JPH0363260A - 新規なチオホルムアミド誘導体 - Google Patents
新規なチオホルムアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な治療上有用なチオホルムアミド誘導体
、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。
、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。
本発明を要約すれば、式、
式中、
Rはアルキルを表し、
Aは、随時置換されていてもよい、3−ピリジル、イン
キノリン−4−イル、テトラヒドロキノリン−3−イル
、キノリン−3−イル、ピリダジン−4−イル、5−ピ
リミジル、チアゾール−5−イル、チェノ[2,3−b
lピリジン−5−イル、ピラジン−2−イル、インドー
ル−3−イル、チェノ[3,2−bjピリダジン6−イ
ル又はフェニルを表し、 Yは、原子価結合、メチレン又はエチレンヲ表し、 R2は、水素を表すか、又は随時置換されていてもよい
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロ
サイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシ
アルキル基、又は基BC(−0)−又はBSO,−を表
し、ここに、Bは随時置換されていてもよいアルキル、
アリール又は芳香族複素環を表し、 nはO又はlを表し、 nがOを表す場合には、R1は、水素原子、随時置換さ
れていてもよい、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル
、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサ
イクリルオキシアルキル基、又は基BC(−0)−を表
し、 nが1を表す場合には、R1は、随時置換されていても
よい、アルキル、ベンジル、フェネチル、l−す7チル
メチル、2−ナフチルメチル又は3−ピリジルメチル基
を表す、 のチオホルムアミド誘導体及び製薬学的に許容しうるそ
れらの塩は、薬理学的性質を有する。
キノリン−4−イル、テトラヒドロキノリン−3−イル
、キノリン−3−イル、ピリダジン−4−イル、5−ピ
リミジル、チアゾール−5−イル、チェノ[2,3−b
lピリジン−5−イル、ピラジン−2−イル、インドー
ル−3−イル、チェノ[3,2−bjピリダジン6−イ
ル又はフェニルを表し、 Yは、原子価結合、メチレン又はエチレンヲ表し、 R2は、水素を表すか、又は随時置換されていてもよい
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロ
サイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシ
アルキル基、又は基BC(−0)−又はBSO,−を表
し、ここに、Bは随時置換されていてもよいアルキル、
アリール又は芳香族複素環を表し、 nはO又はlを表し、 nがOを表す場合には、R1は、水素原子、随時置換さ
れていてもよい、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル
、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサ
イクリルオキシアルキル基、又は基BC(−0)−を表
し、 nが1を表す場合には、R1は、随時置換されていても
よい、アルキル、ベンジル、フェネチル、l−す7チル
メチル、2−ナフチルメチル又は3−ピリジルメチル基
を表す、 のチオホルムアミド誘導体及び製薬学的に許容しうるそ
れらの塩は、薬理学的性質を有する。
本発明の新規なチオホルムアミド誘導体は、後記する一
般式(I)において、 Rは、1−48の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表し、 Aは、3−ピリジル、イソキノリン−4−イル、テトラ
ヒドロキノリン−3−イル、キノリン−3−イル、ピリ
ダジン−4−イル、5−ピリミジル、チアゾール−5−
イル、チェノ[2,3−blピリジン−5−イル、ピラ
ジン−2−イル、インドール−3−イル、チェノ[3,
2−blピリジン−6−イルから選ばれる、1個又は2
個の窒素原子を含む芳香族複素環基(l−4個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい)
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Yは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 R2は、水素原子、随時置換されていてもよい(下記の
Bの如く)、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシア
ルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘ
テロサイクリルオキシアルキル基、又は基BC(−0)
−を表し、ここに、Bは随時置換されていてもよいアル
キル、アリール、例えばフェニル、又は芳香族複素環、
例えば3−ピリジル基を表し、 nは、0又はlを表し、そして、 nが0を表す場合には、R1は、水素原子、随時置換さ
れていてもよい(Bの如く)アルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ア
リールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキ
ル又は芳香族へテロサイクリルオキシアルキル基、又は
基BC(−0)−又はB50I−を表し、 nが1を表す場合には、R1は、c、+4−アルケニル
、カルボキシ、C,−、−アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、C+−a−アルコキシ、カルバモイル(1個又
は2個のC3−1−アルキル基により置換されているか
又は置換されていない)、アミノ、C1−6−アルキル
アミノ及びジーC8−1−アルキルアミノ基から選ばれ
た1個又はそれより多くの置換基により置換されている
か又は置換されていない、l−4個の炭素原子を含む直
鎖又は分岐鎖アルキル基を表わす(例えば、R1は、メ
チル、2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−アミノプロ
ピル又は2−ヒドロキシ−3−t、ブチルアミノプロピ
ル基を表すことができる)か、又は、ベンジル、フェネ
チル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル又は3
−ピリジルメチル基を表わし、これらの基の各々は、そ
の環が、1個又はそれより多くのハロゲン原子又はヒド
ロキシ、C=、−アルキル、C,−、−アルコキシ(ア
ルコキシは、R′により表されたアルキル基について定
義されているように置換されているか又は置換されてい
ない)、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシ、C1−6−アルキルアミノ、C,−S−アルカノ
イルアミノ又はC8−1−アルコキシカルボニル基によ
り置換されていてもよい、−数式(1)の化合物及び製
薬学的に許容しうるそれらの塩である。
般式(I)において、 Rは、1−48の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表し、 Aは、3−ピリジル、イソキノリン−4−イル、テトラ
ヒドロキノリン−3−イル、キノリン−3−イル、ピリ
ダジン−4−イル、5−ピリミジル、チアゾール−5−
イル、チェノ[2,3−blピリジン−5−イル、ピラ
ジン−2−イル、インドール−3−イル、チェノ[3,
2−blピリジン−6−イルから選ばれる、1個又は2
個の窒素原子を含む芳香族複素環基(l−4個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい)
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Yは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 R2は、水素原子、随時置換されていてもよい(下記の
Bの如く)、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシア
ルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘ
テロサイクリルオキシアルキル基、又は基BC(−0)
−を表し、ここに、Bは随時置換されていてもよいアル
キル、アリール、例えばフェニル、又は芳香族複素環、
例えば3−ピリジル基を表し、 nは、0又はlを表し、そして、 nが0を表す場合には、R1は、水素原子、随時置換さ
れていてもよい(Bの如く)アルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ア
リールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキ
ル又は芳香族へテロサイクリルオキシアルキル基、又は
基BC(−0)−又はB50I−を表し、 nが1を表す場合には、R1は、c、+4−アルケニル
、カルボキシ、C,−、−アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、C+−a−アルコキシ、カルバモイル(1個又
は2個のC3−1−アルキル基により置換されているか
又は置換されていない)、アミノ、C1−6−アルキル
アミノ及びジーC8−1−アルキルアミノ基から選ばれ
た1個又はそれより多くの置換基により置換されている
か又は置換されていない、l−4個の炭素原子を含む直
鎖又は分岐鎖アルキル基を表わす(例えば、R1は、メ
チル、2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−アミノプロ
ピル又は2−ヒドロキシ−3−t、ブチルアミノプロピ
ル基を表すことができる)か、又は、ベンジル、フェネ
チル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル又は3
−ピリジルメチル基を表わし、これらの基の各々は、そ
の環が、1個又はそれより多くのハロゲン原子又はヒド
ロキシ、C=、−アルキル、C,−、−アルコキシ(ア
ルコキシは、R′により表されたアルキル基について定
義されているように置換されているか又は置換されてい
ない)、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシ、C1−6−アルキルアミノ、C,−S−アルカノ
イルアミノ又はC8−1−アルコキシカルボニル基によ
り置換されていてもよい、−数式(1)の化合物及び製
薬学的に許容しうるそれらの塩である。
好ましくは、Aは、3位置及び/又は5位置で、電子吸
引性基、例えば、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、カルバモイル、カルボキシ、C2−1−アルカノイル
、C,、−アルコキシカルボニル又はC,−、−アルキ
ルスルホニル基又はフッ素、塩素又は臭素原子により置
換されておりモして隨時更にハロゲン原子(1個又は複
数)、CI−。
引性基、例えば、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、カルバモイル、カルボキシ、C2−1−アルカノイル
、C,、−アルコキシカルボニル又はC,−、−アルキ
ルスルホニル基又はフッ素、塩素又は臭素原子により置
換されておりモして隨時更にハロゲン原子(1個又は複
数)、CI−。
−アルキル又はCS−+Z−アリール(例えばフェニル
)基(1個又は複数)により置換されていてもよい、3
−ピリジル、6−クロロ−3−ピリジル、5−ブロモ−
3−ピリジル、3−キノリニル、4−イソキノリニル又
は5−ピリミジル、又はフェニルを表すか、又はフェニ
ル基Aは、ハロゲン原子(1個又は複数)、C□−1−
アルキル又はC,−、!−アリール(例えばフェニル)
基、又は−緒になって縮合環、例えば2−す7チル基を
形成する置換基により置換されていてもよい。
)基(1個又は複数)により置換されていてもよい、3
−ピリジル、6−クロロ−3−ピリジル、5−ブロモ−
3−ピリジル、3−キノリニル、4−イソキノリニル又
は5−ピリミジル、又はフェニルを表すか、又はフェニ
ル基Aは、ハロゲン原子(1個又は複数)、C□−1−
アルキル又はC,−、!−アリール(例えばフェニル)
基、又は−緒になって縮合環、例えば2−す7チル基を
形成する置換基により置換されていてもよい。
基A11fllえば、フェニル、4−クロロフェニル、
3−トリフルオロメチルフェニル、3−ニトロフェニル
、3.4−ジクロロフェニル又は2−す7チル基を表す
ことができる。
3−トリフルオロメチルフェニル、3−ニトロフェニル
、3.4−ジクロロフェニル又は2−す7チル基を表す
ことができる。
好ましくは、Bは、フェニル、3−ピリジル又は2−チ
エニル基又は直鎖又は分岐鎖アルキル基(l−6個の炭
素原子を含む)を表し、これらの基の各々は、ハロゲン
原子又はヒドロキシ、C,。
エニル基又は直鎖又は分岐鎖アルキル基(l−6個の炭
素原子を含む)を表し、これらの基の各々は、ハロゲン
原子又はヒドロキシ、C,。
−アルキル、C7−1−アルケニル、CI−a−アル°
コキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチル、カルボキシ、ベンゾイルアミノ
、第四級アンモニウム、アミノ、C,−、−アルキルア
ミノ及びジーC1−1−アルキルアミ7基(随時ヒドロ
キシ基により置換されていてもよい)、CI−s−アル
コキシカルボニルアミノ、C2−5−アルカノイルアミ
ノ又はC2−、!−アルコキシ力ルボニル基又はカルバ
モイル(随時ヒドロキシ基により置換されていてもよい
1個又は2個の01−2−アルキル基により置換されて
いるか又は置換されていなくてもよい)から選ばれる1
個又はそれより多くの置換基により随時置換されていて
もよく、窒素原子上の2つの置換基は一緒になって、更
にヘテロ原子を含むことができる鎖中に4−6個の原子
を含む直鎖又は分岐鎖状の二価の基を形成していてもよ
く(例えばピペリジノカルボニル)、又は、Bは、ベン
ジル、7エネチル、l−ナフチルメチル、2−ナフチル
メチル又は3−ピリジルメチル基を表す。
コキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチル、カルボキシ、ベンゾイルアミノ
、第四級アンモニウム、アミノ、C,−、−アルキルア
ミノ及びジーC1−1−アルキルアミ7基(随時ヒドロ
キシ基により置換されていてもよい)、CI−s−アル
コキシカルボニルアミノ、C2−5−アルカノイルアミ
ノ又はC2−、!−アルコキシ力ルボニル基又はカルバ
モイル(随時ヒドロキシ基により置換されていてもよい
1個又は2個の01−2−アルキル基により置換されて
いるか又は置換されていなくてもよい)から選ばれる1
個又はそれより多くの置換基により随時置換されていて
もよく、窒素原子上の2つの置換基は一緒になって、更
にヘテロ原子を含むことができる鎖中に4−6個の原子
を含む直鎖又は分岐鎖状の二価の基を形成していてもよ
く(例えばピペリジノカルボニル)、又は、Bは、ベン
ジル、7エネチル、l−ナフチルメチル、2−ナフチル
メチル又は3−ピリジルメチル基を表す。
基Bは、例えば、フェニル、4−フルオロフェニル、3
.4−ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2
−カルボキシフェニル、3−ピリジル、2−チエニル、
メチル、ブチル、2−カルボキシエチル、2−メトキシ
カルボニルエチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル、アミノメチル、t−ブトキシカル
ボニルアミノメチル、ベンジルアミノメチル フェネチル又はN−メチルピペリジノカルボニルエチル
基を表すことができる。
.4−ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2
−カルボキシフェニル、3−ピリジル、2−チエニル、
メチル、ブチル、2−カルボキシエチル、2−メトキシ
カルボニルエチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル、アミノメチル、t−ブトキシカル
ボニルアミノメチル、ベンジルアミノメチル フェネチル又はN−メチルピペリジノカルボニルエチル
基を表すことができる。
好ましくは、R3は、水素原子を表す。挙げることがで
きるアミノ基R’R”N−は、中でも、l−フェニルエ
チルアミ−ノ,l−(1−ナフチル)エチルアミノ、■
ーシクロへキシルエチルアミノ又はl−(3−ピリジル
)エチルアミノである。
きるアミノ基R’R”N−は、中でも、l−フェニルエ
チルアミ−ノ,l−(1−ナフチル)エチルアミノ、■
ーシクロへキシルエチルアミノ又はl−(3−ピリジル
)エチルアミノである。
環にアミノ基が存在すると、分子に不斉が生じこの不斉
は、隣接不斉炭素原子に関連して4つの立体異性体を生
じ、これらの異性体は、随時2つのラセミ対(race
mic pairs)に分離することができる。R%A
及びYが前記したとおりである一般式(II)のラセミ
対及びそのエナンチオマー、即ち、アミノ基が基−CS
NHRに関してトランス位置にある化合物、が好ましい
。
は、隣接不斉炭素原子に関連して4つの立体異性体を生
じ、これらの異性体は、随時2つのラセミ対(race
mic pairs)に分離することができる。R%A
及びYが前記したとおりである一般式(II)のラセミ
対及びそのエナンチオマー、即ち、アミノ基が基−CS
NHRに関してトランス位置にある化合物、が好ましい
。
更に、成る場合には、置換基RSR’及びR2が立体異
性に寄与する。すべてのこのような形態は本発明Iこよ
り包含される。
性に寄与する。すべてのこのような形態は本発明Iこよ
り包含される。
本発明の特に重要な化合物には、記号の少なくとも1つ
が下記より選ばれる意味、即ち、(i)Rがメチルを表
し、 (ii)Aが3−ピリジルを表し、 (ij )Yがメチレンを表し、 (iv ) Bが低級アルキル、例えば、メチル又は随
時置換されていてもよいフェニルを表し、(v)R”が
水素を表し、そして、 (vi)R’が、水素又は低級アルキル、例えばメチル
又はエチルを表し、該低級アルキルは、随時、アリール
、好ましくはナフチル又は随意に置換されていてもよい
フェニル(このフェニルの随意の置換基は好ましくは1
個又はそれより多くのハロケン原子、好ましくはフッ素
原子である)又は3−ピリジル、シクロアルキル、例え
ばシクロヘキシル及びヒドロキシ基から選ばれた置換基
を有していてもよく、又はR1は、低級アルカノイル、
好ましくはアセチル又はアロイル、好ましくはベンゾイ
ル又はアリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホ
ニル基を表し、 他の記号は前記したとおりである、 から選ばれた意味を有する化合物及びそれらの製薬学的
に許容しうる塩が包含される。
が下記より選ばれる意味、即ち、(i)Rがメチルを表
し、 (ii)Aが3−ピリジルを表し、 (ij )Yがメチレンを表し、 (iv ) Bが低級アルキル、例えば、メチル又は随
時置換されていてもよいフェニルを表し、(v)R”が
水素を表し、そして、 (vi)R’が、水素又は低級アルキル、例えばメチル
又はエチルを表し、該低級アルキルは、随時、アリール
、好ましくはナフチル又は随意に置換されていてもよい
フェニル(このフェニルの随意の置換基は好ましくは1
個又はそれより多くのハロケン原子、好ましくはフッ素
原子である)又は3−ピリジル、シクロアルキル、例え
ばシクロヘキシル及びヒドロキシ基から選ばれた置換基
を有していてもよく、又はR1は、低級アルカノイル、
好ましくはアセチル又はアロイル、好ましくはベンゾイ
ル又はアリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホ
ニル基を表し、 他の記号は前記したとおりである、 から選ばれた意味を有する化合物及びそれらの製薬学的
に許容しうる塩が包含される。
本発明の特に重要な化合物には、下記の化合物、即ち、
AA (±)−トランス−2−ベンジルオキシアミノ
−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカ
ルボチオアミド、 AB (±)−トランス−2−メトキシアミノ−N−
メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチ
オアミド AC(±)−トランス−2−(4−フルオロベンジルオ
キシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シク
ロヘキサンカルボチオアミドAD (I S、2R)
−2−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジル
オキシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド AE (±)−トランス−2−(2−ヒドロキシエト
キシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シク
ロヘキサンカルボチオアミド BA (±)−トランス−2−アミノ−N−メチル−
1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド BB (±)−トランス−2−ベンズアミド−N−メ
チル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミド BC(±)−トランス−2−アセトアミド−N−メチル
−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミ
ド BD (2R,l5)−2−[(R)−1−フェニル
エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクaヘキサン
−N−メチルカルボチオアミド BE (2R,l5)−2−[(R)−1−(1−ナ
フチル)エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサン−N−メチルカルボチオアミドBF (2R
,l5)−2−[(R)−1−シクロヘキシルエチルア
ミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン−N−メ
チルカルボチオアミドBG (±)−(2R,I 5
)−2−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチ
ルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン−N
−メチルカルボチオアミド CA (±)−トランス−N−メチル−2−フェニル
スルホンアミ)’−1−(3−ピリジル)シクロヘキサ
ンカルボチオアミド CB (±)−トランス−N−メチル−2−フェニル
アミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチ
オアミド CC(±)−トランス−N−メチル−1−ベンジルアミ
ノ−2−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオア
ミド CD (−)−(IR,2S)−N−メチル−2−(
3−ピリジル)メチルアミノ−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド が包含される。
−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカ
ルボチオアミド、 AB (±)−トランス−2−メトキシアミノ−N−
メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチ
オアミド AC(±)−トランス−2−(4−フルオロベンジルオ
キシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シク
ロヘキサンカルボチオアミドAD (I S、2R)
−2−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジル
オキシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド AE (±)−トランス−2−(2−ヒドロキシエト
キシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シク
ロヘキサンカルボチオアミド BA (±)−トランス−2−アミノ−N−メチル−
1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド BB (±)−トランス−2−ベンズアミド−N−メ
チル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミド BC(±)−トランス−2−アセトアミド−N−メチル
−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミ
ド BD (2R,l5)−2−[(R)−1−フェニル
エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクaヘキサン
−N−メチルカルボチオアミド BE (2R,l5)−2−[(R)−1−(1−ナ
フチル)エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサン−N−メチルカルボチオアミドBF (2R
,l5)−2−[(R)−1−シクロヘキシルエチルア
ミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン−N−メ
チルカルボチオアミドBG (±)−(2R,I 5
)−2−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチ
ルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン−N
−メチルカルボチオアミド CA (±)−トランス−N−メチル−2−フェニル
スルホンアミ)’−1−(3−ピリジル)シクロヘキサ
ンカルボチオアミド CB (±)−トランス−N−メチル−2−フェニル
アミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチ
オアミド CC(±)−トランス−N−メチル−1−ベンジルアミ
ノ−2−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオア
ミド CD (−)−(IR,2S)−N−メチル−2−(
3−ピリジル)メチルアミノ−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド が包含される。
文字AA乃至CDは、明細書中で、例えば表及び実施例
で後に参照するのを容易にするために化合物に割り当て
られた。
で後に参照するのを容易にするために化合物に割り当て
られた。
本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質、特に、
(1)高血圧及び他の心臓血管疾患、例えばうっ血性心
不全を含む血管平滑筋収縮、及び狭心症(angina
)、末梢血管疾患及び脳血管疾患などの組織虚血と関連
した状態、 (2)可逆性気道閉塞及びぜん息を包含する呼吸平滑筋
収縮、 (3)消化性潰瘍(peptic ulcers)、刺
激反応性腸症候群(irritable bowel
syndrome)及び憩室性疾患(divertic
ular disease)、刺激反応性膀胱症候群(
irritable bladder syndrom
e)及び早産を包含する胃腸管、膀胱及び子宮の平滑筋
の収縮、と関連した疾患の処置及び/又は予防に有用で
あることを示す性質を有する。
不全を含む血管平滑筋収縮、及び狭心症(angina
)、末梢血管疾患及び脳血管疾患などの組織虚血と関連
した状態、 (2)可逆性気道閉塞及びぜん息を包含する呼吸平滑筋
収縮、 (3)消化性潰瘍(peptic ulcers)、刺
激反応性腸症候群(irritable bowel
syndrome)及び憩室性疾患(divertic
ular disease)、刺激反応性膀胱症候群(
irritable bladder syndrom
e)及び早産を包含する胃腸管、膀胱及び子宮の平滑筋
の収縮、と関連した疾患の処置及び/又は予防に有用で
あることを示す性質を有する。
本発明の化合物は、局所的投与により男性パターン禿頭
症(male pattern baldness)と
関連した頭髪損失の抑制に有用性も有する。
症(male pattern baldness)と
関連した頭髪損失の抑制に有用性も有する。
例えば、−数式(I)の化合物は血管弛緩活性試験に付
した。
した。
使用した試験法は、血管弛緩活性を判別するための、ウ
ィンスロー(Winslow)等〔ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・7アーマコロジー(Eur、J、Pha
rmacol)、131,219−228(1986)
]及びカラキ(Karaki)[ジャーナル・オプ・フ
ァーマコロジカル・メソッズ(J、Phamacol、
Methods)、1且、l−21(1987)]によ
り記載された方法を改良したものであった。
ィンスロー(Winslow)等〔ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・7アーマコロジー(Eur、J、Pha
rmacol)、131,219−228(1986)
]及びカラキ(Karaki)[ジャーナル・オプ・フ
ァーマコロジカル・メソッズ(J、Phamacol、
Methods)、1且、l−21(1987)]によ
り記載された方法を改良したものであった。
胸部大動脈をラットが取り出しそして、内皮を剥ぎ取っ
た横断ストリップを、クレブス溶液(Krebs 5o
lution)の入った洛中に吊した(suspend
s)。
た横断ストリップを、クレブス溶液(Krebs 5o
lution)の入った洛中に吊した(suspend
s)。
張力を記録しそして浴溶液に20mM”(カリウムイオ
ン)を加えることにより収縮を誘発させた。
ン)を加えることにより収縮を誘発させた。
試験化合物を、増加する累積濃度で溶液として浴に加え
た。K+誘発収縮を90%減少させた試験化合物の浴溶
液中の濃度を決定しそして表Iに示された有効濃度(E
CS。)としてμMで表した。
た。K+誘発収縮を90%減少させた試験化合物の浴溶
液中の濃度を決定しそして表Iに示された有効濃度(E
CS。)としてμMで表した。
表I
活性
化合物 試験A
EC,。μM
AA ・ 0.003
AB O,3
BD 0−00003BE
O,003 −数式CI)の化合物及びそれらの中間体は、例えば後
部するような、公知の方法の適用又は改変により製造す
ることができる。
O,003 −数式CI)の化合物及びそれらの中間体は、例えば後
部するような、公知の方法の適用又は改変により製造す
ることができる。
本明細書で使用した“公知の方法はという用語は、これ
までに使用されたか又は文献、例えば、ヨーロッパ特許
出願明細書第321274A号及び第321273A号
及びそれらの対応米国特許出願07/285219及び
07/285114に記載の方法を意味する。
までに使用されたか又は文献、例えば、ヨーロッパ特許
出願明細書第321274A号及び第321273A号
及びそれらの対応米国特許出願07/285219及び
07/285114に記載の方法を意味する。
本発明の特徴に従えば、R2が水素原子を表す一般式(
りの化合物は R171がR1について前記に定義した
とおりであるか、又はnが1である場合にR”は水素を
表すことができる一般式(III)の化合物の還元によ
り製造することができる。
りの化合物は R171がR1について前記に定義した
とおりであるか、又はnが1である場合にR”は水素を
表すことができる一般式(III)の化合物の還元によ
り製造することができる。
還元は、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム(sodium cyanoborohydrid
e)又はボランを使用して、不活性有機溶媒中で随意に
不活性雰囲気下に、0−50℃で行なわれる。
、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム(sodium cyanoborohydrid
e)又はボランを使用して、不活性有機溶媒中で随意に
不活性雰囲気下に、0−50℃で行なわれる。
R1及びR1の1つ又は両方が、随時置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、
芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイ
クリルオキシアルキル基を表す一般式CI)の化合物は
、R′及びR2の少なくとも1つが水素原子を表す一般
式CI)の化合物を、対応するアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、
アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアル
キル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシアルキルハライ
ドと、不活性溶媒例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン又はトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テト
ラヒドロ7ラン又はジメチルホルムアミドの不存在下又
は存在下に、0℃乃至反応混合物の還流温度の温度で反
応させることにより製造することができる。
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、
芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイ
クリルオキシアルキル基を表す一般式CI)の化合物は
、R′及びR2の少なくとも1つが水素原子を表す一般
式CI)の化合物を、対応するアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、
アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアル
キル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシアルキルハライ
ドと、不活性溶媒例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン又はトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テト
ラヒドロ7ラン又はジメチルホルムアミドの不存在下又
は存在下に、0℃乃至反応混合物の還流温度の温度で反
応させることにより製造することができる。
本発明の特徴に従えば、R′及びR2の1つ又は両方が
前記したとおりの基BC(−0)−を表す一般式(I)
の化合物は、R1及びHzの少なくとも1つが水素原子
を表す一般式(I)の化合物を、−数式 %式%() の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
ことにより製造することができる。
前記したとおりの基BC(−0)−を表す一般式(I)
の化合物は、R1及びHzの少なくとも1つが水素原子
を表す一般式(I)の化合物を、−数式 %式%() の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
ことにより製造することができる。
反応は、随意に、酸受容体、例えば第三級アミン、例え
ばトリエチルアミン又は無機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウムの存在下に、好ましくは、無水不活性有機溶媒、
例えばクロロホルム又はアセトンの存在下に、そして好
ましくは一30℃乃至+30°Cの温度で行なわれる。
ばトリエチルアミン又は無機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウムの存在下に、好ましくは、無水不活性有機溶媒、
例えばクロロホルム又はアセトンの存在下に、そして好
ましくは一30℃乃至+30°Cの温度で行なわれる。
本発明の特徴に従えば、R1が前記したとおりの基BS
O□−を表す一般式(1)の化合物は、nが0でありモ
してR1が水素原子を表す一般式(I)の化合物を、−
数式、 BSO!X’ (V)式中、Bは前記
したとおりであり、X’はハロゲン原子、好ましくは塩
素を表す、 のスルホニルハライドと反応させることにより製造する
ことができる。
O□−を表す一般式(1)の化合物は、nが0でありモ
してR1が水素原子を表す一般式(I)の化合物を、−
数式、 BSO!X’ (V)式中、Bは前記
したとおりであり、X’はハロゲン原子、好ましくは塩
素を表す、 のスルホニルハライドと反応させることにより製造する
ことができる。
反応は、随時、酸受容体、例えば第三級アミン、例えば
ピリジンの存在下に、好ましくは一30℃乃至+30℃
、好ましくは0℃又は0℃付近の温度で行なわれる。
ピリジンの存在下に、好ましくは一30℃乃至+30℃
、好ましくは0℃又は0℃付近の温度で行なわれる。
前記の方法により得られた一般式(i)のチオホルムア
ミド誘導体は、通常の物理的方法、特に結晶化及びクロ
マトグラフィーにより精製して、特にキラルカラム(c
biral column)を使用してエナンチオマー
の混合物を分割することができる。
ミド誘導体は、通常の物理的方法、特に結晶化及びクロ
マトグラフィーにより精製して、特にキラルカラム(c
biral column)を使用してエナンチオマー
の混合物を分割することができる。
本明細書で使用した“製薬学的に許容しうる塩”という
用語は、塩を形成することができる一般式(I)の元の
化合物の有利な製薬学的性質が塩のアニオン又はカチオ
ンの副作用により損なわれないように、治療用量で使用
する際にその塩のアニオン又はカチオンが動物器官に対
して比較的無害であるような塩を意味する。
用語は、塩を形成することができる一般式(I)の元の
化合物の有利な製薬学的性質が塩のアニオン又はカチオ
ンの副作用により損なわれないように、治療用量で使用
する際にその塩のアニオン又はカチオンが動物器官に対
して比較的無害であるような塩を意味する。
このような塩を形成することができる一般式(I)の化
合物の酸付加塩は、活性化合物としてそれ自体有用であ
ることはもちろんであるが、例えば塩と元の化合物との
溶解度の差の利用により、当業者には周知の方法により
、−数式(I)の元の化合物を精製するのに有用である
。−数式(I)の元の化合物は、公知の方法、例えば、
アルカリ、例えば水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性
アンモニア溶液により、酸付加塩から再生させることが
できる。
合物の酸付加塩は、活性化合物としてそれ自体有用であ
ることはもちろんであるが、例えば塩と元の化合物との
溶解度の差の利用により、当業者には周知の方法により
、−数式(I)の元の化合物を精製するのに有用である
。−数式(I)の元の化合物は、公知の方法、例えば、
アルカリ、例えば水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性
アンモニア溶液により、酸付加塩から再生させることが
できる。
薬剤に使用するのに適した酸付加塩は、無機酸由来の塩
、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩及
び硝酸塩、及び有機酸由来の塩、例えば、シュウ酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩
、プロピオン酸塩、コハク酸塩、7マル酸塩、マレイン
酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、
ゲンチシン酸塩及びジー1)−トルオイル酒石酸塩(d
i−p−toluoyltarLraLes)から選ぶ
ことができる。
、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩及
び硝酸塩、及び有機酸由来の塩、例えば、シュウ酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩
、プロピオン酸塩、コハク酸塩、7マル酸塩、マレイン
酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、
ゲンチシン酸塩及びジー1)−トルオイル酒石酸塩(d
i−p−toluoyltarLraLes)から選ぶ
ことができる。
塩基との塩を形成することができる一般式(I)の化合
物の塩は、活性化合物としてそれ自体有用であることは
もちろんであるが、例えば塩と元の化合物との溶解度の
差の利用により、当業者には周知の方法により、−数式
(1)の元の化合物を精製するのに有用である。
物の塩は、活性化合物としてそれ自体有用であることは
もちろんであるが、例えば塩と元の化合物との溶解度の
差の利用により、当業者には周知の方法により、−数式
(1)の元の化合物を精製するのに有用である。
塩基との好適な塩には、アルカリ金属(例えばナトリウ
ム及びカリウム)塩、アルカリ土金属(例えばカルシウ
ム及びマグネシウム)塩、アンモニウム及びアミン(例
えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オク
チルアミン、モルホリン及びジオクチルメチルアミン)
塩が包含される。
ム及びカリウム)塩、アルカリ土金属(例えばカルシウ
ム及びマグネシウム)塩、アンモニウム及びアミン(例
えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オク
チルアミン、モルホリン及びジオクチルメチルアミン)
塩が包含される。
本明細書では、式(I)の化合物についての言及は、文
脈がそのようなことを許容する場合には、式(1)の化
合物の製薬学的に許容しうる塩についての言及を含むこ
とを意図する。
脈がそのようなことを許容する場合には、式(1)の化
合物の製薬学的に許容しうる塩についての言及を含むこ
とを意図する。
下記の実施例は、本発明に従う化合物の製造を説明する
。
。
特記しない限り、すべての核磁気共鳴(NMR)スペク
トルは、重クロロホルム中で200MHzで記録された
。化学シフトは、テトラメチルシランシグナルに対して
pptmで表す。以下において使用した略号は下記のと
おりである。Bm−一重線、d−二重線、を−三重線、
q−四重線、謹−多重線、C−非分離バンド(unre
solved band)、b−ブロード。
トルは、重クロロホルム中で200MHzで記録された
。化学シフトは、テトラメチルシランシグナルに対して
pptmで表す。以下において使用した略号は下記のと
おりである。Bm−一重線、d−二重線、を−三重線、
q−四重線、謹−多重線、C−非分離バンド(unre
solved band)、b−ブロード。
哀稟旦ユ
化合物AA
アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン(50m12)中
の(±)−2−ベンジルオキシイミノ−N−メチル−1
−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド(
2,5g)の撹拌した溶液を、25°で水素化アルミニ
ウムリチウム(0,305g)で少しずつ処理しそして
その温度で3.5時間撹拌した。緑色の懸濁液を水中で
冷却し、5@で水(75m(1)により滴下によって処
理した。混合物をクロロホルム(3X75m(2)で抽
出し、−緒にした抽出物を乾燥しくi*酸マグネシウム
)そして蒸発させた。残留物を、クロロホルム/メタノ
ール二99/lで溶離するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、続いてヘキサンで洗浄するこ
とにより、(±)−トランス−2−ベンジルオキシアミ
ノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
カルボチオアミド、無色の固体(1゜Ig、43%)、
融点136−137°、が得られた。実測値:C,67
,6;H,7,02:N、11.7%;C!@H*sN
so Sは、C,67,6,H。
の(±)−2−ベンジルオキシイミノ−N−メチル−1
−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド(
2,5g)の撹拌した溶液を、25°で水素化アルミニ
ウムリチウム(0,305g)で少しずつ処理しそして
その温度で3.5時間撹拌した。緑色の懸濁液を水中で
冷却し、5@で水(75m(1)により滴下によって処
理した。混合物をクロロホルム(3X75m(2)で抽
出し、−緒にした抽出物を乾燥しくi*酸マグネシウム
)そして蒸発させた。残留物を、クロロホルム/メタノ
ール二99/lで溶離するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、続いてヘキサンで洗浄するこ
とにより、(±)−トランス−2−ベンジルオキシアミ
ノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
カルボチオアミド、無色の固体(1゜Ig、43%)、
融点136−137°、が得られた。実測値:C,67
,6;H,7,02:N、11.7%;C!@H*sN
so Sは、C,67,6,H。
7.09.、N、l 1.8%を必要とする。
実施例2
化合物AB
化合物ABを、実施例1に記載の如くして、(±)−2
−メトキシイミノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)
シクロヘキサンカルボチオアミド(2゜5g)から製造
した。粗生成物を、クロロホルム/メタノール:98.
5/1.5で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサンで洗浄して、(±)−ト
ランス−2−メトキシアミノ−N−メチル−1−(3−
ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド、無色の固
体(1゜0g540%)、融点165−170”、が得
られた。
−メトキシイミノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)
シクロヘキサンカルボチオアミド(2゜5g)から製造
した。粗生成物を、クロロホルム/メタノール:98.
5/1.5で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサンで洗浄して、(±)−ト
ランス−2−メトキシアミノ−N−メチル−1−(3−
ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド、無色の固
体(1゜0g540%)、融点165−170”、が得
られた。
実施例3
化合物AC
化合物ACを、実施例1に記載の如くして、(±)−2
−(4−フルオロベンジルオキシイミノ)−N−メチル
−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミ
ド(4,6g)から製造した。粗生成物を、クロロホル
ム/メタノール:9 g/2で溶離するシリカゲルでの
7ラツシユクロマトグラフイーにかけ、ペンタンで洗浄
して、(±)−トランス−2−(4−フルオロベンジル
オキシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド、無色の固体(0,9g
。
−(4−フルオロベンジルオキシイミノ)−N−メチル
−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミ
ド(4,6g)から製造した。粗生成物を、クロロホル
ム/メタノール:9 g/2で溶離するシリカゲルでの
7ラツシユクロマトグラフイーにかけ、ペンタンで洗浄
して、(±)−トランス−2−(4−フルオロベンジル
オキシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド、無色の固体(0,9g
。
19%)、融点128−130°、が得られた。
実測値:C,64,6;H,a’、6:N、l 1.2
%:C!@H*aF N so Sは、C,64,3;
H,a。
%:C!@H*aF N so Sは、C,64,3;
H,a。
48;N、l 1.0%を必要とする。
実施例4
化合物AD
化合物ADを、実施例1に記載の如くして、(−)−(
S)−2,−(2,3,4,・5,6−ペンタフルオロ
ベンジルオキシイミノ)−N−メチル−1−(3−ピリ
ジル)シクロヘキサンカルボチオアミド(0゜49g)
から製造した。粗生成物を、クロロホルム/メタノール
:98.5/1.5で溶離するシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、(l S 、2 R)
−2−(2,3,4,5,6−ベンタフルオロベンジル
オキシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド、黄色の固体(0,34
g、69%)、融点57−60’、が得られた。実測値
:C,53,7;H14,37,N、9.5%;C2゜
H7゜F 5N30 Sは、C153,9iH14,5
3;N、9.43%を必要とする。
S)−2,−(2,3,4,・5,6−ペンタフルオロ
ベンジルオキシイミノ)−N−メチル−1−(3−ピリ
ジル)シクロヘキサンカルボチオアミド(0゜49g)
から製造した。粗生成物を、クロロホルム/メタノール
:98.5/1.5で溶離するシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、(l S 、2 R)
−2−(2,3,4,5,6−ベンタフルオロベンジル
オキシアミノ)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シ
クロヘキサンカルボチオアミド、黄色の固体(0,34
g、69%)、融点57−60’、が得られた。実測値
:C,53,7;H14,37,N、9.5%;C2゜
H7゜F 5N30 Sは、C153,9iH14,5
3;N、9.43%を必要とする。
実施例5
化合物AE
アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン(45m4)中の
(±’)−2−(2−ヒドロキシエトキシイミノ)−N
−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボ
チオアミド(2,5g)の撹拌した溶液を、水素化アル
ミニウムリチウム(0,35g)で少しずつ処理し、温
度を43″に上昇させた。ついで混合物を25’で3時
間撹拌した。次いでそれを更なる量の水素化アルミニウ
ムリチウム(0,34g)で処理しモして25°で3時
間撹拌した。
(±’)−2−(2−ヒドロキシエトキシイミノ)−N
−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボ
チオアミド(2,5g)の撹拌した溶液を、水素化アル
ミニウムリチウム(0,35g)で少しずつ処理し、温
度を43″に上昇させた。ついで混合物を25’で3時
間撹拌した。次いでそれを更なる量の水素化アルミニウ
ムリチウム(0,34g)で処理しモして25°で3時
間撹拌した。
混合物を水浴中で冷却し、水(80m<1)で滴下によ
り処理し、酢酸エチル(3X80mff)で抽出し、−
緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発させた。
り処理し、酢酸エチル(3X80mff)で抽出し、−
緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発させた。
残留物を、クロロホルム/メタノール:9515で溶離
するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ジエチルエーテルで洗浄して、(±)−トランス−
2−(2−ヒドロキシエトキシアミノ−N−メチル−1
−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド、
無色の固体(0,43g、17%)、融点142−14
5”、が得られた。実測値:C,58,O,H,’7.
3;N、13゜5%;C+5HzsNsOzSは、C,
58,2iH,7゜49;N、13.6%を必要とする
。
するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ジエチルエーテルで洗浄して、(±)−トランス−
2−(2−ヒドロキシエトキシアミノ−N−メチル−1
−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド、
無色の固体(0,43g、17%)、融点142−14
5”、が得られた。実測値:C,58,O,H,’7.
3;N、13゜5%;C+5HzsNsOzSは、C,
58,2iH,7゜49;N、13.6%を必要とする
。
実施例6
化合物BA
乾燥テトラヒドロフラン(500rrl)中の(±)−
2−ヒドロキシイミノ−N−メチル−1−(3−ピリジ
ル)シクロヘキサンカルボチオアミド(13,2g)の
溶液を、アルゴン下のテトラヒドロ7ラン(250mm
)中の水素化アルミニウムリチウム(7,66g)の懸
濁液に30分間滴下により加えた。混合物を1.5時間
加熱還流し、次いでそれを5℃に冷却し、水(750m
ff)で滴下により処理した。混合物をクロロホルム(
7X350m12)で抽出した。−緒にした抽出物を乾
燥しく硫酸マグネシウム)そして蒸発させた。残留物を
、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン:90/
1815で溶離するシリカゲルでの7ラツシユクロマト
グラフイーにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、(±
)−トランス−2−アミノ−N−メチル−1−(3−ピ
リジル))シクロヘキサンカルボチオアミド、無色の固
体(2,3g119%)、融点184−188@、が得
られた。
2−ヒドロキシイミノ−N−メチル−1−(3−ピリジ
ル)シクロヘキサンカルボチオアミド(13,2g)の
溶液を、アルゴン下のテトラヒドロ7ラン(250mm
)中の水素化アルミニウムリチウム(7,66g)の懸
濁液に30分間滴下により加えた。混合物を1.5時間
加熱還流し、次いでそれを5℃に冷却し、水(750m
ff)で滴下により処理した。混合物をクロロホルム(
7X350m12)で抽出した。−緒にした抽出物を乾
燥しく硫酸マグネシウム)そして蒸発させた。残留物を
、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン:90/
1815で溶離するシリカゲルでの7ラツシユクロマト
グラフイーにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、(±
)−トランス−2−アミノ−N−メチル−1−(3−ピ
リジル))シクロヘキサンカルボチオアミド、無色の固
体(2,3g119%)、融点184−188@、が得
られた。
実施例7
化合物BB
乾燥ピリジン(5,3m+2)中の(±)−トランス−
2−アミノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサンカルボチオアミド(0,51g)の溶液を0″
に冷却し、塩化ベンゾイル(0,29g)で滴下により
16分間処理した。撹拌をO″で2゜5時間続けた。
2−アミノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサンカルボチオアミド(0,51g)の溶液を0″
に冷却し、塩化ベンゾイル(0,29g)で滴下により
16分間処理した。撹拌をO″で2゜5時間続けた。
溶液を真空中で濃縮しく40” / 0 、3mmHg
)、残留物を、クロロホルム(lomQ)と2M水性炭
酸ナトリウム溶液とに分配した。クロロホルム層を水(
lomQ)で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム)そし
て蒸発させた。残留物をクロロホルム/メタノール:9
515で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、(±)
−トランス−2−ベンズアミド−N−メチル−1−(3
−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド、黄色固
体(0,15g、29%)、融点125−130”、が
得られた。
)、残留物を、クロロホルム(lomQ)と2M水性炭
酸ナトリウム溶液とに分配した。クロロホルム層を水(
lomQ)で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム)そし
て蒸発させた。残留物をクロロホルム/メタノール:9
515で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、(±)
−トランス−2−ベンズアミド−N−メチル−1−(3
−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド、黄色固
体(0,15g、29%)、融点125−130”、が
得られた。
実施例8
化合物BC
化合物BCを、実施例2に記載の如くして、(±)−ト
ランス−2−アミノ−N−メチル−1−(3−ピリジル
)シクロヘキサンカルボチオアミド(1,0g)及び塩
化アセチル(0,32g)から製造した。粗生成物を、
塩化メチレン/メタノール=92/8で溶離するシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジエチ
ルエーテルで洗浄して、(±)−トランス−2−アセト
アミド−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキ
サンカルボチオアミド、無色の固体(0,28g、24
%)、融点226−229”、が得られた。
ランス−2−アミノ−N−メチル−1−(3−ピリジル
)シクロヘキサンカルボチオアミド(1,0g)及び塩
化アセチル(0,32g)から製造した。粗生成物を、
塩化メチレン/メタノール=92/8で溶離するシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジエチ
ルエーテルで洗浄して、(±)−トランス−2−アセト
アミド−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキ
サンカルボチオアミド、無色の固体(0,28g、24
%)、融点226−229”、が得られた。
無水トルエン(85mff)中の2−(3−ピリジル)
シクロヘキサノン(log、57ミリモル)、(R)−
1−フェニルエチルアミン(3,1m(1,68ミリモ
ル)及びp−トルエンスルホン酸水S物CO。
シクロヘキサノン(log、57ミリモル)、(R)−
1−フェニルエチルアミン(3,1m(1,68ミリモ
ル)及びp−トルエンスルホン酸水S物CO。
11g%0.57ミリモル)の混合物を、アルゴン雰囲
気下に、ディーンーシュターク装置中で3時間加熱還流
した。
気下に、ディーンーシュターク装置中で3時間加熱還流
した。
冷却した溶液を真空中で14mm及び50℃、次いでO
,1mm及び40℃で濃縮して、2−(3−ピリジル)
−1−[(R)−1−フェニルエチルイミノコシクロヘ
キサンが粗製赤色油(18g)として得られ、これを更
に精製はしないで次の工程で使用した。
,1mm及び40℃で濃縮して、2−(3−ピリジル)
−1−[(R)−1−フェニルエチルイミノコシクロヘ
キサンが粗製赤色油(18g)として得られ、これを更
に精製はしないで次の工程で使用した。
一78°Cの無水テトラヒドロフラン(80mm)中の
この粗製2−(3−ピリジル)−1−[(R)−1−フ
ェニルエチルイミノコシクロヘキサン(18g)の撹拌
した溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6
M)(39,5m12.62.8ミリモル)で1時間に
わたり滴下により処理した。
この粗製2−(3−ピリジル)−1−[(R)−1−フ
ェニルエチルイミノコシクロヘキサン(18g)の撹拌
した溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6
M)(39,5m12.62.8ミリモル)で1時間に
わたり滴下により処理した。
得られる深赤色溶液を、−60℃で更に1時間撹拌し、
次いで一78°Cに冷却した。テトラヒドロ7ラン(8
mO中のメチルインチオシアネート(5g、68.6ミ
リモル)の溶液を、反応混合物に10分間にわたり滴下
により加え、次いでこれを1時間にわたり0℃に加温さ
せた。0℃で余分の30分の後、得られる混合物を塩化
アンモニウムの冷溶液(20%W/WXI OOmff
)中に注いだ。有機層を除去しそして水性層をジエチル
エーテル(2X100m<2)で抽出した。−緒にした
有機画分を順次に水(100mI2)及びプライン(l
oomQ)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。真空中での濃縮により、粗製2−[(R)−1−7
エニルエチルイミノ]−(S)−1−(3−ピリジル)
シクロヘキサン−N−メチルカルボチオアミドが橙色油
(23g)として得られ、これを更に精製はしないで次
の工程で使用した。
次いで一78°Cに冷却した。テトラヒドロ7ラン(8
mO中のメチルインチオシアネート(5g、68.6ミ
リモル)の溶液を、反応混合物に10分間にわたり滴下
により加え、次いでこれを1時間にわたり0℃に加温さ
せた。0℃で余分の30分の後、得られる混合物を塩化
アンモニウムの冷溶液(20%W/WXI OOmff
)中に注いだ。有機層を除去しそして水性層をジエチル
エーテル(2X100m<2)で抽出した。−緒にした
有機画分を順次に水(100mI2)及びプライン(l
oomQ)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。真空中での濃縮により、粗製2−[(R)−1−7
エニルエチルイミノ]−(S)−1−(3−ピリジル)
シクロヘキサン−N−メチルカルボチオアミドが橙色油
(23g)として得られ、これを更に精製はしないで次
の工程で使用した。
アルゴン雰囲気下の0℃の無水メタノール(70mff
)中の粗製2−[(R)−1−7zニルエチルイミノ]
−(S)−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン−N−
メチルカルボチオアミド(23g)の溶液を、水素化シ
アノホウ素ナトリウム(9g% 143ミリモル)で処
理した。次いでこの混合物に氷酢酸(9,8mQ、17
0ミリモル)を0℃で15分間にわたり滴下により加え
た。次いで反応混合物を1時間にわたり20℃に加温し
、更に20℃で30分間撹拌した。次いで水性炭酸ナト
リウム(1,5MX115mL 173ミリモル)を
、反応混合物にゆっくりと加え、これを次いでクロロホ
ルム(2X200mQ)で抽出した。−緒にした有機抽
出物を順次に水(200ml)及びブ(50mm)で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。
)中の粗製2−[(R)−1−7zニルエチルイミノ]
−(S)−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン−N−
メチルカルボチオアミド(23g)の溶液を、水素化シ
アノホウ素ナトリウム(9g% 143ミリモル)で処
理した。次いでこの混合物に氷酢酸(9,8mQ、17
0ミリモル)を0℃で15分間にわたり滴下により加え
た。次いで反応混合物を1時間にわたり20℃に加温し
、更に20℃で30分間撹拌した。次いで水性炭酸ナト
リウム(1,5MX115mL 173ミリモル)を
、反応混合物にゆっくりと加え、これを次いでクロロホ
ルム(2X200mQ)で抽出した。−緒にした有機抽
出物を順次に水(200ml)及びブ(50mm)で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。
30℃及び14++u++Hgでの減圧下の濃縮により
、粗製赤色油かえられ。これを酢酸エチルから再結晶さ
せて、(2R,l 5)−2−[(R)−1−フェニル
エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
−N−メチルカルボチオアミド(6,4g。
、粗製赤色油かえられ。これを酢酸エチルから再結晶さ
せて、(2R,l 5)−2−[(R)−1−フェニル
エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
−N−メチルカルボチオアミド(6,4g。
18.1ミリモル、32%全収率)、融点165−16
6℃が得られた。
6℃が得られた。
実測値;C,71,1%、H,7,7%、N。
11.9%、S、9.1%。C5tHxyNsSは、C
,71,3%、H,7,7%、N、11.9%、S、9
.1%を必要とする。
,71,3%、H,7,7%、N、11.9%、S、9
.1%を必要とする。
[,1酋−+(31@ (c−0,47,CHCh)’
H,N、M、R,1,05−1,805(m、7H)。
H,N、M、R,1,05−1,805(m、7H)。
1.35 (d、3H)、2.35 (ddd、IH)
i2.7 (d d、I H)、3.2 (d、3H)
、3゜2 (dd、IH)、3.7 (q、IH)、7
.2−7.4 (m、6H)、8.0 (ddd、LH
)。
i2.7 (d d、I H)、3.2 (d、3H)
、3゜2 (dd、IH)、3.7 (q、IH)、7
.2−7.4 (m、6H)、8.0 (ddd、LH
)。
8.5 (dd、IH)、8.9 (d、IH)、9゜
8(ブロードs、IH)。
8(ブロードs、IH)。
同様にして、下記の化合物を製造した。
* (2R,1S)−2−[(R)−1−(1−ナフ
チル)エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘ
キサン−N−メチルカルボチオアミド(酢酸エチルから
再結晶した)(47%全収率)融点204−205℃。
チル)エチルアミノ]−1−(3−ピリジル)シクロヘ
キサン−N−メチルカルボチオアミド(酢酸エチルから
再結晶した)(47%全収率)融点204−205℃。
実測値;C,74,4%、N17゜4%、N、10.3
%、S、7.8%。C□H2゜N、Sは、C174,4
%、H,7,3%、N110.4%、S、7.9%を必
要とする。
%、S、7.8%。C□H2゜N、Sは、C174,4
%、H,7,3%、N110.4%、S、7.9%を必
要とする。
[、]]B−−70°(c−0,5,CHCl5)’H
,N、M、R,1,1−1.65(m、6H)、1゜4
(d、3H)、 1.7 (bs、 IH)
、 1.9 (dcld、IH); 2.4
(ddd、 IH)、2.6 (dd、 IH)
、3.2 (d、3H)、 3.5 (dd。
,N、M、R,1,1−1.65(m、6H)、1゜4
(d、3H)、 1.7 (bs、 IH)
、 1.9 (dcld、IH); 2.4
(ddd、 IH)、2.6 (dd、 IH)
、3.2 (d、3H)、 3.5 (dd。
IH)、4.6(q、 IH)、7.3 (dd、
IH)。
IH)。
7.4−7.6 (m、4H)、7−8 (d、
I H)。
I H)。
7.9 (dd、 IH)、8.1 (m’、2
H)、8゜5 (dd、 IH)、9.0 (d
、 IH)、9.5(ブロードs、IH)。
H)、8゜5 (dd、 IH)、9.0 (d
、 IH)、9.5(ブロードs、IH)。
本 最初の出発物質として(R)−1−(1−ナフチル
)エチルアミンを使用した。
)エチルアミンを使用した。
** (2R,1S)−2−[(R)−1−シクロへ
キシルエチルアミノ)、−1−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサン−N−メチルカルボチオアミド(クロロホルム
、ジエチルエーテル及ヒエタノールの55:40:5混
合物で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、次いで酢酸エチルから再結晶した)(1
7%全収率)融点138−139℃。実測値、C,70
,1%、H,9,5%、N% 11.6%、S、8.9
%。Ct+)(3sN、Sは、C,70,1%、H,9
,3%、N、 11.7%、S、8.9%を必要とす
る。
キシルエチルアミノ)、−1−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサン−N−メチルカルボチオアミド(クロロホルム
、ジエチルエーテル及ヒエタノールの55:40:5混
合物で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、次いで酢酸エチルから再結晶した)(1
7%全収率)融点138−139℃。実測値、C,70
,1%、H,9,5%、N% 11.6%、S、8.9
%。Ct+)(3sN、Sは、C,70,1%、H,9
,3%、N、 11.7%、S、8.9%を必要とす
る。
[5] 1=+30’ (c−0,43,CHC1,
);NMRニー0.98 (a、3H)、0.98−1
゜6(m、9H)、1.6−1.9 (m、8H)、2
゜0−2.2 (m、2H)、2.6 (c、IH)。
);NMRニー0.98 (a、3H)、0.98−1
゜6(m、9H)、1.6−1.9 (m、8H)、2
゜0−2.2 (m、2H)、2.6 (c、IH)。
3.0 (dd、IH)、3.06 (dd、IH)。
3.1 (d、3H)、7.3 (dd、IH)、7゜
9 (dad、IH); 8.3 (dd、IH)、8
゜9 (d、IH)、10゜0(ブロードs、lH)。
9 (dad、IH); 8.3 (dd、IH)、8
゜9 (d、IH)、10゜0(ブロードs、lH)。
木本 最初の出発物質として(R)−1−シクロヘキシ
ルエチルアミンを使用した。
ルエチルアミンを使用した。
***(±)−(2R,l5)−1−[(R)−1−(
4−フルオロフェニル)エチルアミノ’)−2−(3−
ピリジル)シクロヘキサン−N−メチルカルボチオアミ
ド(りT:Iロホルム、ジエチルエーテル及びエタノー
ルの55:40:5混合物で溶離するシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いで酢酸エチル
から再結晶した)(10%全収率)融点130−135
℃。実測値;C,67゜8%、H,7,2%、N% 1
1.3%、S18゜6%。C,、H□FN、Sは、C,
67,9%、N17.1%、N、11.3%、S、8.
6%を必要とする。
4−フルオロフェニル)エチルアミノ’)−2−(3−
ピリジル)シクロヘキサン−N−メチルカルボチオアミ
ド(りT:Iロホルム、ジエチルエーテル及びエタノー
ルの55:40:5混合物で溶離するシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いで酢酸エチル
から再結晶した)(10%全収率)融点130−135
℃。実測値;C,67゜8%、H,7,2%、N% 1
1.3%、S18゜6%。C,、H□FN、Sは、C,
67,9%、N17.1%、N、11.3%、S、8.
6%を必要とする。
NMRニー1.0−1.2 (m、IH)、1.2−1
.8 (c、9H); 22−35(、H)、2.5−
2.6 (m、IH)、3.1 (d、3H)、3.
2−3.3 (ad、IH)、3.6 (q、 lH
)、8゜5 (m、IH)、8−9 (m、IH)、9
.2−9゜3(ブロードな一重線、IH)。
.8 (c、9H); 22−35(、H)、2.5−
2.6 (m、IH)、3.1 (d、3H)、3.
2−3.3 (ad、IH)、3.6 (q、 lH
)、8゜5 (m、IH)、8−9 (m、IH)、9
.2−9゜3(ブロードな一重線、IH)。
*** 最初の出発物質として(±)−1−(4−フ
ルオロフェニル)エチルアミンを使用した。
ルオロフェニル)エチルアミンを使用した。
実施例IO
化合物CA
乾燥ピリジン(5mO中の(±)−トランス−2−アミ
ノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
カルボチオアミド(0,5g)の撹拌した溶液を、ベン
ゼンスルホニルクロライド(35g)により0℃で滴下
により処理した。撹拌を0℃で1時間続けた。溶液を真
空中で蒸発させそして残留物を水(10m12)とクロ
ロホルム(10m12)とに分配した。有機相を水(1
0rrl)で洗浄し。乾燥し、蒸発させた。得られる赤
色油を塩化メチレン及びメタノール(96:4v/v)
の混合物で溶離するシリカゲルでの7ラツシユクロマト
グラフイーにかけて、ジエチルエーテルで摩砕した後、
(±)−トランス−N−メチル−2−フェニルスルホン
アミド−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチ
オアミド(0,16g)が淡橙色固体、融点254−2
55℃、の形態で得られた。
ノ−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
カルボチオアミド(0,5g)の撹拌した溶液を、ベン
ゼンスルホニルクロライド(35g)により0℃で滴下
により処理した。撹拌を0℃で1時間続けた。溶液を真
空中で蒸発させそして残留物を水(10m12)とクロ
ロホルム(10m12)とに分配した。有機相を水(1
0rrl)で洗浄し。乾燥し、蒸発させた。得られる赤
色油を塩化メチレン及びメタノール(96:4v/v)
の混合物で溶離するシリカゲルでの7ラツシユクロマト
グラフイーにかけて、ジエチルエーテルで摩砕した後、
(±)−トランス−N−メチル−2−フェニルスルホン
アミド−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチ
オアミド(0,16g)が淡橙色固体、融点254−2
55℃、の形態で得られた。
[NMR(400MHz)ニー1.3−2.4 (8H
,m)、3.0 (3H,d)、4−7(I H,m)
。
,m)、3.0 (3H,d)、4−7(I H,m)
。
5.2 (IH,d)、7.1 (IH,q)、7.5
(2H,t)、7.57 (IH,m)、7.62(L
H,b r)、7.7 (2H,m)、7.9(IH,
m)、8.4 (IH,m)、8.5 (IH。
(2H,t)、7.57 (IH,m)、7.62(L
H,b r)、7.7 (2H,m)、7.9(IH,
m)、8.4 (IH,m)、8.5 (IH。
d)】 。
実施例11
化合 CB、CC及びCD
アルゴン雰囲気下の無水ジクロロメタン(30mO中の
(±)−N−メチル−2−オキソ−1−(3−ピリジル
)シクロヘキサンカルボチオアミド(2゜5g及びアニ
リン(3,72g)の撹拌した懸濁液を、四塩化チタン
(0,8mQ)により25℃で滴下により処理した。反
応混合物を、反応が完了するまで(T L C分析によ
り判定して)25℃で撹拌し、次いでそれを水(100
mff)中の炭酸水素ナトリウム(16,8g)の溶液
中に注ぎ、15分間撹拌した。混合物をセライトのパッ
ドを通して濾過し、水性相をジクロロメタン(3X75
mg)で抽出した。−緒にした有機溶液を、水性炭酸水
素ナトリウム溶液(100mQ、10%w/w)、水(
50r+l)及び飽和ブライン(loom(1)で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空中で乾燥
して、粗製油の形態にあるN−メチル−2−フェニルイ
ミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミドが得られた。
(±)−N−メチル−2−オキソ−1−(3−ピリジル
)シクロヘキサンカルボチオアミド(2゜5g及びアニ
リン(3,72g)の撹拌した懸濁液を、四塩化チタン
(0,8mQ)により25℃で滴下により処理した。反
応混合物を、反応が完了するまで(T L C分析によ
り判定して)25℃で撹拌し、次いでそれを水(100
mff)中の炭酸水素ナトリウム(16,8g)の溶液
中に注ぎ、15分間撹拌した。混合物をセライトのパッ
ドを通して濾過し、水性相をジクロロメタン(3X75
mg)で抽出した。−緒にした有機溶液を、水性炭酸水
素ナトリウム溶液(100mQ、10%w/w)、水(
50r+l)及び飽和ブライン(loom(1)で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空中で乾燥
して、粗製油の形態にあるN−メチル−2−フェニルイ
ミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミドが得られた。
アルゴン雰囲気下に0℃に冷却されたジクロロメタン(
15m(1)中のこの粗製N−メチル−2−フェニルイ
ミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミドの撹拌した溶液を、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム(1,6g)で1回で処理した。次いで乾燥メタノー
ル(30m12)を加え、続いて氷酢酸(3m12)を
滴下により加えた。温度を25℃に上昇させ、反応混合
物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(150mff)
中に注いだ。水性相をジクロロメタン(3X100m(
2)で抽出し、−緒にした有機抽出物を、飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液(loorrl)、水(50mQ)
、次いで飽和プライン(100mj2)で洗浄し、iu
eナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製油を得
、これをジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物から
再結晶して、(±)−トランス−N−メチル−2−フェ
ニルアミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカル
ボチオアミド(1,9g、5.83)、融点195−1
96℃、を得た。
15m(1)中のこの粗製N−メチル−2−フェニルイ
ミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミドの撹拌した溶液を、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム(1,6g)で1回で処理した。次いで乾燥メタノー
ル(30m12)を加え、続いて氷酢酸(3m12)を
滴下により加えた。温度を25℃に上昇させ、反応混合
物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(150mff)
中に注いだ。水性相をジクロロメタン(3X100m(
2)で抽出し、−緒にした有機抽出物を、飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液(loorrl)、水(50mQ)
、次いで飽和プライン(100mj2)で洗浄し、iu
eナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製油を得
、これをジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物から
再結晶して、(±)−トランス−N−メチル−2−フェ
ニルアミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカル
ボチオアミド(1,9g、5.83)、融点195−1
96℃、を得た。
[NMRニー1.42−1.67 (m、4B);
l。
l。
80−1.90 (m、IH);2−1 11−2−
18(,1M)、2.31−2.37 (m、IH)
:2.62−2.70 (m、IH); 3.00
(d。
18(,1M)、2.31−2.37 (m、IH)
:2.62−2.70 (m、IH); 3.00
(d。
3H);3.61 (bd、II();4.49
(bs。
(bs。
IH); 6.62 (dd、2H): 6.74
(ddt、IH);7.13 (dt、2H):7
.23(ctd、IH);7.90 (dt、 l
H):8.42 (bs、IH);8−46 (d
d、IH):8゜75 (d、IH)、元素分析ニーC
,70,40;H,7,20、N、l 2.90 、S
、170%;計算値ニーC,70,10:H,7,10
:N、12.90;S、9.80%1 。
(ddt、IH);7.13 (dt、2H):7
.23(ctd、IH);7.90 (dt、 l
H):8.42 (bs、IH);8−46 (d
d、IH):8゜75 (d、IH)、元素分析ニーC
,70,40;H,7,20、N、l 2.90 、S
、170%;計算値ニーC,70,10:H,7,10
:N、12.90;S、9.80%1 。
アニリンをそれぞれ適当な量のベンジルアミン及び3−
ピリジルメチルアミンで代替して、同様な方法で行うこ
とにより、 (±)−トランス−N−メチル−1−ベンジルアミノ−
2−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド
、融点125−126℃(ジイソプロピルエーテルとジ
エチルエーテルの混合物から)[NMRニー1.25−
1−66 (m、5H);1.73−1.79 (m、
IH); 2.11−2.18 (m、LM)、2.2
5 (d t、IH): 2.73−2.80 (m、
IH); 3.04 (d、3H);3.33 (tl
d、IH); 3.75 (dd、2H);7−24−
7−37 (m、6H); 8.05 (d t。
ピリジルメチルアミンで代替して、同様な方法で行うこ
とにより、 (±)−トランス−N−メチル−1−ベンジルアミノ−
2−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオアミド
、融点125−126℃(ジイソプロピルエーテルとジ
エチルエーテルの混合物から)[NMRニー1.25−
1−66 (m、5H);1.73−1.79 (m、
IH); 2.11−2.18 (m、LM)、2.2
5 (d t、IH): 2.73−2.80 (m、
IH); 3.04 (d、3H);3.33 (tl
d、IH); 3.75 (dd、2H);7−24−
7−37 (m、6H); 8.05 (d t。
IH);8.48−(dd、IH);8.91 (d。
IH);9.00 (bs、IH):計算値ニーC17
0,70:H,7,40;N、12.40 ; S。
0,70:H,7,40;N、12.40 ; S。
9.50%:実測値−C,70,50;)I、7.50
;Nt 12.30 ;S、9.50%]、及び、(
−)−(I R,25)−N−メチル−2−(3−ピリ
ジル)メチルアミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点141−142℃(酢酸エ
チルから) [NMRニー1.29−1.63 (m、6H)。
;Nt 12.30 ;S、9.50%]、及び、(
−)−(I R,25)−N−メチル−2−(3−ピリ
ジル)メチルアミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点141−142℃(酢酸エ
チルから) [NMRニー1.29−1.63 (m、6H)。
1.68−1.75 (m、IH); 2.08−2.
14 (m、IH)、2.42 (d t、IH);
2.53−2.59 (m、IH);3.06 (d、
3H);3.59 (d、d、 IH); 3.
75 (dd、2H);7.24−7.29 (m
、2H) ; 7.55 (d t。
14 (m、IH)、2.42 (d t、IH);
2.53−2.59 (m、IH);3.06 (d、
3H);3.59 (d、d、 IH); 3.
75 (dd、2H);7.24−7.29 (m
、2H) ; 7.55 (d t。
IH);8.10 (dd、 IH);8.48−
8゜52 (m、2H);8.60 (bs、
IH) ;8゜93 (d、IH);計算値ニーC,
67,00;H,7,10;N、 16.45 ;
s、9.40%;実測値−〇、66.80;H,7,2
0;N、16゜30;S、9.60%; [α32F3
−−66.9° (C−0,538,CHCI 3)]
。
8゜52 (m、2H);8.60 (bs、
IH) ;8゜93 (d、IH);計算値ニーC,
67,00;H,7,10;N、 16.45 ;
s、9.40%;実測値−〇、66.80;H,7,2
0;N、16゜30;S、9.60%; [α32F3
−−66.9° (C−0,538,CHCI 3)]
。
が得られた。
参考例1
60℃のピリジン(5m+2)中の(±)−N−メチル
−2−オキソ−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボ
チオアミド(0−5g、2ミリモル)の溶液を、O−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0゜65g、4ミ!
Jモル)で処理し、次いで得られる混合物を60℃で2
4時間撹拌した。反応混合物を水(50rrl)と酢酸
エチル(25m+2)とに分配し、次いで水性層を酢酸
エチル(2X25mff)で抽出した。−緒にした有機
抽出物をブライン(50mff)で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥した。
−2−オキソ−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボ
チオアミド(0−5g、2ミリモル)の溶液を、O−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0゜65g、4ミ!
Jモル)で処理し、次いで得られる混合物を60℃で2
4時間撹拌した。反応混合物を水(50rrl)と酢酸
エチル(25m+2)とに分配し、次いで水性層を酢酸
エチル(2X25mff)で抽出した。−緒にした有機
抽出物をブライン(50mff)で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥した。
真空中でのうして、粗製油が得られ、これを酢酸エチル
から再結晶して、(±)−アンチ−N−メチル−2−ベ
ンジルオキシイミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキ
サノン(0,57g、1.6ミリモル)、融点128−
130℃、が得られた。
から再結晶して、(±)−アンチ−N−メチル−2−ベ
ンジルオキシイミノ−1−(3−ピリジル)シクロヘキ
サノン(0,57g、1.6ミリモル)、融点128−
130℃、が得られた。
NMRニー1.48−2.15 (c、4H)、2゜1
6−2.40 (m、 2H) 、 2.8−2.96
(m、2H)、2.96−3.04 (d、3H)。
6−2.40 (m、 2H) 、 2.8−2.96
(m、2H)、2.96−3.04 (d、3H)。
5゜02−5−08 (s、2H)、7.12−7.2
2 (c、3)()、7.32−7−44 (c、3H
)。
2 (c、3)()、7.32−7−44 (c、3H
)。
7.44−7.56 (m、2H)、8.16−8.3
8 (bs、LH)、8.38 8.52(c、2H)
−実測値:−C+ 67.7 ;H,6,5;N、l
l。
8 (bs、LH)、8.38 8.52(c、2H)
−実測値:−C+ 67.7 ;H,6,5;N、l
l。
9;S、9−0%;計算値ニーC,68,0; H。
6.6 ;N、11.9 ; S、9゜1%。
参考例2
参考例1の方法と同様にして、(S)−N−メチル−2
−オキソ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボ
チオアミドから、(−)−(S)−アンチ−2−(2,
3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルオキシイミノ
)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
カルボチオアミド、融点115−116°Cを製造した
。
−オキソ−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボ
チオアミドから、(−)−(S)−アンチ−2−(2,
3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルオキシイミノ
)−N−メチル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサン
カルボチオアミド、融点115−116°Cを製造した
。
本発明は、製薬学的に許容しうる担体又はコーティング
と共に1種又は1種より多くの一般式(1)の化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩を含有する製薬学的組成
物を、その範囲内に含む。
と共に1種又は1種より多くの一般式(1)の化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩を含有する製薬学的組成
物を、その範囲内に含む。
臨床的実施に際しては、本発明の化合物は、直腸内に投
与することができるが、好ましくは非経口的に、もし適
当ならば吸入により、又は更に好ましくは経口的に投与
される。
与することができるが、好ましくは非経口的に、もし適
当ならば吸入により、又は更に好ましくは経口的に投与
される。
経口投与用の固体組成物には、圧縮された錠剤、丸剤、
粉剤及び顆粒剤が包含される。このような固体組成物に
おいては、1種又は1種より多くの活性化合物を、デン
プン、スクロース又はラクトースなどの少なくとも1種
の不活性希釈剤と共に混合する。組成物は、普通に実施
されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、ステア
リン酸マグネシウムのような滑剤も含むことができる。
粉剤及び顆粒剤が包含される。このような固体組成物に
おいては、1種又は1種より多くの活性化合物を、デン
プン、スクロース又はラクトースなどの少なくとも1種
の不活性希釈剤と共に混合する。組成物は、普通に実施
されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、ステア
リン酸マグネシウムのような滑剤も含むことができる。
経口投与用の液体組成物には、水及び液体パラフィンな
どのような当業界で普通に使用される不活性希釈剤を含
有する、製薬学的に許容しうる乳液剤、溶液剤、懸濁液
剤、シロップ剤及びエリキシル剤が包含される。このよ
うな組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤及び懸濁化
剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、香料及び保存剤などの補助
剤を含むことができる。経口投与用の本発明に従う組成
物は、希釈剤又は賦形剤を添加して又は添加しないで1
種又は1種より多くの活性物質を含有する、ゼラチンな
どの吸収性物質のカプセルを包含する。
どのような当業界で普通に使用される不活性希釈剤を含
有する、製薬学的に許容しうる乳液剤、溶液剤、懸濁液
剤、シロップ剤及びエリキシル剤が包含される。このよ
うな組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤及び懸濁化
剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、香料及び保存剤などの補助
剤を含むことができる。経口投与用の本発明に従う組成
物は、希釈剤又は賦形剤を添加して又は添加しないで1
種又は1種より多くの活性物質を含有する、ゼラチンな
どの吸収性物質のカプセルを包含する。
非経口投与用の本発明に従う組成物には、無菌の水性、
水性−有機及び有機溶液剤、懸濁液剤及び乳液剤が包含
される。有機溶媒又は懸濁化媒体の例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオ
リーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン
酸エチルである。組成物は、安定剤、保存剤、湿潤剤、
乳化剤及び分散剤も含有することができる。組成物は、
例えば、バクテリア保持フィルターで濾過すること、組
成物に無菌化剤を導入すること、照射又は加熱により無
菌化することができる。組成物は、無菌の固体組成物の
形態で製造し、これを無菌の水又は成る他の無菌の注射
可能な媒体中に、使用の直前に溶解させることができる
。
水性−有機及び有機溶液剤、懸濁液剤及び乳液剤が包含
される。有機溶媒又は懸濁化媒体の例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオ
リーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン
酸エチルである。組成物は、安定剤、保存剤、湿潤剤、
乳化剤及び分散剤も含有することができる。組成物は、
例えば、バクテリア保持フィルターで濾過すること、組
成物に無菌化剤を導入すること、照射又は加熱により無
菌化することができる。組成物は、無菌の固体組成物の
形態で製造し、これを無菌の水又は成る他の無菌の注射
可能な媒体中に、使用の直前に溶解させることができる
。
吸入用の組成物は、後で噴霧化される無菌の水性溶液又
は公知の方法に従って処方された乾燥粉末であることが
できる。
は公知の方法に従って処方された乾燥粉末であることが
できる。
直腸投与用の固体組成物には、公知の方法に従って配合
されそして1種又は1種より多くの式(1)の化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩を含有する坐剤が包含さ
れる。
されそして1種又は1種より多くの式(1)の化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩を含有する坐剤が包含さ
れる。
本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることがで
き、それは、適当な投与量が得られるべき割合を構成す
るべきである。幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与
することができる。使用される用量は、医師により決定
されそして所望の治療効果、投与経路及び処理の期間及
び患者の状態に依存する。成人では、用量は、一般に、
軽口投与で0.001−50mg/kg体重/日である
。
き、それは、適当な投与量が得られるべき割合を構成す
るべきである。幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与
することができる。使用される用量は、医師により決定
されそして所望の治療効果、投与経路及び処理の期間及
び患者の状態に依存する。成人では、用量は、一般に、
軽口投与で0.001−50mg/kg体重/日である
。
吸入では、好ましい日用量は、0.001−5mg/k
g体重である。
g体重である。
本化合物は、男性パターン禿頭症に関連した頭髪損失の
抑制のために局所的に適用することもでき、好ましい日
用量は、例えば、5rr1分量で1日に2回又は3回適
用する0、1−10mg/kg体重である。
抑制のために局所的に適用することもでき、好ましい日
用量は、例えば、5rr1分量で1日に2回又は3回適
用する0、1−10mg/kg体重である。
下記の組成物実施例は、本発明に従う製薬学的組成物を
説明する。
説明する。
組成物例
(±)−トランス−2−ベンジルオキシアミノ−N−メ
チル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミド 20mgラクトース
100mgデンプン 601
1Igデキストリン 40mgステ
アリン酸マグネシウム 1mgを含有するNo、
2サイズのゼラチンカプセルを通常の方法に従って製造
した。
チル−1−(3−ピリジル)シクロヘキサンカルボチオ
アミド 20mgラクトース
100mgデンプン 601
1Igデキストリン 40mgステ
アリン酸マグネシウム 1mgを含有するNo、
2サイズのゼラチンカプセルを通常の方法に従って製造
した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1、式、
Rは、1−4mの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表し、 Aは、3−ピリジル、イソキノリン−4−イル、テトラ
ヒドロキノリン−3−イル、キノリン−3−イル、ピリ
ダジン−4−イル、5−ピリミジル、チアゾール−5−
イル、チェノ[2,3−blピリジン−5−イル、ピラ
ジン−2−イル、インドール−3−イル、チェノ[3,
2−blピリジン−6−イルから選ばれる、1個又は2
個の窒素原子を含む芳香族複素環基(l−4個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい)
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Yは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 R”lt、水素原子、随時置換されていてもよい、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘ
テロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオ
キシアルキル基、又は基BC(−0)−を表し、ここに
、Bは随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
又は芳香族複素環基を表し、 nは、O又はlを表し、そして、 nがOを表す場合には、R′は、水素原子、随時置換さ
れていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ
アルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族
ヘテロサイクリルオキシアルキル基、又は基BC(譚O
)−又はBSO,−を表し、 nが1を表す場合には、R′は、C2−4−アルケニル
、カルボキシ、C!−@−アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、C=、−アルコキシ、カルバモイル(1個又は
2個の01−1−アルキル基により置換されているか又
は置換されていない)、アミノ、C1−4−アルキルア
ミノ及びジーC8−2−アルキルアミノ基から選ばれた
1個又はそれより多くの置換基により置換されているか
又は置換されていない、l−4個の炭素原子を含む直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表わすか、又は、ベンジル、7
エネチル、l−す7チルメチル、2−す7チルメチル又
は3−ピリジルメチル基を表わし、これらの基の各々は
、その環が、1個又はそれより多くのハロゲン原子又は
ヒドロキシ、C1−1−アルキル、C1−6−アルコキ
シ(アルコキシは R1により表されたアルキル基につ
いて定義されたように置換されているか又は置換されて
いない)、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カル
ボキシ、Cl−4−アルキルアミノ、C2−5−アルカ
ノイルアミノ又はC1−6−アルコキシカルボニル基に
より置換されていてもよい、 の化合物及び製薬学的に許容しうるそれもの塩。
ル基を表し、 Aは、3−ピリジル、イソキノリン−4−イル、テトラ
ヒドロキノリン−3−イル、キノリン−3−イル、ピリ
ダジン−4−イル、5−ピリミジル、チアゾール−5−
イル、チェノ[2,3−blピリジン−5−イル、ピラ
ジン−2−イル、インドール−3−イル、チェノ[3,
2−blピリジン−6−イルから選ばれる、1個又は2
個の窒素原子を含む芳香族複素環基(l−4個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい)
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Yは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 R”lt、水素原子、随時置換されていてもよい、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘ
テロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオ
キシアルキル基、又は基BC(−0)−を表し、ここに
、Bは随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
又は芳香族複素環基を表し、 nは、O又はlを表し、そして、 nがOを表す場合には、R′は、水素原子、随時置換さ
れていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ
アルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族
ヘテロサイクリルオキシアルキル基、又は基BC(譚O
)−又はBSO,−を表し、 nが1を表す場合には、R′は、C2−4−アルケニル
、カルボキシ、C!−@−アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、C=、−アルコキシ、カルバモイル(1個又は
2個の01−1−アルキル基により置換されているか又
は置換されていない)、アミノ、C1−4−アルキルア
ミノ及びジーC8−2−アルキルアミノ基から選ばれた
1個又はそれより多くの置換基により置換されているか
又は置換されていない、l−4個の炭素原子を含む直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表わすか、又は、ベンジル、7
エネチル、l−す7チルメチル、2−す7チルメチル又
は3−ピリジルメチル基を表わし、これらの基の各々は
、その環が、1個又はそれより多くのハロゲン原子又は
ヒドロキシ、C1−1−アルキル、C1−6−アルコキ
シ(アルコキシは R1により表されたアルキル基につ
いて定義されたように置換されているか又は置換されて
いない)、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カル
ボキシ、Cl−4−アルキルアミノ、C2−5−アルカ
ノイルアミノ又はC1−6−アルコキシカルボニル基に
より置換されていてもよい、 の化合物及び製薬学的に許容しうるそれもの塩。
2、Yがメチレンを表す、上記lに記載の化合物。
3、Aが、3位置及び/又は5位置で電子吸引性基によ
り置換されておりそして更に随時ハロゲン原子(1個又
は複数)、Cl−4−アルキル又はC@−12−アリー
ル(例えばフェニル)基で置換されていてもよい、3−
ピリジル、6−クロロ−3−ピリジル、5−ブロモ−3
−ピリジル、3−キノリニル、4−インキノリニル又は
5−ピリミジル又はフェニルを表すか、又は、 フェニル基Aは、ハロゲン原子(1個又は複数)、Cl
−4−アルキル又はC,−、、−アリール基又は−緒に
なって縮合環を形成する置換基により置換されていても
よい、 上記l又は2に記載の化合物。
り置換されておりそして更に随時ハロゲン原子(1個又
は複数)、Cl−4−アルキル又はC@−12−アリー
ル(例えばフェニル)基で置換されていてもよい、3−
ピリジル、6−クロロ−3−ピリジル、5−ブロモ−3
−ピリジル、3−キノリニル、4−インキノリニル又は
5−ピリミジル又はフェニルを表すか、又は、 フェニル基Aは、ハロゲン原子(1個又は複数)、Cl
−4−アルキル又はC,−、、−アリール基又は−緒に
なって縮合環を形成する置換基により置換されていても
よい、 上記l又は2に記載の化合物。
4、電子吸引性基が、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルバモイル、カルボキシ、C1−5−アルカノ
イル、cZ−に−アルコキシカル;tc ニー /l/
又ハCI−4−アルキルスルホニル基又はフッ素、塩
素又は臭素原子である、上記3に記載の化合物。
チル、カルバモイル、カルボキシ、C1−5−アルカノ
イル、cZ−に−アルコキシカル;tc ニー /l/
又ハCI−4−アルキルスルホニル基又はフッ素、塩
素又は臭素原子である、上記3に記載の化合物。
5、Aが、フェニル、4−クロロフェニル、3−トリフ
ルオロメチルフェニル、3−ニトロフェニル、3.4−
ジクロロフェニル又は2−ナフチルを表す、上記1乃至
4のいずれかに記載の化合物。
ルオロメチルフェニル、3−ニトロフェニル、3.4−
ジクロロフェニル又は2−ナフチルを表す、上記1乃至
4のいずれかに記載の化合物。
6、Bが、フェニル、3−ピリジル又は2−チエニル基
又は直鎖又は分岐鎖アルキル基(1−6個の炭素原子を
含む)を表し、これらの基の各々は、ハロゲン原子又は
ヒドロキシ、C=4−アルキル、C3−3−アルケニル
、C1−4−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ
、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル ミノ、第四級アンモニウム、アミノ、cl−4−アルキ
ルアミノ及びジーC1−、−アルキルアミノ基(随時ヒ
ドロキシ基により置換されていてもよい)、C.、−ア
ルコキシカルボニルアミノ、C.−。
又は直鎖又は分岐鎖アルキル基(1−6個の炭素原子を
含む)を表し、これらの基の各々は、ハロゲン原子又は
ヒドロキシ、C=4−アルキル、C3−3−アルケニル
、C1−4−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ
、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル ミノ、第四級アンモニウム、アミノ、cl−4−アルキ
ルアミノ及びジーC1−、−アルキルアミノ基(随時ヒ
ドロキシ基により置換されていてもよい)、C.、−ア
ルコキシカルボニルアミノ、C.−。
アルカノイルアミノ又はC,−、−アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル(随時ヒドロキシ基により置換さ
れていてもよい1個又は2個のC,−。
ル基又はカルバモイル(随時ヒドロキシ基により置換さ
れていてもよい1個又は2個のC,−。
−アルキル基により置換されているか又は置換されてい
なくてもよい)から選ばれる1個又はそれより多くの置
換基により随時置換されていてもよく、そして窒素原子
上の2つの置換基は一緒になって、更にヘテロ原子を含
んでいてもよい鎖中に4−6個の原子を含んでいる直鎖
又は分岐鎖状の二価の基を形成していてもよく、又は Bは、ベンジル、フェネチル、l−ナフチルメチル、2
−す7チルメチル又は3−ピリジルメチル基を表す、 上記1乃至5のいずれかに記載の化合物。
なくてもよい)から選ばれる1個又はそれより多くの置
換基により随時置換されていてもよく、そして窒素原子
上の2つの置換基は一緒になって、更にヘテロ原子を含
んでいてもよい鎖中に4−6個の原子を含んでいる直鎖
又は分岐鎖状の二価の基を形成していてもよく、又は Bは、ベンジル、フェネチル、l−ナフチルメチル、2
−す7チルメチル又は3−ピリジルメチル基を表す、 上記1乃至5のいずれかに記載の化合物。
7、8が、フェニル、4−フルオロフェニル、3、4−
ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2−カル
ボキシフェニル、3−ピリジル、2−チエニル、メチル
、ブチル、2−カルボキシエチル、2−メトキシカルボ
ニルエチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニル
オキシメチル、アミノメチル、L−ブトキシカルボニル
アミノメチル、ベンジルアミノメチル、ベンジル、フェ
ネチル又はN−メチルピペリジノカルボニルエチル基を
表す、上記1乃至6のいずれかに記載の化合物0 8.R1が水素原子を表す、上記l乃至7のいずれかに
記載の化合物。
ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2−カル
ボキシフェニル、3−ピリジル、2−チエニル、メチル
、ブチル、2−カルボキシエチル、2−メトキシカルボ
ニルエチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニル
オキシメチル、アミノメチル、L−ブトキシカルボニル
アミノメチル、ベンジルアミノメチル、ベンジル、フェ
ネチル又はN−メチルピペリジノカルボニルエチル基を
表す、上記1乃至6のいずれかに記載の化合物0 8.R1が水素原子を表す、上記l乃至7のいずれかに
記載の化合物。
9.7ミノ基RIR1N−が、l−フェニルエチルアミ
ノ、1−(1−ナフチル)エチルアミノ、l−シクロヘ
キシルエチルアミノ又は1−(3−ピリジル)エチルア
ミノである、上記l乃至8のいずれかに記載の化合物。
ノ、1−(1−ナフチル)エチルアミノ、l−シクロヘ
キシルエチルアミノ又は1−(3−ピリジル)エチルア
ミノである、上記l乃至8のいずれかに記載の化合物。
10、下記の特徴、
(i)Rがメチルを表し、
(ii)Aが3−ピリジルを表し、
(iI)Yがメチレンを表し、
(iv ) Bが低級アルキル又は随時置換されていて
もよいフェニルを表し、 (v)R’が水素を表し、そして、 (vi)R’が、水素又は低級アルキルを表し、該低級
アルキルは、随時、ナフチル及び随時置換されていても
よいフェニル又は3−ピリジル、シクロアルキル及びヒ
ドロキシ基から選ばれた置換基を有していてもよく、又
は R1は、低級アルカノイル、又はアロイル、又はアリー
ルスルホニル基を表す、 の内の1つ又はそれより多くの特徴を含む、上記lに記
載の化合物。
もよいフェニルを表し、 (v)R’が水素を表し、そして、 (vi)R’が、水素又は低級アルキルを表し、該低級
アルキルは、随時、ナフチル及び随時置換されていても
よいフェニル又は3−ピリジル、シクロアルキル及びヒ
ドロキシ基から選ばれた置換基を有していてもよく、又
は R1は、低級アルカノイル、又はアロイル、又はアリー
ルスルホニル基を表す、 の内の1つ又はそれより多くの特徴を含む、上記lに記
載の化合物。
11、上記lに記載のチオホルムアミド誘導体又は製薬
学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、 (A)R”が水素原子を表す場合には、−数式、式中
Rl/ はR1について上記lで定義したとおりである
か、又はnが1である場合にR” は水素原子を表す、 の化合物を還元するか、又は、 (B)R’及びR1の1つ又は両方が、随時置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアル
キル、芳香族へテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテ
ロサイクリルオキシアルキル基を表す場合は R1及び
R1の少なくとも1つが水素原子を表す一般式(りの化
合物と、対応するアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキ
シアルキル、芳香族へテロサイクリルアルキル又は芳香
族へテロサイクリルオキシアルキルハライドとを、不活
性有機溶媒の不存在下又は存在下に反応させるか、又は
、 (C)R’及びR2の1つ又は両方が上記lで定義した
とおりの基BC(=0)−を表す場合には、R1及びR
8の少なくとも1つが水素原子を表す一般式(I)の化
合物と、−数式 BCOOH(TV) の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
か、又は、 (D)R’が上記lで定義したとおりの基BSO!−を
表す場合には、nが0でありモしてR1が水素原子を表
す一般式(I)の化合物と、−数式、BSO!X’
(V)式中、Bは前記したとおりであり
、Xlはハロゲン原子を表す、 のスルホニルハライドと反応させ、 続いて、場合により、このようにして得られたチオホル
ムアミド誘導体をその製薬学的に許容しうる塩に転化す
ること、 を含む方法。
学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、 (A)R”が水素原子を表す場合には、−数式、式中
Rl/ はR1について上記lで定義したとおりである
か、又はnが1である場合にR” は水素原子を表す、 の化合物を還元するか、又は、 (B)R’及びR1の1つ又は両方が、随時置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアル
キル、芳香族へテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテ
ロサイクリルオキシアルキル基を表す場合は R1及び
R1の少なくとも1つが水素原子を表す一般式(りの化
合物と、対応するアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキ
シアルキル、芳香族へテロサイクリルアルキル又は芳香
族へテロサイクリルオキシアルキルハライドとを、不活
性有機溶媒の不存在下又は存在下に反応させるか、又は
、 (C)R’及びR2の1つ又は両方が上記lで定義した
とおりの基BC(=0)−を表す場合には、R1及びR
8の少なくとも1つが水素原子を表す一般式(I)の化
合物と、−数式 BCOOH(TV) の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
か、又は、 (D)R’が上記lで定義したとおりの基BSO!−を
表す場合には、nが0でありモしてR1が水素原子を表
す一般式(I)の化合物と、−数式、BSO!X’
(V)式中、Bは前記したとおりであり
、Xlはハロゲン原子を表す、 のスルホニルハライドと反応させ、 続いて、場合により、このようにして得られたチオホル
ムアミド誘導体をその製薬学的に許容しうる塩に転化す
ること、 を含む方法。
12、上記lに記載のチオホルムアミド誘導体又はそれ
らの製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうる
担体又はコーティングと共に含有して成る製薬学的組成
物。
らの製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうる
担体又はコーティングと共に含有して成る製薬学的組成
物。
13、医薬として使用するための上記lに記載のチオホ
ルムアミド又はそれらの製薬学的に許容しうる塩。
ルムアミド又はそれらの製薬学的に許容しうる塩。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I Rは、1−4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表し、 Aは、3−ピリジル、イソキノリン−4−イル、テトラ
ヒドロキノリン−3−イル、キノリン−3−イル、ピリ
ダジン−4−イル、5−ピリミジル、チアゾール−5−
イル、チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル、ピラ
ジン−2−イル、インドール−3−イル、チエノ[3,
2−b]ピリジン−6−イルから選ばれる、1個又は2
個の窒素原子を含む芳香族複素環基(1−4個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい)
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Yは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 R^2は、水素原子、随時置換されていてもよい、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘ
テロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオ
キシアルキル基、又は基BC(=O)−を表し、ここに
、Bは随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
又は芳香族複素環基を表し、 nは、0又は1を表し、そして、 nが0を表す場合には、R^1は、水素原子、随時置換
されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキ
シアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香
族ヘテロサイクリルオキシアルキル基、又は基BC(=
O)−又はBSO_2−を表し、 nが1を表す場合には、R^1は、C_2_−_4−ア
ルケニル、カルボキシ、C_2_−_5−アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ、C_1_−_4−アルコキシ、
カルバモイル(1個又は2個のC_1_−_4−アルキ
ル基により置換されているか又は置換されていない)、
アミノ、C_1_−_4−アルキルアミノ及びジ−C_
1_−_4−アルキルアミノ基から選ばれた1個又はそ
れより多くの置換基により置換されているか又は置換さ
れていない、1−4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖
アルキル基を表わすか、又は、ベンジル、フェネチル、
1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル又は3−ピリ
ジルメチル基を表わし、これらの基の各々は、その環が
、1個又はそれより多くのハロゲン原子又はヒドロキシ
、C_1_−_4−アルキル、C_1_−_4−アルコ
キシ(アルコキシは、R^1により表されたアルキル基
について定義されたように置換されているか又は置換さ
れていない)、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
カルボキシ、C_1_−_4−アルキルアミノ、C_2
_−_5−アルカノイルアミノ又はC_2_−_5−ア
ルコキシカルボニル基により置換されていてもよい、 の化合物及び製薬学的に許容しうるそれらの塩。 2、特許請求の範囲第1項に記載のチオホルムアミド誘
導体又は製薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方
法であって、 (A)R^2が水素原子を表す場合には、一般式、▲数
式、化学式、表等があります▼III 式中、R^1′はR^1について上記1で定義したとお
りであるか、又はnが1である場合にR^1′は水素原
子を表す、 の化合物を還元するか、又は、 (B)R^1及びR^2の1つ又は両方が、随時置換さ
れていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ
アルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族
ヘテロサイクリルオキシアルキル基を表す場合は、R^
1及びR^2の少なくとも1つが水素原子を表す一般式
( I )の化合物と、対応するアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、
アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアル
キル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシアルキルハライ
ドとを、不活性有機溶媒の不存在下又は存在下に反応さ
せるか、又は、 (C)R^1及びR^2の1つ又は両方が上記1で定義
したとおりの基BC(=O)−を表す場合には、R^1
及びR^2の少なくとも1つが水素原子を表す一般式(
I )の化合物と、一般式 BCOOH(IV) の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
か、又は、 (D)R^1が上記1で定義したとおりの基BSO_2
−を表す場合には、nが0でありそしてR^1が水素原
子を表す一般式( I )の化合物と、一般式、BSO_
2X^1(V) 式中、Bは前記したとおりであり、X^1はハロゲン原
子を表す、 のスルホニルハライドと反応させ、 続いて、場合により、このようにして得られたチオホル
ムアミド誘導体をその製薬学的に許容しうる塩に転化す
ること、 を含む方法。 3、特許請求の範囲第1項に記載のチオホルムアミド誘
導体又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的
に許容しうる担体又はコーティングと共に含有して成る
製薬学的組成物。 4、医薬として使用するための特許請求の範囲第1項に
記載のチオホルムアミド又はそれらの製薬学的に許容し
うる塩。
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