DE69014426T2 - Thioformamide Derivate. - Google Patents

Thioformamide Derivate.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue therapeutisch brauchbare Thioformamidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Die neuen Thioformamidderivate der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der hierin später gezeigten allgemeinen Formel (I), worin R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest steht, der 1 bis 4 Kohlenstoffatoine enthält, A für einen aromatischen heterocyclischen Rest steht, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält (wahlweise substituiert durch einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder durch ein Halogenatom), ausgewählt aus Pyrid- 3-yl, Isochinolin-4-yl, Tetrahydrochinolin-3-yl, Chinolin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimid-5-yl, Thiazol-5-yl, Thieno[2,3-b]pyridin- 5-yl, Pyrazin-2-yl, Indol-3-yl und Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, oder für eine Phenylgruppe steht, die an der Position 3 und/oder 5 substituiert ist mit einer Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-7 Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyl-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonylgruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und ferner wahlweise substituiert ist mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n) (beispielsweise Phenyl), oder A eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n) oder mit Substituenten, die zusammen einen fusionierten Ring bilden, und Y für eine Valenzbindung oder einen Methylen- oder Ethylenrest steht, R² für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatische Heterocyclylalkyl- oder aromatische Heterocyclyloxyalkylgruppe, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Gruppe BC(=O)- steht, in der B für eine Alkyl-, Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe steht, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder B für einen Benzyl-, Phenethyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2 -Naphthylmethyl- oder Pyrid-3-ylmethylrest steht, n für 0 oder 1 steht, und wenn n für 0 steht, dann steht R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatische Heterocyclylalkyl- oder aromatische Heterocyclyloxyalkylgruppe, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Gruppe BC(=O)- oder BSO&sub2;-, und wenn n für 1 steht, dann steht R¹ für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, welcher unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-, Carboxy-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Carbamoyl- (unsubstituiert oder durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert), Amino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino- und Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppen oder für einen Benzyl-, Phenetyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Pyrid-3-ylmethylrest steht, von denen jeder unsubstituiert oder am Ring substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (unsubstituiertes oder substituiertes Alkoxy, wie dies für die Alkylgruppen definiert wurde, für die R¹ steht), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylamino- oder C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen, die Arylgruppen und Reste der Definition von R¹, R² und B ausgewählt werden aus Phenyl und Naphthyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, und die aromatischen heterocyclischen Gruppen und Reste der Definition von R¹, R² und B ausgewählt werden aus Pyrid-3-yl, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Vorzugsweise steht A für 3-Pyridyl , 6-Chlorpyrid-3-yl, 5- Brompyrid-3-yl, 3-Chinolinyl, 4-Isochinolinyl oder 5-Pyrimidyl oder Phenyl, das an der Position 3 und/oder 5 substituiert ist mit einer elektronenziehenden Gruppe, beispielsweise einer Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyl-, C&sub2;&submin;&sub5;- Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylgruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und ferner wahlweise substituiert ist mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n) (beispielsweise Phenyl), oder die Phenylgruppe A substituiert sein kann mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n) (beispielsweise Phenyl) oder mit Substituenten, die zusammen einen fusionierten Ring bilden, beispielsweise eine 2-Naphthylgruppe.
  • Die Gruppe A steht beispielsweise für die Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3,4-Dichlorphenyl oder 2-Naphthylgruppe.
  • Vorzugsweise steht B für eine Phenyl- oder Pyrid-3-ylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe (die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält), wobei hiervon jede wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder steht B für einen Benzyl-, Phenethyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Pyrid-3-ylmethylrest.
  • Die Gruppe B steht beispielsweise für Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, Pyrid-3-yl, Methyl, Butyl, Benzyl oder Phenethyl.
  • Vorzugsweise steht R² für ein Wasserstoffatom. Aminogruppen R¹R²N-, die erwähnt werden können, sind 1-Phenylethylamino, 1-(1- Naphthyl) ethylamino, 1-Cyclohexylethylamino oder 1-(Pyrid-3-yl)- ethylamino.
  • Das Vorkommen einer Aminogruppe am Ring bildet eine Asymmetrie im Molekül, die zusammen mit dem benachbarten asymmetrischen Kohlanstof fatom zu 4 Stereoisomeren führt, die wahlweise in 2 razemische Paare getrennt werden können. Das razemische Paar und dessen Enantiomere der allgemeinen Formel (II), worin R, A und Y wie hierin vorher definiert sind, das heißt die Verbindungen, worin die Aminogruppe in trans Position relativ zur Gruppe -CSNHR steht, sind bevorzugt.
  • Ferner führen in bestimmten Fällen die Substituenten R, R¹ und R² zur Stereoisomerie. Alle diese Formen schließt die vorliegende Erfindung ein.
  • Besonders wichtige Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten jene, in denen zumindest eines der Symbole eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
  • (i) R steht für Methyl,
  • (ii) A steht für 3-Pyridyl,
  • (iii) Y steht für Methylen,
  • (iv) B steht für ein niederes Alkyl, beispielsweise Methyl, oder wahlweise substituiertes Phenyl,
  • (v) R² steht für Wasserstoff, und
  • (vi) R¹ steht für Wasserstoff, niederes Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, das wahlweise einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Aryl, vorzugsweise Naphthyl oder wahlweise substituiertem Phenyl (diese wahlweisen Substituenten am Phenyl sind vorzugseise ein oder mehrere Halogen-, vorzugsweise Fluoratome) oder 3-Pyridyl-, Cycloalkyl-, beispielsweise Cyclohexyl, und Hydroxygruppen, oder für eine niedere Alkanoyl-, vorzugsweise Acetyl-, oder Aroyl-, vorzugsweise Benzoyl-, oder Arylsulfonyl-, vorzugsweise Phenylsulfonylgruppe steht, die anderen Symbole wie hierin vorher definiert sind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Besonders wichtige Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten die folgenden:
  • AA (±)-trans-2-Benzyloxyamino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • AB (±)-trans-2-methoxyamino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • AC (±)-trans-2-(4-Fluorbenzyloxyamino)-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • AD (1S,2R)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyloxyamino)-N-methyl-1- (3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • AB (±)-trans-2-(2-Hydroxyethoxyamino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • BA (±)-trans-2-Amino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • BB (±)-trans-2-Benzamido-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • BC (±)-trans-2-Acetamido-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • BD (2R, 1S)-2-[(R)-1-Phenylethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid
  • BE (2R,1S)-2-[(R)-1-(1-Naphthyl)ethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid
  • BF (2R,1S)-2-[(R)-1-Cyclohexylethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid
  • BG (±)-(2R,1S)-2-[(R)-1-(4-Fluorphenyl)ethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid
  • CA (±)-trans-N-Methyl-2-phenylsulfonamido-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • CB (±)-trans-N-Methyl-2-phenylamino-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • CC (±)-trans-N-Methyl-1-benzylamino-2-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid
  • CD (-)-(IR,2S)-N-Methyl-2-(3-pyridyl)methylamino-1-(3-pyridyl)cylohexancarbothioamid
  • Die Buchstaben AA bis CD werden den Verbindungen zur einfachen Bezugnahme später in der Beschreibung zugeordnet, beispielsweise in der Tabelle und in den Beispielen.
  • Die Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Eigenschaften, die bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen indiziert sind, die zusammenhängen mit:
  • (1) Kontraktion der vaskulären glatten Muskulatur einschließlich Hypertension und anderen kardiovaskulären Störungen, wie stauungsbedingtem Herzversagen und Zuständen, die mit Gewebsischämie zusammenhängen, wie Angina, periphere vaskuläre Erkrankung und cerebrovaskuläre Erkrankung,
  • (2) Kontraktion der respiratorischen glatten Muskulatur, einschließlich reversibler Atemwegsobstruktion und Asthma,
  • (3) Kontraktion der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts, der Harnblase und des Uterus, einschließlich peptischen Ulzerationen, Reizdarmsyndrom und Divertikulose, Reizblasensyndrom und vorzeitigen Wehen.
  • Die Verbindungen sind ebenfalls zur Hemmung des zusammen mit der männlichen Glatzenbildung auftretenden Kopfhaarverlusts durch topische Anwendung brauchbar.
  • Beispielsweise wurden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) folgendem unterzogen:
    • Vasorelaxierende Aktivitätstests
  • Die verwendeten Testverfahren waren jene, die von Winslow et al [Eur. J. Pharmacol., 131, 219-228 (1986)] und Karaki [J. Pharmacol. Methods, 18, 1-21 (1987)] zur Differenzierung vaso-relaxierender Aktivität beschrieben wurden.
    • Test A: Aktivität gegen Kontraktionen, die durch niedrige K± Konzentrationen in der isolierten Rattenaorta ausgelöst wurden
  • Die thorakale Aorta wurde aus den Ratten entnommen und transversale Streifen, bei denen das Epithel bloßgelegt wurde, wurden in einem Bad suspendiert, das Krebs-Lösung enthielt. Die Spannung und eine durch die Zugabe von 20 mM K&spplus; (Kaliumion) zur Badlösung hervorgerufene Kontraktion wurde registriert. Die Testverbindung wurde zum Bad als Lösung in steigender kumulativer Konzentration gegeben. Die Konzentration in der Badlösung der Testverbindung, die die K&spplus;-induzierte Kontraktion um 90 % reduzierte, wurde bestimmt und als µM als effektive Konzentration (EK&sub9;&sub0;) ausgedrückt, die in Tabelle I angegeben ist. Tabelle I Verbindung Aktivitätstest A EK&sub9;&sub0; µM
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Zwischenprodukte können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise hierin später beschrieben sind.
  • Mit dem Ausdruck "bekannte Verfahren", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, sind vorher verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren gemeint, beispielsweise in den Beschreibungen der europäischen Patentanmeldungen 321 274 A und 321 273 A und in ihren Entsprechungen der Vereinigten Staaten USSN 07/285219 und 07/285114.
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R² für das Wasserstoffatom steht, durch die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, worin R1' genauso wie vorher R¹ definiert ist, oder wenn n für 1 steht, kann R1' für das Wasserstoffatom stehen.
  • Die Reduktion kann mittels eines Reduktionsmittels, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Boran, in einem inerten organischen Lösungsmittel wahlweise unter einer inerten Atmosphäre bei 0-50ºC bewirkt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin eines oder beide von R¹ und R² für eine wahlweise substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatische Heterocyclylalkyl- oder aromatische Heterocyclyloxyalkylgruppe stehen, hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin zumindest eines von R¹ und R² für das Wasserstoffatom steht, mit dem entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatischen Heterocyclylalkyl- oder aromatischen Heterocyclyloxyalkylhalogenid in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin eines oder beide von R¹ und R² für eine Gruppe BC(=O)- wie vorher definiert stehen, hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin zumindest eines von R¹ und R² für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Säurehalogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • BCOOH (IV)
  • oder einem reaktiven Säureanhydrid hiervon,
  • Die Reaktion wird wahlweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise einem tertiären Amin, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform oder Aceton, und vorzugsweise bei einer Temperatur von -30ºC bis +30ºC ausgeführt.
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R¹ für eine Gruppe BSO&sub2;- wie vorher definiert steht, hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin n für 0 steht und R¹ für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel:
  • BSO&sub2;X¹ (V)
  • worin B wie hierin vorher definiert ist und X¹ für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht.
  • Die Reaktion wird wahlweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise einem tertiären Amin, wie Pyridin, und vorzugsweise bei einer Temperatur von -30ºC bis +30ºC, vorzugsweise bei oder nahe 0ºC durchgeführt.
  • Die durch die vorher genannten Verfahren erhaltenen Thioformamidderivate der allgemeinen Formel (I) können durch die gewöhnlichen physikalischen Verfahren, insbesondere Kristallisation und Chromatographie, speziell zur Auflösung von Enantiomergemischen mittels einer chiralen Säule gereinigt werden.
  • Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, sind Salze gemeint, deren Anionen oder Kationen für den Organismus relativ unschädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet werden, so daß die nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften der zur Salzbildung fähigen ursprünglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die diesen Anionen oder Kationen zuzuschreiben sind.
  • Wie sie an sich als Wirkstoffe brauchbar sind, sind Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche zur Bildung solcher Salze fähig sind, für Reinigungszwecke der ursprünglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) brauchbar, beispielsweise durch die Ausnutzung der Löslichkeitsunterscheide zwischen den Salzen und den ursprünglichen Verbindungen durch Techniken, die Fachleuten gut bekannt sind. Die ursprünglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus ihren Säureadditionssalzen durch bekannte Verfahren regeneriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkali, wie wäßriger Natriumbicarbonatlösung oder wäßriger Ammoniaklösung.
  • Zur Verwendung in Pharmazeutika geeignete Säureadditionssalze können aus Salzen ausgewählt werden, die von anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate, und organischen Säuren stammen, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate und Di-p-toluyltartrate.
  • Wie sie an sich als Wirkstoffe brauchbar sind, sind die Salze der zur Salzbildung mit Basen fähigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Reinigungszwecke der ursprünglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) brauchbar, beispielsweise durch die Ausnutzung der Löslichkeitsunterscheide zwischen den Salzen und den ursprünglichen Verbindungen durch Techniken, die Fachleuten gut bekannt sind.
  • Geeignete Salze mit Basen beinhalten Alkalimetall(beispielsweise Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (beispielsweise Calcium und Magnesium), Ammonium- und Aminsalze (beispielsweise Diethanolamin, Triethanolamin, Octylamin, Morpholin und Dioctylmethylamin).
  • In dieser Beschreibung ist der Bezug auf Verbindungen der Formel (I) beabsichtigt, um einen Bezug auf ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze miteinzubeziehen, wo es der Zusammenhang erlaubt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Falls nichts anderes angegeben ist, wurden alle magnetischen Kernresonanzspektren (NMR) bei 200 MHz in Deuterochloroform aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm relativ zum Tetramethylsilansignal angegeben. Die im folgenden Text verwendeten Abkürzungen sind folgende:
  • s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, c = nicht aufgetrennte Banden und b = breit.
    • Beispiel 1 Verbindung AA
  • Eine gerührte Lösung von (±)-2-Benzyloxyimino-N-methyl-1- (3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (2,5 g) in trackenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Argon portionsweiso mit Lithiumaluminiumhydrid (0,305 g) bei 25ºC behandelt und bei dieser Temperatur für 3,5 Stunden gerührt. Die grüne Suspension wurde auf Eis abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (75 ml) bei 5ºC behandelt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3x75 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen, mit Chloroform/Methanol: 99/1 eluiert und unter Bildung von (±)-trans-2-Benzyloxyamino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem farblosen Feststoff (1,1 g, 43 %), Smp. 136-137ºC gewaschen. Ermittelt: C 67,6, H 7,02, N 11,7 %, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub3;OS erfordert C 67,6, H 7,09, N 11,8 %.
    • Beispiel 2 Verbindung AB
  • Hergestellt aus (±)-2-Methoxyimino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (2,5 g), wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen, mit Chloroform/Methanol: 98,5/1,5 eluiert und mit Hexan unter Bildung von (±)-trans-2-Methoxyamino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem farblosen Feststoff (1,0 g, 40 %), Smp. 165-170ºC gewaschen.
    • Beispiel 3 Verbindung AC
  • Hergestellt aus (±)-2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-N-methyl-1- (3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (4,6 g), wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen, mit Chloroform/Methanol: 98/2 eluiert und mit Pentan unter Bildung von (±)-trans-2-(4-Fluorbenzyloxyamino)- N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem farblosen Feststoff (0,9 g, 19 %), Smp. 128-130ºC gewaschen. Ermittelt:
  • C 64,6, H 6,6, N 11,2 %, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FN&sub3;OS erfordert C 64,3, H 6,48, N 11,0 %
    • Beispiel 4 Verbindung AD
  • Hergestellt aus (-)-S-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyloxyimino)-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (0,49 g), wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen und mit Chloroform/Methanol: 98,5/1,5 unter Bildung von (1S,2R)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyloxyamino)-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem gelben Feststoff (0,34 g, 69 %), Smp. 57-60ºC eluiert. Ermittelt:
  • C 53,7, H 4,37, N 9,5 -%, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub3;OS erfordert C 53,9, H 4,53, N 9,43 %
    • Beispiel 5 Verbindung AB
  • Eine gerührte Lösung von (±)-2-(2-Hydroxyethoxyimino)-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) wurde unter Argon portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (0,35 g) behandelt, wobei die Temperatur sich auf 43ºC erhöhte. Das Gemisch wurde dann bei 25ºC für 3 Stunden gerührt. Es wurde dann mit einer weiteren Menge Lithiumaluminiumhydrid (0,34 g) behandelt und bei 25ºC für 3 Stunden gerührt.
  • Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (80 ml) behandelt, mit Ethylacetat (3x80 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen, mit Chloroform/Methanol: 95/5 eluiert und mit Diethylether unter Bildung von (±)-trans-2(2-Hydroxyethoxyamino)- N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem farblosen Feststoff (0,43 g, 17 %), Smp. 142-145ºC gewaschen. Ermittelt:
  • C 58,0, H 7,3, N 13,5. C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S erfordert C 58, 2, H 7,49, N 13,6.
    • Beispiel 6 Verbindung BA
  • Eine Lösung von (±)-2-Hydroxyimino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (13,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension Lithiumaluminiumhydrid (7,66 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) unter Argon während 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluß für 1,5 Stunden aufgeheizt und dann wurde es auf 5ºC abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (750 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (7 x 350 ml) extrahiert. Die vereinigten Bxtrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen, mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin: 90/18/5 eluiert und mit Diethylether unter Bildung von (±)-trans-2-Amino-N-methyl-1-(3- pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem farblosen Feststoff (2,3 g, 19 %), Smp. 184-188ºC gewaschen.
    • Beispiel 7 Verbindung BB
  • Eine Lösung von (±)-trans-2-Amino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (0,51 g) in trockenem Pyridin (5,3 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit Benzoylchlorid (0,29 g) während 16 Minuten behandelt. Das Rühren wurde bei 0ºC für 2,5 Stunden fortgesetzt.
  • Die Lösung wurde im Vakuum (40ºC/0,3 mm Hg) konzentriert und der Rückstand zwischen Chloroform (10 ml) und 2 M wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen, mit Chloroform/Methanol: 95/5 eluiert und mit Diethylether unter Bildung von (±)-trans-2-Benzamido-N-methyl-1- (3-pyridyl)-cyclohexancarbothioamid, einem gelben Feststoff (0,15 g, 29 %) Smp. 125-130ºC gewaschen.
    • Beispiel 8 Verbindung BC
  • Hergestellt aus (±)-trans-2-Amino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (1,0 g) und Acetylchlorid (0,32 g), wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Rohprodukt wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen und mit Methylenchlorid/Methanol: 92/8 eluiert und mit Diethylether unter Bildung von (±)-trans-2-Acetamido-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, einem farblosen Feststoff (0,28 g, 24 %), Smp. 226-229ºC eluiert.
    • Beispiel 9 Verbindungen BD, BE, BF und BG
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Pyridyl)cyclohexanon (10 g, 57 mmol), (R)-1-Phenylethylamin (8,1 ml, 68 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,11 g, 0,57 mmol) in wasserfreiem Toluol (85 ml) wurde am Rückfluß in einem Dean-Stark Gerät für 3 Stunden unter Argonatmosphäre aufgeheizt.
  • Die gekühlte Lösung wurde im Vakuum bei 14 mm und 50ºC und dann bei 0,1 mm und 40ºC unter Bildung von 2-(3-Pyridyl)-1-[(R)-1- phenylethylimino]cyclohexan als rohes rotes Öl (18 g) konzentriert, das dann in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine gerührte Lösung dieses rohen 2-(3-Pyridyl)-1-[(R)-1- phenylethylimino]cyclohexans (18 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei -78ºC tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) (39,5 ml, 62,8 mmol) für eine Stunde behandelt.
  • Die entstandene tiefrote Lösung wurde bei -60ºC für eine weitere Stunde gerührt und dann auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von Methylisothiocyanat (5 g, 68,6 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zum Reaktionsgemisch gegeben, das sich dann über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 0ºC erwärmen konnte. Nach zusätzlichen 30 Minuten bei 0ºC wurde das entstandene Gemisch in eine kalte Ammoniumchloridlösung (20 % G/G) (100 ml) gegossen. Die organische Phase wurde entfernt und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentrierung im Vakuum ergab rohes 2-[(R)-1-Phenylethylimino]- (S)-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid als oranges Öl (23 g), das dann in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von rohem 2-[(R)-1-Phenylethylimino]-(S)-1-(3- pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid (23 g) in wasserfreiem Methanol (70 ml) wurde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre mit Natriumcyanoborhydrid (9 g, 143 mmol) behandelt. Dann wurde Eisessig (9,8 ml, 170 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 0ºC zum Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann während 1 Stunde auf 20ºC erwärmen und wurde für weitere 30 Minuten bei 20ºC gerührt. Wäßriges Natriumcarbonat (1,5 M) (115 ml, 173 mmol) wurde dann langsam zum Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Chloroform (2 x 200 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann nacheinander mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentrierung unter reduziertem Druck bei 30ºC und 14 mm Hg ergab ein rohes rotes Öl, das aus Ethylacetat unter Bildung von (2R, 1S)-2-[(R)-1-phenylethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid (6,4 g, 18,1 mmol, 32 % Gesamtausbeute), Smp. 165-166ºC umkristallisiert wurde. Ermittelt: C 71,1 %, H 7,7 %, N 11,9 %, S 9,1 %. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub3;S erfordert C 71,3 %, H 7,7 %, N 11,9 %, S 9,1 %. [α]D²&sup5; = + 61º (C = 0,47, CHCl&sub3;), 'H NMR 1,05-1,805 (m, 7H), 1,35 (d, 3H), 2,35 (ddd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 3,2 (d, 3H), 3,2 (dd, 1H), 3,7 (q, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 8,0 (ddd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,8 (breites s, 1H).
  • Auf ähnliche Weise wurde folgendes hergestellt:
  • * (2R,1S)-2-[(R)-1-(1-naphthyl)ethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid (umkristallisiert aus Ethylacetat) (47 % Gesamtausbeute) Smp. 204-205ºC. Ermittelt: C 74,4 %, H 7,4 %, N 10,3 %, S 7,8 %. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;S erfordert C 74,4 %, H 7,3 %, N 10,4 %, S 7,9 %. [α]D²&sup5; = -70º (C = 0,5, CHCl&sub3;) 'H NMR 1,1-1,65 (m, 6H), 1,4 (d, 3H), 1,7 (bs, 1H), 1,9 (ddd, 1H), 2,4 (ddd, 1 H), 2,6 (dd, 1H), 3,2 (d, 3H), 3,5 (dd, 1H), 4,6 (q, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (dd, 1H), 9,0 (d, 1H), 9,5 (breites s, 1H)
  • * unter Verwendung von (R)-1-(1-Naphthyl)ethylamin als anfängliches Ausgangsmaterial;
  • ** (2R,1S)-2-[(R)-1-Cyclohexylethylamino]-1-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid (einer Blitzchromatographie über Kieselgel unterzogen, mit einem 55:40:5 Gemisch aus Chloroform, Diethylether und Ethanol eluiert und dann aus Ethylacetat umkristallisiert) (17 % Gesamtausbeute) Smp. 138-139ºC. Ermittelt: C 70,1 %, H 9,5 %, N 11,6 %, S 8,9 Ca, C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;S erfordert C 70,1, H 9,3, N 11,7, S 8,9. [α]D²&sup5; = +30º (C = 0,43, CHCl&sub3;), NMR: 0,98 (d, 3H), 0,98-1,6 (m, 9H), 1,6-1,9 (m, 8H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,6 (c, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,1 (d, 3H), 7,3 (dd, 1H), 7,9 (ddd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H).
  • ** unter Verwendung von (R)-1-Cyclohexylethylamin als anfängliches Ausgangsmaterial, und
  • *** (±)-(2R,1S)-1-[(R)-1-(4-Fluorphenyl)ethylamino]-2-(3-pyridyl)cyclohexan-N-methylcarbothioamid (einer Blitzchromatographie über Kieselgel unterzogen, mit einem 55:40:5 Gemisch aus Chloroform, Diethylether und Bthanol eluiert und dann aus Ethylacetat umkristallisiert) (10 % Gesamtausbeute) Smp. 130-135ºC. Ermittelt: C 67,8, H 7,2, N 11,3, S 8,6 %. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;S erfordert C 67,9, H 7,1, N 11,3, S 8,6 %; NMR: 1,0-1,2 (m, 1H), 1,2-1,8 (c, 9H), 2,35 (m, H), 2,5-2,6 (m, 1H), 3,1 (d, 3H), 3,2-3,3 (dd, 1H), 3,6 (q, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,2-9,3 (breites Singulett, 1H).
  • *** unter Verwendung von (±)-1-(4-Fluorphenyl)ethylamin als anfängliches Ausgangsmaterial.
    • Beispiel 10 Verbindung CA
  • Ein gerührte Lösung von (±)-trans-2-Amino-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (0,5 g) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde mit Benzolsulfonylchlorid (35 g) tropfenweise bei 0ºC behandelt. Das Rühren wurde bei 0ºC für 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Chloroform (10 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das entstandene rote Öl wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel unterzogen und nach einer Verreibung mit Diethylether mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (96:4 V/V) unter Bildung von (±)-trans-N-Methyl-2-phenylsulfonamido-1(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (0,16 g) in Form eines blaßorangen Feststoffs Smp. 254-255ºC eluiert. [NMR (400 MHz): 1,3-2,4 (8H, m), 3,0 (3H, d), 4,7 (1H, m), 5,2 (1H, d), 7,1 (1H, q), 7,5 (2H, t), 7,57 (1H, m), 7,62 (1H, br), 7,7 (2H, m), 7,9 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,5 (1H, d)].
    • Beispiel 11 Verbindungen CB, CC und CD
  • Eine gerührte Suspension von (±)-N-Methyl-2-oxo-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (2,5 g) und Anilin (3,72 g) in wasserfreiem Dichlorethan (30 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre tropfenweise bei 25ºC mit Titantetrachlorid (0,8 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC gerührt, bis die Reaktion beendet war (beurteilt durch DC Analyse), und dann wurde es in einer Lösung aus Natriumbicarbonat (16,8 g) in Wasser (100 ml) gegossen und für 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Lage Celit filtriert und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml, 10 % G/G), mit Wasser (50 ml) und mit gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen, und dann wurde sie über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von N-Methyl-2-phenylimino-1-(3-pyridyl)-cyclohexancarbothioamid in Form eines rohen Öls konzentriert.
  • Eine gerührte, auf 0ºC unter Argonatmosphäre gekühlte Lösung dieses rohen N-Methyl-2-phenylimino-1-(3-pyridyl)-cyclohexancarbothioamids in Dichlorethan (15 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (1,6 g) in einem Teil behandelt. Trockenes Methanol (30 ml) wurde dann zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Eisessig (3 ml). Die Temperatur konnte dann auf 25º ansteigen und das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (150 ml) gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml), mit Wasser (50 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines rohen Öls konzentriert, das aus einem Gemisch aus Diethylether und Ethylacetat unter Bildung von (±)-trans-N-Methyl- 2-phenylamino-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (1,9 g, 5,83) Smp. 195-196ºC kristallisiert wurde. [NMR: 1,42-1,67 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,31-2,37 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,00 (d, 3H), 3,61 (bd, 1H), 4,49 (bs, 1H), 6,62 (dd, 2H), 6,74 (ddt, 1H), 7,13 (dt, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,90 (dt, 1H), 8,42 (bs, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H). Elementaranalyse: C 70,40, H 7,20, N 12,90, S 9,70 %, errechnet: C 70,10, H 7,10, N 12,90, S 9,80 %].
  • Indem man auf ähnliche Weise fortfährt, aber das Anilin jeweils durch die geeigneten Mengen an Benzylamin und 3-Pyridylmethylamin ersetzt, wurden hergestellt:
  • (±)-trans-N-Methyl-1-benzylamino-2-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, Smp. 125-126ºC (aus einem Gemisch aus Diisopropylether und Diethylether) [NMR: 1,25-1,66 (m, 5H), 1,73-1,79 (m, 1H), 2,11- 2,18 (m, 1H), 2,25 (dt, 1H), 2,73-2,80 (m, 1H), 3,04 (d, 3H), 3,33 (dd, 1H), 3,75 (dd, 2H), 7,24-7,37 (m, 6H), 8,05 (dt, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,00 (bs, 1H), errechnet: C 70,70, H 7,40, N 12,40, S 9,50 %, ermittelt: C 70,50, H 7,50, N 12,30, S 9,50 %], und (-)-(1R,2S)-N-Methyl-2-(3-pyridyl)methylamino-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, Smp. 141-142ºC (aus Ethylacetat) [NMR: 1,29-1,63 (m, 6H), 1,68-1,75 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 1H), 2,42 (dt, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 3,06 (d, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,75 (dd, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,55 (dt, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,48-8,52 (m, 2H), 8,60 (bs, 1H), 8,93 (d, 1H), errechnet: C 67,00, H 7,10, N 16,45, S 9,40 %, ermittelt: C 66,80, H 7,20, N 16,30, S 9,60 %, [α]D²&sup5; = -66,9º (c = 0,538, CHCl&sub3;)].
    • Bezugsbeispiel 1
  • Eine Lösung von (±)-N-Methyl-2-oxo-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid (0,5 g, 2 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde bei 60ºC mit o-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (0,65 g, 4 mmol) behandelt und das entstandene Gemisch wurde dann für 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (25 ml) aufgeteilt und die wäßrige Phase wurde dann mit Ethylacetat (2 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentrierung im Vakuum ergab ein rohes Öl, das aus Ethylacetat unter Bildung von (±)-anti-N-Methyl-2-benzyloxyimino-1-(3-pyridyl)cyclohexanon (0,57 g, 1,6 mmol), Smp. 128-130ºC umkristallisiert wurde. NMR 1,48-2,15 (c, 4H), 2,16-2,40 (m, 2H), 2,8-2,96 (m, 2H), 2,96-3,04 (d, 3H), 5,02-5,08 (s, 2H), 7,12-7,22 (c, 3H), 7,32-7,44 (c, 3H), 7,44-7,56 (m, 2H), 8,16-8,38 (bs, 1H), 8,38-8,52 (c, 2H). Ermittelt: C 67,7, H 6,5, N 11,9, S 9,0 %, errechnet: C 68,0, H 6,6, N 11,9, S 9,1 %.
    • Bezugsbeispiel 2
  • Indem man ähnlich zu der im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Weise fortfährt, wurde (-)-(S)-anti-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyloxyimino)-N-methyl-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid, Smp. 115- 116ºC aus (S)-N-Methyl-2-oxo-1-(3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet innerhalb ihres Schutzumfangs pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Uberzug enthalten. In der Klinik können die erfindungsgemäßen Verbindungen rektal verabreicht werden, werden aber vorzugsweise parenteral falls geeignet durch Inhalation oder noch bevorzugter oral verabreicht.
  • Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung beinhalten gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granula. In solchen festen Zusammensetzungen ist oder sind ein oder mehrere der Wirkstoffe mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose oder Laktose gemischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies normalerweise der Fall ist, zusätzlich andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung beinhalten pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die herkömmlich im Fachgebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen Adjuvantien umfassen, wie Netz- und Suspendierungsmittel und Süß-, Geschmacks-, Duft- und Konservierungsmittel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung beinhalten auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, welche einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne der Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Erfindungsgemäße Präparationen zur parenteralen Verabreichung beinhalten sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspensionsmittel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, beispielsweise als Stabilisierungs Konservierungs- Netz-, Einulgier- und Dispergiermittel. Sie können beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter, durch Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder Aufheizen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilein Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden.
  • Zusammensetzungen zur Inhalation können sterile wäßrige Lösungen sein, die dann vernebelt werden, oder trockene Pulver, die gemäß bekannter Verfahren formuliert werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung beinhalten Zäpfchen, die gemäß bekannter Methoden formuliert werden und eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon enthalten.
  • Der Prozentsatz an Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, daß er einen Anteil darstellt, so daß eine geeignete Dosierung erhalten werden kann. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen etwa zur selben Zeit verabreicht werden. Die verwendete Dosierung wird vom Arzt bestimmt und hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Verabreichungsart und der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Bei einem Erwachsenen betragen die Dosen im allgemeinen 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung. Bei Inhalation beträgt die bevorzugte Tagesdosis 0,001 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
  • Die Verbindungen können auch topisch zur Hemmung des mit der männlichen Glatzenbildung in Zusammenhang stehenden Kopfhaarverlusts angewendet werden, wobei die bevorzugte Tagesdosis 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt, die beispielsweise in 5 ml Teilen zweimal oder dreimal am Tag angewendet wird.
  • Das folgende Zusammensetzungsbeispiel verdeutlicht erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
    • Zusammensetzungsbeispiel
  • Nr. 2 Gelatinekapseln, die jeweils enthalten:
  • (±)-trans-2-Benzyloxyamino-N-methyl-1- (3-pyridyl)cyclohexancarbothioamid 20 mg
  • Laktose 100 mg
  • Stärke 60 mg
  • Dextrin 40 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • wurden gemäß dem gewöhnlichen Verfahren hergestellt.

Claims (12)

1. Thioformamidderivat der allgemeinen Formel
worin R für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest steht, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, A für einen aromatischen heterocyclischen Rest steht, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält (wahlweise substituiert durch einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkoxyrest7 der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder durch ein Halogenatom), ausgewählt aus Pyrid-3-yl, Isochinolin-4-yl, Tetrahydrochinolin-3-yl, Chinolin-3-yl, Pyridazin- 4-yl, Pyrimid-5-yl, Thiazol-5-yl, Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Indol-3-yl und Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, oder für eine Phenylgruppe steht, die an der Position 3 und/oder 5 substituiert ist mit einer Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyl-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylgruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatoin, und ferner wahlweise substituiert ist mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n), oder A eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n) oder mit Substituenten, die zusammen einen fusionierten Ring bilden, und Y für eine Valenzbindung oder einen Methylen- oder Ethylenrest steht, R² für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatische Heterocyclylalkyl- oder aromatische Heterocyclyloxyalkylgruppe, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Gruppe BC(=O)- steht, in der B für eine Alkyl-, Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe steht, wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogenatomen, oder B für einen Benzyl-, Phenethyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Pyrid-3-yl- methylrest steht, n für 0 oder 1 steht, und wenn n für 0 steht, dann steht R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatische Heterocyclylalkyl- oder aromatische Heterocyclyloxyalkylgruppe, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, oder eine Gruppe BC(=O)- oder BSO&sub2;-, und wenn n für 1 steht, dann steht R¹ für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, welcher unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-, Carboxy-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Carbamoyl(unsubstituiert oder durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert), Amino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino- und Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminogruppen oder für einen Benzyl-, Phenetyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylinethyl- oder Pyrid-3-ylmethylrest steht, von denen jeder unsubstituiert oder am Ring substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (unsubstituiertes oder substituiertes Alkoxy, wie dies für die Alkylgruppen definiert wurde, für die R¹ steht), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylainino-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoylamino- oder C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen, die Arylgruppen und Reste der Definition von R¹, R² und B ausgewählt werden aus Phenyl und Naphthyl, wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogenatomen, und die aromatischen heterocyclischen Gruppen und Reste der Definition von R¹, R² und B ausgewählt werden aus Pyrid-3-yl und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für Methylen steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A steht für 3-Pyridyl-, 6-Chlorpyrid-3-yl, 5-Brompyrid-3-yl, 3-Chinolinyl, 4-Isochinolinyl oder 5-Pyrimidyl oder Phenyl, das an der Position 3 und/oder 5 substituiert ist mit einer elektronenziehenden Gruppe, ausgewählt aus einer Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyl-, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylgruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und ferner wahlweise substituiert ist mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe(n), oder die Phenylgruppe A substituiert sein kann mit Halogenatom(en), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub6;- &sub1;&sub2;-Arylgruppe(n) oder mit Substituenten, die zusammen einen fusionierten Ring bilden.
4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin A für Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3,4-Dichlorphenyl oder 2-Naphthyl steht.
5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin B für eine Phenyl- oder Pyrid-3-yl-gruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe (die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält) steht, wobei hiervon jede wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder B für einen Benzyl-, Phenethyl-, 1-Naphthylinethyl-, 2 -Naphthylmethyl- oder Pyrid-3-ylmethylrest steht.
6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin B für Phenyl, 4-Fluorphenyl , 3,4-Difluorphenyl, Pyrid-3-yl, Methyl, Butyl, Benzyl oder Phenethyl steht.
7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, worin R² für ein Wasserstoffatom steht.
8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, worin die Aminogruppe R¹R²N- für 1-Phenylethylamino, 1-(1-Naphthyl)ethylamino, 1-Cyclohexylethylamino oder 1-(Pyrid-3-yl)ethylamino steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfaßt:
(i) R steht für Methyl,
(ii) A steht für 3-Pyridyl,
(iii) Y steht für Methylen,
(iv) B steht für ein niederes Alkyl oder wahlweise substituiertes Phenyl,
R² steht für Wasserstoff,
(vi) R¹ steht für Wasserstoff, niederes Alkyl, das wahlweise einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Naphthyl und wahlweise substituiertem Phenyl oder 3-Pyridyl-, Cycloalkyl- und Hydroxygruppen, oder für eine niedere Alkanoyl- oder Aroyl- oder Arylsulfonylgruppe steht.
10. Verfahren zur Herstellung eines Thioformamidderivats nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch:
(A) wenn R² für das Wasserstoffatom steht, die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R1' wie R¹ nach Anspruch 1 definiert ist, oder wenn n für l steht kann R1' für das Wasserstoffatom stehen,
(B) wenn eines oder beide von R¹ und R² für eine wahlweise substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatische Heterocyclylalkyl- oder aromatische Heterocyclyloxyalkylgruppe stehen, durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin zumindest eines von R¹ und R² für das Wasserstoffatom steht, mit dem entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, aromatischen Heterocyclylalkyl- oder aromatischem Heterocyclyloxyalkylhalogenid in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
(C) wenn eines oder beide von R¹ und R² für eine Gruppe BC(=O)- nach Anspruch 1 stehen, durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin zumindest eines von R¹ und R² für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Säurehalogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel:
BCOOH (IV)
oder einem reaktiven Säureanhydrid hiervon,
(D) wenn R¹ für eine Gruppe BSO&sub2;- nach Anspruch 1 steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n für 0 steht und R¹ für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel:
BSO&sub2;X¹ (V)
worin B wie hierin vorher definiert ist und X¹ für ein Halogenatom steht, wahlweise gefolgt von der Umwandlung eines so erhaltenen Thioformamidderivats in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Thioformamidderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung umfaßt.
12. Thioformamidderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als Medikament.
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