JPH0363260A - 新規なチオホルムアミド誘導体 - Google Patents

新規なチオホルムアミド誘導体

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JPH0363260A
JPH0363260A JP2157400A JP15740090A JPH0363260A JP H0363260 A JPH0363260 A JP H0363260A JP 2157400 A JP2157400 A JP 2157400A JP 15740090 A JP15740090 A JP 15740090A JP H0363260 A JPH0363260 A JP H0363260A
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JP
Japan
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group
optionally substituted
aromatic
alkyl
pyridyl
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JP2157400A
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English (en)
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Terance W Hart
テランス・ウイリアム・ハート
Bernard Y J Vacher
ベルナール・イボン・ジヤツク・バシエ
Roger J A Walsh
ロジヤー・ジヨン・エイチソン・ウオルシユ
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Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な治療上有用なチオホルムアミド誘導体
、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。
本発明を要約すれば、式、 式中、 Ｒはアルキルを表し、 Ａは、随時置換されていてもよい、３−ピリジル、イン
キノリン−４−イル、テトラヒドロキノリン−３−イル
、キノリン−３−イル、ピリダジン−４−イル、５−ピ
リミジル、チアゾール−５−イル、チェノ［２，３−ｂ
ｌピリジン−５−イル、ピラジン−２−イル、インドー
ル−３−イル、チェノ［３，２−ｂｊピリダジン６−イ
ル又はフェニルを表し、 Ｙは、原子価結合、メチレン又はエチレンヲ表し、 Ｒ２は、水素を表すか、又は随時置換されていてもよい
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロ
サイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシ
アルキル基、又は基ＢＣ（−０）−又はＢＳＯ，−を表
し、ここに、Ｂは随時置換されていてもよいアルキル、
アリール又は芳香族複素環を表し、 ｎはＯ又はｌを表し、 ｎがＯを表す場合には、Ｒ１は、水素原子、随時置換さ
れていてもよい、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル
、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサ
イクリルオキシアルキル基、又は基ＢＣ（−０）−を表
し、 ｎが１を表す場合には、Ｒ１は、随時置換されていても
よい、アルキル、ベンジル、フェネチル、ｌ−す７チル
メチル、２−ナフチルメチル又は３−ピリジルメチル基
を表す、 のチオホルムアミド誘導体及び製薬学的に許容しうるそ
れらの塩は、薬理学的性質を有する。
本発明の新規なチオホルムアミド誘導体は、後記する一
般式（Ｉ）において、 Ｒは、１−４８の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表し、 Ａは、３−ピリジル、イソキノリン−４−イル、テトラ
ヒドロキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリ
ダジン−４−イル、５−ピリミジル、チアゾール−５−
イル、チェノ［２，３−ｂｌピリジン−５−イル、ピラ
ジン−２−イル、インドール−３−イル、チェノ［３，
２−ｂｌピリジン−６−イルから選ばれる、１個又は２
個の窒素原子を含む芳香族複素環基（ｌ−４個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい）
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Ｙは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 Ｒ２は、水素原子、随時置換されていてもよい（下記の
Ｂの如く）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシア
ルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘ
テロサイクリルオキシアルキル基、又は基ＢＣ（−０）
−を表し、ここに、Ｂは随時置換されていてもよいアル
キル、アリール、例えばフェニル、又は芳香族複素環、
例えば３−ピリジル基を表し、 ｎは、０又はｌを表し、そして、 ｎが０を表す場合には、Ｒ１は、水素原子、随時置換さ
れていてもよい（Ｂの如く）アルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ア
リールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキ
ル又は芳香族へテロサイクリルオキシアルキル基、又は
基ＢＣ（−０）−又はＢ５０Ｉ−を表し、 ｎが１を表す場合には、Ｒ１は、ｃ、＋４−アルケニル
、カルボキシ、Ｃ，−、−アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、Ｃ＋−ａ−アルコキシ、カルバモイル（１個又
は２個のＣ３−１−アルキル基により置換されているか
又は置換されていない）、アミノ、Ｃ１−６−アルキル
アミノ及びジーＣ８−１−アルキルアミノ基から選ばれ
た１個又はそれより多くの置換基により置換されている
か又は置換されていない、ｌ−４個の炭素原子を含む直
鎖又は分岐鎖アルキル基を表わす（例えば、Ｒ１は、メ
チル、２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−アミノプロ
ピル又は２−ヒドロキシ−３−ｔ、ブチルアミノプロピ
ル基を表すことができる）か、又は、ベンジル、フェネ
チル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル又は３
−ピリジルメチル基を表わし、これらの基の各々は、そ
の環が、１個又はそれより多くのハロゲン原子又はヒド
ロキシ、Ｃ＝、−アルキル、Ｃ，−、−アルコキシ（ア
ルコキシは、Ｒ′により表されたアルキル基について定
義されているように置換されているか又は置換されてい
ない）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ，−Ｓ−アルカノ
イルアミノ又はＣ８−１−アルコキシカルボニル基によ
り置換されていてもよい、−数式（１）の化合物及び製
薬学的に許容しうるそれらの塩である。
好ましくは、Ａは、３位置及び／又は５位置で、電子吸
引性基、例えば、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ２−１−アルカノイル
、Ｃ，、−アルコキシカルボニル又はＣ，−、−アルキ
ルスルホニル基又はフッ素、塩素又は臭素原子により置
換されておりモして隨時更にハロゲン原子（１個又は複
数）、ＣＩ−。
−アルキル又はＣＳ−＋Ｚ−アリール（例えばフェニル
）基（１個又は複数）により置換されていてもよい、３
−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−
３−ピリジル、３−キノリニル、４−イソキノリニル又
は５−ピリミジル、又はフェニルを表すか、又はフェニ
ル基Ａは、ハロゲン原子（１個又は複数）、Ｃ□−１−
アルキル又はＣ，−、！−アリール（例えばフェニル）
基、又は−緒になって縮合環、例えば２−す７チル基を
形成する置換基により置換されていてもよい。
基Ａ１１ｆｌｌえば、フェニル、４−クロロフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル
、３．４−ジクロロフェニル又は２−す７チル基を表す
ことができる。
好ましくは、Ｂは、フェニル、３−ピリジル又は２−チ
エニル基又は直鎖又は分岐鎖アルキル基（ｌ−６個の炭
素原子を含む）を表し、これらの基の各々は、ハロゲン
原子又はヒドロキシ、Ｃ，。
−アルキル、Ｃ７−１−アルケニル、ＣＩ−ａ−アル°
コキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチル、カルボキシ、ベンゾイルアミノ
、第四級アンモニウム、アミノ、Ｃ，−、−アルキルア
ミノ及びジーＣ１−１−アルキルアミ７基（随時ヒドロ
キシ基により置換されていてもよい）、ＣＩ−ｓ−アル
コキシカルボニルアミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミ
ノ又はＣ２−、！−アルコキシ力ルボニル基又はカルバ
モイル（随時ヒドロキシ基により置換されていてもよい
１個又は２個の０１−２−アルキル基により置換されて
いるか又は置換されていなくてもよい）から選ばれる１
個又はそれより多くの置換基により随時置換されていて
もよく、窒素原子上の２つの置換基は一緒になって、更
にヘテロ原子を含むことができる鎖中に４−６個の原子
を含む直鎖又は分岐鎖状の二価の基を形成していてもよ
く（例えばピペリジノカルボニル）、又は、Ｂは、ベン
ジル、７エネチル、ｌ−ナフチルメチル、２−ナフチル
メチル又は３−ピリジルメチル基を表す。
基Ｂは、例えば、フェニル、４−フルオロフェニル、３
．４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２
−カルボキシフェニル、３−ピリジル、２−チエニル、
メチル、ブチル、２−カルボキシエチル、２−メトキシ
カルボニルエチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル、アミノメチル、ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル、ベンジルアミノメチル フェネチル又はＮ−メチルピペリジノカルボニルエチル
基を表すことができる。
好ましくは、Ｒ３は、水素原子を表す。挙げることがで
きるアミノ基Ｒ’Ｒ”Ｎ−は、中でも、ｌ−フェニルエ
チルアミ−ノ，ｌ−（１−ナフチル）エチルアミノ、■
ーシクロへキシルエチルアミノ又はｌ−（３−ピリジル
）エチルアミノである。
環にアミノ基が存在すると、分子に不斉が生じこの不斉
は、隣接不斉炭素原子に関連して４つの立体異性体を生
じ、これらの異性体は、随時２つのラセミ対（ｒａｃｅ
ｍｉｃ　ｐａｉｒｓ）に分離することができる。Ｒ％Ａ
及びＹが前記したとおりである一般式（ＩＩ）のラセミ
対及びそのエナンチオマー、即ち、アミノ基が基−ＣＳ
ＮＨＲに関してトランス位置にある化合物、が好ましい
。
更に、成る場合には、置換基ＲＳＲ’及びＲ２が立体異
性に寄与する。すべてのこのような形態は本発明Ｉこよ
り包含される。
本発明の特に重要な化合物には、記号の少なくとも１つ
が下記より選ばれる意味、即ち、（ｉ）Ｒがメチルを表
し、 （ｉｉ）Ａが３−ピリジルを表し、 （ｉｊ　）Ｙがメチレンを表し、 （ｉｖ　）　Ｂが低級アルキル、例えば、メチル又は随
時置換されていてもよいフェニルを表し、（ｖ）Ｒ”が
水素を表し、そして、 （ｖｉ）Ｒ’が、水素又は低級アルキル、例えばメチル
又はエチルを表し、該低級アルキルは、随時、アリール
、好ましくはナフチル又は随意に置換されていてもよい
フェニル（このフェニルの随意の置換基は好ましくは１
個又はそれより多くのハロケン原子、好ましくはフッ素
原子である）又は３−ピリジル、シクロアルキル、例え
ばシクロヘキシル及びヒドロキシ基から選ばれた置換基
を有していてもよく、又はＲ１は、低級アルカノイル、
好ましくはアセチル又はアロイル、好ましくはベンゾイ
ル又はアリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホ
ニル基を表し、 他の記号は前記したとおりである、 から選ばれた意味を有する化合物及びそれらの製薬学的
に許容しうる塩が包含される。
本発明の特に重要な化合物には、下記の化合物、即ち、 ＡＡ　　（±）−トランス−２−ベンジルオキシアミノ
−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカ
ルボチオアミド、 ＡＢ　　（±）−トランス−２−メトキシアミノ−Ｎ−
メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチ
オアミド ＡＣ（±）−トランス−２−（４−フルオロベンジルオ
キシアミノ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シク
ロヘキサンカルボチオアミドＡＤ　　（Ｉ　Ｓ、２Ｒ）
−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル
オキシアミノ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド ＡＥ　　（±）−トランス−２−（２−ヒドロキシエト
キシアミノ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シク
ロヘキサンカルボチオアミド ＢＡ　　（±）−トランス−２−アミノ−Ｎ−メチル−
１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド ＢＢ　　（±）−トランス−２−ベンズアミド−Ｎ−メ
チル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ
アミド ＢＣ（±）−トランス−２−アセトアミド−Ｎ−メチル
−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ド ＢＤ　　（２Ｒ，ｌ５）−２−［（Ｒ）−１−フェニル
エチルアミノ］−１−（３−ピリジル）シクａヘキサン
−Ｎ−メチルカルボチオアミド ＢＥ　　（２Ｒ，ｌ５）−２−［（Ｒ）−１−（１−ナ
フチル）エチルアミノ］−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサン−Ｎ−メチルカルボチオアミドＢＦ　　（２Ｒ
，ｌ５）−２−［（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルア
ミノ］−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン−Ｎ−メ
チルカルボチオアミドＢＧ　　（±）−（２Ｒ，Ｉ　５
）−２−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミノ］−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン−Ｎ
−メチルカルボチオアミド ＣＡ　　（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−フェニル
スルホンアミ）’−１−（３−ピリジル）シクロヘキサ
ンカルボチオアミド ＣＢ　　（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−フェニル
アミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチ
オアミド ＣＣ（±）−トランス−Ｎ−メチル−１−ベンジルアミ
ノ−２−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオア
ミド ＣＤ　　（−）−（ＩＲ，２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（
３−ピリジル）メチルアミノ−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド が包含される。
文字ＡＡ乃至ＣＤは、明細書中で、例えば表及び実施例
で後に参照するのを容易にするために化合物に割り当て
られた。
本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質、特に、 （１）高血圧及び他の心臓血管疾患、例えばうっ血性心
不全を含む血管平滑筋収縮、及び狭心症（ａｎｇｉｎａ
）、末梢血管疾患及び脳血管疾患などの組織虚血と関連
した状態、 （２）可逆性気道閉塞及びぜん息を包含する呼吸平滑筋
収縮、 （３）消化性潰瘍（ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒｓ）、刺
激反応性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び憩室性疾患（ｄｉｖｅｒｔｉｃ
ｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）、刺激反応性膀胱症候群（
ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｓｙｎｄｒｏｍ
ｅ）及び早産を包含する胃腸管、膀胱及び子宮の平滑筋
の収縮、と関連した疾患の処置及び／又は予防に有用で
あることを示す性質を有する。
本発明の化合物は、局所的投与により男性パターン禿頭
症（ｍａｌｅ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｂａｌｄｎｅｓｓ）と
関連した頭髪損失の抑制に有用性も有する。
例えば、−数式（Ｉ）の化合物は血管弛緩活性試験に付
した。
使用した試験法は、血管弛緩活性を判別するための、ウ
ィンスロー（Ｗｉｎｓｌｏｗ）等〔ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・７アーマコロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ）、１３１，２１９−２２８（１９８６）
］及びカラキ（Ｋａｒａｋｉ）［ジャーナル・オプ・フ
ァーマコロジカル・メソッズ（Ｊ、Ｐｈａｍａｃｏｌ、
Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１且、ｌ−２１（１９８７）］によ
り記載された方法を改良したものであった。
胸部大動脈をラットが取り出しそして、内皮を剥ぎ取っ
た横断ストリップを、クレブス溶液（Ｋｒｅｂｓ　５ｏ
ｌｕｔｉｏｎ）の入った洛中に吊した（ｓｕｓｐｅｎｄ
ｓ）。
張力を記録しそして浴溶液に２０ｍＭ”（カリウムイオ
ン）を加えることにより収縮を誘発させた。
試験化合物を、増加する累積濃度で溶液として浴に加え
た。Ｋ＋誘発収縮を９０％減少させた試験化合物の浴溶
液中の濃度を決定しそして表Ｉに示された有効濃度（Ｅ
ＣＳ。）としてμＭで表した。
表Ｉ 活性 化合物　　　　　　　試験Ａ ＥＣ，。μＭ ＡＡ　　　　　・　　　　０．００３ ＡＢ　　　　　　　　　Ｏ，３ ＢＤ　　　　　　　　　０−００００３ＢＥ　　　　　
　　　　Ｏ，００３ −数式ＣＩ）の化合物及びそれらの中間体は、例えば後
部するような、公知の方法の適用又は改変により製造す
ることができる。
本明細書で使用した“公知の方法はという用語は、これ
までに使用されたか又は文献、例えば、ヨーロッパ特許
出願明細書第３２１２７４Ａ号及び第３２１２７３Ａ号
及びそれらの対応米国特許出願０７／２８５２１９及び
０７／２８５１１４に記載の方法を意味する。
本発明の特徴に従えば、Ｒ２が水素原子を表す一般式（
りの化合物は　Ｒ１７１がＲ１について前記に定義した
とおりであるか、又はｎが１である場合にＲ”は水素を
表すことができる一般式（ＩＩＩ）の化合物の還元によ
り製造することができる。
還元は、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄ
ｅ）又はボランを使用して、不活性有機溶媒中で随意に
不活性雰囲気下に、０−５０℃で行なわれる。
Ｒ１及びＲ１の１つ又は両方が、随時置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、
芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイ
クリルオキシアルキル基を表す一般式ＣＩ）の化合物は
、Ｒ′及びＲ２の少なくとも１つが水素原子を表す一般
式ＣＩ）の化合物を、対応するアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、
アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアル
キル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシアルキルハライ
ドと、不活性溶媒例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン又はトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テト
ラヒドロ７ラン又はジメチルホルムアミドの不存在下又
は存在下に、０℃乃至反応混合物の還流温度の温度で反
応させることにより製造することができる。
本発明の特徴に従えば、Ｒ′及びＲ２の１つ又は両方が
前記したとおりの基ＢＣ（−０）−を表す一般式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ１及びＨｚの少なくとも１つが水素原子
を表す一般式（Ｉ）の化合物を、−数式 ％式％（） の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
ことにより製造することができる。
反応は、随意に、酸受容体、例えば第三級アミン、例え
ばトリエチルアミン又は無機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウムの存在下に、好ましくは、無水不活性有機溶媒、
例えばクロロホルム又はアセトンの存在下に、そして好
ましくは一３０℃乃至＋３０°Ｃの温度で行なわれる。
本発明の特徴に従えば、Ｒ１が前記したとおりの基ＢＳ
Ｏ□−を表す一般式（１）の化合物は、ｎが０でありモ
してＲ１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を、−
数式、 ＢＳＯ！Ｘ’　　　　　　　　　（Ｖ）式中、Ｂは前記
したとおりであり、Ｘ’はハロゲン原子、好ましくは塩
素を表す、 のスルホニルハライドと反応させることにより製造する
ことができる。
反応は、随時、酸受容体、例えば第三級アミン、例えば
ピリジンの存在下に、好ましくは一３０℃乃至＋３０℃
、好ましくは０℃又は０℃付近の温度で行なわれる。
前記の方法により得られた一般式（ｉ）のチオホルムア
ミド誘導体は、通常の物理的方法、特に結晶化及びクロ
マトグラフィーにより精製して、特にキラルカラム（ｃ
ｂｉｒａｌ　ｃｏｌｕｍｎ）を使用してエナンチオマー
の混合物を分割することができる。
本明細書で使用した“製薬学的に許容しうる塩”という
用語は、塩を形成することができる一般式（Ｉ）の元の
化合物の有利な製薬学的性質が塩のアニオン又はカチオ
ンの副作用により損なわれないように、治療用量で使用
する際にその塩のアニオン又はカチオンが動物器官に対
して比較的無害であるような塩を意味する。
このような塩を形成することができる一般式（Ｉ）の化
合物の酸付加塩は、活性化合物としてそれ自体有用であ
ることはもちろんであるが、例えば塩と元の化合物との
溶解度の差の利用により、当業者には周知の方法により
、−数式（Ｉ）の元の化合物を精製するのに有用である
。−数式（Ｉ）の元の化合物は、公知の方法、例えば、
アルカリ、例えば水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性
アンモニア溶液により、酸付加塩から再生させることが
できる。
薬剤に使用するのに適した酸付加塩は、無機酸由来の塩
、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩及
び硝酸塩、及び有機酸由来の塩、例えば、シュウ酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩
、プロピオン酸塩、コハク酸塩、７マル酸塩、マレイン
酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、
ゲンチシン酸塩及びジー１）−トルオイル酒石酸塩（ｄ
ｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌｔａｒＬｒａＬｅｓ）から選ぶ
ことができる。
塩基との塩を形成することができる一般式（Ｉ）の化合
物の塩は、活性化合物としてそれ自体有用であることは
もちろんであるが、例えば塩と元の化合物との溶解度の
差の利用により、当業者には周知の方法により、−数式
（１）の元の化合物を精製するのに有用である。
塩基との好適な塩には、アルカリ金属（例えばナトリウ
ム及びカリウム）塩、アルカリ土金属（例えばカルシウ
ム及びマグネシウム）塩、アンモニウム及びアミン（例
えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オク
チルアミン、モルホリン及びジオクチルメチルアミン）
塩が包含される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物についての言及は、文
脈がそのようなことを許容する場合には、式（１）の化
合物の製薬学的に許容しうる塩についての言及を含むこ
とを意図する。
下記の実施例は、本発明に従う化合物の製造を説明する
。
特記しない限り、すべての核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルは、重クロロホルム中で２００ＭＨｚで記録された
。化学シフトは、テトラメチルシランシグナルに対して
ｐｐｔｍで表す。以下において使用した略号は下記のと
おりである。Ｂｍ−一重線、ｄ−二重線、を−三重線、
ｑ−四重線、謹−多重線、Ｃ−非分離バンド（ｕｎｒｅ
ｓｏｌｖｅｄ　ｂａｎｄ）、ｂ−ブロード。
哀稟旦ユ 化合物ＡＡ アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ１２）中
の（±）−２−ベンジルオキシイミノ−Ｎ−メチル−１
−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（
２，５ｇ）の撹拌した溶液を、２５°で水素化アルミニ
ウムリチウム（０，３０５ｇ）で少しずつ処理しそして
その温度で３．５時間撹拌した。緑色の懸濁液を水中で
冷却し、５＠で水（７５ｍ（１）により滴下によって処
理した。混合物をクロロホルム（３Ｘ７５ｍ（２）で抽
出し、−緒にした抽出物を乾燥しくｉ＊酸マグネシウム
）そして蒸発させた。残留物を、クロロホルム／メタノ
ール二９９／ｌで溶離するシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、続いてヘキサンで洗浄するこ
とにより、（±）−トランス−２−ベンジルオキシアミ
ノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン
カルボチオアミド、無色の固体（１゜Ｉｇ、４３％）、
融点１３６−１３７°、が得られた。実測値：Ｃ，６７
，６；Ｈ，７，０２：Ｎ、１１．７％；Ｃ！＠Ｈ＊ｓＮ
　ｓｏ　Ｓは、Ｃ，６７，６，Ｈ。
７．０９．、Ｎ、ｌ　１．８％を必要とする。
実施例２ 化合物ＡＢ 化合物ＡＢを、実施例１に記載の如くして、（±）−２
−メトキシイミノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）
シクロヘキサンカルボチオアミド（２゜５ｇ）から製造
した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール：９８．
５／１．５で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサンで洗浄して、（±）−ト
ランス−２−メトキシアミノ−Ｎ−メチル−１−（３−
ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、無色の固
体（１゜０ｇ５４０％）、融点１６５−１７０”、が得
られた。
実施例３ 化合物ＡＣ 化合物ＡＣを、実施例１に記載の如くして、（±）−２
−（４−フルオロベンジルオキシイミノ）−Ｎ−メチル
−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミ
ド（４，６ｇ）から製造した。粗生成物を、クロロホル
ム／メタノール：９　ｇ／２で溶離するシリカゲルでの
７ラツシユクロマトグラフイーにかけ、ペンタンで洗浄
して、（±）−トランス−２−（４−フルオロベンジル
オキシアミノ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド、無色の固体（０，９ｇ
。
１９％）、融点１２８−１３０°、が得られた。
実測値：Ｃ，６４，６；Ｈ，ａ’、６：Ｎ、ｌ　１．２
％：Ｃ！＠Ｈ＊ａＦ　Ｎ　ｓｏ　Ｓは、Ｃ，６４，３；
Ｈ，ａ。
４８；Ｎ、ｌ　１．０％を必要とする。
実施例４ 化合物ＡＤ 化合物ＡＤを、実施例１に記載の如くして、（−）−（
Ｓ）−２，−（２，３，４，・５，６−ペンタフルオロ
ベンジルオキシイミノ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリ
ジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（０゜４９ｇ）
から製造した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール
：９８．５／１．５で溶離するシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、（ｌ　Ｓ　、２　Ｒ）
−２−（２，３，４，５，６−ベンタフルオロベンジル
オキシアミノ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド、黄色の固体（０，３４
ｇ、６９％）、融点５７−６０’、が得られた。実測値
：Ｃ，５３，７；Ｈ１４，３７，Ｎ、９．５％；Ｃ２゜
Ｈ７゜Ｆ　５Ｎ３０　Ｓは、Ｃ１５３，９ｉＨ１４，５
３；Ｎ、９．４３％を必要とする。
実施例５ 化合物ＡＥ アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍ４）中の
（±’）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−Ｎ
−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ
チオアミド（２，５ｇ）の撹拌した溶液を、水素化アル
ミニウムリチウム（０，３５ｇ）で少しずつ処理し、温
度を４３″に上昇させた。ついで混合物を２５’で３時
間撹拌した。次いでそれを更なる量の水素化アルミニウ
ムリチウム（０，３４ｇ）で処理しモして２５°で３時
間撹拌した。
混合物を水浴中で冷却し、水（８０ｍ＜１）で滴下によ
り処理し、酢酸エチル（３Ｘ８０ｍｆｆ）で抽出し、−
緒にした抽出物を乾燥しそして蒸発させた。
残留物を、クロロホルム／メタノール：９５１５で溶離
するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ジエチルエーテルで洗浄して、（±）−トランス−
２−（２−ヒドロキシエトキシアミノ−Ｎ−メチル−１
−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、
無色の固体（０，４３ｇ、１７％）、融点１４２−１４
５”、が得られた。実測値：Ｃ，５８，Ｏ，Ｈ，’７．
３；Ｎ、１３゜５％；Ｃ＋５ＨｚｓＮｓＯｚＳは、Ｃ，
５８，２ｉＨ，７゜４９；Ｎ、１３．６％を必要とする
。
実施例６ 化合物ＢＡ 乾燥テトラヒドロフラン（５００ｒｒｌ）中の（±）−
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジ
ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（１３，２ｇ）の
溶液を、アルゴン下のテトラヒドロ７ラン（２５０ｍｍ
）中の水素化アルミニウムリチウム（７，６６ｇ）の懸
濁液に３０分間滴下により加えた。混合物を１．５時間
加熱還流し、次いでそれを５℃に冷却し、水（７５０ｍ
ｆｆ）で滴下により処理した。混合物をクロロホルム（
７Ｘ３５０ｍ１２）で抽出した。−緒にした抽出物を乾
燥しく硫酸マグネシウム）そして蒸発させた。残留物を
、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン：９０／
１８１５で溶離するシリカゲルでの７ラツシユクロマト
グラフイーにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、（±
）−トランス−２−アミノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピ
リジル））シクロヘキサンカルボチオアミド、無色の固
体（２，３ｇ１１９％）、融点１８４−１８８＠、が得
られた。
実施例７ 化合物ＢＢ 乾燥ピリジン（５，３ｍ＋２）中の（±）−トランス−
２−アミノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミド（０，５１ｇ）の溶液を０″
に冷却し、塩化ベンゾイル（０，２９ｇ）で滴下により
１６分間処理した。撹拌をＯ″で２゜５時間続けた。
溶液を真空中で濃縮しく４０”　／　０　、３ｍｍＨｇ
）、残留物を、クロロホルム（ｌｏｍＱ）と２Ｍ水性炭
酸ナトリウム溶液とに分配した。クロロホルム層を水（
ｌｏｍＱ）で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）そし
て蒸発させた。残留物をクロロホルム／メタノール：９
５１５で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ジエチルエーテルで洗浄して、（±）
−トランス−２−ベンズアミド−Ｎ−メチル−１−（３
−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド、黄色固
体（０，１５ｇ、２９％）、融点１２５−１３０”、が
得られた。
実施例８ 化合物ＢＣ 化合物ＢＣを、実施例２に記載の如くして、（±）−ト
ランス−２−アミノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル
）シクロヘキサンカルボチオアミド（１，０ｇ）及び塩
化アセチル（０，３２ｇ）から製造した。粗生成物を、
塩化メチレン／メタノール＝９２／８で溶離するシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジエチ
ルエーテルで洗浄して、（±）−トランス−２−アセト
アミド−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキ
サンカルボチオアミド、無色の固体（０，２８ｇ、２４
％）、融点２２６−２２９”、が得られた。
無水トルエン（８５ｍｆｆ）中の２−（３−ピリジル）
シクロヘキサノン（ｌｏｇ、５７ミリモル）、（Ｒ）−
１−フェニルエチルアミン（３，１ｍ（１，６８ミリモ
ル）及びｐ−トルエンスルホン酸水Ｓ物ＣＯ。
１１ｇ％０．５７ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲
気下に、ディーンーシュターク装置中で３時間加熱還流
した。
冷却した溶液を真空中で１４ｍｍ及び５０℃、次いでＯ
，１ｍｍ及び４０℃で濃縮して、２−（３−ピリジル）
−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチルイミノコシクロヘ
キサンが粗製赤色油（１８ｇ）として得られ、これを更
に精製はしないで次の工程で使用した。
一７８°Ｃの無水テトラヒドロフラン（８０ｍｍ）中の
この粗製２−（３−ピリジル）−１−［（Ｒ）−１−フ
ェニルエチルイミノコシクロヘキサン（１８ｇ）の撹拌
した溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６
Ｍ）（３９，５ｍ１２．６２．８ミリモル）で１時間に
わたり滴下により処理した。
得られる深赤色溶液を、−６０℃で更に１時間撹拌し、
次いで一７８°Ｃに冷却した。テトラヒドロ７ラン（８
ｍＯ中のメチルインチオシアネート（５ｇ、６８．６ミ
リモル）の溶液を、反応混合物に１０分間にわたり滴下
により加え、次いでこれを１時間にわたり０℃に加温さ
せた。０℃で余分の３０分の後、得られる混合物を塩化
アンモニウムの冷溶液（２０％Ｗ／ＷＸＩ　ＯＯｍｆｆ
）中に注いだ。有機層を除去しそして水性層をジエチル
エーテル（２Ｘ１００ｍ＜２）で抽出した。−緒にした
有機画分を順次に水（１００ｍＩ２）及びプライン（ｌ
ｏｏｍＱ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。真空中での濃縮により、粗製２−［（Ｒ）−１−７
エニルエチルイミノ］−（Ｓ）−１−（３−ピリジル）
シクロヘキサン−Ｎ−メチルカルボチオアミドが橙色油
（２３ｇ）として得られ、これを更に精製はしないで次
の工程で使用した。
アルゴン雰囲気下の０℃の無水メタノール（７０ｍｆｆ
）中の粗製２−［（Ｒ）−１−７ｚニルエチルイミノ］
−（Ｓ）−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン−Ｎ−
メチルカルボチオアミド（２３ｇ）の溶液を、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（９ｇ％　１４３ミリモル）で処
理した。次いでこの混合物に氷酢酸（９，８ｍＱ、１７
０ミリモル）を０℃で１５分間にわたり滴下により加え
た。次いで反応混合物を１時間にわたり２０℃に加温し
、更に２０℃で３０分間撹拌した。次いで水性炭酸ナト
リウム（１，５ＭＸ１１５ｍＬ　　１７３ミリモル）を
、反応混合物にゆっくりと加え、これを次いでクロロホ
ルム（２Ｘ２００ｍＱ）で抽出した。−緒にした有機抽
出物を順次に水（２００ｍｌ）及びブ（５０ｍｍ）で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。
３０℃及び１４＋＋ｕ＋＋Ｈｇでの減圧下の濃縮により
、粗製赤色油かえられ。これを酢酸エチルから再結晶さ
せて、（２Ｒ，ｌ　５）−２−［（Ｒ）−１−フェニル
エチルアミノ］−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン
−Ｎ−メチルカルボチオアミド（６，４ｇ。
１８．１ミリモル、３２％全収率）、融点１６５−１６
６℃が得られた。
実測値；Ｃ，７１，１％、Ｈ，７，７％、Ｎ。
１１．９％、Ｓ、９．１％。Ｃ５ｔＨｘｙＮｓＳは、Ｃ
，７１，３％、Ｈ，７，７％、Ｎ、１１．９％、Ｓ、９
．１％を必要とする。
［，１酋−＋（３１＠　（ｃ−０，４７，ＣＨＣｈ）’
Ｈ，Ｎ、Ｍ、Ｒ，１，０５−１，８０５（ｍ、７Ｈ）。
１．３５　（ｄ、３Ｈ）、２．３５　（ｄｄｄ、ＩＨ）
ｉ２．７　（ｄ　ｄ、Ｉ　Ｈ）、３．２　（ｄ、３Ｈ）
、３゜２　（ｄｄ、ＩＨ）、３．７　（ｑ、ＩＨ）、７
．２−７．４　（ｍ、６Ｈ）、８．０　（ｄｄｄ、ＬＨ
）。
８．５　（ｄｄ、ＩＨ）、８．９　（ｄ、ＩＨ）、９゜
８（ブロードｓ、ＩＨ）。
同様にして、下記の化合物を製造した。
＊　　（２Ｒ，１Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（１−ナフ
チル）エチルアミノ］−１−（３−ピリジル）シクロヘ
キサン−Ｎ−メチルカルボチオアミド（酢酸エチルから
再結晶した）（４７％全収率）融点２０４−２０５℃。
実測値；Ｃ，７４，４％、Ｎ１７゜４％、Ｎ、１０．３
％、Ｓ、７．８％。Ｃ□Ｈ２゜Ｎ、Ｓは、Ｃ１７４，４
％、Ｈ，７，３％、Ｎ１１０．４％、Ｓ、７．９％を必
要とする。
［、］］Ｂ−−７０°（ｃ−０，５，ＣＨＣｌ５）’Ｈ
，Ｎ、Ｍ、Ｒ，１，１−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１゜４
　　（ｄ、３Ｈ）、　　１．７　　（ｂｓ、　　ＩＨ）
、　　１．９　　（ｄｃｌｄ、ＩＨ）；　　２．４　　
（ｄｄｄ、　　ＩＨ）、２．６　　（ｄｄ、　　ＩＨ）
、３．２　　（ｄ、３Ｈ）、　　３．５　　（ｄｄ。
ＩＨ）、４．６（ｑ、　　ＩＨ）、７．３　　（ｄｄ、
　　ＩＨ）。
７．４−７．６　　（ｍ、４Ｈ）、７−８　　（ｄ、　
　Ｉ　Ｈ）。
７．９　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、８．１　　（ｍ’、２
Ｈ）、８゜５　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、９．０　　（ｄ
、　　ＩＨ）、９．５（ブロードｓ、ＩＨ）。
本　最初の出発物質として（Ｒ）−１−（１−ナフチル
）エチルアミンを使用した。
＊＊　　（２Ｒ，１Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−シクロへ
キシルエチルアミノ）、−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサン−Ｎ−メチルカルボチオアミド（クロロホルム
、ジエチルエーテル及ヒエタノールの５５：４０：５混
合物で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、次いで酢酸エチルから再結晶した）（１
７％全収率）融点１３８−１３９℃。実測値、Ｃ，７０
，１％、Ｈ，９，５％、Ｎ％　１１．６％、Ｓ、８．９
％。Ｃｔ＋）（３ｓＮ、Ｓは、Ｃ，７０，１％、Ｈ，９
，３％、Ｎ、　　１１．７％、Ｓ、８．９％を必要とす
る。
［５］　１＝＋３０’　　（ｃ−０，４３，ＣＨＣ１，
）；ＮＭＲニー０．９８　（ａ、３Ｈ）、０．９８−１
゜６（ｍ、９Ｈ）、１．６−１．９　（ｍ、８Ｈ）、２
゜０−２．２　（ｍ、２Ｈ）、２．６　（ｃ、ＩＨ）。
３．０　（ｄｄ、ＩＨ）、３．０６　（ｄｄ、ＩＨ）。
３．１　（ｄ、３Ｈ）、７．３　（ｄｄ、ＩＨ）、７゜
９　（ｄａｄ、ＩＨ）；　８．３　（ｄｄ、ＩＨ）、８
゜９　（ｄ、ＩＨ）、１０゜０（ブロードｓ、ｌＨ）。
木本　最初の出発物質として（Ｒ）−１−シクロヘキシ
ルエチルアミンを使用した。
＊＊＊（±）−（２Ｒ，ｌ５）−１−［（Ｒ）−１−（
４−フルオロフェニル）エチルアミノ’）−２−（３−
ピリジル）シクロヘキサン−Ｎ−メチルカルボチオアミ
ド（りＴ：Ｉロホルム、ジエチルエーテル及びエタノー
ルの５５：４０：５混合物で溶離するシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いで酢酸エチル
から再結晶した）（１０％全収率）融点１３０−１３５
℃。実測値；Ｃ，６７゜８％、Ｈ，７，２％、Ｎ％　１
１．３％、Ｓ１８゜６％。Ｃ，、Ｈ□ＦＮ、Ｓは、Ｃ，
６７，９％、Ｎ１７．１％、Ｎ、１１．３％、Ｓ、８．
６％を必要とする。
ＮＭＲニー１．０−１．２　（ｍ、ＩＨ）、１．２−１
．８　（ｃ、９Ｈ）；　２２−３５（、Ｈ）、２．５−
２．６　（ｍ、ＩＨ）、３．１　　（ｄ、３Ｈ）、３．
２−３．３　（ａｄ、ＩＨ）、３．６　（ｑ、　　ｌＨ
）、８゜５　（ｍ、ＩＨ）、８−９　（ｍ、ＩＨ）、９
．２−９゜３（ブロードな一重線、ＩＨ）。
＊＊＊　　最初の出発物質として（±）−１−（４−フ
ルオロフェニル）エチルアミンを使用した。
実施例ＩＯ 化合物ＣＡ 乾燥ピリジン（５ｍＯ中の（±）−トランス−２−アミ
ノ−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン
カルボチオアミド（０，５ｇ）の撹拌した溶液を、ベン
ゼンスルホニルクロライド（３５ｇ）により０℃で滴下
により処理した。撹拌を０℃で１時間続けた。溶液を真
空中で蒸発させそして残留物を水（１０ｍ１２）とクロ
ロホルム（１０ｍ１２）とに分配した。有機相を水（１
０ｒｒｌ）で洗浄し。乾燥し、蒸発させた。得られる赤
色油を塩化メチレン及びメタノール（９６：４ｖ／ｖ）
の混合物で溶離するシリカゲルでの７ラツシユクロマト
グラフイーにかけて、ジエチルエーテルで摩砕した後、
（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−フェニルスルホン
アミド−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチ
オアミド（０，１６ｇ）が淡橙色固体、融点２５４−２
５５℃、の形態で得られた。
［ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ニー１．３−２．４　（８Ｈ
，ｍ）、３．０　（３Ｈ，ｄ）、４−７（Ｉ　Ｈ，ｍ）
。
５．２　（ＩＨ，ｄ）、７．１　（ＩＨ，ｑ）、７．５
（２Ｈ，ｔ）、７．５７　（ＩＨ，ｍ）、７．６２（Ｌ
Ｈ，ｂ　ｒ）、７．７　（２Ｈ，ｍ）、７．９（ＩＨ，
ｍ）、８．４　　（ＩＨ，ｍ）、８．５　　（ＩＨ。
ｄ）】　。
実施例１１ 化合　ＣＢ、ＣＣ及びＣＤ アルゴン雰囲気下の無水ジクロロメタン（３０ｍＯ中の
（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル
）シクロヘキサンカルボチオアミド（２゜５ｇ及びアニ
リン（３，７２ｇ）の撹拌した懸濁液を、四塩化チタン
（０，８ｍＱ）により２５℃で滴下により処理した。反
応混合物を、反応が完了するまで（Ｔ　Ｌ　Ｃ分析によ
り判定して）２５℃で撹拌し、次いでそれを水（１００
ｍｆｆ）中の炭酸水素ナトリウム（１６，８ｇ）の溶液
中に注ぎ、１５分間撹拌した。混合物をセライトのパッ
ドを通して濾過し、水性相をジクロロメタン（３Ｘ７５
ｍｇ）で抽出した。−緒にした有機溶液を、水性炭酸水
素ナトリウム溶液（１００ｍＱ、１０％ｗ／ｗ）、水（
５０ｒ＋ｌ）及び飽和ブライン（ｌｏｏｍ（１）で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空中で乾燥
して、粗製油の形態にあるＮ−メチル−２−フェニルイ
ミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ
アミドが得られた。
アルゴン雰囲気下に０℃に冷却されたジクロロメタン（
１５ｍ（１）中のこの粗製Ｎ−メチル−２−フェニルイ
ミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ
アミドの撹拌した溶液を、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（１，６ｇ）で１回で処理した。次いで乾燥メタノー
ル（３０ｍ１２）を加え、続いて氷酢酸（３ｍ１２）を
滴下により加えた。温度を２５℃に上昇させ、反応混合
物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｆｆ）
中に注いだ。水性相をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍ（
２）で抽出し、−緒にした有機抽出物を、飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液（ｌｏｏｒｒｌ）、水（５０ｍＱ）
、次いで飽和プライン（１００ｍｊ２）で洗浄し、ｉｕ
ｅナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製油を得
、これをジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物から
再結晶して、（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−フェ
ニルアミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカル
ボチオアミド（１，９ｇ、５．８３）、融点１９５−１
９６℃、を得た。
［ＮＭＲニー１．４２−１．６７　　（ｍ、４Ｂ）；　
　ｌ。
８０−１．９０　　（ｍ、ＩＨ）；２−１　１１−２−
１８（，１Ｍ）、２．３１−２．３７　　（ｍ、ＩＨ）
：２．６２−２．７０　　（ｍ、ＩＨ）；　３．００　
　（ｄ。
３Ｈ）；３．６１　　（ｂｄ、ＩＩ（）；４．４９　　
（ｂｓ。
ＩＨ）；　６．６２　　（ｄｄ、２Ｈ）：　６．７４　
　（ｄｄｔ、ＩＨ）；７．１３　　（ｄｔ、２Ｈ）：７
．２３（ｃｔｄ、ＩＨ）；７．９０　　（ｄｔ、　　ｌ
Ｈ）：８．４２　　（ｂｓ、ＩＨ）；８−４６　　（ｄ
ｄ、ＩＨ）：８゜７５　（ｄ、ＩＨ）、元素分析ニーＣ
，７０，４０；Ｈ，７，２０、Ｎ、ｌ　２．９０　、Ｓ
、１７０％；計算値ニーＣ，７０，１０：Ｈ，７，１０
：Ｎ、１２．９０；Ｓ、９．８０％１　。
アニリンをそれぞれ適当な量のベンジルアミン及び３−
ピリジルメチルアミンで代替して、同様な方法で行うこ
とにより、 （±）−トランス−Ｎ−メチル−１−ベンジルアミノ−
２−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド
、融点１２５−１２６℃（ジイソプロピルエーテルとジ
エチルエーテルの混合物から）［ＮＭＲニー１．２５−
１−６６　（ｍ、５Ｈ）；１．７３−１．７９　（ｍ、
ＩＨ）；　２．１１−２．１８　（ｍ、ＬＭ）、２．２
５　（ｄ　ｔ、ＩＨ）：　２．７３−２．８０　（ｍ、
ＩＨ）；　３．０４　（ｄ、３Ｈ）；３．３３　（ｔｌ
ｄ、ＩＨ）；　３．７５　（ｄｄ、２Ｈ）；７−２４−
７−３７　（ｍ、６Ｈ）；　８．０５　（ｄ　ｔ。
ＩＨ）；８．４８−（ｄｄ、ＩＨ）；８．９１　（ｄ。
ＩＨ）；９．００　（ｂｓ、ＩＨ）：計算値ニーＣ１７
０，７０：Ｈ，７，４０；Ｎ、１２．４０　；　Ｓ。
９．５０％：実測値−Ｃ，７０，５０；）Ｉ、７．５０
　；Ｎｔ　１２．３０　；Ｓ、９．５０％］、及び、（
−）−（Ｉ　Ｒ，２５）−Ｎ−メチル−２−（３−ピリ
ジル）メチルアミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点１４１−１４２℃（酢酸エ
チルから） ［ＮＭＲニー１．２９−１．６３　（ｍ、６Ｈ）。
１．６８−１．７５　（ｍ、ＩＨ）；　２．０８−２．
１４　（ｍ、ＩＨ）、２．４２　（ｄ　ｔ、ＩＨ）；　
２．５３−２．５９　（ｍ、ＩＨ）；３．０６　（ｄ、
３Ｈ）；３．５９　　（ｄ、ｄ、　　ＩＨ）；　　３．
７５　　（ｄｄ、２Ｈ）；７．２４−７．２９　　（ｍ
、２Ｈ）　　；　　７．５５　　（ｄ　　ｔ。
ＩＨ）；８．１０　　（ｄｄ、　　ＩＨ）；８．４８−
８゜５２　　（ｍ、２Ｈ）；８．６０　　（ｂｓ、　　
ＩＨ）　　；８゜９３　（ｄ、ＩＨ）；計算値ニーＣ，
６７，００；Ｈ，７，１０；Ｎ、　　１６．４５　　；
ｓ、９．４０％；実測値−〇、６６．８０；Ｈ，７，２
０；Ｎ、１６゜３０；Ｓ、９．６０％；　［α３２Ｆ３
−−６６．９°　（Ｃ−０，５３８，ＣＨＣＩ　３）］
　　。
が得られた。
参考例１ ６０℃のピリジン（５ｍ＋２）中の（±）−Ｎ−メチル
−２−オキソ−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ
チオアミド（０−５ｇ、２ミリモル）の溶液を、Ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０゜６５ｇ、４ミ！
Ｊモル）で処理し、次いで得られる混合物を６０℃で２
４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｒｒｌ）と酢酸
エチル（２５ｍ＋２）とに分配し、次いで水性層を酢酸
エチル（２Ｘ２５ｍｆｆ）で抽出した。−緒にした有機
抽出物をブライン（５０ｍｆｆ）で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥した。
真空中でのうして、粗製油が得られ、これを酢酸エチル
から再結晶して、（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベ
ンジルオキシイミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキ
サノン（０，５７ｇ、１．６ミリモル）、融点１２８−
１３０℃、が得られた。
ＮＭＲニー１．４８−２．１５　（ｃ、４Ｈ）、２゜１
６−２．４０　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．８−２．９６
（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０４　（ｄ、３Ｈ）。
５゜０２−５−０８　（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．２
２　（ｃ、３）（）、７．３２−７−４４　（ｃ、３Ｈ
）。
７．４４−７．５６　（ｍ、２Ｈ）、８．１６−８．３
８　（ｂｓ、ＬＨ）、８．３８　８．５２（ｃ、２Ｈ）
−実測値：−Ｃ＋　６７．７　；Ｈ，６，５；Ｎ、ｌ　
ｌ。
９；Ｓ、９−０％；計算値ニーＣ，６８，０；　Ｈ。
６．６　；Ｎ、１１．９　；　Ｓ、９゜１％。
参考例２ 参考例１の方法と同様にして、（Ｓ）−Ｎ−メチル−２
−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ
チオアミドから、（−）−（Ｓ）−アンチ−２−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルオキシイミノ
）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン
カルボチオアミド、融点１１５−１１６°Ｃを製造した
。
本発明は、製薬学的に許容しうる担体又はコーティング
と共に１種又は１種より多くの一般式（１）の化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩を含有する製薬学的組成
物を、その範囲内に含む。
臨床的実施に際しては、本発明の化合物は、直腸内に投
与することができるが、好ましくは非経口的に、もし適
当ならば吸入により、又は更に好ましくは経口的に投与
される。
経口投与用の固体組成物には、圧縮された錠剤、丸剤、
粉剤及び顆粒剤が包含される。このような固体組成物に
おいては、１種又は１種より多くの活性化合物を、デン
プン、スクロース又はラクトースなどの少なくとも１種
の不活性希釈剤と共に混合する。組成物は、普通に実施
されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、ステア
リン酸マグネシウムのような滑剤も含むことができる。
経口投与用の液体組成物には、水及び液体パラフィンな
どのような当業界で普通に使用される不活性希釈剤を含
有する、製薬学的に許容しうる乳液剤、溶液剤、懸濁液
剤、シロップ剤及びエリキシル剤が包含される。このよ
うな組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤及び懸濁化
剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、香料及び保存剤などの補助
剤を含むことができる。経口投与用の本発明に従う組成
物は、希釈剤又は賦形剤を添加して又は添加しないで１
種又は１種より多くの活性物質を含有する、ゼラチンな
どの吸収性物質のカプセルを包含する。
非経口投与用の本発明に従う組成物には、無菌の水性、
水性−有機及び有機溶液剤、懸濁液剤及び乳液剤が包含
される。有機溶媒又は懸濁化媒体の例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオ
リーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン
酸エチルである。組成物は、安定剤、保存剤、湿潤剤、
乳化剤及び分散剤も含有することができる。組成物は、
例えば、バクテリア保持フィルターで濾過すること、組
成物に無菌化剤を導入すること、照射又は加熱により無
菌化することができる。組成物は、無菌の固体組成物の
形態で製造し、これを無菌の水又は成る他の無菌の注射
可能な媒体中に、使用の直前に溶解させることができる
。
吸入用の組成物は、後で噴霧化される無菌の水性溶液又
は公知の方法に従って処方された乾燥粉末であることが
できる。
直腸投与用の固体組成物には、公知の方法に従って配合
されそして１種又は１種より多くの式（１）の化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩を含有する坐剤が包含さ
れる。
本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることがで
き、それは、適当な投与量が得られるべき割合を構成す
るべきである。幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与
することができる。使用される用量は、医師により決定
されそして所望の治療効果、投与経路及び処理の期間及
び患者の状態に依存する。成人では、用量は、一般に、
軽口投与で０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である
。
吸入では、好ましい日用量は、０．００１−５ｍｇ／ｋ
ｇ体重である。
本化合物は、男性パターン禿頭症に関連した頭髪損失の
抑制のために局所的に適用することもでき、好ましい日
用量は、例えば、５ｒｒ１分量で１日に２回又は３回適
用する０、１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
下記の組成物実施例は、本発明に従う製薬学的組成物を
説明する。
組成物例 （±）−トランス−２−ベンジルオキシアミノ−Ｎ−メ
チル−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ
アミド　　　２０ｍｇラクトース　　　　　　　　　　
１００ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　６０１
１Ｉｇデキストリン　　　　　　　　　　４０ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　１ｍｇを含有するＮｏ、
２サイズのゼラチンカプセルを通常の方法に従って製造
した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１、式、 Ｒは、１−４ｍの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表し、 Ａは、３−ピリジル、イソキノリン−４−イル、テトラ
ヒドロキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリ
ダジン−４−イル、５−ピリミジル、チアゾール−５−
イル、チェノ［２，３−ｂｌピリジン−５−イル、ピラ
ジン−２−イル、インドール−３−イル、チェノ［３，
２−ｂｌピリジン−６−イルから選ばれる、１個又は２
個の窒素原子を含む芳香族複素環基（ｌ−４個の炭素原
子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい）
を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
表し、 Ｙは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
基を表し、 Ｒ”ｌｔ、水素原子、随時置換されていてもよい、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘ
テロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオ
キシアルキル基、又は基ＢＣ（−０）−を表し、ここに
、Ｂは随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
又は芳香族複素環基を表し、 ｎは、Ｏ又はｌを表し、そして、 ｎがＯを表す場合には、Ｒ′は、水素原子、随時置換さ
れていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ
アルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族
ヘテロサイクリルオキシアルキル基、又は基ＢＣ（譚Ｏ
）−又はＢＳＯ，−を表し、 ｎが１を表す場合には、Ｒ′は、Ｃ２−４−アルケニル
、カルボキシ、Ｃ！−＠−アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ、Ｃ＝、−アルコキシ、カルバモイル（１個又は
２個の０１−１−アルキル基により置換されているか又
は置換されていない）、アミノ、Ｃ１−４−アルキルア
ミノ及びジーＣ８−２−アルキルアミノ基から選ばれた
１個又はそれより多くの置換基により置換されているか
又は置換されていない、ｌ−４個の炭素原子を含む直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表わすか、又は、ベンジル、７
エネチル、ｌ−す７チルメチル、２−す７チルメチル又
は３−ピリジルメチル基を表わし、これらの基の各々は
、その環が、１個又はそれより多くのハロゲン原子又は
ヒドロキシ、Ｃ１−１−アルキル、Ｃ１−６−アルコキ
シ（アルコキシは　Ｒ１により表されたアルキル基につ
いて定義されたように置換されているか又は置換されて
いない）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カル
ボキシ、Ｃｌ−４−アルキルアミノ、Ｃ２−５−アルカ
ノイルアミノ又はＣ１−６−アルコキシカルボニル基に
より置換されていてもよい、 の化合物及び製薬学的に許容しうるそれもの塩。
２、Ｙがメチレンを表す、上記ｌに記載の化合物。
３、Ａが、３位置及び／又は５位置で電子吸引性基によ
り置換されておりそして更に随時ハロゲン原子（１個又
は複数）、Ｃｌ−４−アルキル又はＣ＠−１２−アリー
ル（例えばフェニル）基で置換されていてもよい、３−
ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−３
−ピリジル、３−キノリニル、４−インキノリニル又は
５−ピリミジル又はフェニルを表すか、又は、 フェニル基Ａは、ハロゲン原子（１個又は複数）、Ｃｌ
−４−アルキル又はＣ，−、、−アリール基又は−緒に
なって縮合環を形成する置換基により置換されていても
よい、 上記ｌ又は２に記載の化合物。
４、電子吸引性基が、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−５−アルカノ
イル、ｃＺ−に−アルコキシカル；ｔｃ　ニー　／ｌ／
　又ハＣＩ−４−アルキルスルホニル基又はフッ素、塩
素又は臭素原子である、上記３に記載の化合物。
５、Ａが、フェニル、４−クロロフェニル、３−トリフ
ルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３．４−
ジクロロフェニル又は２−ナフチルを表す、上記１乃至
４のいずれかに記載の化合物。
６、Ｂが、フェニル、３−ピリジル又は２−チエニル基
又は直鎖又は分岐鎖アルキル基（１−６個の炭素原子を
含む）を表し、これらの基の各々は、ハロゲン原子又は
ヒドロキシ、Ｃ＝４−アルキル、Ｃ３−３−アルケニル
、Ｃ１−４−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ
、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル ミノ、第四級アンモニウム、アミノ、ｃｌ−４−アルキ
ルアミノ及びジーＣ１−、−アルキルアミノ基（随時ヒ
ドロキシ基により置換されていてもよい）、Ｃ．、−ア
ルコキシカルボニルアミノ、Ｃ．−。
アルカノイルアミノ又はＣ，−、−アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル（随時ヒドロキシ基により置換さ
れていてもよい１個又は２個のＣ，−。
−アルキル基により置換されているか又は置換されてい
なくてもよい）から選ばれる１個又はそれより多くの置
換基により随時置換されていてもよく、そして窒素原子
上の２つの置換基は一緒になって、更にヘテロ原子を含
んでいてもよい鎖中に４−６個の原子を含んでいる直鎖
又は分岐鎖状の二価の基を形成していてもよく、又は Ｂは、ベンジル、フェネチル、ｌ−ナフチルメチル、２
−す７チルメチル又は３−ピリジルメチル基を表す、 上記１乃至５のいずれかに記載の化合物。
７、８が、フェニル、４−フルオロフェニル、３、４−
ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２−カル
ボキシフェニル、３−ピリジル、２−チエニル、メチル
、ブチル、２−カルボキシエチル、２−メトキシカルボ
ニルエチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニル
オキシメチル、アミノメチル、Ｌ−ブトキシカルボニル
アミノメチル、ベンジルアミノメチル、ベンジル、フェ
ネチル又はＮ−メチルピペリジノカルボニルエチル基を
表す、上記１乃至６のいずれかに記載の化合物０ ８．Ｒ１が水素原子を表す、上記ｌ乃至７のいずれかに
記載の化合物。
９．７ミノ基ＲＩＲ１Ｎ−が、ｌ−フェニルエチルアミ
ノ、１−（１−ナフチル）エチルアミノ、ｌ−シクロヘ
キシルエチルアミノ又は１−（３−ピリジル）エチルア
ミノである、上記ｌ乃至８のいずれかに記載の化合物。
１０、下記の特徴、 （ｉ）Ｒがメチルを表し、 （ｉｉ）Ａが３−ピリジルを表し、 （ｉＩ）Ｙがメチレンを表し、 （ｉｖ　）　Ｂが低級アルキル又は随時置換されていて
もよいフェニルを表し、 （ｖ）Ｒ’が水素を表し、そして、 （ｖｉ）Ｒ’が、水素又は低級アルキルを表し、該低級
アルキルは、随時、ナフチル及び随時置換されていても
よいフェニル又は３−ピリジル、シクロアルキル及びヒ
ドロキシ基から選ばれた置換基を有していてもよく、又
は Ｒ１は、低級アルカノイル、又はアロイル、又はアリー
ルスルホニル基を表す、 の内の１つ又はそれより多くの特徴を含む、上記ｌに記
載の化合物。
１１、上記ｌに記載のチオホルムアミド誘導体又は製薬
学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、 （Ａ）Ｒ”が水素原子を表す場合には、−数式、式中　
Ｒｌ／　はＲ１について上記ｌで定義したとおりである
か、又はｎが１である場合にＲ”　は水素原子を表す、 の化合物を還元するか、又は、 （Ｂ）Ｒ’及びＲ１の１つ又は両方が、随時置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアル
キル、芳香族へテロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテ
ロサイクリルオキシアルキル基を表す場合は　Ｒ１及び
Ｒ１の少なくとも１つが水素原子を表す一般式（りの化
合物と、対応するアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキ
シアルキル、芳香族へテロサイクリルアルキル又は芳香
族へテロサイクリルオキシアルキルハライドとを、不活
性有機溶媒の不存在下又は存在下に反応させるか、又は
、 （Ｃ）Ｒ’及びＲ２の１つ又は両方が上記ｌで定義した
とおりの基ＢＣ（＝０）−を表す場合には、Ｒ１及びＲ
８の少なくとも１つが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化
合物と、−数式 ＢＣＯＯＨ（ＴＶ） の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
か、又は、 （Ｄ）Ｒ’が上記ｌで定義したとおりの基ＢＳＯ！−を
表す場合には、ｎが０でありモしてＲ１が水素原子を表
す一般式（Ｉ）の化合物と、−数式、ＢＳＯ！Ｘ’　　
　　　　　　　（Ｖ）式中、Ｂは前記したとおりであり
、Ｘｌはハロゲン原子を表す、 のスルホニルハライドと反応させ、 続いて、場合により、このようにして得られたチオホル
ムアミド誘導体をその製薬学的に許容しうる塩に転化す
ること、 を含む方法。
１２、上記ｌに記載のチオホルムアミド誘導体又はそれ
らの製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうる
担体又はコーティングと共に含有して成る製薬学的組成
物。
１３、医薬として使用するための上記ｌに記載のチオホ
ルムアミド又はそれらの製薬学的に許容しうる塩。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｒは、１−４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキ
    ル基を表し、 Ａは、３−ピリジル、イソキノリン−４−イル、テトラ
    ヒドロキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリ
    ダジン−４−イル、５−ピリミジル、チアゾール−５−
    イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラ
    ジン−２−イル、インドール−３−イル、チエノ［３，
    ２−ｂ］ピリジン−６−イルから選ばれる、１個又は２
    個の窒素原子を含む芳香族複素環基（１−４個の炭素原
    子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ基によ
    り又はハロゲン原子により随時置換されていてもよい）
    を表すか、又は随時置換されていてもよいフェニル基を
    表し、 Ｙは、原子価結合又はエチレン又は好ましくはメチレン
    基を表し、 Ｒ＾２は、水素原子、随時置換されていてもよい、アル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、芳香族ヘ
    テロサイクリルアルキル又は芳香族ヘテロサイクリルオ
    キシアルキル基、又は基ＢＣ（＝Ｏ）−を表し、ここに
    、Ｂは随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
    又は芳香族複素環基を表し、 ｎは、０又は１を表し、そして、 ｎが０を表す場合には、Ｒ＾１は、水素原子、随時置換
    されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキ
    シアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香
    族ヘテロサイクリルオキシアルキル基、又は基ＢＣ（＝
    Ｏ）−又はＢＳＯ＿２−を表し、 ｎが１を表す場合には、Ｒ＾１は、Ｃ＿２＿−＿４−ア
    ルケニル、カルボキシ、Ｃ＿２＿−＿５−アルコキシカ
    ルボニル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシ、
    カルバモイル（１個又は２個のＣ＿１＿−＿４−アルキ
    ル基により置換されているか又は置換されていない）、
    アミノ、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノ及びジ−Ｃ＿
    １＿−＿４−アルキルアミノ基から選ばれた１個又はそ
    れより多くの置換基により置換されているか又は置換さ
    れていない、１−４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖
    アルキル基を表わすか、又は、ベンジル、フェネチル、
    １−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル又は３−ピリ
    ジルメチル基を表わし、これらの基の各々は、その環が
    、１個又はそれより多くのハロゲン原子又はヒドロキシ
    、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アルコ
    キシ（アルコキシは、Ｒ＾１により表されたアルキル基
    について定義されたように置換されているか又は置換さ
    れていない）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    カルボキシ、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノ、Ｃ＿２
    ＿−＿５−アルカノイルアミノ又はＣ＿２＿−＿５−ア
    ルコキシカルボニル基により置換されていてもよい、 の化合物及び製薬学的に許容しうるそれらの塩。 ２、特許請求の範囲第１項に記載のチオホルムアミド誘
    導体又は製薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方
    法であって、 （Ａ）Ｒ＾２が水素原子を表す場合には、一般式、▲数
    式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１′はＲ＾１について上記１で定義したとお
    りであるか、又はｎが１である場合にＲ＾１′は水素原
    子を表す、 の化合物を還元するか、又は、 （Ｂ）Ｒ＾１及びＲ＾２の１つ又は両方が、随時置換さ
    れていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ
    アルキル、芳香族ヘテロサイクリルアルキル又は芳香族
    ヘテロサイクリルオキシアルキル基を表す場合は、Ｒ＾
    １及びＲ＾２の少なくとも１つが水素原子を表す一般式
    （ I ）の化合物と、対応するアルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、
    アリールオキシアルキル、芳香族ヘテロサイクリルアル
    キル又は芳香族ヘテロサイクリルオキシアルキルハライ
    ドとを、不活性有機溶媒の不存在下又は存在下に反応さ
    せるか、又は、 （Ｃ）Ｒ＾１及びＲ＾２の１つ又は両方が上記１で定義
    したとおりの基ＢＣ（＝Ｏ）−を表す場合には、Ｒ＾１
    及びＲ＾２の少なくとも１つが水素原子を表す一般式（
    I ）の化合物と、一般式 ＢＣＯＯＨ（IV） の化合物の酸ハライド又は反応性酸無水物と反応させる
    か、又は、 （Ｄ）Ｒ＾１が上記１で定義したとおりの基ＢＳＯ＿２
    −を表す場合には、ｎが０でありそしてＲ＾１が水素原
    子を表す一般式（ I ）の化合物と、一般式、ＢＳＯ＿
    ２Ｘ＾１（Ｖ） 式中、Ｂは前記したとおりであり、Ｘ＾１はハロゲン原
    子を表す、 のスルホニルハライドと反応させ、 続いて、場合により、このようにして得られたチオホル
    ムアミド誘導体をその製薬学的に許容しうる塩に転化す
    ること、 を含む方法。 ３、特許請求の範囲第１項に記載のチオホルムアミド誘
    導体又はそれらの製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的
    に許容しうる担体又はコーティングと共に含有して成る
    製薬学的組成物。 ４、医薬として使用するための特許請求の範囲第１項に
    記載のチオホルムアミド又はそれらの製薬学的に許容し
    うる塩。
JP2157400A 1989-06-16 1990-06-15 新規なチオホルムアミド誘導体 Pending JPH0363260A (ja)

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