PT94390A - Processo de preparacao de derivados da tioformamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da tioformamida e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Terance William Hart
Bernard Yvon Jack Vacher
Roger John Aitchison Walsh
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Rhone Poulenc Sante
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Description

71 150 JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172
MEMÕRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se ao processo de preparação de no vos derivados da tioformamida, terapeuticamente úteis, e de compo sições farmacêuticas que os contem.
Os novos derivados de tioformamida do presente invento, são compostos com a formula geral (I), que aqui depois se apresenta, em que R representa um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, A representa um radical hete rocíclico aromático, contendo iam ou dois átomos de azoto (faculta tivamente substituídos por um radical alquilo ou alcoxilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um átomo de halogineo), seleccionado de entre pirid-3-ilo, iso quinolin-4-ilo, tetra-hidroquinolin-3-ilo, quinolin-3-ilo, pirida zin-4-ilo, pirinid-5-ilo, tiazol-5-ilo, tieno[2,3-b]piridin-5-ilo, pirazin-2-ilo, indol-3-ilo e tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, ou representa um grupo fenilo facultativamente substituído e Y representa uma ligação de valência ou um radical etileno ou, preferivelmente, 2 , metileno, R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialqui lo, Heterociclilalquilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático, facultativamente substituído (como a seguir se descreve para B) ou um grupo BC(=0)-, em que B representa um grupo alquilo, arilo, p.e., fenilo, ou heterocíclico aromático, p.e., pirid-3-ilo, facultativamente substituído, n representa 0 ou 1, e quando n re-presenta 0, R pode representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ari loxialquilo, heterociclilalquilo aromático ou heterocicliloxialqui lo aromático, facultativamente substituído (como B), ou um grupo BC(=0)- ou BS02-, e quando n representa 1, R representa um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 4 áto mos de carbono, que está não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os grupos alcenilo C2_^ carboxilo, alcoxi C2_^ carbonilo, hidroxilo, alcoxilo carba- moílo (não substituído ou substituído por um ou por dois grupos 1 alquiloC^ ^) , amino, alquile^ ^amino e dialquilC^ ^amino (p.e., R pode representar um radical metilo, 2-hidroxi-3-isopropilaminopro-pilo ou 2-hidroxi-3-t-butilaminopropilo), ou representa um radical -4- 71 150 JP/CT NQ 1560/90 CASE 1171/1172 benzilo, feniletilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo ou pirid-3-il-metilo, cada um dos quais pode estar substituído no anel por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos hidroxilo, alquilo 4, al coxilo (estando o alcoxilo não substituído ou substituído co mo se definiu para os grupos alquilo representados por R1), ciano, nitro, trifluorometilo, carboxilo, alquil C^_^amino, alcanoil C2 5· amino ou alcoxi C2_gCarbonilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferivelmente, A representa um grupo 3-piridilo, 6-cloropi-rid-3-ilo, 5-bromopirid-3-ilo, 3-quinolinilo, 4-isoquinolinilo ou 5-pirimidilo, ou fenilo substituído na posição 3 e/ou 5 por um gru po atractor de electrões, por exemplo, um grupo ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, carboxilo, alcanoilo C2 alcoxi C2 5-carbonilo ou alquil ^sulfonilo, ou por um átomo de flúor, cloro ou bromo e, facultativamente, substituído adicionalmente por átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo C-j_4 ou arilo Cg_12 (P*e·# fenilo), ou o grupo fenilo A pode estar substituído por átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo C-]_4 ou arilo Cg_12 (P*e*' fenilo) ou por substituintes que, conjuntamente, formam um anel fundido, por exemplo, um grupo 2-naftilo. O grupo A pode representar, por exemplo, o grupo fenilo, 4--clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 3,4-dicloro-fenilo ou 2-naftilo.
Preferivelmente, B representa um grupo fenilo, pirid-3-ilo ou tieno-2-ilo ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), cada um dos quais pode estar facultativamente substituído por um ou mais substituintes se-leccionados de entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxilo, alquilo C1_4, alcenilo C2_4, alcoxilo C1_4, tetra-hidropiraniloxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxilo, benzoilamino, amónio qua ternário, amino, alquil 4 amino e dialquil C^_4amino (facultativamente substituídos por grupos hidroxilo), grupos alcoxi C2-5” carbonilamino, alcanoil C2 ^amino ou alcoxi C2 ^carbonilo ou carbamoílo (não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo C,| _4, por sua vez facultativamente substituídos por grupos hidroxilo) (dois substituintes no átomo de azoto podem, conjunta- -5- 71 150 JP/CT NS 1560/90 CASE 1171/1172 mente, formar um radical divalente, de cadeia linear ou ramificada, contendo 4 a 6 átomos na cadeia, que pode conter um heteroáto mo adicional, p.e. piperidinocarbonilo), ou B representa um radical benzilo, feniletilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo ou pirid--3-il-metilo. O grupo B pode representar, por exemplo, o grupo fenilo, 4--fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-carboxifeni-lo, pirid-3-ilo, tien-2-ilo, metilo, butilo, 2-carboxietilo, 2-me-toxicarboniletilo, hidroximetilo, tetra-hidropiraniloximetilo, ami nometilo, t-butoxicarbonilaminometilo, benzilaminometilo, benzilo, feniletilo ou N-metilpiperidinocarboniletilo. 2
Preferivelmente, R representa o atomo de hidrogénio. Os gru-12 pos amino R R N-, que podem ser mencionados, sao 1-feniletilamino, 1-(1-naftil)etilamino, 1-ciclo-hexiletilamino ou 1-(pirid-3-il)etil-amino. A presença de um grupo amino no anel cria uma assimetria na molécula que, em associação com o átomo de carbono assimétrico adjacente, conduz a 4 estereoisómeros que podem ser separados, facul tativamente, em 2 pares racémicos. Preferem-se o par racémico e os seus enantiómeros de fórmula geral (II), em que R, A e Y são definidos como anteriormente, i.e., os compostos em que o grupo amino está em posição trans relativamente ao grupo -CSNHR. - 1 2
Alem disso, em certos casos os substituintes R, R e R contribuem para o estereoisomerismo. Todas estas formas são abrangidas pelo presente invento.
Compostos do presente invento especialmente importantes inclu em aqueles em que, pelo menos, um dos símbolos tem um significado seleccionado de entre os seguintes: (i) R representa metilo; (ii) A representa 3-piridilo; (iii) Y representa metileno; (iv) B representa um alquilo de cadeia curta, p.e., metilo ou fenilo, facultativamente substituído; 2 (v) R representa hidrogénio; e (vi) R representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta, p.e., 71 150
JP/CT NQ 1560/90 CASE 1171/1172 -6- metilo ou etilo, facultativamente substituído por um grupo se leccionado de entre arilo, preferivelmente naftilo ou fenilo, facultativamente substituído (sendo os referidos substituin-tes facultativos do grupo fenilo, preferivelmente, um ou mais átomos de halogéneo, preferivelmente, flúor), ou 3-piridilo, cicloalquilo, p.e., ciclo-hexilo, e hidroxilo, ou representa um alcanoílo de cadeia curta, preferivelmente um grupo aceti-lo ou aroílo, preferivelmente, benzoílo ou arilsulfonilo, pre ferivelmente, fenilsulfonilo; sendo os outros símbolos definidos como anteriormente, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos do presente invento particularmente importantes, incluem os seguintes: AA (±)-trans-2-benziloxiamino-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexano- carbotioamida AB (+)-trans-2-metoxiamino-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocar-botioamida AC (±)-trans-2-(4-fluorobenziloxiamino)-N-metil-1-(3-piridil)ci- clo-hexanocarbotioamida AD (1S,2R)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenziloxiamino)-N-metil-1-(3- -piridil)ciclo-hexanocarbotioamida AE (i)-trans-2-(2-hidroxietoxiamino-N-metil-1-(3-piridil)ciclo--hexanocarbotioamida BA (í)-trans-2-amino-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida BB (1)-trans-2-benzamido-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida BC (Í)-trans-2-acetamido-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida BD (2R,1S)-2-[(R)-1-feniletilamino]-1-(3-piridil)ciclo-hexano-N- -metilcarbotioamida BE (2R, 1S) -2- [ (R-) -1-{1 -naftil) etilamino] -1 - (3-piridil) ciclo-hexa- no-N-metilcarbotioamida
71 150 JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172 BF (2R, 1S)-2-[(R)-1-ciclo-hexiletilamino]-1-(3-piridil) ciclo-he- xano-N-metilcarbotioamida BG (í)-(2R,1S)-2-[(R)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-1-(3-piridil)- ciclo-hexano-N-metilcarbotioamida CA (í)-trans-N-metil-2-fenilsulfonamido-1-(3-piridil)ciclo-hexa- nocarbotioamida CB (i)-trans-N-metil-2-fenilamino-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbo- ioamida CC (í)-trans-N-metil-1-benzilamino-2-(3-piridil)ciclo-hexanocar-botioamida CD (-)-(1R,2S)-N-metil-2-(3-piridil)metilamino-1-(3-piridil)ciclo--hexanocarbotioamida
As letras AA a CD são atribuídas aos compostos para facilidade de referência mais adiante na descrição, p.e., nas Tabelas e nos Exemplos,.
Os compostos 'tem propriedades farmacológicas valiosas, em par ticular, propriedades que são indicadoras da sua utilidade no tratamento e/ou profilaxia de desordens associadas com: (1) contracção do músculo liso vascular, incluindo hipertensão e outras desordens cardiovasculares, tais cano, insuficiência cardí aca congestiva, e condições associadas com a isquemia dos tecidos, tais como, angina, doença do sistema vascular periférico e doenças cerebrovasculares; (2) contracção do músculo liso respiratório, incluindo obstrução reversível das vias respiratórias e asma; (3) contracção do músculo liso do tracto gastrintestinal, da bexi ga urinária e do útero, incluindo úlceras pépticas, sindroma do cólon irritável e doença diverticular; sindroma da bexiga urinária; e parto prematuro.
Os compostos são também úteis na inibição de perda de cabelo associada â calvicie masculina típica por aplicação tópica.
Submeteram-se os compostos de fórmula geral (I), por exemplo, a: 71 150
JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172 -8-
Testes de actividade vaso-relaxante
Os métodos de ensaio usados foram adaptados dos descritos por Winslow et al [Eur.J.Pharmacol., 131, 219-228 (1986)] e Karaki [j.Pharmacol. Methods, 1_8, 1-21 (1987)] para diferenciação de acti vidade vaso-relaxante.
Teste A: Actividade contra contracções induzidas por baixas concentrações de K* na aorta isolada da ratazana. P.emoveu-se a aorta toráxica de ratazanas e suspenderam-se tiras transversais, limpas de endotélio, num banho contendo solução de Krebs. Registou-se a tensão e induziu-se uma contracção pela adição de K+ 20 mM (ião potássio) â solução de banho. 0 composto de teste foi adicionado ao banho na forma de uma solução de concen tração cumulativa crescente. Determinou-se a concentração do composto teste na solução de banho que reduzia a contracção induzida por K+ em 90% e exprimiu-se em juM como sendo a concentração efi caz (CEqq) que se apresenta na Tabela I.
TABELA I
Actividade Composto Teste A ECgQ AA 0,003 AB 0,3 BD 0,00003 BE 0,003
Podem-se preparar os compostos com a fórmula geral (I) e os seus intermediários pela aplicação ou adaptação de métodos conheci dos.
Pelo termo "métodos conhecidos", tal como é usado nesta descrição , entendem-se métodos anteriormente usados ou descritos na literatura, por exemplo, nas descrições dos Pedidos de Patente Europeia nSs 321274A e 321273A e das suas equivalentes nos Estados Unidos da América USSN 07/285219 e 07/285114.
De acordo com um aspecto do presente invento, podem-se prepa- „ 2 rar os compostos de formula geral (I), em que R representa o ato-
71 150 JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172 -9- mo de hidrogénio, pela redução de um composto com a fórmula geral 1 i 1 (III) , em que R é definido como anteriormente para R , ou quan-1 ' do n e 1, R pode representar hidrogénio.
Realiza-se a redução usando um agente de redução, p.e., alu-mino-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou borano, num solvente orgânico inerte, facultativamente, sob uma atmosfera inerte, a 0-50° C.
De acordo com um aspecto do presente invento, podem-se preparar os compostos com a fórmula geral (I), em que um ou ambos os 1 2 grupos R e R representam um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloal quilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclilal-quilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático, facultativamente substituído, pela reacção de um composto com a fórmula geral (1), em que pelo menos um dos grupos R e R representa o átomo de hidrogénio, com o halogeneto de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclilalquilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático, correspondente, na presença ou na ausência de um solvente orgânico inerte, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, p.e., benzeno ou tolueno, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0 e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
De acordo com um aspecto do presente invento, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I), em que um ou ambos os gru-1 2 pos R e R representam um grupo BC(=0)—, tal como anteriormente se definiu, pela feacção de um composto com a fórmula geral (I), 12 em que pelo menos um dos grupos R e R representa um atomo de hidrogénio, com um halogeneto de ácido de um composto com a fórmula geral BCOOH (IV) ou com um seu anidrido de ácido reactivo.
Realiza-se a reacção, facultativamente, na presença de um aceitador de ácido, por exemplo, uma amina terciária, p.e., trie-tilamina, ou de uma base inorgânica, p.e., bicarbonato de sódio, preferivelmente, na presença de um solvente orgânico inerte anidro, p.e., clorofórmio ou acetona e, preferivelmente, a uma temperatu- 71 150
JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172 -10-ra de -30° C a 30° C.
De acordo com um aspecto do presente invento, podem-se prepa- , Ί rar os compostos de formula geral (I), em que R representa um gru po BS0~-, definido como anteriormente, pela reacção de um compos- ά _ 1 to com a formula geral (I), em que n e 0 e R representa um atomo de hidrogénio, com um halogeneto de sulfonilo de fórmula geral BS02X1 (V) 1 em que B é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogineo, preferivelmente,cloro. A reacção ê, facultativamente, realizada na presença de um aceitador de ácido, por exemplo, uma amina terciária, p.e., piri- dina, e, preferivelmente, a uma temperatura de -30°C a +30°C, pre- ^ 0 ferivelmente, a ou proximo de 0 C.
Os derivados de tioformamida de fórmula geral (I), obtidos pe los processos anteriormente descritos, podem ser purificados pelos métodos físicos usuais, particularmente, cristalização e cromato-grafia, especialmente, para resolver misturas de enantiómeros, usando uma coluna quiral.
Pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", tal como ê usado nesta descrição, pretendem-se designar os sais de aniões ou de catiões que são relativamente inócuos para o organismo animal quando usados em doses terapêuticas, tal que as propriedades farmacêuticas benéficas dos compostos de fórmula geral (I), correspondentes, capazes de formar sais, não sejam viciadas por efeitos secundários atribuíveis a esses aniões ou catiões.
Além de serem úteis, eles próprios, como compostos activos, os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula geral (I), capazes de formarem tais sais, são úteis para a purificação dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, por exemplo, pela exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos correspondentes, por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte. Podem-se regenerar os compostos de fórmula geral (I) cor respondentes, a partir dos seus sais de adição de ácido, por méto dos conhecidos, por exemplo, por tratamento com uma base inorgânica, p.e., solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquo -11- 71 150 JP/CT NS 1560/90 CASE 1171/1172 sa de amónia.
Podem-se seleccionar sais de adição de ácido, adequados para utilização em medicamentos, entre os sais derivados de ácidos inor gânicos, por exemplo, hidrocloretos, hidrobrometos, fosfatos, sulfatos e nitratos, e de ácidos orgânicos, por exemplo oxalatos, lac tatos, tartaratos, acetatos, salicilatos, citratos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-P-hidroxinaftoatos, gentisatos e di-p-toluoiltartaratos.
Além de serem úteis, eles próprios, como compostos activos, os sais dos compostos de fórmula geral (I), capazes de formarem sais com bases, são úteis para a purificação dos compostos de fõr mula geral (I) correspondentes, por exemplo por exploração da diferença de solubilidades entre os sais e os compostos corresponden tes, por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte.
Sais adequados de bases incluem sais de metais alcalinos (p. e., sódio e potássio), metais alcalino terrosos (p.e., cálcio e magnésio) amónio e amina (p.e., dietanolamina, trietanolamina, octilamina, morfolina e dioctilmetilamina).
Nesta descrição a referência aos compostos de fórmula (I) pre tende englobar a referência aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, quando o contexto o permitir.
R1-(0)n-NR^
I
,CSNHR R1-(0)n-NR:
II -12- 71 150 JP/CT N2 1560/90 CÁSE 1171/1172
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de acordo com o presente invento. A não ser onde se indique ser de outro modo, todos os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registados a 200 MHz em clorofórmio deuterado; os desvios químicos estão expressos em ppm relativamente ao sinal do tetrametilsilano. As abreviaturas usadas no texto seguinte são as seguintes: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, c = bandas não resolvidas e b = larga. EXEMPLO 1
Composto AA
Tratou-se uma solução agitada de (±)-2-benziloximino-N-metil--1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (2,5 g) em tetra-hidrofu-rano seco (50 ml), sob ãrgon, a 25°C, com alumino-hidreto de lítio (0,305 g), em pequenas porções, e agitou-se durante 3,5 horas â mesma temperatura. Arrefeceu-se a suspensão verde em gelo e tratou--se, gota a gota, com água (75 ml) a 5°C. Extractou-se a mistura com clorofórmio (3x75 ml), combinaram-se os extractos secos (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Sujeitou-se o resíduo a cromato-grafia "flash" em sílica gel por eluição com clorofórmio/metanol : 99/1, depois, lavou-se com hexano, e obteve-se a (±)-trans-2-ben-ziloxamino-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido incolor (1,1 g, 43%), p.f. = 136-137*C. Determinado: C, 67,6; H, 7,02; N, 11 ,7%;c20^25^*3^ requer C, 67,6; H, 7,09; N, 11,8%.
71 150 JP/CT ΝΩ 1560/90 CASE 1171/1172 -13- EXEMPLO 2
Composto AB
Preparou-se este composto a partir de (±)-2-metoximino-N-me-til-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (2,5 g) como se descre veu no Exemplo 1. Sujeitou-se o produto em bruto a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com clorofõrmio/metanol : 98,5/ 1,5, lavou-se com hexano e obteve-se a (±)-trans-2-metoxiamino-N--metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido incolor (1,0 g, 40%), p.f. 165-170° C. EXEMPLO 3
Composto AC
Preparou-se este composto a partir de (1)-2-(4-fluorobenzilo-ximino)-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (4,6 g) como se descreveu no Exemplo 1. Sujeitou-se o produto em bruto a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com clorofórmio/ metanol : 98/2, lavou-se com pentano e obteve-se a (±)-trans-2-(4--fluorobenziloxiamino)-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido incolor (0,9 g, 19%), p.f. 128-130eC. Determinado C, 64,6; H, 6,6; N, 11,2%; C2()H24FN3OS requer C, 64,3; H, 6,48; N, 11,0%. EXEMPLO 4
Composto AD
Preparou-se este composto a partir de (-)-(S)-2-(2,3,4,5,6--pentafluorobenziloximino)-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (0,49 g) como se descreveu no Exemplo 1. Sujeitou-se o produto em bruto a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com clorofõrmio/metanol : 98,5/1,5 e obteve-se a (lS,2R)-2-(2, 3,4,5,6-pentafluorobenziloxiamino)-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido amarelo (0,34 g, 69%), p.f. 57-60°C. Determinado: C, 53,7; H, 4,37; N, 9,5%; C2oH20F5N3OS requer C, 53,9; H, 4,53; N, 9,43%. 71 150
JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172 -14- EXEMPLO 5
Composto AE
Tratou-se uma solução agitada de (1)-2-(2-hidroxietoximino)--N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (2,5 g) em tetra--hidrofurano seco (45 ml) , sob árgon, com alumino-hidreto de lítio (0,35 g), èm pequenas porções, aumentando a temperatura até 43*C. Agitou-se então a mistura a 25*C durante 3 horas. Tratou-se depois com uma quantidade adicional de álúmino-hidreto de lítio (0,34 g) e agitou-se a 25°C durante 3 horas.
Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e tratou-se, gota a gota, com água (80 ml), extractou-se com acetato de etilo (3x80 ml), secaram-se e evaporaram-se os extractos combinados. Sujeitou-se o resíduo a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com cio rofórmio/metanol : 95/5, lavou-se com éter etílico e obteve-se a (1)-trans-2-(2-hidroxietoxiamino)-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido incolor (0,43 g, 17%), p.f. 142-145*C. Determinado: C, 58,0; H, 7,3; N, 13,5J C15H231Í3°2S re<2uer C' 58,2; H, 7,49; N, 13,6. EXEMPLO 6
Composto BA
Adicionou-se uma solução de (i)-2-hidroximino-N-metil-1-(3--piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (13,2 g) em tetra-hidrofurano seco (500 ml) , gota a gota, a uma suspensão agitada de alúmino-hi dreto de lítio (7,66 g) em tetra-hidrofurano (250 ml), sobre árgon, durante 30 minutos. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1,5 horas, depois arrefeceu-se até 5°C e tratou-se, gota a gota, com água (750 ml). Extractou-se a mistura com clorofórmio (7x350 ml). Secaram-se (sulfato de magnésio) e evaporaram-se os extractos combinados. Sujeitou-se o resíduo a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/metanol/trietilami-na : 90/18/5, lavou-se com éter etílico e obteve-se a (í)-trans--2-amino-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido incolor (2,3 g, 19%), p.f. 184-188°C. 71 150
JP/CT No 1560/90 CASE 1171/1172 -15- EXEMPLO 7
Composto BB
Arrefeceu-se uma solução de (±) -trans-2-amino-N-metil-1-(3--piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (0,51 g) em piridina seca (5,3 ml) até 0° C e tratou-se, gota a gota, com cloreto de benzoílo (0,29 g) durante 16 minutos. Continuou-se a.agitação, a 06C, durante 2,5 horas.
Concentrou-se a solução in vacuo (40°C/0,3 mm Hg) e repartiu--se o resíduo entre clorofórmio (10 ml) e solução aquosa de carbonato de sódio 2M. Lavou-se a fase de clorofórmio com água (10 ml), secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Sujeitou-se o resíduo a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com cloro-fõrmio/metanol : 95/5, lavou-se com éter etílico e obteve-se a (í)-trans-2-benzamido-N-metil-1-(3-piridil) ciclo-hexanocarbotioami da, um sólido amarelo (0,15 g, 29%) p.f. 125-130*C. EXEMPLO 8
Composto BC
Preparou-se este composto a partir de (±)-trans-2-amino-N-me-til-1-(3-piridil) ciclo-hexanocarbotioamida (1,0 g) e de cloreto de acetilo (0,32 g) como se descreveu no Exemplo 2. Sujeitou-se o pro duto em bruto a cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com cloreto de metileno/metanol : 92/8, lavou-se com éter etílico e obteve-se a (±)-trans-2-acetamido-N-metil-1-(3-piridil) ciclo-hexanocarbotioamida, um sólido incolor (0,28 g, 24%), p.f. 226-229°C. EXEMPLO 9
Compostos BD, BE, BF e BG
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-(3-piridil)ciclo-hexa-nona (10 g, 57 mmole) , (R)-l-feniletilamina (8,1 ml 68 mmole) e hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,11 g, 0,57 mmole) em tolu-eno anidro (85 ml) ,num dispositivo de Dean-Stark, durante 3 horas, sob uma atmosfera de ãrgon.
71 150 JP/CT NQ 1560/90 CASE 1171/1172
Concentrou-se a solução arrefecida in vacuo, a 14 mm Hg e 50 C e, depois, a 0,1 mm Hg e 40*C, e obteve-se o 2-(3-piridil)--1-[(R)-1-feniletilimino]ciclo-hexano na forma de um óleo vermelho em bruto (18 g) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
Tratou-se, gota a gota, uma solução agitada do 2-(3-piridil)--1-[(R)-1-feniletilimino]ciclo-hexano em bruto (18 g), em tetra--hidrofurano anidro (80 ml), a -78°C, com n-butil-lítio (1,6M em hexano) (39,5 ml, 62,8 mmole) durante 1 hora. Λ *
Agitou-se a solução resultante, de cor vermelha forte, a -60'C durante 1 hora e, depois, arrefeceu-se até -78'C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de isotiocianato de metilo (5 g, 68,6 mmole) em tetra-hidrofurano (8 ml), durante um período de 10 minutos, â mistura reaccional, que se deixou depois aquecer até 0’C durante um período de 1 hora. Após um período adicional de 30 minutos, a 0 C, adicionou-se a mistura resultante a uma solução fria de clore to de amónio’ (20% p/p) (100 ml). Removeu-se a fase orgânica e ex-tractou-se a fase aquosa com éter etílico (2x100 ml). Lavaram-se as fracções orgânicas combinadas, sucessivamente, com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e, depois, secaram-se sobre sulfato de magnésio. Concentròu-se in vacuo e obteve-se a 2-[(R)-1-feniletilimino]--(S)-1-(3-piridil)ciclo-hexano-N-metil-carbotioamida na forma de um óleo cór-de-laranja (23 g), que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
Tratou-se uma solução de 2-[(R)-1-feniletilimino]-(S)-1-(3-pi-ridil)ciclo-hexano-N-metilcarbotioamida (23 g), em bruto, em metanol anidro (70 ml), a 0*C, sob atmosfera de árgon, com cianoboro--hidreto de sódio (9 g, 143 mmole). Adicionou-se então, gota a gota, ácido acético glacial (9,8 ml, 170 mmole) â mistura, durante um período de 15 minutos, a 0’C. Deixou-se então a mistura reaccional aquecer até 20° C durante 1 hora e agitou-se durante mais 30 minutos a 20*C. Adicionou-se então, lentamente, solução aquosa de carbonato de sódio (1,5M) (115 ml, 173 mmole) à mistura reaccional, que se extractou depois com clorofórmio (2x200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, sucessivamente, com água (200 ml) e salmoura (50 ml) e secaram-se sobre sulfato de sódio. Por concen
71 150 JP/CT NQ 1560/90 CASE 1171/1172 tração sob pressão reduzida a 30°C e 14 mmHg obteve-se um óleo ver melho em bruto, que foi recristalizado em acetato de etilo para se obter a (2R,lS)-2-](R)-1-feniletilaminoj-1-(3-piridil)ciclo-hexa-no-N-metilcarbotioamida (6,4 g, 18,1 mmole, 32% de rendimento global) , p.f. 165-166°C. Determinado; C, 71,1%; H, 7,7%; N, 11,9%, S, 9,1%. C21H27N3S requer C, 71,3%, H, 7,7%, N, 11,9%, S, 9,1%.
[cc]2^ = + 61° (C = 0,47, CHC13) 1H R.M.N. 1 ,05-1 ,805 (m,7H) , 1,35 (d,3H), 2,35 (ddd,1H); 2,7 (dd,lH), 3,2 (d,3H), 3,2 (dd,1H), 3,7 (q,1H), 7,2-7,4 (m,6H), 8,0 (ddd,1H), 8,5 (dd,lH), 8,9 (d,lH), 9,8 s largo,1H).
De um modo similar prepararam-se os seguintes compostos: * (2R, 1S) -2- [ (R) -1 - (1 -naftil) etilamina ] -1 - (3-piridil) ciclo- -hexano-N-metilcarbotioamida (recristalizada em acetato de etilo) (47% de rendimento global) p.f.204-205£C. Determinado: C, 74,4%; H, 7,4%; N, 10,3%; S, 7,8%. C25H29N3S requer C, 74,4%; H, 7,3%; N, 10,4%; S, 7,9%. [*]2jj = -70* (C = 0,5, CHCl3) 1H R.M.N. 1,1 - 1,65 (m,6H), 1,4 (d,3H), 1,7 (bs,lH); 1,9 (ddd,1H), 2,4 (ddd,lH), 2,6 (dd,lH) , 3,2 (d,3H), 3,5 (dd,lH), 4,6 (q,lH), 7,3 (dd,1H), 7,4 -- 7,6 (m,4H), 7,8 (d,lH), 7,9 (dd,lH), 8,1 (m,2H), 8,5 (dd,lH), 9.0 (d,lH), 9,5 (s largo ,1H), * usando (R)-1-(1-naftil)etilamina como material de partida; ** (2R,1S)-2-[(R)-1-ciclo-hexiletilamino]-1-(3-piridil)ciclo -hexano-N-metilcarbotioamida (purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mistura 55:40:5 de clorofórmio, éter etílico e etanol, e, depois, recristalizada em acetato de etilo) (17% de rendimento global) p.f. 138-139*C. Determinado C, 70,1% H, 9,5%; N, 11,6%; S, 8,9%. C21H33N3S requer C, 70,1, H, 9,3; N, 11,7; S, 8,9. [ot]2£ = +30* (C = 0,43, CHC13) ; RMN :- 0,98 (d,3H), 0,98 - 1,6 (m,9H), 1,6 - 1,9 (m,8H), 2,0-2,2 (m,2H), 2,6 (c,1H), 3.0 (dd,1H), 3,06 (dd,1H), 3,1 (d,3H), 7,3 (dd,lH), 7,9 (ddd,lH); 8,3 (dd,1H) , 8,9 (d,1H), 10,0 (s largo,1H). ** usando (R)-l-ciclo-hexiletilamina como material de partida; e *** (±)-(2R,1S)-1-[(R)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-2-(3- -piridil)ciclo-hexano-N-metilcarbotioamida (purificada por cromatografia "flash" em coluna de sílica gel, por eluição com uma mis tua 55:40:5 de clorofórmio, éter etílico e etanol, e, depois recristalizada em acetato de etilo) (10% de rendimento global) p.f.
71 150 JP/CT NS 1560/90 CASE 1171/1172 130-135°C. Determinado C, 67,8; H, 7,2; N, 11,3; S, 8,6%. C21H26FN3S requer C, 67,9; H, 7,1; N, 11,3; S, 8,6; RMN 1,0--1,2 (m,1H), 1,2-1,8 (c,9H); 2,35 (m,H), 2,5-2,6 (m,1H), 3,1 (d,3H), 3,2-3,3 (dd,1H), 3,6 (q,1H), 8,5 (m,1H), 8,9 (m,lH), 9,2-9,3 (sin-gleto largo, 1H). *** usando (±)-1-(4-fluorofenil)etilamina como material de partida. EXEMPLO 10
Composto CA
Tratou-se uma solução agitada de (í)-trans-2-amino-N-metil-1--(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (0,5 g) em piridina seca (5 ml), gota a gota, com cloreto de benzenossulfonilo, a 0eC. Con-tinuou-se a agitação a O6C durante 1,5 horas. Evaporou-se a solução in vacuo e repartiu-se o resíduo entre água (10 ml) e clorofórmio (10 ml), lavou-se a fase orgânica com água (10 ml), secou-se e evaporou-se. Sujeitou-se o óleo vermelho resultante a cromatogra fia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mistura de cloreto de metileno e metanol (96:4 v/v), e obteve-se, após trituração com éter etílico, a (±)-trans-N-metil-2-fenilsulfonamida-1-(3-piridil)-ciclo-hexanocarbotioamida (0,16 g) na forma de um sólido côr-de--laranja claro, p.f. 254-255°C. [RMN (400MHz):- 1,3-2,4 (8H,m), 3,0 (3H,d), 4,7 (1H,m), 5,2 (1H,d), 7,1 (1H,q), 7,5 (2H,t), 7,57 dH,m) , 7,62 (1H,br) , 7,7 (2H,m) , 7,9 (1H,m), 8,4 (lH,m) , 8,5 (lH,d) ] . EXEMPLO 11
Compostos CB, CC e CD
Tratou-se uma suspensão agitada de (i)-N-metil-2-oxo-1-(3-pi-ridil)ciclo-hexanocarbotioamida (2,5 g) e anilina (3,72 g) em di-clorometano anidro (30 ml), sob atmosfera de árgon, gota a gota, com tetracloreto de titânio (0,8 ml), a 25°C. Agitou-se a mistura reaccional a 25°C até a reacção estar completa (conforme determinado por análise do CCF) e, depois, adicionou-se a uma solução de bicarbonato de sódio (16,8 g) em água (100 ml) e agitou-se durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura através de uma camada de celite e extractou-se a fase aquosa com diclorometano (3x75 ml). Lavaram-se
71 150 JP/CT NS 1560/90 CASE 1171/1172 -19- as fases orgânicas combinadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml? 10% p/p), com água (50 ml) e com salmoura (100 ml), e, depois, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo, obtendo-se a N-metil-2-fenilimino-1-(3-piridil)ciclo-hexa-nocarbotioamida na forma de um óleo em bruto.
Tratou-se uma solução agitada da N-metil-2-fenilimino-1-(3-pi--ridil)ciclo-hexanocarbotioamida, em bruto, em diclorometano (15 ml), arrefecida a 0*C sob uma atmosfera de árgon, com uma única porção de cianoboro-hidreto de sódio (1,6 g). Depois, adicionou--se metanol seco (30 ml), seguido da adição, gota a gota, de ácido acético glacial (3 ml). Deixou-se a temperatura subir até 25*C e então adicionou-se a mistura reaccional a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 ml). Extractou-se a fase aquosa com diclorometano (3x100 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), com água (50 ml) e, depois, com salmoura (100 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo, e obteve-se um óleo em bruto que foi cristalizado numa mistura de éter etílico e acetato de etilo para dar a (+)-trans-N-metil-2-fenilami-no-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida (1,9 g, 5,83 mmole) p.f. 195-196° C. [RMN 1 ,42-1 ,67 (m,4H); 1 ,80-1,90 (m,1H); 2,11-2,18 (m,1H); 2,31-2,37 (m,1H); 2,62-2,70 (m,1H); 3,00 (d,3H); 3,61 (bd, 1H)? 4,49 (bs,lH); 6,62 (dd,2H); 6,74 (ddt,lH); 7,13 (dt,2H); 7,23 (dd,1H)? 7,90 (dt,1H); 8,42 (bs,lH); 8,46 (dd,1H); 8,75 (d,' 1H). Análise elementar:- C,70,40?H,7,20;N,12,90;S,9,70%? calculado:- C,70,10;H,7,10;N,12,90;S,9,80%].
Procedendo de um modo análogo, mas substituindo a anilina pelas quantidades apropriadas de benzilamina e de 3-piridilmetilami-na, respectivamente, prepararam-se:- a (±)-trans-N-metil-1-benzilamino-2-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, p.f. 125-126°C (de uma mistura de éter isopropílico e de éter etílico) [RMN :- 1 ,25-1 ,66 (m, 5H) ; 1,73-1 ,79 (m, 1H); 2,11-2,18 (m, 1H); 2,25 (dt, 1H); 2,73-2,80 (m, 1H) ; 3,04 (d, 3H) ; 3,33 (dd, 1H), 3,75 (dd, 2H); 7,24-7,37 (m, 6H); 8,05 (dt, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,00 (bs, 1H); Calculado:- C, 70,70; H, 7,40; N, 12,40; S, 9,50%; Determinado:- C, 70,50; H, 7,50; N,
71 150 JP/CT NS 1560/90 CASE 1171/1172 12,30; S, 9,50%], e a (-)-(1R,2S)-N-metil-2-(3-piridil)metilamino--1- (3-piridil) ciclo-hexanocarbotioamida, p.f. 141-142°C (de acetato de etilo) [RMN :- 1,29-1,63 (m,6H), 1,68-1,75 (m,lH); 2,08-2,14 (m,1H); 2,42 (dt, 1H); 2,53-2,59 (m, 1H);3,06 (d, 3H); 3,59 (dd, 1H); 3,75 (dd, 2H); 7,24-7,29 (m, 2H); 7,55 (dt, 1H); 8,10 (dd, 1H); 8,48-8,52 (m, 2H); 8,60 (bs, 1H); 8,93 (d, 1H); Calculado:-C, 67,00? H, 7,10; N, 16,45; S, 9,40%; Determinado:- C, 66,80; H, 7,20? N, 16,30; S, 9,60%; [oC]2^ = - 66,9° (c = 0,538, CHCI3) ] . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Tratou-se uma solução de (í)-N-metil-2-oxo-(3-piridil)ciclo--hexanocarbotioamida (0,5 g, 2 mmole) em piridina (5 ml), a 60°C, com hidrocloreto de O-benzil-hidroxilamina (0,65 g, 4 mmole) e, depois, agitou-se a mistura resultante durante 24 horas, a 60°C. Repartiu-se a mistura reaccional entre água (50 ml) e acetato de etilo (25 ml) e, depois, extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x25 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (50 ml) e, depois, secaram-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado em acetato de etilo para dar a (í)-anti-N-metil-2--benziloximino-1-(3-piridil)ciclo-hexanona (0,57 g, 1,6 mmole), p.f. 128-13CT C. RMN 1,48-2,15 (c, 4H), 2,16-2,40 (m, 2H), 2,8--2,96 (m, 2H), 2,96-3,04 (d, 3H), 5,02-5,08 (s, 2H), 7,12-7,22 (c, 3H), 7,32-7,44 (c, 3H) , 7,44-7,56 (m, 2H), 8,16-8,38 (bs, 1H), 8,38-8,52 (c, 2H). Determinado:- C, 67,7; H, 6,5; N, 11,9; S, 9,0%; Calculado:- C, 68,0; H, 6,6? N, 11,9; S, 9,1%. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Procedendo de um modo similar ao descrito no Exemplo de Referência 1, preparou-se a (-)-(S)-anti-2-(2,3,4,5,6-pentafluoroben-ziloximino)-N-metil-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida, p.f. 115-116°C, a partir de (S)-N-metil-2-oxo-1-(3-piridil)ciclo-hexanocarbotioamida . O presente invento inclui no seu âmbito o processo de preparação de composições farmacêuticas que contêm um, ou mais, compos- -21- -21- 71 150 JP/CT N2 1560/90 CASE 1171/1172 ^ - JSr * tos com a fórmula geral (I), ou. os seus sais farmaceuticamente acei táveis, em associação com um transportador ou revestimento farmaceu ticamente aceitável. Na prática clínica os compostos do presente invento podem ser administrados rectalmente mas, de preferência, são administrados parentericamente, por inálaçao se apropriado ou, mais preferivelmente, oralmente.
As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, põs e grânulos. Em tais composições sólidas, misturam-se um ou mais compostos activos com pelo menos um diluente iner te, tal como amido, sacarose ou lactose. As composições também podem compreender, como é prática usual, substâncias adicionais que não os diluentes inertes, p.e. agentes lubrificantes, tal como es-tearato de magnésio.
As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes normalmente usados na arte, tal como água e parafina líquida. Além dos diluentes inertes estas composições podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhan tes e de suspensão, e agentes edulcorantes, para conferir sabor, aromatizantes e conservantes. As composições para administração oral, de acordo com o presente invento, também incluem cápsulas de materiais absorvíveis, tais como gelatina, contendo uma ou mais substâncias activas conjuntamente com, ou sem, diluentes ou exci-pientes.
As preparações para administração parentérica, de acordo com o presente invento, incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas, aquosas-orgânicas e orgânicas estéreis são exemplo de solventes orgânicos ou de meios de suspensão o propilenogli col, o polietileno-glicol, óleos vegetais, tais como o azeite, e ésteres orgânicos injectãveis, tais como o oleato de etilo. As com posições também podem conter adjuvantes tais como agentes estabili zantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Também podem ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, imediatamente antes da sua utilização, em
71 150 JP/CT ΝΩ 1560/90 CASE 1171/1172 água esterilizada ou num outro meio estéril injectável.
As composições para inalação podem ser soluções aquosas estéreis, que são então nebulizadas, ou pós secos formulados de acordo com métodos conhecidos.
As composições sólidas para administração rectal incluem supo sitõrios, formulados de acordo com métodos conhecidos, e contendo um ou mais compostos com a fórmula (I) ou os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis. A percentagem de ingrediente activo nas composições do presen te invento pode ser variada, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se obtenha uma dosagem adequada. Obviamente vári as formas de dosagem unitária podem ser administradas sensivelmente ao mesmo tempo. A dosagem empregue será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e da condição do doente. Para um adulto, as doses são geralmente, de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal por dia, por administração oral. Por inalação a dosagem diária pre ferida é de 0,001 a 5 mg/kg de peso corporal.
Também se podem aplicar os compostos topicamente, para inibição da perda de cabelo associado ã calvicie masculina típica, sendo a dosagem diária preferida de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal aplicada, por exemplo, em porções de 5 ml duas ou três vezes por dia. O Exemplo de composição seguinte ilustra as composições farmacêuticas de acordo com o presente invento.
EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO
Prepararam-se cápsulas de gelatina, de tamanho nQ 2, de acordo com o procedimento normal, cada uma contendo: (1) -trans-2-benziloxiamino-N-metil-1- (3-piridil) - ciclo-hexanocarbotioamida 20 mg lactose 100 mg amido 60 mg dextrina 40 mg estearato de magnésio 1 mg

Claims (11)

  1. 71 150 JP/CT N9 1560/90 CASE 1171/1172 -23- REIVINDICAÇÕES 1. - Processo de preparação de um derivado da tioformamida com a fórmula geral
    na qual R representa um radical alquilo, de cadeia linear ou ramifi cada, contendo '1 a 4 átomos de carbono, A representa um radical he terocíclico aromático contendo um ou dois átomos de azoto (opcionalmente substituído por um radical alquilo ou alcoxilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um ãto mo de halogêneo), seleccionado de entre pirid-3-ilo, isoquinolin-4--ilo, tetra-hidroquinolin-3-ilo, quinolin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimid-5-ilo, tiazol-5-ilo, tieno/2,3-b7piridin-5-ilo, pirazin-2--ilo, indol-3-ilo e tieno/3,2-b7piridin-6-ilo, ou representa um gru po fenilo, opcionalmente substituído, e Y representa uma ligação ” 2 de valência ou um radical metileno ou etileno, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo, opcionalmente substituído, alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclilalquilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático ou um grupo BC(=0)- onde B representa um grupo alquilo, arilo ou heterocíclico aromático, opcionalmente substituído, n representa 0 ou 1, e quando n representa 0, R^ pode representar um átomo de hidrogénio, um grupo opcionalmente substituído, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclilalquilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático ou um grupo BC(=0)- ou BSC^-, e quando n representa 1, R^ representa um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono que está não substituído ou substituído por iam ou mais substituintes seleccionados de entre os grupos alcenilo C2_4, carboxi, alcoxi C2_,.carbonilo, hidroxi, alcoxi C1_4, carba-moílo (não substituído ou substituído por um ou dois grupos alqui-1° C1-4), amino, alquilC-^amino e di-alquilC1_4amino ou represen-
    71 150 JP/CT N9 1560/90 CASE 1171/1172 ta um radical benzilo, feniletil-o, 1-naftilmetilO/ 2-naftilmetilo ou pirid-3-ilmetilo, cada um dos quais pode estar substituído no anel por um ou mais ãtomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo C^_^, alcoxi (o alcoxi estando nio substituído ou substituí do como se definiu para os grupos alquilo representados por R^), ciano, nitro, trifluorometilo, carboxi, alquilC^_^amino, alcanoíl-C2_5amino ou alcoxiC2_tjCarbonilo, e dos seus sais farmaceuticamen te aceitáveis, caracterizado por compreender: (A) quando R representa o átomo de hidrogénio, a redução de um composto de fórmula geral
    R1-(0)n-N V CSNHR /< 1' 1 na qual R é definido como anteriormente para R ou quan 11 __ — do n é 1, R pode representar o átomo de hidrogénio; 1 2 (B) quando um ou ambos os grupos R e R representam um grupo, opcionalmente substituído, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heteroci-clilalquilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático, a reacção de um composto com a fórmula geral (I), onde pe-lo menos, um dos grupos R e R representa o átomo de hidrogénio, com o halogeneto de alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclilal quilo aromático ou heterocicliloxialquilo aromático, correspondente, na ausência ou na presença de um solvente orgânico inerte; 1 2 (C) quando um ou ambos os grupos R e R representam um grupo BC(=0)-, definido como anteriormente, a reacção de um com posto de fórmula geral (I) onde, pelo menos, um dos grupos R e R representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de ácido de um composto de fórmula geral (IV) BCOOH 71 150
    -25- JP/CT N9 1560/90 CASE 1171/1172 ou com um seu anidrido de ácido reactivo; (D) quando representa um grupo BSC^-, definido como anteri- ormente, a reacção de um composto de fõrmula geral (I), onde n ê 0 e representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de sulfonilo de fõrmula geral BSC^X1 (V) onde B ê definido como anteriormente e X"*- representa um átomo de halogéneo; opcionalmente, seguida da conversão de um derivado de tioformamida assim obtido num seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y representar metileno.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por A representar 3-piridilo, 6-cloropirid-3-ilo, 5-bromopi-rid-3-ilo, 3-quinolinilo, 4-isoquinolinilo ou 5-pirimidilo ou feni-lo, substituído na posição 3 e/ou 5 com um grupo atractivo de elec-trões e, opcionalmente, substituído, adicionalmente, com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo C^_4 ou arilo Cg_12 (p-e., fenilo), ou o grupo fenilo A pode estar substituído com átomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo C^_4 ou arilo Cg_12 ou com substituintes que formem juntos um anel fundido.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo atractivo de electrões ser um grupo ciano, nitro, tri-fluorometilo, carbamoílo, carboxi, alcanoílo C2_^, alcoxi C2_5_ carbonilo ou alquil C^_4sulfonilo ou um átomo de flúor, cloro ou bromo.
  5. 5. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por A representar fenilo, 4-clorofenilo, 3--trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 3,4-diclorofenilo ou 2-nafti lo.
  6. 6. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por B representar um grupo fenilo, pirid-3--ilo ou tien-2-ilo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi-
    71 150 JP/CT N9 1560/90 CASE 1171/1172 cada (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), cada um dos quais pode estar, opcionalmente, substituído por um ou mais substituintes se-leccionados entre os átomos de halogêneo ou os grupos hidroxi, alquilo aíceníí° ^2-4' alcoxi tetra-hidropiraniloxi, ci- ano, nitro, trifluorometilo, carboxi, benzoílamino, amÕnio quaternário, amino, alquilC^_^amino e di-alquilC^ ^amino (opcionalmente, substituídos por grupos hidroxi) , alcoxi ^2-5' °arbonilamino, alca noílC0 camino ou alcociC0 ..carbonilo ou carbamoílo (não substituí-do ou substituído por vim ou por dois grupos alquilo por sua vez opcionalmente substituídos por grupos hidroxi) e dois substitu intes no átomo de azoto podem formar juntos um radical divalente de cadeia linear ou ramificada contendo de 4 a 6 átomos na cadeia que pode conter em opção um heteroãtomo adicional, ou B representa um radical benzilo, feniletilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo ou pirid-3-ilmetilo.
  7. 7. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por B representar um grupo fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-carboxifenilo, pirid--3-ilo, tien-2-ilo, metilo, butilo, 2-carboxietilo, 2-metoxicarbo-niletilo, hidroximetilo, tetra-hidropiraniloximetilo, aminometilo, t-butoxicarbonilaminometilo, benzilaminometilo, benzilo, feniletilo ou N-metilpiperidinocarboniletilo.
  8. 8. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteri ores, caracterizado por representar um átomo de hidrogénio...
  9. 9. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteri 1 2 ores, caracterizado por o grupo amino R R N- ser 1-feniletilamino, 1-(1-naftil)etilamino, 1-ciclo-hexiletilamino ou 1-(pirid-3-il)etil amino.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ter uma ou mais das características seguintes: (i) R representa metilo; (ii) A representa 3-piridilo; (iii) Y representa metileno; (iv) B representa alquilo inferior ou fenilo opcionalmente substituído; -27- 71 150 JP/CT N9 1560/90 CASE 1171/1172 2 (v) R representa hidrogénio; (vi) representa hidrogénio, alquilo inferior, opcionalmente, contendo um substituinte seleccionado entre os grupos naftilo e fenilo opcionalmente substituído ou 3-pi-ridilo, cicloalquilo e hidroxi, ou representa um grupo alcanoílo inferior ou aroílo ou arilsulfonilo.
  11. 11. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 15. M 199Q Por RHÔNE-POULENC SANTÉ - O AGENTE OFICIAL -
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