四氢呋喃的量相同；加热反应的温度为90～140℃；
在步骤G)，所述硅胶层析为硅胶柱层析；
所述四氢呋喃为无水四氢呋喃；
川芎嗪、丁基锂、芳香醛或芳香酮三者的物质的量的比为：川芎嗪:丁基锂:芳香醛或芳香酮＝1:1:1～1.2:1.2:1；
其中R为CH3或H、Ar为：二茂铁基，以及R为H、Ar为：2,4-二氯苯基、2-溴苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-萘基、4-三氟甲基苯基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-呋喃基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲氨基苯基；
制备上述衍生物使用的对应的芳香醛或芳香酮为：乙酰基二茂铁、二茂铁甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、胡椒醛、2-氯-6-氟苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、2-萘甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、苯丙醛、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛、4-吡啶甲醛、2-噻吩甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、苯甲醛、2,3-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-呋喃甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤C)，加热反应的温度为110～130℃。
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