JPS61227568A - 新規3‐ピリジルメチルナフチル誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
新規3‐ピリジルメチルナフチル誘導体およびそれらの製法Info
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- JPS61227568A JPS61227568A JP61052749A JP5274986A JPS61227568A JP S61227568 A JPS61227568 A JP S61227568A JP 61052749 A JP61052749 A JP 61052749A JP 5274986 A JP5274986 A JP 5274986A JP S61227568 A JPS61227568 A JP S61227568A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
3−f換ピリジン誘導体はトロンボキサンシンセターゼ
の阻害剤である(T、Tanouchi氏他1J、Me
d、Ohems 24.1149(1981))。
の阻害剤である(T、Tanouchi氏他1J、Me
d、Ohems 24.1149(1981))。
酵素トロンボキサンシンセターゼはアラキドン酸代謝内
でプロスタグランジンエンドペルオキシド(PGI1お
よびPGG2)のトロンボキサンA2(TXA2)への
変換を触媒する。TXA 2は生物学的活性が高い。こ
のものは血小板集合を誘発させそしてその上平滑筋に対
し強力な収縮作用を及ぼす。TXA2は止血において、
および血管痙嗜および/または血栓症の傾向の高まった
病的状況において重要な役割を演じている。さらK s
TXA2は生体外および生体内で気管支筋に対し強い
収縮作用を及ばず(B、8amueles+on氏のr
AngeW*Ohem、 J 95.854(1983
))。
でプロスタグランジンエンドペルオキシド(PGI1お
よびPGG2)のトロンボキサンA2(TXA2)への
変換を触媒する。TXA 2は生物学的活性が高い。こ
のものは血小板集合を誘発させそしてその上平滑筋に対
し強力な収縮作用を及ぼす。TXA2は止血において、
および血管痙嗜および/または血栓症の傾向の高まった
病的状況において重要な役割を演じている。さらK s
TXA2は生体外および生体内で気管支筋に対し強い
収縮作用を及ばず(B、8amueles+on氏のr
AngeW*Ohem、 J 95.854(1983
))。
本発明に記載されている新規な3−ピリジルメチルナフ
チルカルボン酸、それらのカルボン酸誘導体および3−
ピリジルメチルナフチルメタノールはトロボキサンシン
セターゼに対する特異的な抑制作用にすぐれている。
チルカルボン酸、それらのカルボン酸誘導体および3−
ピリジルメチルナフチルメタノールはトロボキサンシン
セターゼに対する特異的な抑制作用にすぐれている。
それゆえこれら化合物は局所性貧血、狭心症、血栓塞栓
性疾患、アテローム性動脈硬化症、冠痙彎、不整脈、脳
虚血性発作、偏頭痛およびその他の脈管性頭痛、心筋梗
塞、高血圧、呼吸障害例えば喘息および無呼吸、炎症性
疾患ならびに糖尿病における微小血管合併症に際して見
られるような乱れた(高められた)血小板集合傾向のあ
る疾患およびトロンボキサンレベルが病的に増大した場
合の予防または治療に適する。
性疾患、アテローム性動脈硬化症、冠痙彎、不整脈、脳
虚血性発作、偏頭痛およびその他の脈管性頭痛、心筋梗
塞、高血圧、呼吸障害例えば喘息および無呼吸、炎症性
疾患ならびに糖尿病における微小血管合併症に際して見
られるような乱れた(高められた)血小板集合傾向のあ
る疾患およびトロンボキサンレベルが病的に増大した場
合の予防または治療に適する。
その他これら化合物は腫瘍細胞の増殖を遅くするかまた
は阻止するのに適する。
は阻止するのに適する。
3−ピリジルメチルナフタリン誘導体および3−ピリジ
ルカルボニルナフタリン誘導体はすでにヨーロッパ特許
A2−0073663号の記載から知られている。
ルカルボニルナフタリン誘導体はすでにヨーロッパ特許
A2−0073663号の記載から知られている。
本発明は式!
を有する新規な3−ピリジルメチルナフチルカルボン酸
、それらのカルボン酸誘導体および3−ピリジルメチル
ナフチルメタノール、ならびにそれらの生理学的に受容
しうる酸付加塩に関する。
、それらのカルボン酸誘導体および3−ピリジルメチル
ナフチルメタノール、ならびにそれらの生理学的に受容
しうる酸付加塩に関する。
上記一般式■において、
R1は水素であるかまたは2−14−.5−または6−
位におけるハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状アルキル基、5〜7個の炭素原子を有する
シクロアルキル基、フェニル−01−C2−アルキルl
、=Uフェニル基(コこでこれらフェニル基はハロゲン
、それツレ1〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび
/″またはアルコキシの1〜3個によってその核が置換
されていることができる)、またはヒドロキシ基または
1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基であシ、 R2け水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、1〜6個の炭素
原子を有するアルコキシ基またはフェノキシ基(これは
その核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1〜
6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアルコ
キシの1〜3個によって置換されていることができる)
であり、 R3は水素であるか、3〜7個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基であるか、1〜8個の炭素原子を有する直
鎖または分校状アルキル基であるか、8個までの炭素原
子および3個までの二重または三重結合を有する直鎖ま
たは分枝状の不飽和脂肪族炭化水素基であるか、フェニ
ル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアル
キルおよび/またはアルコキシの1〜3個によって置換
されていることができる)であるかまたは2−13−ま
たは4−ピリジル基(これらけ4−または5−位におい
て1〜4個の炭素原子を有するアルキルで置換されてい
ることができる)であるか、またハR2とR3とが一緒
罠なって酸素、H−R4基またはIIT−0−R4基を
表わし、ここでR4は水素であるか、6個までの炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキル基〔とれはまた3
〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、カルボキシ
、6個までの炭素原子を有するカルボアルコキシまたは
フェニル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメ
チル、それぞれ6個までの炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシの1〜5個によって置換されていること
ができる)で置換されていることができる〕であるか、
またはフェニル基(これはその核がハロゲン、トリフル
オロメチル、それぞれ6個までの炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシの1〜3個によって置換されてい
ることができる)であり、 Yは式−co2Rs 、−0−NR6R7または−CH
20Hを有する基であり、ここでR5は水素、8個まで
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、6個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝状不飽和脂肪族
炭化水素基、3〜7個の炭素原子を有する環状脂肪族炭
化水素基、7〜10個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭
化水素基または生理学的に受容しうる金属イオン、NH
4イオンまたはアンモニウムイオン(これは第一、第二
または第三アミンから誘導される)またはテトラアルキ
ルアンモニウムイオンであり、H6は水素、1〜6個の
炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、5〜7
個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素基、7〜10
個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭化水素基(これはそ
の核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1〜6
個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアルコキ
シの1〜3個によって置換されていることができる)、
またはフェニル基(これはその核がハロゲン、トリフル
オロメチル、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアル
キルおよび/またはアルコキシの1〜3個によって置換
されていることができる)であり、R7は水素または1
〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基
であるか、またはR6とR7とが一緒になって−(01
(2)n−基(ここでnは3〜6である)または−CC
jH2)p−Z−COH2)p−基(ことでpは2また
は3である)を表わし、ここで2は酸素またはkl−R
8であり、そしてR8は水素または1〜6個の炭素原子
を有する直鎖または分枝状フルキル基を表わすものとす
る。但しYが一〇0NH2または−C!0OR5(R5
は水素または01〜C6−アルキルである)であり、R
1,R2およびR5が水素であるか、またはR1が水素
であシそしてR2とR3とが一緒になって酸素を表わす
式■の化合物を除外するものとする。
位におけるハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状アルキル基、5〜7個の炭素原子を有する
シクロアルキル基、フェニル−01−C2−アルキルl
、=Uフェニル基(コこでこれらフェニル基はハロゲン
、それツレ1〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび
/″またはアルコキシの1〜3個によってその核が置換
されていることができる)、またはヒドロキシ基または
1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基であシ、 R2け水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、1〜6個の炭素
原子を有するアルコキシ基またはフェノキシ基(これは
その核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1〜
6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアルコ
キシの1〜3個によって置換されていることができる)
であり、 R3は水素であるか、3〜7個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基であるか、1〜8個の炭素原子を有する直
鎖または分校状アルキル基であるか、8個までの炭素原
子および3個までの二重または三重結合を有する直鎖ま
たは分枝状の不飽和脂肪族炭化水素基であるか、フェニ
ル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアル
キルおよび/またはアルコキシの1〜3個によって置換
されていることができる)であるかまたは2−13−ま
たは4−ピリジル基(これらけ4−または5−位におい
て1〜4個の炭素原子を有するアルキルで置換されてい
ることができる)であるか、またハR2とR3とが一緒
罠なって酸素、H−R4基またはIIT−0−R4基を
表わし、ここでR4は水素であるか、6個までの炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキル基〔とれはまた3
〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、カルボキシ
、6個までの炭素原子を有するカルボアルコキシまたは
フェニル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメ
チル、それぞれ6個までの炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシの1〜5個によって置換されていること
ができる)で置換されていることができる〕であるか、
またはフェニル基(これはその核がハロゲン、トリフル
オロメチル、それぞれ6個までの炭素原子を有するアル
キルまたはアルコキシの1〜3個によって置換されてい
ることができる)であり、 Yは式−co2Rs 、−0−NR6R7または−CH
20Hを有する基であり、ここでR5は水素、8個まで
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、6個
までの炭素原子を有する直鎖または分枝状不飽和脂肪族
炭化水素基、3〜7個の炭素原子を有する環状脂肪族炭
化水素基、7〜10個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭
化水素基または生理学的に受容しうる金属イオン、NH
4イオンまたはアンモニウムイオン(これは第一、第二
または第三アミンから誘導される)またはテトラアルキ
ルアンモニウムイオンであり、H6は水素、1〜6個の
炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、5〜7
個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素基、7〜10
個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭化水素基(これはそ
の核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1〜6
個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアルコキ
シの1〜3個によって置換されていることができる)、
またはフェニル基(これはその核がハロゲン、トリフル
オロメチル、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアル
キルおよび/またはアルコキシの1〜3個によって置換
されていることができる)であり、R7は水素または1
〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基
であるか、またはR6とR7とが一緒になって−(01
(2)n−基(ここでnは3〜6である)または−CC
jH2)p−Z−COH2)p−基(ことでpは2また
は3である)を表わし、ここで2は酸素またはkl−R
8であり、そしてR8は水素または1〜6個の炭素原子
を有する直鎖または分枝状フルキル基を表わすものとす
る。但しYが一〇0NH2または−C!0OR5(R5
は水素または01〜C6−アルキルである)であり、R
1,R2およびR5が水素であるか、またはR1が水素
であシそしてR2とR3とが一緒になって酸素を表わす
式■の化合物を除外するものとする。
置換基R1で特に好ましいのは、水素、または4−また
は5−位におけるハロゲン、1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分校状アルキル特にCj< 4−アルキル
、または5〜7個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水
素基特にC5−07−シクロアルキルである。
は5−位におけるハロゲン、1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分校状アルキル特にCj< 4−アルキル
、または5〜7個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水
素基特にC5−07−シクロアルキルである。
置換基R2で特に好ましいのは水素、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシまたはフ
ェノキシ基(これは核が好ましくは未置換であるか、ま
たはCI−05−アルキル特にメチルまたはエチルs
cIり3−アルコキシ特にメトキシまたはエトキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルの1〜2個によって
置換されている)である。
ゲン、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシまたはフ
ェノキシ基(これは核が好ましくは未置換であるか、ま
たはCI−05−アルキル特にメチルまたはエチルs
cIり3−アルコキシ特にメトキシまたはエトキシ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルの1〜2個によって
置換されている)である。
置換基R3で特に好ましいのは、水素、1〜6個の炭素
原子を有する直鎖または分枝状アルキル% 5〜7個の
炭素原子を有するシクロアルキル基特にC5り7−シク
ロアルキル、またはフェニル基(これは核が未置換であ
るか、または01〜C5−アルキル特にメチルまたはエ
チル、ヒドロキシ、Cl−Cx、−アルコキシ特にメト
キシまたはエトキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルの1〜2個によって置換されている)、または3−ピ
リジル(これは4−または5−位がCI ”−Ill!
5−アルキル特にメチルまたはエチルで置換されてい
ることができる)である。
原子を有する直鎖または分枝状アルキル% 5〜7個の
炭素原子を有するシクロアルキル基特にC5り7−シク
ロアルキル、またはフェニル基(これは核が未置換であ
るか、または01〜C5−アルキル特にメチルまたはエ
チル、ヒドロキシ、Cl−Cx、−アルコキシ特にメト
キシまたはエトキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルの1〜2個によって置換されている)、または3−ピ
リジル(これは4−または5−位がCI ”−Ill!
5−アルキル特にメチルまたはエチルで置換されてい
ることができる)である。
さらに、 R2とR3とが一緒になって酸素またはN−
0R4基を表わす式Iの化合物も好ましく、ここで置換
基R4で特に好ましいものは水素、または1〜4個の炭
素原子を有する直鎖または分枝状アルキル(これはカル
ボキシル、 cl−C5−アルコキシカルボニル特に
メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、または
フェニルで置換されていることができる)である。
0R4基を表わす式Iの化合物も好ましく、ここで置換
基R4で特に好ましいものは水素、または1〜4個の炭
素原子を有する直鎖または分枝状アルキル(これはカル
ボキシル、 cl−C5−アルコキシカルボニル特に
メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、または
フェニルで置換されていることができる)である。
Yは好ましくは002R5、!!−NR’R’またはC
■20I!を意味し、ここでR5、R6およびR7は好
ましくは下記の意味が適当である、すなわち、R5:水
素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状アル
キル特にa 1−c 4−アルキル、4個までの炭素原
子を有する直鎖または分校状の不飽和脂肪族炭化水素基
特に02−C! a−アルケニル、5〜7個の炭素原子
を有する環状脂肪族炭化水素基特に05−C7−シクロ
アルキル、7〜10個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭
化水素基特に7エネチルまたははンジル、または生理学
的に受容しうる金属イオン、 111H4−イオンまた
は第一、第二または第三アミンから誘導されるアンモニ
ウムイオンが適当であり、特に水素、メチル、エチル、
n−ブチル、n−<メチル、n−ヘキシル、n−ヘプチ
ル、2−’ロピル、2−ブチル、2−はメチル、3−ヘ
キシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、4,
4−ジメチルはメチル、5,5−ジメチルヘキシル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘゾチル、メチ
ルアンそニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、トリ
ス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム。
■20I!を意味し、ここでR5、R6およびR7は好
ましくは下記の意味が適当である、すなわち、R5:水
素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状アル
キル特にa 1−c 4−アルキル、4個までの炭素原
子を有する直鎖または分校状の不飽和脂肪族炭化水素基
特に02−C! a−アルケニル、5〜7個の炭素原子
を有する環状脂肪族炭化水素基特に05−C7−シクロ
アルキル、7〜10個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭
化水素基特に7エネチルまたははンジル、または生理学
的に受容しうる金属イオン、 111H4−イオンまた
は第一、第二または第三アミンから誘導されるアンモニ
ウムイオンが適当であり、特に水素、メチル、エチル、
n−ブチル、n−<メチル、n−ヘキシル、n−ヘプチ
ル、2−’ロピル、2−ブチル、2−はメチル、3−ヘ
キシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、4,
4−ジメチルはメチル、5,5−ジメチルヘキシル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘゾチル、メチ
ルアンそニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、トリ
ス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム。
R6:水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル特にCI−< 4−アルキル、5〜7個の
炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素基%にシクロはメ
チルおよびシクロヘキシル、7〜10個の炭素原子を有
する芳香脂肪族炭化水素基特にベンジルおよび2−フェ
ニルエチルまたはフェニル基。
枝状アルキル特にCI−< 4−アルキル、5〜7個の
炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素基%にシクロはメ
チルおよびシクロヘキシル、7〜10個の炭素原子を有
する芳香脂肪族炭化水素基特にベンジルおよび2−フェ
ニルエチルまたはフェニル基。
R7:水素、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝状アルキル。
たは分枝状アルキル。
R6およびR7は一緒になって好ましくは−(OH2)
n−基(nは4または5である)または−(OH2)2
−0−([H+)2−基を表わしうる。
n−基(nは4または5である)または−(OH2)2
−0−([H+)2−基を表わしうる。
特に好ましいのはR1が水素またはそれぞれ4−位にお
けるc 1−c 2−アルキルまたはフェニルであり、
R2が水素、ヒドロキシ、cl−C2−アルコキシまた
は塩素であシ、R5が水素または01り2−アルキルで
あシそしてYが0OOR5基(ここでR5は水素または
CI−04−アルキルである)である式■の化合物なら
びにそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩である。
けるc 1−c 2−アルキルまたはフェニルであり、
R2が水素、ヒドロキシ、cl−C2−アルコキシまた
は塩素であシ、R5が水素または01り2−アルキルで
あシそしてYが0OOR5基(ここでR5は水素または
CI−04−アルキルである)である式■の化合物なら
びにそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩である。
さらに本発明には前記した化合物と無機または有機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢
酸、プロピオン酸、蓚酸、−r o yll、f リコ
ール酸、コハク酸、マレイン酸、7マル酸、酒石徽、ク
エン酸、安息香酸または桂皮酸との酸付加塩も包含され
る。
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢
酸、プロピオン酸、蓚酸、−r o yll、f リコ
ール酸、コハク酸、マレイン酸、7マル酸、酒石徽、ク
エン酸、安息香酸または桂皮酸との酸付加塩も包含され
る。
本発明はさらに、一式Iの化合物を製造するに当如、
a)式■
罰
(式中R1は式iに記載される意味を有しセしてXは塩
素、臭素または沃素を意味する)を有する化合物を3−
位において選択的に金属化し、そして次に弐■ (式中R3は式■に記載される意味を有しそしてR5は
C1−C8−アルキルである)を有する化合物と反応さ
せて式l(式中R2はヒドロキシでありセしてYは一0
0OR5基であシここでR5は01−08−アルキルで
ある)を有する化合物となし、α)場合によシ得られた
化合物を選択的にノ・ロゲン化して式■(式中R2は)
・ロゲンでsbそしてYは一〇〇〇R5基であシここで
R5はCIA−C6−7kキルである)を有する化合物
となし、 β)場合によυ式■(式中R2はハロゲンであシそして
Yは−C!0OR5基でありここでR5はcl−cB
−アルキルである)を有する化合物を還元して式I(式
中R2は水素であシそしてYは−COOR5基であシこ
こでR5はCI−OB−アルキルである)を有する化合
物となすか、または r)場合により式I(式中R2はヒドロキシであり、R
5は第一または第二アルキルでありそしてYは−coo
Rs基であシここでR5はC1く8−アルキルである)
を有する化合物を初め脱水しそして次に接触水素添加し
て式■(式中R2は水素でありsR3はアルキルであシ
そしてYは一00OR5基でありここでR5はc 1−
c B−アルキルである)を有する化合物となし、 δ)場合によシ式■(式中R2はハロゲンでありそして
Yは−cooRs基であシここでR5はcl−cB −
アルキルである)を有する化合物を塩基の存在下に式■ R9−OHPi 〔式中R9はc 1−c 6−アルキルまたはフェニル
基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、1
〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/iたはアル
コキシの1〜3個によって置換されていることができる
)である〕を有する化合物と反応させて式I(式中R2
は一0R9基でありセしてYは−(!0OR5基であり
、ここでR5は01−< 6−アルキルを意味する)を
有する化合物となすか、または b)式V を有する化合物を2−位において選択的に金属化しそし
て次に弐■ (式中R1およびR3は式■に記載される意味を有する
)を有する化合物と反応させて式■を有する化合物とな
し、そして 1)式■(式中R1およびR3は式Iに記載される意味
を有するがしかしながらR3は水素ではないものとする
)を有する化合物を酸化して式I(式中R2はヒドロキ
シルしてYはカルボキシ基を表わす)を有する化合物と
なし、 l)式■(式中R1は式Iに記載される意味を有しセし
てR3は水素である)を有する化合物を酸化して式■(
式中R2およびR3は一緒になって酵素を表わしそして
Yはカルボキシ基である)を有する化合物となし、そし
て場合によシ式H2N0R4を有するヒドロキシルアミ
ンまたは式H2NR’を有するアミン(ここでこれら式
R4は式lに記載される意味を有する)と反応させて式
■(式中R2およびR3は一緒になって−NOR4また
は−NR4を意味する)を有する化合物となし、111
)式■(式中R1は式Iに記載される意味を有しそして
R3は水素である)を有する化合物において、初めにヒ
ドロキシ基を保護基で保護し、次にその化合物を酸化し
そして終シに再び保護基を除去して式1(式中R2はヒ
ドロキシ基であり、 R3は水素であシそしてYはカル
ボキシ基である)を有する化合物を得、 Iv) 式■(式中R1は式Iに記載される意味を有
しそしてR5は第一または第二アルキルである)を有す
る化合物を初め脱水しそして次に接触水素添加して式■ す (式中R1およびR3は前記した意味を有する)を有す
る化合物となすか、または 式■を有する化合物を選択的にノ・ロゲ/化して式■ (式中R1およびR3は式Iに記載される意味を有しそ
してHamは塩素、臭素または沃素である)を有する化
合物となし、そして得られた化合物を還元して式■ を有する化合物となすか、または塩基の存在下に式■ R9−Of! mV 〔式中R9は01−[1! 6−アルキルまたはアリー
ル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、
1〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはア
ルコキシの1〜3個によって置換されていることができ
る)である〕を有する化金物と反応させて式X を有する化合物と表し、そして 得られた式■、■またはXを有する化合物を酸化して式
■(式中R1およびR3は式IK記載される意味を有し
、Yはカルボキシ基であすそしてR2はハロゲン、水素
またはOR9基である)を有する化合物となし、そして 場合により方法a)またはb)によシ得られた式I(式
中Yはカルボキシルまたはアルコキシカルボニルである
)を有する化合物を相当するエステル、アミドまたは塩
に変換するか、または還元して式1(式中Yは−(!H
20H基である)を有する化合物となす、 ことからなる方法にも関する。
素、臭素または沃素を意味する)を有する化合物を3−
位において選択的に金属化し、そして次に弐■ (式中R3は式■に記載される意味を有しそしてR5は
C1−C8−アルキルである)を有する化合物と反応さ
せて式l(式中R2はヒドロキシでありセしてYは一0
0OR5基であシここでR5は01−08−アルキルで
ある)を有する化合物となし、α)場合によシ得られた
化合物を選択的にノ・ロゲン化して式■(式中R2は)
・ロゲンでsbそしてYは一〇〇〇R5基であシここで
R5はCIA−C6−7kキルである)を有する化合物
となし、 β)場合によυ式■(式中R2はハロゲンであシそして
Yは−C!0OR5基でありここでR5はcl−cB
−アルキルである)を有する化合物を還元して式I(式
中R2は水素であシそしてYは−COOR5基であシこ
こでR5はCI−OB−アルキルである)を有する化合
物となすか、または r)場合により式I(式中R2はヒドロキシであり、R
5は第一または第二アルキルでありそしてYは−coo
Rs基であシここでR5はC1く8−アルキルである)
を有する化合物を初め脱水しそして次に接触水素添加し
て式■(式中R2は水素でありsR3はアルキルであシ
そしてYは一00OR5基でありここでR5はc 1−
c B−アルキルである)を有する化合物となし、 δ)場合によシ式■(式中R2はハロゲンでありそして
Yは−cooRs基であシここでR5はcl−cB −
アルキルである)を有する化合物を塩基の存在下に式■ R9−OHPi 〔式中R9はc 1−c 6−アルキルまたはフェニル
基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、1
〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/iたはアル
コキシの1〜3個によって置換されていることができる
)である〕を有する化合物と反応させて式I(式中R2
は一0R9基でありセしてYは−(!0OR5基であり
、ここでR5は01−< 6−アルキルを意味する)を
有する化合物となすか、または b)式V を有する化合物を2−位において選択的に金属化しそし
て次に弐■ (式中R1およびR3は式■に記載される意味を有する
)を有する化合物と反応させて式■を有する化合物とな
し、そして 1)式■(式中R1およびR3は式Iに記載される意味
を有するがしかしながらR3は水素ではないものとする
)を有する化合物を酸化して式I(式中R2はヒドロキ
シルしてYはカルボキシ基を表わす)を有する化合物と
なし、 l)式■(式中R1は式Iに記載される意味を有しセし
てR3は水素である)を有する化合物を酸化して式■(
式中R2およびR3は一緒になって酵素を表わしそして
Yはカルボキシ基である)を有する化合物となし、そし
て場合によシ式H2N0R4を有するヒドロキシルアミ
ンまたは式H2NR’を有するアミン(ここでこれら式
R4は式lに記載される意味を有する)と反応させて式
■(式中R2およびR3は一緒になって−NOR4また
は−NR4を意味する)を有する化合物となし、111
)式■(式中R1は式Iに記載される意味を有しそして
R3は水素である)を有する化合物において、初めにヒ
ドロキシ基を保護基で保護し、次にその化合物を酸化し
そして終シに再び保護基を除去して式1(式中R2はヒ
ドロキシ基であり、 R3は水素であシそしてYはカル
ボキシ基である)を有する化合物を得、 Iv) 式■(式中R1は式Iに記載される意味を有
しそしてR5は第一または第二アルキルである)を有す
る化合物を初め脱水しそして次に接触水素添加して式■ す (式中R1およびR3は前記した意味を有する)を有す
る化合物となすか、または 式■を有する化合物を選択的にノ・ロゲ/化して式■ (式中R1およびR3は式Iに記載される意味を有しそ
してHamは塩素、臭素または沃素である)を有する化
合物となし、そして得られた化合物を還元して式■ を有する化合物となすか、または塩基の存在下に式■ R9−Of! mV 〔式中R9は01−[1! 6−アルキルまたはアリー
ル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、
1〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはア
ルコキシの1〜3個によって置換されていることができ
る)である〕を有する化金物と反応させて式X を有する化合物と表し、そして 得られた式■、■またはXを有する化合物を酸化して式
■(式中R1およびR3は式IK記載される意味を有し
、Yはカルボキシ基であすそしてR2はハロゲン、水素
またはOR9基である)を有する化合物となし、そして 場合により方法a)またはb)によシ得られた式I(式
中Yはカルボキシルまたはアルコキシカルボニルである
)を有する化合物を相当するエステル、アミドまたは塩
に変換するか、または還元して式1(式中Yは−(!H
20H基である)を有する化合物となす、 ことからなる方法にも関する。
本発明による方法b)において出発物質として用いられ
る式Vの2−ブロモナフタリン誘jflは、R,B、
Girdler氏他のJ、 Chew、 Soc、 (
C)。
る式Vの2−ブロモナフタリン誘jflは、R,B、
Girdler氏他のJ、 Chew、 Soc、 (
C)。
1966、518記載の方法によシ得られるる一アセチ
ルー2−ブロモナフタリンから文献上知られた方法によ
シ合成されうる。
ルー2−ブロモナフタリンから文献上知られた方法によ
シ合成されうる。
一般式■の3−アセチルピリジンは「Fh3tero:
ryclicCompouncla、 Pyridin
e and its derivativeaJ第4部
第125頁以下、1り64年(liew York、
London。
ryclicCompouncla、 Pyridin
e and its derivativeaJ第4部
第125頁以下、1り64年(liew York、
London。
5idney)に記載された方法、特に、7. Can
on 氏のOhem、 Reviews、 40.15
(1947)記載の方法によ#)調製されうる。
on 氏のOhem、 Reviews、 40.15
(1947)記載の方法によ#)調製されうる。
一般式■の3−ハロゲン化ピリジン誘導体の合成(方法
a)はなかんず(Bull、 Eloa、 Ohim。
a)はなかんず(Bull、 Eloa、 Ohim。
IFr、、 1972.2466およびBull、 S
ac、 Chi!n、 EPr、。
ac、 Chi!n、 EPr、。
1976、530記載の方法によ)行われる。
弐mの6−ホルミル−2−ナフトエ酸エステルは西ドイ
ツ特許公開公報第2565416号記載の方法によシ合
成されうる。一般式11t(R5−H)を有する他の出
発化合物は文献上知られた方法と同様にしてる一ホルミ
ルー2−ナフトエ酸エステルから調製されうる。
ツ特許公開公報第2565416号記載の方法によシ合
成されうる。一般式11t(R5−H)を有する他の出
発化合物は文献上知られた方法と同様にしてる一ホルミ
ルー2−ナフトエ酸エステルから調製されうる。
〇−置換されたヒドロキシルアミンはHOul)lil
n−Weyl X/1巻第1192頁およびW、B、
Lutz氏のJ、Org。
n−Weyl X/1巻第1192頁およびW、B、
Lutz氏のJ、Org。
Chem、、 36.3835 (1971) 記載
の方法によ1)N−ヒドロキシ7タルイミドから調製さ
れうる。
の方法によ1)N−ヒドロキシ7タルイミドから調製さ
れうる。
一般式■またはVの化合物からの金属化された生成物の
調製法はリチウム誘導体について(tr、sch″61
1kopf氏のHouben−weyx、 Ba、 X
IL/1 。
調製法はリチウム誘導体について(tr、sch″61
1kopf氏のHouben−weyx、 Ba、 X
IL/1 。
第3頁以下および87頁以下)、マグネシウム誘導体に
ついて(K、 1iutze1氏のHouben−We
yll 。
ついて(K、 1iutze1氏のHouben−We
yll 。
M、 XV2.第47頁以下)およびチタン誘導体につ
いて(B 、wetamann氏他のAngew、 C
hem−fi+12 (1983) )記載されている
。
いて(B 、wetamann氏他のAngew、 C
hem−fi+12 (1983) )記載されている
。
式1(R2−ハロゲン)を有する化合物および式■を有
する化合物の調製には式1および■を有する相当するヒ
ドロキシ化合物とチオニルクロライド(Houben−
Weyl、 Bcl、 V/3.第862頁)またはト
リフェニルホスフィン/テトラクロロメタン(L工、
8nyaer氏のJ、 Org、 Dhem、、 □
1466(1972) )との反応が特に適する。
する化合物の調製には式1および■を有する相当するヒ
ドロキシ化合物とチオニルクロライド(Houben−
Weyl、 Bcl、 V/3.第862頁)またはト
リフェニルホスフィン/テトラクロロメタン(L工、
8nyaer氏のJ、 Org、 Dhem、、 □
1466(1972) )との反応が特に適する。
式■、■およびXのケトンは例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウムのような強塩基の存在下に塩素、臭素また
は沃素を用いハロホルム反応にて酸化して式1(式中Y
はカルボキシル基を意味する)を有する化合物となされ
うる。
たはカリウムのような強塩基の存在下に塩素、臭素また
は沃素を用いハロホルム反応にて酸化して式1(式中Y
はカルボキシル基を意味する)を有する化合物となされ
うる。
文献上知られた方法によれば、式1(式中Yはカルボキ
シルまたはアルコキシカルボニルである)を有する化合
物から対応するエステル、アミドおよび塩が製造されう
る。
シルまたはアルコキシカルボニルである)を有する化合
物から対応するエステル、アミドおよび塩が製造されう
る。
式lの化合物においてエステルまたは酸官能基を還元し
て式■(式中Yは−(!H20Hである)を有する化合
物となすことはなかんずく適当な不活性溶媒中リチウム
アラナートまたはナトリウムボラナートのような複合金
属水素化物を用いて行われる。
て式■(式中Yは−(!H20Hである)を有する化合
物となすことはなかんずく適当な不活性溶媒中リチウム
アラナートまたはナトリウムボラナートのような複合金
属水素化物を用いて行われる。
一般式1を有する化合物はトロンボキサン−シンセター
ゼに対する特異的な阻害を示しそしてそれゆえ局所性貧
血、狭心症、血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化症
、冠痙景、不整脈、脳虚血性発作、偏頭痛およびその他
の脈管性頭痛、心筋梗塞、高血圧、呼吸障害例えば喘息
および無呼吸、炎症性疾患ならびに糖尿病における微小
血管合併症に際して見られるような乱れた、すなわち高
められた血小板集合傾向のある疾患、ならびにトロンボ
キサンレベルが病的に高まった場合の予防または治療の
ための医薬として使用されうる。本発明による化合物は
種々の器官、例えば腎臓の領域%または大腸炎または炎
症性腸疾患における胃腸の領域においてトロンボキサン
レベルの高まった疾患に好ましい影蕃を及ばず。これに
加えそれら化合物は腫瘍細胞の増殖を遅くするかまたは
阻止さえするのに適する。
ゼに対する特異的な阻害を示しそしてそれゆえ局所性貧
血、狭心症、血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化症
、冠痙景、不整脈、脳虚血性発作、偏頭痛およびその他
の脈管性頭痛、心筋梗塞、高血圧、呼吸障害例えば喘息
および無呼吸、炎症性疾患ならびに糖尿病における微小
血管合併症に際して見られるような乱れた、すなわち高
められた血小板集合傾向のある疾患、ならびにトロンボ
キサンレベルが病的に高まった場合の予防または治療の
ための医薬として使用されうる。本発明による化合物は
種々の器官、例えば腎臓の領域%または大腸炎または炎
症性腸疾患における胃腸の領域においてトロンボキサン
レベルの高まった疾患に好ましい影蕃を及ばず。これに
加えそれら化合物は腫瘍細胞の増殖を遅くするかまたは
阻止さえするのに適する。
これら化合物は0.01〜10岬/Ktの薬用量で活性
である。投与される1回量は11q〜500岬であシう
る。経口投与では好ましい1日量FiIIIP〜1Fで
ある。
である。投与される1回量は11q〜500岬であシう
る。経口投与では好ましい1日量FiIIIP〜1Fで
ある。
アラキドン酸の代謝には多数の生理学的および病態生理
学的過程が関与している。血管の緊張および血小板集合
の調節においてはプロスタサイクリン(P()工2)お
よびトロンボキサンA2(TXA2)が決定的に重要で
ある。優先的に血管の内皮細胞においてプロスタグラン
ジンエンドにルオキシドllI2 (pGti2)から
形成されるプロスタサイクリンは血管拡張作用を及ぼし
そして同時に血小板の集合を阻止する。PGI1のプロ
スタサイクリンへの変換はプロスタサイクリンシンセタ
ーゼにより触媒される。プロスタサイクリンの生理学的
な拮抗体は主に血小板中でPGEI 2から合成される
トロンボキサンA2である。この反応は酵素トロンボキ
サンシンセターゼによシ触媒される。’L’!A2は血
小板を集合させそして血管収縮を来たす。このものは人
体においてこれまで最強の知られた血管収縮剤である(
A、G、 Herman氏他の[Cardiovas
cular Pharmacol、ogy of th
eProstaglandineJ Raven Pr
ess出版、liew York。
学的過程が関与している。血管の緊張および血小板集合
の調節においてはプロスタサイクリン(P()工2)お
よびトロンボキサンA2(TXA2)が決定的に重要で
ある。優先的に血管の内皮細胞においてプロスタグラン
ジンエンドにルオキシドllI2 (pGti2)から
形成されるプロスタサイクリンは血管拡張作用を及ぼし
そして同時に血小板の集合を阻止する。PGI1のプロ
スタサイクリンへの変換はプロスタサイクリンシンセタ
ーゼにより触媒される。プロスタサイクリンの生理学的
な拮抗体は主に血小板中でPGEI 2から合成される
トロンボキサンA2である。この反応は酵素トロンボキ
サンシンセターゼによシ触媒される。’L’!A2は血
小板を集合させそして血管収縮を来たす。このものは人
体においてこれまで最強の知られた血管収縮剤である(
A、G、 Herman氏他の[Cardiovas
cular Pharmacol、ogy of th
eProstaglandineJ Raven Pr
ess出版、liew York。
(1982)参照]。プロスタサイクリンとトロンボキ
サンA2との間の均衡の乱れは病態生理学的状況を生ず
る。それゆえPG工2レベルが変わらない場合はトロン
ボキサンレベルの上昇は血小板集合および血管痙やなら
びにアテローム性血栓症傾向の増大を来たす(Lanc
et 1977、479:8ciencej976、1
135 : Amer、 、r、 Cardiolog
y 41.787(1978)およびLancet 1
977、1246参照)。
サンA2との間の均衡の乱れは病態生理学的状況を生ず
る。それゆえPG工2レベルが変わらない場合はトロン
ボキサンレベルの上昇は血小板集合および血管痙やなら
びにアテローム性血栓症傾向の増大を来たす(Lanc
et 1977、479:8ciencej976、1
135 : Amer、 、r、 Cardiolog
y 41.787(1978)およびLancet 1
977、1246参照)。
実験的カアテローム性動脈硬化症ではi’G工2の形成
が抑制され、同時にトロンボキサンレベル成が高まる。
が抑制され、同時にトロンボキサンレベル成が高まる。
(Prostaglandins 14.1025およ
び1035 (1977) )、この理由で、TXA
2は種々のアンギナ、心筋梗塞形成、突然の心臓死、お
よび卒中発作と関連すると思われる( Thromb、
Haemoataeis38、132 (1977)
および[Plateleta、 Proetag’1a
ndinsand Cardiovascular 8
ystemJ tPloreng、1984年2月)
。
び1035 (1977) )、この理由で、TXA
2は種々のアンギナ、心筋梗塞形成、突然の心臓死、お
よび卒中発作と関連すると思われる( Thromb、
Haemoataeis38、132 (1977)
および[Plateleta、 Proetag’1a
ndinsand Cardiovascular 8
ystemJ tPloreng、1984年2月)
。
PGI2/TXA2−平衡の乱れが寄与する因子と見な
されるもう一つの分野は偏頭痛である。偏頭痛性頭痛は
脳内および脳性の血流の変化、特に頭痛出現前に起る脳
血流の減少および頭痛期間中の両血管領域における続く
拡張と結びついている。偏頭痛患者の血小板は正常な個
体のそれより大きい集合傾向を有する( 、T 、 c
xin、 P&tho1゜24、250 (1971)
: J、 Headache、 17,101 (19
77)およびLancet 1978.501 )。
されるもう一つの分野は偏頭痛である。偏頭痛性頭痛は
脳内および脳性の血流の変化、特に頭痛出現前に起る脳
血流の減少および頭痛期間中の両血管領域における続く
拡張と結びついている。偏頭痛患者の血小板は正常な個
体のそれより大きい集合傾向を有する( 、T 、 c
xin、 P&tho1゜24、250 (1971)
: J、 Headache、 17,101 (19
77)およびLancet 1978.501 )。
糖尿病患者ではプロスタサイクリンとトロンボキサンA
2との間の不均衡が微小血管合併症の原因と見なされる
。糖尿病患者の血小板は高められた量のTXA 2およ
びマロンジアルデヒドを形成する(シンポジウム[Di
abetes a己−窃かθis−エmplicati
ons for TherapyJ Leads、
大笑帝国1979年4月)。その他に実験的に生成され
た糖尿病を有するラットでは血管PGI2形成が抑制さ
れるが、一方立小板におけるTXA2合成は増大するこ
とも示された第4回国際ブロスタグ2ンジン会9(工V
、 Int、 Prostaglandin Conf
erence )、ワシントンDC,1979年5月。
2との間の不均衡が微小血管合併症の原因と見なされる
。糖尿病患者の血小板は高められた量のTXA 2およ
びマロンジアルデヒドを形成する(シンポジウム[Di
abetes a己−窃かθis−エmplicati
ons for TherapyJ Leads、
大笑帝国1979年4月)。その他に実験的に生成され
た糖尿病を有するラットでは血管PGI2形成が抑制さ
れるが、一方立小板におけるTXA2合成は増大するこ
とも示された第4回国際ブロスタグ2ンジン会9(工V
、 Int、 Prostaglandin Conf
erence )、ワシントンDC,1979年5月。
非ステロイド系消炎剤はPGG2を経てのアラキドン酸
のPGI2への変換を触媒するシクロオキシゲナーゼを
抑制する。それゆえこれらはトロンボキサンA2の生合
成ならびにプロスタサイクリンの生合成に関与する。従
ってトロンボキサンシンセターゼの阻害によシトロンホ
キサンA2の形成を特異的に遮断しそして同時にプロス
タサイクリンの形成に影響しない化合物がよシ価値があ
ろう。
のPGI2への変換を触媒するシクロオキシゲナーゼを
抑制する。それゆえこれらはトロンボキサンA2の生合
成ならびにプロスタサイクリンの生合成に関与する。従
ってトロンボキサンシンセターゼの阻害によシトロンホ
キサンA2の形成を特異的に遮断しそして同時にプロス
タサイクリンの形成に影響しない化合物がよシ価値があ
ろう。
実験報告
生化学的および薬理学的活性は下記の試験系において測
定した。
定した。
1、 生体外におけるアラキドン酸によシ誘起されたヒ
ト血小板集合の阻害 先立つ10日間何ら薬剤を摂取しなかった健康な外見の
男性および女性の志願者から注意深いカニユーレ操作に
より肘前静脈から採血し、これを直ちにクエン酸ナトリ
ウム(0,38%添加)によシ安定化させる。140X
fで15分間遠心分離することによシその血小板含量が
2.5〜五5X 108/ml (Counter計算
器使用)であるべき血小板に富んだ血漿(以下PRPと
略記する)が上澄みに得られる。血小板集合はボーン(
Born)集合測定計で光線透過を測定することによシ
光学的に追跡する。試験混合物の総量はα257!であ
る。試験生成物との予備培養は37℃で10分間であυ
、次に2X10−’Mのアラキドン酸を用いて集合誘起
が行われる。試険生成物は大抵3人の異なる供血者から
得られるpHP中の5種類の異なる濃度で試験される。
ト血小板集合の阻害 先立つ10日間何ら薬剤を摂取しなかった健康な外見の
男性および女性の志願者から注意深いカニユーレ操作に
より肘前静脈から採血し、これを直ちにクエン酸ナトリ
ウム(0,38%添加)によシ安定化させる。140X
fで15分間遠心分離することによシその血小板含量が
2.5〜五5X 108/ml (Counter計算
器使用)であるべき血小板に富んだ血漿(以下PRPと
略記する)が上澄みに得られる。血小板集合はボーン(
Born)集合測定計で光線透過を測定することによシ
光学的に追跡する。試験混合物の総量はα257!であ
る。試験生成物との予備培養は37℃で10分間であυ
、次に2X10−’Mのアラキドン酸を用いて集合誘起
が行われる。試険生成物は大抵3人の異なる供血者から
得られるpHP中の5種類の異なる濃度で試験される。
それぞれの最大集合振巾から薬量−効果曲線が描かれそ
してl05Q−値がグラフから測定される。計測は採血
後1〜6時間なされる。ここで工C50−値はアラキド
ン酸によシ誘発された集合を50チ抑制する濃度である
。
してl05Q−値がグラフから測定される。計測は採血
後1〜6時間なされる。ここで工C50−値はアラキド
ン酸によシ誘発された集合を50チ抑制する濃度である
。
本発明による化合物については前記した方法によシ生体
外におけるヒト血小板のアラキドン酸によシ誘発された
集合の抑制について下記工0so−値が計測された。
外におけるヒト血小板のアラキドン酸によシ誘発された
集合の抑制について下記工0so−値が計測された。
実施例 工050−値モル/L
8 &3X10”
9 1.7X10−’
Z 生体外での血小板に富んだヒト血漿におけるトロン
ビンに銹発されたTXA2放出先立つ10日間何ら薬剤
を摂取しなかった健康な外見の男性および女性の志願者
から注意深いカニユーレ操作によシ肘前静脈から採血し
、これを直ちにクエン酸ナトリウム(α38%am)に
よシ安定化させる。140Xfで15分間遠心分離する
ことによシその血小板含量が2.5〜&5X108/#
I/であるべき血小板に富んだ血漿(pHP)が上澄み
に得られる。もう一度遠心分離(2000×2で10分
間)することによシ血小板が沈降しそして次にタイロー
ド液中に再溶解させる(血小板的7X107/m、1測
定当シの総量l115d)。試験物質添加後37℃で1
0分間培養し、次に7.2X10 Mのアラキドン酸
およびα5単位のトロンビンを加えそして37℃で30
分間培養する。これを水浴中にて停止させそしてトレー
サーおよびTXB2特異的な抗体(HIM Dreie
ich)を添加後にTXB2含量を放射線免疫によシ測
定する( TXA2は実験条件下に不安定でアシそして
それゆえ測定できない。その代シ安定な加水分解生成物
TXB 2が測定される)。測定された変数は試験物質
を含有および含有しない(−1001)2〜3人の異な
る供血者の血小板培養物中における相対的なTXB2含
量である。
ビンに銹発されたTXA2放出先立つ10日間何ら薬剤
を摂取しなかった健康な外見の男性および女性の志願者
から注意深いカニユーレ操作によシ肘前静脈から採血し
、これを直ちにクエン酸ナトリウム(α38%am)に
よシ安定化させる。140Xfで15分間遠心分離する
ことによシその血小板含量が2.5〜&5X108/#
I/であるべき血小板に富んだ血漿(pHP)が上澄み
に得られる。もう一度遠心分離(2000×2で10分
間)することによシ血小板が沈降しそして次にタイロー
ド液中に再溶解させる(血小板的7X107/m、1測
定当シの総量l115d)。試験物質添加後37℃で1
0分間培養し、次に7.2X10 Mのアラキドン酸
およびα5単位のトロンビンを加えそして37℃で30
分間培養する。これを水浴中にて停止させそしてトレー
サーおよびTXB2特異的な抗体(HIM Dreie
ich)を添加後にTXB2含量を放射線免疫によシ測
定する( TXA2は実験条件下に不安定でアシそして
それゆえ測定できない。その代シ安定な加水分解生成物
TXB 2が測定される)。測定された変数は試験物質
を含有および含有しない(−1001)2〜3人の異な
る供血者の血小板培養物中における相対的なTXB2含
量である。
前記した方法に従い、本発明による化合物のうち例えば
10−6および10−7モル/1.の試験物質添加後の
TXB2放出についての下記の値が計測された。
10−6および10−7モル/1.の試験物質添加後の
TXB2放出についての下記の値が計測された。
実施例 TlB2−放出
8 10−’モル/It : 13チ10
モル/41:881 9 10−’モル/1:21チ10−7モル
/ぶ:64チ 五 レーザーに誘発された血栓症の抑制レーザーにより
誘発された血栓症モデル、における本発明化合物の調査
が体重的200fの雄または雌のスプレーグードーリ−
(Sprague −Dawley)系ラットで行われ
た。検査する動物に予め硫酸アトロピン(L119を溶
液中にて皮下投与しそしてケタミン(xetamine
)塩酸塩1001!/−およびキシラジン(Xylaz
ins) 4IIP/匂を用い腹腔内麻酔する。検査に
は直径12〜25μmの腸間膜細動脈が用いられる。測
定時間中は露出された腸間膜は加温された生理食塩溶液
(37℃)中におくかまたは脱気された液体パラフィン
で被覆される。
モル/41:881 9 10−’モル/1:21チ10−7モル
/ぶ:64チ 五 レーザーに誘発された血栓症の抑制レーザーにより
誘発された血栓症モデル、における本発明化合物の調査
が体重的200fの雄または雌のスプレーグードーリ−
(Sprague −Dawley)系ラットで行われ
た。検査する動物に予め硫酸アトロピン(L119を溶
液中にて皮下投与しそしてケタミン(xetamine
)塩酸塩1001!/−およびキシラジン(Xylaz
ins) 4IIP/匂を用い腹腔内麻酔する。検査に
は直径12〜25μmの腸間膜細動脈が用いられる。測
定時間中は露出された腸間膜は加温された生理食塩溶液
(37℃)中におくかまたは脱気された液体パラフィン
で被覆される。
4Wのアルゴン−レーザー光線(SpectraPhy
sics社製、西ドイツ、ダルムシュタット)を光線調
節および調整システム(BT()社製、西ドイツ、ミュ
ンヘン)を用い顕微鏡(工CM 405、LDl:pi
lan 4010.60、西ドイツ、オーベルコツヘン
のZeisθ社製)の倒置された光線通路に共軸的に導
入する。用いられる波長は514.5nmであり、物体
上のエネルギーは4omwである。1回照射当りの露出
時間は1/15秒間である。血管上の有効なレーザー光
線の直径は10μmであシ、露光が反復される場合は次
の照射は血管壁に直接それぞれ5μm上流に行われる。
sics社製、西ドイツ、ダルムシュタット)を光線調
節および調整システム(BT()社製、西ドイツ、ミュ
ンヘン)を用い顕微鏡(工CM 405、LDl:pi
lan 4010.60、西ドイツ、オーベルコツヘン
のZeisθ社製)の倒置された光線通路に共軸的に導
入する。用いられる波長は514.5nmであり、物体
上のエネルギーは4omwである。1回照射当りの露出
時間は1/15秒間である。血管上の有効なレーザー光
線の直径は10μmであシ、露光が反復される場合は次
の照射は血管壁に直接それぞれ5μm上流に行われる。
すべての測定経過はビデオカメラ(80n7社製、
Triniaon管)に撮影されそしてレコーダー(B
ony社製、σ−matic 3/4 )に保管される
。同じ顕微鏡を用い透視法によシ検査すべき末端血管の
探査画像が小さな培率(LD−1!+pilanシ亀2
0)で得られる。
Triniaon管)に撮影されそしてレコーダー(B
ony社製、σ−matic 3/4 )に保管される
。同じ顕微鏡を用い透視法によシ検査すべき末端血管の
探査画像が小さな培率(LD−1!+pilanシ亀2
0)で得られる。
検査される細動脈の流速の測定にビデオアナライザーお
よび補正器が用いられる。
よび補正器が用いられる。
試験物質はcL9%塩化ナトリウム溶液(1%カルボキ
シメチルセルロース含有または適当な溶解補助剤中)中
にて実験動物に種々の投薬量にて実験開始1時間前に経
口投与された。対照動物は相幽する方法であるが、しか
し試験物質なしで処置された。この検査は無作為的に二
重盲検として行われた。
シメチルセルロース含有または適当な溶解補助剤中)中
にて実験動物に種々の投薬量にて実験開始1時間前に経
口投与された。対照動物は相幽する方法であるが、しか
し試験物質なしで処置された。この検査は無作為的に二
重盲検として行われた。
評価
定められた血栓を誘起するのに必要な照射の数を数えた
。レーザー閃光の頻度は2分毎に1病変であり、ここで
血管半径の%の最小寸法を有する観察期間中に形成され
た血栓すべてを数えそして測定した。実験結果の統計的
な分析はx2試験を用いて行われた(L、Cavall
i−8forza氏のBiometrie、Stutt
gart、 1969.第49頁以下)。
。レーザー閃光の頻度は2分毎に1病変であり、ここで
血管半径の%の最小寸法を有する観察期間中に形成され
た血栓すべてを数えそして測定した。実験結果の統計的
な分析はx2試験を用いて行われた(L、Cavall
i−8forza氏のBiometrie、Stutt
gart、 1969.第49頁以下)。
式■の化合物はプロスタサイクリン形成に影響を及ぼす
ことなくトロンボキサンシンセターゼを阻害すること罠
よ、9)ロンホキサンA2の生成を特異的に遮断しそし
てそれゆえトロンボキサンシンセターゼの阻害を要する
前記した疾患の予防または治療に適する。
ことなくトロンボキサンシンセターゼを阻害すること罠
よ、9)ロンホキサンA2の生成を特異的に遮断しそし
てそれゆえトロンボキサンシンセターゼの阻害を要する
前記した疾患の予防または治療に適する。
それゆえ本発明はさらに前記した疾患治療のための式■
の化合物およびそれらの塩の使用ならびに本発明による
化合物に基づく医薬製剤にも関する。
の化合物およびそれらの塩の使用ならびに本発明による
化合物に基づく医薬製剤にも関する。
式Iの化合物は種々の投薬形態1例えば錠剤、カプセル
または液剤の形態で経口で、または生薬の形態で直腸か
ら、または非経口的に、皮下から、または筋肉内に投与
され、緊急の場合は静脈投与が好ましい。
または液剤の形態で経口で、または生薬の形態で直腸か
ら、または非経口的に、皮下から、または筋肉内に投与
され、緊急の場合は静脈投与が好ましい。
本発明による式Iの化合物は遊離塩基としてまたはそれ
らの生理学的に受容しうる無機または有機酸付加塩の形
態で使用されうる。遊離塩基および酸付加塩はそれらの
水性の溶液または懸濁液の形態であるいはまた薬理学的
に受容しうる有機溶媒例えばエタノール、エチレングリ
コールまたはグリセリンのような一価または多価アルコ
ール中、またはトリアセチン中、またはアルコール−ア
セトアルデヒドジアセタール混合物中、tたはヒマワリ
油または魚肝油・のような油中、または例えばジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル中、あ
るいはまた例えばポリエチレングリコールのようなポリ
エーテル中に溶解または懸濁して、あるいはまた例えば
ポリビニルピロリドンのような他の薬理学的に受容しう
る重合体担体の存在下に使用されうる。
らの生理学的に受容しうる無機または有機酸付加塩の形
態で使用されうる。遊離塩基および酸付加塩はそれらの
水性の溶液または懸濁液の形態であるいはまた薬理学的
に受容しうる有機溶媒例えばエタノール、エチレングリ
コールまたはグリセリンのような一価または多価アルコ
ール中、またはトリアセチン中、またはアルコール−ア
セトアルデヒドジアセタール混合物中、tたはヒマワリ
油または魚肝油・のような油中、または例えばジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル中、あ
るいはまた例えばポリエチレングリコールのようなポリ
エーテル中に溶解または懸濁して、あるいはまた例えば
ポリビニルピロリドンのような他の薬理学的に受容しう
る重合体担体の存在下に使用されうる。
製剤としては慣用の製剤上の注入溶液または注射溶液お
よび錠剤ならびに局所使用しうる製剤例えばクリーム、
乳剤、生薬またはエーロゾルが適当である。
よび錠剤ならびに局所使用しうる製剤例えばクリーム、
乳剤、生薬またはエーロゾルが適当である。
出発化合物の調製
実施例 1
2−ブロモ−6−ナフチルメチルケトンエチレンアセタ
ール 2−ブロモー6−アセチルナフタリン19Jl(76,
3ミリモル)、エチレングリコール10.71+1t(
1176F%0.19モル)およびp−トルエンスルホ
ンtl1250■をトルエン150111中で最早や何
らそれ以上の水が分離されなくなるまで水分m器で還流
加熱する(約1時間)。トルエン溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で抽出し、これを酢酸エチルで再び2回再
抽出する。合一した有機相を乾燥しそして真空下に蒸発
させる。残留物を石油エーテルから再結晶することによ
シタ−フロモー6−す7チルメチルケトンエチレンアセ
タール16.029(729&)が得られる。融点80
〜2℃。
ール 2−ブロモー6−アセチルナフタリン19Jl(76,
3ミリモル)、エチレングリコール10.71+1t(
1176F%0.19モル)およびp−トルエンスルホ
ンtl1250■をトルエン150111中で最早や何
らそれ以上の水が分離されなくなるまで水分m器で還流
加熱する(約1時間)。トルエン溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で抽出し、これを酢酸エチルで再び2回再
抽出する。合一した有機相を乾燥しそして真空下に蒸発
させる。残留物を石油エーテルから再結晶することによ
シタ−フロモー6−す7チルメチルケトンエチレンアセ
タール16.029(729&)が得られる。融点80
〜2℃。
’ H−NMR(CD0A 5.60MHz )δ=1
.7(s 、31(:CHs)、5.6−4.2 (m
。
.7(s 、31(:CHs)、5.6−4.2 (m
。
4Hニー00H2−OH20−)、7.4〜8.0(m
、6H:芳香族H)実施例 2a 2−アセチ/!/−6−(1−ヒドロキシ−1−(3−
ピリジル)−メチルクーナフタリン 無水エーテル120m1中の2−プロモー6−ナフチル
メチルケトンエチレンアセタール16.IP(55ミリ
モル)の溶液中にアルゴンの下−70℃で攪拌下にヘキ
サン中の1.6 M n−ブチルリチウム36.1m1
(57,75ミリモル)を滴下する。続いてこの混合物
を0℃となしそして1時間攪拌する。
、6H:芳香族H)実施例 2a 2−アセチ/!/−6−(1−ヒドロキシ−1−(3−
ピリジル)−メチルクーナフタリン 無水エーテル120m1中の2−プロモー6−ナフチル
メチルケトンエチレンアセタール16.IP(55ミリ
モル)の溶液中にアルゴンの下−70℃で攪拌下にヘキ
サン中の1.6 M n−ブチルリチウム36.1m1
(57,75ミリモル)を滴下する。続いてこの混合物
を0℃となしそして1時間攪拌する。
次に一30℃で無水エーテ/I/15−中のニコチンア
ルデヒド6.19ji、(57,75ミリモル%5.4
5城)を滴下する。次にこの混合物を1時間以内で室温
となしそしてさらに1時間攪拌する。2N Hejlを
用いて…1となるまで酸性化したのち一夜攪拌する。相
を分離したのち水相をエーテルで1回抽出し、エーテル
相を捨てセして水相を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し
、これを次に酢酸エチルで抽出する。乾燥しそして蒸発
させたのち残留物をインプロパツールから再結晶する。
ルデヒド6.19ji、(57,75ミリモル%5.4
5城)を滴下する。次にこの混合物を1時間以内で室温
となしそしてさらに1時間攪拌する。2N Hejlを
用いて…1となるまで酸性化したのち一夜攪拌する。相
を分離したのち水相をエーテルで1回抽出し、エーテル
相を捨てセして水相を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し
、これを次に酢酸エチルで抽出する。乾燥しそして蒸発
させたのち残留物をインプロパツールから再結晶する。
2−アセチルー6−〔1−ヒドロキシ−1−(3−ピリ
ジ/L/)〜メチルコーナフタリン9.2jl(60チ
)が得られる。融点157〜9℃。
ジ/L/)〜メチルコーナフタリン9.2jl(60チ
)が得られる。融点157〜9℃。
’ H−NMR(CDOj! 5 、60jJllz
)δ=2.7(a、3H:0H5)、 3.2(巾広I
H:0)I)、 6.0(s、IH;C1H)、 7.
0−8.6(m、10H:芳香族H)。
)δ=2.7(a、3H:0H5)、 3.2(巾広I
H:0)I)、 6.0(s、IH;C1H)、 7.
0−8.6(m、10H:芳香族H)。
実施例 2b
2aと同様にして2−アセチル−6−〔1−ヒドロキシ
−1−(3−ヒIJ ’)ル)−工f ル) −ナフタ
リンが得られる。融点224〜7℃。
−1−(3−ヒIJ ’)ル)−工f ル) −ナフタ
リンが得られる。融点224〜7℃。
1H−NMR(DM80−d 6 、60MHIg )
δ=2−0 (s * 5’F1 : OH5)、2.
7 (a 。
δ=2−0 (s * 5’F1 : OH5)、2.
7 (a 。
3H;CAo)OH5)、 6.1(s、 IH;OH
)、 7.1〜8.7(m、 10H:芳香族H)。
)、 7.1〜8.7(m、 10H:芳香族H)。
実施例 2c
2aと同様にして2−アセチル−6−(1−ヒドロキシ
−1−7エールー1−(3−ビIJuル)−メチルコー
ナフタリンが得られる。融点117^120℃。
−1−7エールー1−(3−ビIJuル)−メチルコー
ナフタリンが得られる。融点117^120℃。
1H−NMR(ODO25,60MHz)δ=2.7C
e、5H:0Hs)、V(巾広。
e、5H:0Hs)、V(巾広。
I H; OH) * ZO〜84 (m 、 15H
:芳香族H)。
:芳香族H)。
最終生成物の調製
実施例 5a
6−〔1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)−メチル
クー2−ナフトエ酸メチルエステル無水ジクロロメタン
200mff1中の2−アセチル−6−(1−ヒドロキ
シ−1−(5−ピリジル)−メテル〕−ナフタリン9.
17 p (33,1ミリモル)および無水トリエチル
アミン15.8flLe<99.5ミリモル)に攪拌下
に0℃でトリメチルクロロシラン13.4m1(66,
2ミリモル)を加える。室温で一夜放置後濃縮し、残留
物を炭酸水素ナトリウム溶液中にとりそして酢酸エチル
で抽出する。乾燥および濃縮後残留物(12,4jl)
をジオキサン35−中に溶解させそして予め臭素5.5
mM (106,5ミリモル、17j+)が滴下された
水70111111中の水酸化ナトリウム14.2jl
(0,355モル)の溶液中に0〜10℃で加える。室
温で一夜放置後アセトン10謔を加え、この混合物を3
0分間攪拌し、酢酸エチルで2回抽出し、水相を21蜘
で…2に調整しそして蒸発式せる。次に残留物をインプ
ロパツールで煮沸抽出しそして蒸発させる。残る残留物
を1Nメタノール性H(,9400111中にとりそし
て室温で一夜放置する。これを蒸発させ、残留物を炭酸
ナトリウム溶液中にとシそして酢酸エチルで抽出する。
クー2−ナフトエ酸メチルエステル無水ジクロロメタン
200mff1中の2−アセチル−6−(1−ヒドロキ
シ−1−(5−ピリジル)−メテル〕−ナフタリン9.
17 p (33,1ミリモル)および無水トリエチル
アミン15.8flLe<99.5ミリモル)に攪拌下
に0℃でトリメチルクロロシラン13.4m1(66,
2ミリモル)を加える。室温で一夜放置後濃縮し、残留
物を炭酸水素ナトリウム溶液中にとりそして酢酸エチル
で抽出する。乾燥および濃縮後残留物(12,4jl)
をジオキサン35−中に溶解させそして予め臭素5.5
mM (106,5ミリモル、17j+)が滴下された
水70111111中の水酸化ナトリウム14.2jl
(0,355モル)の溶液中に0〜10℃で加える。室
温で一夜放置後アセトン10謔を加え、この混合物を3
0分間攪拌し、酢酸エチルで2回抽出し、水相を21蜘
で…2に調整しそして蒸発式せる。次に残留物をインプ
ロパツールで煮沸抽出しそして蒸発させる。残る残留物
を1Nメタノール性H(,9400111中にとりそし
て室温で一夜放置する。これを蒸発させ、残留物を炭酸
ナトリウム溶液中にとシそして酢酸エチルで抽出する。
乾燥しそして蒸発させると粗生成物4,4pが得られ、
このものからシリカゲルでのクロマドグ2フイー(酢酸
エチル)により6−〔1−ヒドロキシ−1−(5−ピリ
ジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステ1L1
3.63F(371)が単離される。
このものからシリカゲルでのクロマドグ2フイー(酢酸
エチル)により6−〔1−ヒドロキシ−1−(5−ピリ
ジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステ1L1
3.63F(371)が単離される。
Rf=(酢酸エチル−メタノール8:1):0!8;融
点130−5℃。
点130−5℃。
1H−NMR(ODCら、60■h)δ:2B(巾広I
H;OH)、3.95(s。
H;OH)、3.95(s。
3H;(H5)、 6.0(s、IH;OH)、 7.
1−8.1および8.4−8.7(m。
1−8.1および8.4−8.7(m。
10H:芳香族H)。
実施例 5b
5&と同様にして2−アセチル−6−〔1−ヒドロキシ
−1−(5−ピリジル)−エチルコーナフタリンからヒ
ドロキシ基をトリメチルシリルエーテルとして保護する
必要なしに、 6−(1−ヒドロキシ−1−(3−ピリ
ジル)−エチル)−2−す7トエ酸メチルエステルが得
られる。
−1−(5−ピリジル)−エチルコーナフタリンからヒ
ドロキシ基をトリメチルシリルエーテルとして保護する
必要なしに、 6−(1−ヒドロキシ−1−(3−ピリ
ジル)−エチル)−2−す7トエ酸メチルエステルが得
られる。
Re (酢酸エステル−メタノール8 : 1 ) :
OA :融点190〜2℃。
OA :融点190〜2℃。
’H−NMR(CIX43.60MHz)δ=2.O(
s、3H:0−0H3) :25(巾広IH;OH)、
3.9 (a 、 5H: 0CH5)、7.0−8.
7(m、10H;芳香族H)。
s、3H:0−0H3) :25(巾広IH;OH)、
3.9 (a 、 5H: 0CH5)、7.0−8.
7(m、10H;芳香族H)。
実施例 3C
5aと同様にして、ヒドロキシ基をトリメチルシリルエ
ーテルとして中間で保護することなく2−アセチル−6
−〔1−ヒドロキシ−1−フェニル−1−<s−ピvv
ル)−メチル)−+フタリンから6−〔1−ヒドロキシ
−1−フェニル−1−(5−ピリジル)−メチルツー2
−ナフトエ酸メチルエステルが調製される。(Rf(酢
酸エテル−メタノール):0.55゜’H−NMR(O
DOJ15.60MHz’)δ=3.7 (巾広IH:
OH)、3.95(s。
ーテルとして中間で保護することなく2−アセチル−6
−〔1−ヒドロキシ−1−フェニル−1−<s−ピvv
ル)−メチル)−+フタリンから6−〔1−ヒドロキシ
−1−フェニル−1−(5−ピリジル)−メチルツー2
−ナフトエ酸メチルエステルが調製される。(Rf(酢
酸エテル−メタノール):0.55゜’H−NMR(O
DOJ15.60MHz’)δ=3.7 (巾広IH:
OH)、3.95(s。
3H:0H3)、 7.1−8.7(m、 151H:
芳香族H)。
芳香族H)。
実施例 4
6−〔1−メトキシイミノ−1−(3−ピリジル)−メ
チルツー2−ナフトエ酸メチルエステルA)6−(3−
ピリジルカルボニル)−2−ナフトエ酸メチルエステル H2O20−中の水酸化ナトリウム2゜6F(65ミリ
モル)中に0〜10℃で臭素135m1(4,16F、
26ミリモル)を滴下する。次に同じ温度でジオキサン
10峨中の2−アセチル−6−(1−ヒドロキシ−1−
(3−ピリジル)−メチルコーナフタリン1.89 (
6,5ミリモル)の溶液を加えそしてこの混合物を室温
で4時間攪拌する。
チルツー2−ナフトエ酸メチルエステルA)6−(3−
ピリジルカルボニル)−2−ナフトエ酸メチルエステル H2O20−中の水酸化ナトリウム2゜6F(65ミリ
モル)中に0〜10℃で臭素135m1(4,16F、
26ミリモル)を滴下する。次に同じ温度でジオキサン
10峨中の2−アセチル−6−(1−ヒドロキシ−1−
(3−ピリジル)−メチルコーナフタリン1.89 (
6,5ミリモル)の溶液を加えそしてこの混合物を室温
で4時間攪拌する。
次にア七トン21dを加えそしてさらに1時間攪拌し、
そして次にこの溶液を酢酸エチルで2回抽出する。水溶
液を濃HCJIを用いて−1に酸性化し、真空下に蒸発
乾固させ1次に残留物をインゾロパノールと撒沸抽出し
そしてイソプロパぞノール溶液を再び蒸発させる。残留
物を1Nメタノール性HC4l 70 vt中にとシそ
して一夜放置する。蒸発させたのち残留物を炭酸水素ナ
トリウム溶液中にとシ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
乾燥しそして真空下に蒸発させる。次に残留物をシリカ
ゲル上酢酸エチルを用いクロマトグラフィーすることに
より6−(3−ピリジルカルボニル)−2−ナフトエ酸
メチルエステル039p(21eIb)が油状物として
単離される。Rf(酢酸エチル−メタノール8:1)=
0.5゜’ H−1aMR(cpcn 5 、6 QM
Hz )δ=4.0(s、3H:0H5)、 7.3
〜92(m、1QH:芳香族H)。
そして次にこの溶液を酢酸エチルで2回抽出する。水溶
液を濃HCJIを用いて−1に酸性化し、真空下に蒸発
乾固させ1次に残留物をインゾロパノールと撒沸抽出し
そしてイソプロパぞノール溶液を再び蒸発させる。残留
物を1Nメタノール性HC4l 70 vt中にとシそ
して一夜放置する。蒸発させたのち残留物を炭酸水素ナ
トリウム溶液中にとシ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
乾燥しそして真空下に蒸発させる。次に残留物をシリカ
ゲル上酢酸エチルを用いクロマトグラフィーすることに
より6−(3−ピリジルカルボニル)−2−ナフトエ酸
メチルエステル039p(21eIb)が油状物として
単離される。Rf(酢酸エチル−メタノール8:1)=
0.5゜’ H−1aMR(cpcn 5 、6 QM
Hz )δ=4.0(s、3H:0H5)、 7.3
〜92(m、1QH:芳香族H)。
B)6−(1−メトキシイミノ−1−(3−ピリジル)
−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステル 6−(3−ピリジルカルボニル)−2−す7トエ酸メチ
ルエステル280■(0,961モル)および0−メチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩0.8pc9.6ミリモル
)を無水ピリジン4 mt中室温で4日間攪拌する。蒸
発させたのち残留物を塩化ナトリウム溶液中にとシ、ジ
クロロメタンで抽出し、乾燥しそして真空下に蒸発させ
る。メトキシム0.21(941が2種類の異性体の混
合物として得られ、このものから主要な異性体がイソプ
ロパツールからの結晶化により単離されうる。融点14
6〜7℃。
−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステル 6−(3−ピリジルカルボニル)−2−す7トエ酸メチ
ルエステル280■(0,961モル)および0−メチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩0.8pc9.6ミリモル
)を無水ピリジン4 mt中室温で4日間攪拌する。蒸
発させたのち残留物を塩化ナトリウム溶液中にとシ、ジ
クロロメタンで抽出し、乾燥しそして真空下に蒸発させ
る。メトキシム0.21(941が2種類の異性体の混
合物として得られ、このものから主要な異性体がイソプ
ロパツールからの結晶化により単離されうる。融点14
6〜7℃。
’ H−NMR(CDCl! 5.60MHff)δ=
3.95および4.05(2Xs、6H:2XCH3)
、 7.5〜8.9(m、10H;芳香族H)。
3.95および4.05(2Xs、6H:2XCH3)
、 7.5〜8.9(m、10H;芳香族H)。
実施例 5
6−〔1−クロロ−1−(3−ピリジル)メチル〕−2
−す7トエ酸メチルエステル 6−〔1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジ/I/)−メ
チルツー2−ナフトエ酸メチルエステル0.311 (
1,02ミリモ/L/)およびトリフェニルホスフィン
0.341(133ミリモル)を無水テトラクロロメタ
ンBfllt中に溶解させそしてこの溶液を5時間還流
加熱する。次に2N HClで抽出し、水相を炭酸水素
す)IJウム溶液で中和しそして酢酸エチルで再抽出す
る。乾燥しそして真空下に蒸発させたのち残留物をシク
ロヘキサン−酢酸エチル1:1を用いシリカゲルでクロ
マトグラフィーする。6−〔1−クロロ−1−(3−ピ
リジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステル7
3gII(23%)が油状物として得られる。Rf(酢
酸エチル):0.45゜ ’H−MMRCODO1,5,60MHz)δ=3.9
5(ajH:OH5)、6.3(a。
−す7トエ酸メチルエステル 6−〔1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジ/I/)−メ
チルツー2−ナフトエ酸メチルエステル0.311 (
1,02ミリモ/L/)およびトリフェニルホスフィン
0.341(133ミリモル)を無水テトラクロロメタ
ンBfllt中に溶解させそしてこの溶液を5時間還流
加熱する。次に2N HClで抽出し、水相を炭酸水素
す)IJウム溶液で中和しそして酢酸エチルで再抽出す
る。乾燥しそして真空下に蒸発させたのち残留物をシク
ロヘキサン−酢酸エチル1:1を用いシリカゲルでクロ
マトグラフィーする。6−〔1−クロロ−1−(3−ピ
リジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステル7
3gII(23%)が油状物として得られる。Rf(酢
酸エチル):0.45゜ ’H−MMRCODO1,5,60MHz)δ=3.9
5(ajH:OH5)、6.3(a。
1H;cH)、7.2−8.7 (m 、 10H;芳
香族H)。
香族H)。
実施例 6
6−(1−(3−ピリジル)−エチルツー2−ナフトエ
酸メチルエステル A)6−(1−(3−ピリジル)−エチニルツー2−ナ
フトエ酸メチルエステル 6−〔1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)−エチル
ツー2−ナフトエ酸メチルエステル0.3p(1ミリモ
ル)およびトリフェニルホスフィン0.68p(2,6
ミリモル)をテトラクロロメタン3峨中9時間還流下に
加熱する。蒸発させたのち4NHO1中にとりそしてト
リフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオ
キシトを酢酸エチルで抽出する。次に水相を炭酸水素ナ
トリウムを用いて中和する。酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル相を乾燥し真空下に蒸発させると6−(1−(3
−ピリジ、/L/)−エチニル〕−2−す7トエ酸メチ
ルエステル0.25F(86%)が油状物として得られ
る。Rf(酢酸エチル−メタノール8:1):Q、59
゜ ’ H−NMR(CDOA 5 、60MHIM )δ
= 4j)(2* 3H: OH5)* 5−7 (6
。
酸メチルエステル A)6−(1−(3−ピリジル)−エチニルツー2−ナ
フトエ酸メチルエステル 6−〔1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)−エチル
ツー2−ナフトエ酸メチルエステル0.3p(1ミリモ
ル)およびトリフェニルホスフィン0.68p(2,6
ミリモル)をテトラクロロメタン3峨中9時間還流下に
加熱する。蒸発させたのち4NHO1中にとりそしてト
リフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオ
キシトを酢酸エチルで抽出する。次に水相を炭酸水素ナ
トリウムを用いて中和する。酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル相を乾燥し真空下に蒸発させると6−(1−(3
−ピリジ、/L/)−エチニル〕−2−す7トエ酸メチ
ルエステル0.25F(86%)が油状物として得られ
る。Rf(酢酸エチル−メタノール8:1):Q、59
゜ ’ H−NMR(CDOA 5 、60MHIM )δ
= 4j)(2* 3H: OH5)* 5−7 (6
。
2H: c=cH2) h 7.0〜8.7 (m 、
10H:芳香族H)。
10H:芳香族H)。
B)6−(1−(3−ピリジル)−エチルツー2−ナフ
トエ酸メチルエステル 無水メタノール25m1中の6−(1−(3−ピリジ/
L/)−エチニルツー2−ナフトエ酸メチルエステル0
.251 (0,86ミリモ/I/)にPd/C! (
f 0%)130即を加えそして常圧下に水素添加する
(水素のとり込み4 Q mff1 )。次に触媒をヂ
去し、溶液を蒸発させそしてシリカゲル上酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィーする。6−(1−(3−ピリ
ジル)−エチルツー2−ナフトエ酸メチルエステル50
m111!(2(3%)が油状物として得られる。Rf
(酢酸エチル):0.54゜’H−NMR((3DO
j!3.60MHz)J=1.75(d、3H;C−0
H5)、 &95(s、3H:0CHs)、 4.35
(q、IH:OH)、 7.0〜8.6(m、10Ff
:芳香III()。
トエ酸メチルエステル 無水メタノール25m1中の6−(1−(3−ピリジ/
L/)−エチニルツー2−ナフトエ酸メチルエステル0
.251 (0,86ミリモ/I/)にPd/C! (
f 0%)130即を加えそして常圧下に水素添加する
(水素のとり込み4 Q mff1 )。次に触媒をヂ
去し、溶液を蒸発させそしてシリカゲル上酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィーする。6−(1−(3−ピリ
ジル)−エチルツー2−ナフトエ酸メチルエステル50
m111!(2(3%)が油状物として得られる。Rf
(酢酸エチル):0.54゜’H−NMR((3DO
j!3.60MHz)J=1.75(d、3H;C−0
H5)、 &95(s、3H:0CHs)、 4.35
(q、IH:OH)、 7.0〜8.6(m、10Ff
:芳香III()。
実施例 7
6−〔1−メトキシ−1−(3−ピリジル)−メチルツ
ー2−ナフトエ酸メチルエステル6−〔1−クロロ−1
−(3−ピリジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチル
エステル52M9(0,17ミリモル)および水素化ナ
トリウム分散液(55% ’> 8Q+(0,18ミリ
モル)を無水メタノール4mi中6時間還流下に加熱す
る。反応混合物を蒸発させたのち炭酸水素ナトリウム溶
液中にと9そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相
を乾燥しそして真空下に蒸発させたのち残留物をシリカ
ゲル上酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーする。6
−〔1−メトキシ−1−(3−ピリジル)−メチルツー
2−ナフトエ酸メチルエステル48.2岬(94チ)が
得られる。Rf(酢酸エチル−シクロヘキサン1:1)
:0.17゜IH−NMR(CDCj25 、60MH
z)δ=3.4(s、3H:z−チル−〇H5)、5.
95(s、3H;エステル−OH5)、5.45(g、
IH:OH)、7.1〜8.7(m、10H:芳香族性
H)。
ー2−ナフトエ酸メチルエステル6−〔1−クロロ−1
−(3−ピリジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチル
エステル52M9(0,17ミリモル)および水素化ナ
トリウム分散液(55% ’> 8Q+(0,18ミリ
モル)を無水メタノール4mi中6時間還流下に加熱す
る。反応混合物を蒸発させたのち炭酸水素ナトリウム溶
液中にと9そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相
を乾燥しそして真空下に蒸発させたのち残留物をシリカ
ゲル上酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーする。6
−〔1−メトキシ−1−(3−ピリジル)−メチルツー
2−ナフトエ酸メチルエステル48.2岬(94チ)が
得られる。Rf(酢酸エチル−シクロヘキサン1:1)
:0.17゜IH−NMR(CDCj25 、60MH
z)δ=3.4(s、3H:z−チル−〇H5)、5.
95(s、3H;エステル−OH5)、5.45(g、
IH:OH)、7.1〜8.7(m、10H:芳香族性
H)。
実施例 8
6−〔1−ヒドロキシ−1−(4−メチ)v −3−ビ
リジル)−メチルクー2−ナフトエ酸塩酸塩 6−〔1−ヒドロキシ−1−(4−メチル−3−ピリジ
N)−メチルシー2−ナフトエ酸イソプロピルエステル
126F(3,フロミリモル)ヲ2N)1(425ml
および濃HClA20 ml中′5時間還流加熱し、活
性炭を加えそして熱時戸遇する。冷却すると酸の塩酸塩
が晶出する。吸引濾過し、少量のアセトンで洗いそして
乾燥すると6−〔1−ヒドロキシ−1−(4−メチル−
6−ピリジル)−メチルクー2−ナフトエ酸塩酸塩0.
93 jl(75%)が得られる。融点264〜7℃(
分解)。
リジル)−メチルクー2−ナフトエ酸塩酸塩 6−〔1−ヒドロキシ−1−(4−メチル−3−ピリジ
N)−メチルシー2−ナフトエ酸イソプロピルエステル
126F(3,フロミリモル)ヲ2N)1(425ml
および濃HClA20 ml中′5時間還流加熱し、活
性炭を加えそして熱時戸遇する。冷却すると酸の塩酸塩
が晶出する。吸引濾過し、少量のアセトンで洗いそして
乾燥すると6−〔1−ヒドロキシ−1−(4−メチル−
6−ピリジル)−メチルクー2−ナフトエ酸塩酸塩0.
93 jl(75%)が得られる。融点264〜7℃(
分解)。
’H−NMR(D20.60MHg )δ=233(s
jH;OH5)、 6.25(s、IH:OH)、7.
2−8.9(m、9H;芳香族性H)。
jH;OH5)、 6.25(s、IH:OH)、7.
2−8.9(m、9H;芳香族性H)。
実施例 9
実施例8と同様にして6−〔1−ヒドロキシ−1−(3
−ピリジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステ
ルから6−(1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)−
メチル〕−2−す7トエ酸の塩酸塩が調製される。融点
227〜9℃(分解)。
−ピリジル)−メチルツー2−ナフトエ酸メチルエステ
ルから6−(1−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)−
メチル〕−2−す7トエ酸の塩酸塩が調製される。融点
227〜9℃(分解)。
’ H−NMR(D 20 、601dHz )δ=6
.2 (a 、 IH;OH)、7.3〜8.9 (m
。
.2 (a 、 IH;OH)、7.3〜8.9 (m
。
10H;芳香族H)。
実施例 10
6−〔1−ヒドロキシ−1−(4−メチル−6−ピリジ
ル)−メチルシー2−ナフトエ酸イソプロピルエステル 3−プロモー4−メチルピリジン3.25F(18,9
ミリモル)をアルゴンの下無水エーテル50蛾中に入れ
そして一70℃でヘキサン中の1.6 M n−ブチル
リチウム溶液12.4mi (19,sミリモル)をゆ
つくシと加える。これを30分間攪拌しそして一70℃
で無水エーテ/I/2〇−中のトリイソプロポキシチタ
ニウムクロライド5.43 F (20,8ミリモル)
を滴下する。反応混合物を0℃となしそしてこの温度で
無水エーテル50m1および無水テトラヒドロフラン2
0誠中の6−ホルミル−2−ナフトエ酸メチルエステル
2.79 (12,6ミリモル)の溶液中に滴下する。
ル)−メチルシー2−ナフトエ酸イソプロピルエステル 3−プロモー4−メチルピリジン3.25F(18,9
ミリモル)をアルゴンの下無水エーテル50蛾中に入れ
そして一70℃でヘキサン中の1.6 M n−ブチル
リチウム溶液12.4mi (19,sミリモル)をゆ
つくシと加える。これを30分間攪拌しそして一70℃
で無水エーテ/I/2〇−中のトリイソプロポキシチタ
ニウムクロライド5.43 F (20,8ミリモル)
を滴下する。反応混合物を0℃となしそしてこの温度で
無水エーテル50m1および無水テトラヒドロフラン2
0誠中の6−ホルミル−2−ナフトエ酸メチルエステル
2.79 (12,6ミリモル)の溶液中に滴下する。
この反応混合物を室温でアルデヒドが完全に反応するま
で攪拌する(〜24時間)。
で攪拌する(〜24時間)。
これをエーテル50峨で希釈しそして2N !((4を
用いて…1に酸性化する。エーテルで2回抽出したのち
水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。沈殿を
吸引濾過しそしてイソプロパツールおよび酢酸エチルと
煮沸抽出する。有機相を蒸発させ、そして残留物を酢酸
エチルから再結晶する。母液を酢酸エチル−メタノール
(8:1)を用いシリカゲル上クロマトグラフィーする
。合計2.59(54es)の6−〔1−ヒドロキシ−
1−(4−メチル−3−ピリジル)−メチルシー2−ナ
フトエ酸イソプロピルエステルが得られる。融点180
〜3℃。
用いて…1に酸性化する。エーテルで2回抽出したのち
水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。沈殿を
吸引濾過しそしてイソプロパツールおよび酢酸エチルと
煮沸抽出する。有機相を蒸発させ、そして残留物を酢酸
エチルから再結晶する。母液を酢酸エチル−メタノール
(8:1)を用いシリカゲル上クロマトグラフィーする
。合計2.59(54es)の6−〔1−ヒドロキシ−
1−(4−メチル−3−ピリジル)−メチルシー2−ナ
フトエ酸イソプロピルエステルが得られる。融点180
〜3℃。
’ H−NMR(ODOj25 6 (]”Hz )
’ =1.4 (dr 6H; i−プロピル−C4H
6)。
’ =1.4 (dr 6H; i−プロピル−C4H
6)。
2.2(s、3H;芳香族−OHM)、3.5(巾広I
H:OH)、5.3(ml。
H:OH)、5.3(ml。
1H;イソプロピル−OH)、 6.1(s、IH:芳
香族−0旦O)、6.9〜B、6Cm、9H:芳香族H
)。
香族−0旦O)、6.9〜B、6Cm、9H:芳香族H
)。
実施例 11
1−(6−ヒドロキシメチル−2−ナフチル)−1−(
4−メチル−3−ピリジル)−メタノール 無水テトラヒドロフラン5緘中の6−(1−ヒドロキシ
−1−(4−メチル−6−ピリジル)−メチル〕−2−
す7トエ酸イソゾaピルエステル0.39(0,9ミリ
モル)を無水テトラヒドロフラン1−中のりチウムアラ
ナート38■(1ミリモlv)中に0℃で加えそして次
にこの混合物を室温で攪拌(24時間)する。さらに4
019(1ミリモル)のりチウムアラナートを添加した
のち室温で24時間攪拌する。過剰のりチウムアラナー
トを2NHC!λで分解しそしてこの溶液を炭酸水素す
) IJウム溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出
し、蒸発させそして残留物を酢酸エチル−メタノ−#4
:1を用いシリカyルでクロマト、グラフィーする。1
−(6−ヒドロキシメチル−2−ナフチル)−1−(4
−メチル−3−ピリジル)−メタノール0.169(6
5係)が得られる。融点151〜6℃。
4−メチル−3−ピリジル)−メタノール 無水テトラヒドロフラン5緘中の6−(1−ヒドロキシ
−1−(4−メチル−6−ピリジル)−メチル〕−2−
す7トエ酸イソゾaピルエステル0.39(0,9ミリ
モル)を無水テトラヒドロフラン1−中のりチウムアラ
ナート38■(1ミリモlv)中に0℃で加えそして次
にこの混合物を室温で攪拌(24時間)する。さらに4
019(1ミリモル)のりチウムアラナートを添加した
のち室温で24時間攪拌する。過剰のりチウムアラナー
トを2NHC!λで分解しそしてこの溶液を炭酸水素す
) IJウム溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出
し、蒸発させそして残留物を酢酸エチル−メタノ−#4
:1を用いシリカyルでクロマト、グラフィーする。1
−(6−ヒドロキシメチル−2−ナフチル)−1−(4
−メチル−3−ピリジル)−メタノール0.169(6
5係)が得られる。融点151〜6℃。
’H−NMR(OD50D、60MHz)δ=2.3(
s 、 3H;OH5)、4.75(s。
s 、 3H;OH5)、4.75(s。
5H:OH2およびOH)、 6.1(e、IH;OH
)、 7.1−8.6(m。
)、 7.1−8.6(m。
9H:芳香族H)。
特許出願人 ヘキスト・アクテエンゲゼルシャフト外
2名
2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容しうる
酸付加塩、ここで上式中 R^1は水素であるかまたは2−、4−、5−または6
−位におけるハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、3〜7個の炭素原子を有す
るシクロ、アルキル基、フエニル−C_1〜C_2−ア
ルキルまたはフエニル基(ここでこれらフエニル基はハ
ロゲン、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアルキル
および/またはアルコキシの1〜3個によつてその核が
置換されていることができる)、またはヒドロキシ基ま
たは1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、 R^2は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、1〜6個の炭
素原子を有するアルコキシ基またはフエノキシ基(これ
はその核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1
〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアル
コキシの1〜3個によつて置換されていることができる
)であり、 R^3が水素であるか、3〜7個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基であるか、1〜8個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状アルキル基であるか、8個までの炭素
原子および3個までの二重または三重結合を有する直鎖
または分枝状の不飽和脂肪族炭化水素基であるか、フエ
ニル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するア
ルキルおよび/またはアルコキシの1〜5個によつて置
換されていることができる)であるかまたは 2−、3−または4−ピリジル基(これらは4−または
5−位において1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
置換されていることができる)であるか、またはR^2
とR^3とが一緒になつて酸素、N−R^4基またはN
−O−R^4基を表わし、ここでR^4は水素であるか
、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキ
ル基〔これはまた3〜8個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、カルボキシ、6個までの炭素原子を有するカル
ボアルコキシまたはフエニル基(これはその核がハロゲ
ン、トリフルオロメチル、それぞれ6個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシの1〜3個によつて
置換されていることができる)で置換されていることが
できる〕であるか、またはフエニル基(これはその核が
ハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ6個までの炭
素原子を有するアルキルまたはアルコキシの1〜3個に
よつて置換されていることができる)であり、 Yは式−CO_2R^5、▲数式、化学式、表等があり
ます▼または−CH_2OHを有する基であり、ここで
R^5は水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または
分枝状アルキル基、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝状不飽和脂肪族炭化水素基、3〜7個の炭素原
子を有する環状脂肪族炭化水素基、7〜10個の炭素原
子を有する芳香脂肪族炭化水素基または生理学的に受容
しうる金属イオン、NH_4イオンまたはアンモニウム
イオン(これは第一、第二または第三アミンから誘導さ
れる)またはテトラアルキルアンモニウムイオンであり
、R^6は水素、1〜6個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基、3〜7個の炭素原子を有する環状
脂肪族炭化水素基、7〜10個の炭素原子を有する芳香
脂肪族炭化水素基(これはその核がハロゲン、トリフル
オロメチル、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアル
キルおよび/またはアルコキシの1〜3個によつて置換
されていることができる)、またはフエニル基(これは
その核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1〜
6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアルコ
キシの1〜3個によつて置換されていることができる)
であり、R^7は水素または1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルキル基であるか、またはR^6
とR^7とが一緒になつて−(CH_2)_n−基(こ
こでnは3〜6である)または−(CH_2)_p−Z
−(CH_2)_p−基(ここでpは2または3である
)を表わし、ここでZは酸素またはN−R^8であり、
そしてR^8は水素または1〜6個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状アルキル基を表わすものとする、但し
Yが−CONH_2または−COOR^5(R^5は水
素またはC_1〜C_6−アルキルである)であり、R
^1、R^2およびR^3が水素であるか、またはR^
1が水素でありそしてR^2とR^3とが一緒になつて
酸素を表わす式 I の化合物を除外するものとする。 2)R^1が水素または4−または5−位におけるハロ
ゲン、C_1〜C_4−アルキルまたはC_5〜C_7
−シクロアルキルであり、R^2が水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、C_1〜C_4−アルコキシ、未置換フエノ
キシ、または置換フエノキシ(これはメチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルの1〜2個によつて置換されている)であり、R^3
が水素、C_1〜C_6−アルキル、C_5〜C_7−
シクロアルキル、未置換フエニルまたは置換フエニル(
これはメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの1〜2個によ
つて置換されている)または5−ピリジル(これは4−
または5−位がメチルまたはエチルで置換されているこ
とができる)であるかまたはR^2とR^3とが一緒に
なつて酸素またはNOR^4基でありここでR^4は水
素またはC_1〜C_4−アルキル(これはカルボキシ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはフ
エニルで置換されていることができる)であり、Yが−
COOR^5、▲数式、化学式、表等があります▼また
はCH_2OHでありここでR^5は水素、C_1〜C
_4−アルキル、C_2〜C_4−アルケニル、C_5
〜C_7−シクロアルキル、フエネチル、ベンジルまた
は生理学的に受容しうる金属イオン、NH_4イオンま
たは置換されたNH_4イオンであり、R^6は水素、
C_1〜C_4−アルキル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フエニル、ベンジルまたはフエネチルでありそ
してR^7が水素またはC_1〜C_4−アルキルであ
るか、またはR^6とR^7とが一緒になつて−(CH
_2)n−基(nは4または5である)または−(CH
_2)_2−O−(CH_2)_2−基を表わす前記特
許請求の範囲第1項記載の式 I を有する化合物ならび
にその生理学的に受容しうる酸付加塩。 3)式 I においてR^1が水素またはそれぞれ4−位
におけるC_1〜C_2−アルキルまたはフエニルであ
り、R^2が水素、ヒドロキシ、C_1〜C_2−アル
コキシまたは塩素であり、R^3が水素またはC_1〜
C_2−アルキルでありそしてYがCOOR^5基(こ
こでR^5は水素またはC_1〜C_4−アルキルであ
る)である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4)前記特許請求の範囲第1項記載の化合物ならびに製
剤上慣用の助剤および担体物質を含有する医薬。 5)医薬として使用するための前記特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 6)前記特許請求の範囲第1項記載の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔上式中 R^1は水素であるかまたは2−、4−、5−または6
−位におけるハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状アルキル基、3〜7個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基、フエニル−C_1〜C_2−アル
キルまたはフエニル基(ここでこれらフエニル基はハロ
ゲン、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアルキルお
よび/またはアルコキシの1〜3個によつてその核が置
換されていることができる)、またはヒドロキシ基また
は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、 R^2は水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、1〜6個の炭
素原子を有するアルコキシ基またはフエノキシ基(これ
はその核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1
〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアル
コキシの1〜3個によつて置換されていることができる
)であり、 R^3は水素であるか、3〜7個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基であるか、1〜8個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状アルキル基であるか、8個までの炭素
原子および3個までの二重または三重結合を有する直鎖
または分枝状の不飽和脂肪族炭化水素基であるか、フエ
ニル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するア
ルキルおよび/またはアルコキシの1〜3個によつて置
換されていることができる)であるかまたは2−、3−
または4−ピリジル基(これらは4−または5−位にお
いて1〜4個の炭素原子を有するアルキルで置換されて
いることができる)であるか、またはR^2とR^3と
が一緒になつて酸素、N−R^4基またはN−O−R^
4基を表わし、ここでR^4は水素であるか、6個まで
の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基〔これ
はまた3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、カ
ルボキシ、6個までの炭素原子を有するカルボアルコキ
シまたはフエニル基(これはその核がハロゲン、トリフ
ルオロメチル、それぞれ6個までの炭素原子を有するア
ルキルまたはアルコキシの1〜3個によつて置換されて
いることができる)で置換されていることができる〕で
あるか、またはフエニル基(これはその核がハロゲン、
トリフルオロメチル、それぞれ6個までの炭素原子を有
するアルキルまたはアルコキシの1〜3個によつて置換
されていることができる)であり、 Yは式−CO_2R^5、▲数式、化学式、表等があり
ます▼または−CH_2OHを有する基であり、ここで
R^5は水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または
分枝状アルキル基、6個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝状不飽和脂肪族炭化水素基、3〜7個の炭素原
子を有する環状脂肪族炭化水素基、7〜10個の炭素原
子を有する芳香脂肪族炭化水素基または生理学的に受容
しうる金属イオン、NH_4イオンまたはアンモニウム
イオン(これは第一、第二または第三アミンから誘導さ
れる)またはテトラアルキルアンモニウムイオンであり
、R^6は水素、1〜6個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基、3〜7個の炭素原子を有する環状
脂肪族炭化水素基、7〜10個の炭素原子を有する芳香
脂肪族炭化水素基(これはその核がハロゲン、トリフル
オロメチル、それぞれ1〜6個の炭素原子を有するアル
キルおよび/またはアルコキシの1〜3個によつて置換
されていることができる)、またはフエニル基(これは
その核がハロゲン、トリフルオロメチル、それぞれ1〜
6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはアルコ
キシの1〜3個によつて置換されていることができる)
であり、R^7は水素または1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝状アルキル基であるか、またはR^6
とR^7とが一緒になつて−(CH_2)_n−基(こ
こでnは3〜6である)または−(CH_2)_p−Z
−(CH_2)_p−基(ここでpは2または3である
)を表わし、ここでZは酸素またはN−R^8であり、
そしてR^8は水素または1〜6個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状アルキル基を表わす〕を有する化合物
、〔但しYが−CONH_2または−COOR^5(R
^5は水素またはC_1〜C_6−アルキルである)で
あり、R^1、R^2およびR^3が水素であるか、ま
たはR^1が水素でありそしてR^2とR^3とが一緒
になつて酸素を表わす式 I の化合物を除外するものと
する〕ならびにその生理学的に受容しうる酸付加塩を製
造するに当り、 a)式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II (式中R^1は式 I に記載される意味を有しそしてX
は塩素、臭素または沃素を意味する)を有する化合物を
3−位において選択的に金属化し、そして次に式III ▲数式、化学式、表等があります▼ III (式中R^3は式 I に記載される意味を有しそしてR
^5はC_1〜C_8−アルキルである)を有する化合
物と反応させて式 I (式中R^2はヒドロキシであり
そしてYは−COOR^5基でありここでR^5はC_
1〜C_8−アルキルである)を有する化合物となし、 α)場合により得られた化合物を選択的にハロゲン化し
て式 I (式中R^2はハロゲンでありそしてYは−C
OOR^5基でありここでR^5はC_1〜C_8−ア
ルキルである)を有する化合物となし、β)場合により
式 I (式中R^2はハロゲンでありそしてYは−CO
OR^5基でありここでR^5はC_1〜C_8−アル
キルである)を有する化合物を還元して式 I (式中R
^2は水素でありそしてYは−COOR^5基でありこ
こでR^5はC_1〜C_8−アルキルである)を有す
る化合物となすか、または γ)場合により式 I (式中R^2はヒドロキシであり
、R^3は第一または第二アルキルでありそしてYは−
COOR^5基でありここでR^5はC_1〜C_8−
アルキルである)を有する化合物を初め脱水しそして次
に接触水素添加して式 I (式中R^2は水素であり、
R^3はアルキルでありそしてYは−COOR^5基で
ありここでR^5はC_1〜C_8−アルキルである)
を有する化合物となし、 δ)場合により式 I (式中R^2はハロゲンでありそ
してYは−COOR^5基でありここでR^5はC_1
〜C_8−アルキルである)を有する化合物を塩基の存
在下に式IV R^9−OH IV 〔式中R^9はC_1〜C_6−アルキルまたはフエニ
ル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、
1〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはア
ルコキシの1〜3個によつて置換されていることができ
る)である〕を有する化合物と反応させて式 I (式中
R^2は−OR^9基でありそしてYは−COOR^5
基であり、ここでR^5はC_1〜C_8−アルキルを
意味する)を有する化合物となすか、または b)式V ▲数式、化学式、表等があります▼V を有する化合物を2−位において選択的に金属化しそし
て次に式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI (式中R^1およびR^3は式 I に記載される意味を
有する)を有する化合物と反応させて式VII▲数式、化
学式、表等があります▼ VII を有する化合物となし、そして i)式VII(式中R^1およびR^3は式 I に記載され
る意味を有するがしかしながらR^3は水素ではないも
のとする)を有する化合物を酸化して式 I (式中R^
2はヒドロキシそしてYはカルボキシ基を表わす)を有
する化合物となし、ii)式VII(式中R^1は式 I に
記載される意味を有しそしてR^3は水素である)を有
する化合物を酸化して式 I (式中R^2およびR^3
は一緒になつて酸素を表わしそしてYはカルボキシ基で
ある)を有する化合物となし、そして場合により式H_
2NOR^4を有するヒドロキシルアミンまたは式H_
2NR^4を有するアミン(ここでこれら式中R^4は
式 I に記載される意味を有する)と反応させて式 I (
式中R^2およびR^3は一緒になつて−NR^4また
は−NR^4を意味する)を有する化合物となし、 iii)式VII(式中R^1は式 I に記載される意味を
有しそしてR^3は水素である)を有する化合物におい
て、初めにヒドロキシ基を保護基で保護し、次にその化
合物を酸化しそして終りに再び保護基を除去して式 I
(式中R^2はヒドロキシ基であり、R^3は水素であ
りそしてYはカルボキシ基である)を有する化合物を得
、 iv)式VII(式中R^1は式 I に記載される意味を有
しそしてR^3は第一または第二アルキルである)を有
する化合物を初め脱水しそして次に接触水素添加して式
VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII (式中R^1およびR^3は前記した意味を有する)を
有する化合物となすか、または 式VIIを有する化合物を選択的にハロゲン化 して式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX (式中R^1およびR^3は式 I に記載される意味を
有しそしてHalは塩素、臭素または沃素である)を有
する化合物となし、そして得られた化合物を還元して式
VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII を有する化合物となすか、または塩基の存在下に式IV R^9−OH IV 〔式中R^9はC_1〜C_6−アルキルまたはアリー
ル基(これはその核がハロゲン、トリフルオロメチル、
1〜6個の炭素原子を有するアルキルおよび/またはア
ルコキシの1〜3個によつて置換されていることができ
る)である〕を有する化合物と反応させて式X ▲数式、化学式、表等があります▼ X を有する化合物となし、そして 得られた式VIII、IXまたはXを有する化合物 を酸化して式 I (式中R^1およびR^3は式 I に記
載される意味を有し、Yはカルボキシ基でありそしてR
^2はハロゲン、水素またはOR^9基である)を有す
る化合物となし、そして 場合により方法a)またはb)により得られた式 I (
式中Yはカルボキシルまたはアルコキシカルボニルであ
る)を有する化合物を相当するエステル、アミドまたは
塩に変換するか、または還元して式 I (式中Yは−C
H_2OH基である)を有する化合物となし、そして場
合により得られた式 I の化合物を酸付加塩に変換する
、 ことからなる方法。
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