WO1994013642A1 - Substituierte benzazepinone - Google Patents

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WO1994013642A1
WO1994013642A1 PCT/EP1993/003425 EP9303425W WO9413642A1 WO 1994013642 A1 WO1994013642 A1 WO 1994013642A1 EP 9303425 W EP9303425 W EP 9303425W WO 9413642 A1 WO9413642 A1 WO 9413642A1
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WO
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amino
alkyl
carboxy
phenyl
lower alkyl
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Application number
PCT/EP1993/003425
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English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Bühlmayer
Pascal Furet
Original Assignee
Ciba-Geigy Ag
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted 3-amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-ones of the general formula
  • Ar is aryl
  • XC r is C 2 alkylene or is a direct bond;
  • R x represents hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or acyl;
  • R 2 is lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, aryl lower alkoxy lower alkyl, aryl lower alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl lower alkyl;
  • R 3 carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 ; Lower alkoxycarbonyl; Lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl; Aryl-lower alkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl which (i) mono-substituted by hydroxy, lower alkanesulfonyl, halogen lower or arylsulfonyl, (ii) mono-substituted by lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, phenyl-or independently disubstituted each other or (iii) di-substituted lower alkylene by lower alkylene or lower alkylene-X r, wherein Xj for Is O, S or NH; means; the ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: lower al
  • Lactams of the benzazepin-2-one type are described, for example, in US Pat. No. 4,477,464. These compounds have an acylalkyl radical on the 1 N atom of the heterocycle and can be used as ACE inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Benzo-fused lactams of the type of the compounds of formula I described above are disclosed in US Patent No. 4,692,522.
  • the 1-N atom has a substituent which in turn is substituted by an acyl radical, while in such a constellation the N-atom bonded to position 3 of the heterocycle is both N-acylated and N-alkylated can be.
  • those compounds are specified which are substituted on the 1 -N atom of the heterocycle by a non-acylated radical, the amino group bonded to position 3 of the heterocycle is only N-acylated.
  • Compounds of this class of substances can be used as antagonists of cholecystokinin.
  • the compounds of the present invention in which the 1 -N atom of the benzazepinone ring has a non-acylated hydrocarbon radical and the amino group bonded in position 3 of this ring is N-alkylated have a different spectrum of activity.
  • AT 2 receptors can be identified in different tissues of the body.
  • the relevant literature describes that such receptors, for example, in neuronal tumor cells, in transformed neural cells, in various areas of the central nervous system, in the heart and arteries, in female reproductive organs, such as the uterus and ovaries, in the adrenals and the pancreas, and are expressed in the healing skin.
  • the compounds of the present invention have been described in the by Whitebread et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989; 163, 184-191 Model shown selective binding to the angiotensin II AT 2 receptor. These binding properties of the compounds according to the invention were demonstrated below a concentration of 50 ⁇ mol / 1. Accordingly, the compounds according to the invention can be used in particular for the prophylactic or therapeutic treatment of symptoms which are brought about by AT 2 receptors.
  • T-type Ca * "1" currents modulated in neuroblastoma NG108-15 cells [Buinon et al, FEBS 1992, 309, 161-164].
  • the AT 2 receptor is involved in cell growth and proliferation, since it is particularly expressed in high density during fetal life [Grady et al, J. Clin. luvest. 1991, 88 921-933].
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of cancer and such disorders that are generally related to benign and malignant proliferation.
  • AT 2 receptors also mediate the modulation of phosphotyrosine phosphatase activity (PTPase activity), which is associated with growth-inhibiting and antiproliferative effects.
  • PTPase activity phosphotyrosine phosphatase activity
  • AT 2 receptors are expressed in vascular smooth muscle cells during neointimal formation.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the treatment of vascular proliferation disorders, including vascular cell wall hypertrophy that follows thrombosis, angioplasty, disease, atherosclerosis and arteriosclerosis.
  • Modulation of PTPase activity also plays a role in the insulin action mediated by a tyrosine kinase receptor and a signaling pathway for the tyrosine phosphorylation / dephosphorylation enzyme system. Accordingly, the compounds according to the invention can also be used for the treatment of diabetic disorders and complications, including diabetic neuropathy, nephropathy and vasculopathy.
  • AT 2 receptors also regulate the diameter of cerebral arteries and thus the cerebral blood flow and are therefore suitable for the treatment of cerebral ischemia as well as strokes and related symptoms.
  • AT 2 receptors are located in selective areas of the brain that are linked to the control of motor activity, sensory and visual phenomena, the limbic system and the regulation of appetite. Calcium currents, which are related to the control of neurosecretion and electrical activity, are also modulated by AT 2 receptors.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and diagnosis of numerous neurological, psychiatric, neuroendocrine, neurodegenerative and neuroimmunological disorders, including disorders which are associated with dependency, anxiety, depression, epilepsy, memory, psychoses, pain, Sleep, tardive dyskinesis, hyperactivity and petit mal, with the regulation of autonomous functions, also for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and disorders of appetite and associated symptoms, such as obesity and anorexia.
  • the compounds according to the invention can also modulate cell growth and differentiation of the skin and play a role in the reorganization of skin tissue and thus promote wound healing and prevent keloid formation.
  • the inventive bindings are used for the treatment of sterility, which have their cause in anovulation, ovulation disorders, dysfunction of the corpus luteum, "missed abortion" as well as in other such illnesses, including prementruel syndrome, dysmenorrhea, which are connected with ovarian dysfunction.
  • a high AT 2 receptor density is found in human myometrium.
  • the uterine contraction can be inhibited and the compounds according to the invention can be used for the treatment of disorders which are caused by abnormal uterine contraction, including dysmenorrhea, missed abortion, hypertrophy and hyperkinesis.
  • the PTPase activity can modulate the activity of tyrosine kinase and other enzymes which are related to cell testing and differentiation, as a result of which the compounds according to the invention can also be used for the treatment and prophylaxis of uterine fribromas.
  • AT 2 receptors play a role in regulating heart function.
  • the shown influence on the T-type calcium current by AT 2 -repores can play an important role in the heart in the arrhythmogenesis and the modulation of the pacemaker function in the sinus node.
  • the compounds of the present invention can be used for the therapy of heart failure and arrhythmias.
  • they are useful in the treatment of cardiac hypertrophy, since AT 2 receptors mediate the increase in PTPase activity, which is generally to be regarded as inhibiting growth.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment of hypertrophy and hypersecretion of the adrenal cortex, such as the Cushing syndrome, the adrogenital syndrome and the primary hyperaldosteronimus.
  • T-type calcium currents allow the compounds according to the invention to be used in the treatment of disorders which are associated with the deregulation of the pancreas and exocrine secretion, such as pancreatitis, hyperinsulinism and the Zollinger-Ellison syndrome.
  • disorders which are associated with the deregulation of the pancreas and exocrine secretion, such as pancreatitis, hyperinsulinism and the Zollinger-Ellison syndrome.
  • Appropriate therapy should be started after the repair and healing phase of the heart. It is known that an acute myocardial infarction causes both a change in the hemodynamic effects and a change in the structure in the damaged and healthy heart zones. For example, a myocardial infarction reduces the maximum heart output and stroke volume.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically reversible salts are used, for example, as active ingredients which are used, for example, for the treatment of diseases which are caused by the modulation of the AT 2 receptor, for example for the treatment of diseases of the type shown above.
  • the invention thus relates to the use of the compounds of the formula I. and their pharmaceutically usable salts for the production of corresponding medicaments and for the therapeutic treatment of diseases which are caused by the modulation of the AT 2 receptor.
  • the commercial preparation of the active substances is also included in the manufacture of the medicaments.
  • the compounds of the formula I can exist as salts, in particular pharmaceutically usable salts. Assign the connections I z. B. at least one basic center, they can form acid addition salts. These are, for example, with strong inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric acid, a phosphoric acid or a hydrohalic acid, with strong organic carboxylic acids, such as optionally, for example, substituted by halogen, C 1 -C -alkane carboxylic acids, for example acetic acid, such as unsaturated Dicarboxylic acids, for example oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, phthalic or terephthalic acid, such as hydroxycarboxylic acids, for example ascorbic, glycolic, lactic, malic, tartaric or citric acid, such as amino acids, for example asparagine or glutamic acid, or like benzoic acid, or with organic sulfonic acids, such as optionally, for example, halogen, substituted
  • Corresponding acid addition salts can also be formed with an optionally additionally present basic center.
  • the compounds I with at least one acidic group can form salts with bases.
  • Suitable salts with bases are, for example, metal salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium or magnesium salts, or salts with ammonia or an organic amine, such as morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidine, a mono-, di- or Tri-lower alkylamine, e.g. B.
  • salts which are not suitable for pharmaceutical uses and are used, for example, for the isolation or purification of free compounds I or their pharmaceutically usable salts.
  • the compounds according to the invention have at least two optically active carbon atoms and can accordingly in the form of stereoisomers, Stereoisomer mixtures and in the form of the pure enantiomers or diastereomers are present. Corresponding stereoisomers are also encompassed by the present invention.
  • Aryl or aryl in aryl-lower alkyl, aryl-lower alkoxy-carbonyl or aryloxy-carbonyl and in aryl-lower alkanoyl preferably means carbocyclic aryl, such as phenyl or naphthyl, furthermore hetero-cyclic aryl, such as monocyclic monoaza-, monooxa-, monothia-, diaza-, oxaza- or Thiaza-aryl, for example pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl, or thiazolyl.
  • Such carbocyclic and heterocyclic aryl radicals are, for example, independently of one another unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example twice or three times, substituted by substituents selected from the group consisting of: lower alkyl, aryl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, aryl-lower alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-lower alkyl, nitro, halogen, trifluoromethyl, amino, amino which is mono- or independently di-substituted by lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl or is disubstituted by lower alkylene, lower alkyleneoxy lower alkylene
  • Aryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example, phenyl which is substituted twice or three
  • Acyl means, for example, lower alkanoyl, aryl-lower alkanoyl, or aroyl, in particular benzoyl, which can be unsubstituted or substituted as indicated above for carbocyclic aryl.
  • lower means that corresponding groups and compounds each contain in particular up to and with 7, preferably up to and with 4, carbon atoms.
  • Lower alkyl is in particular C r C 7 alkyl, ie methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or a corresponding pentyl, hexyl or heptyl radical.
  • C r C is preferred 4 - alkyl.
  • Lower alkenyl means in particular C3-C7-alkenyl and is, for example, 2-propenyl or 1-, 2- or 3-butenyl.
  • C3-C5-alkenyl is preferred.
  • Lower alkynyl is especially C3-C7-alkynyl and preferably means propargyl.
  • Hydroxy-lower alkyl means, in particular, hydroxyl-C4-alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl.
  • C r C 2 alkylene is methylene or 1,1-ethylene or 1,2-ethylene.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl is in particular cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl-lower alkyl is especially C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 7 -alkyl, such as cyclopropylmethyl, 2-cyclopropyl-ethyl, 3-cyclopropyl-propyl, cyclopentyl-methyl, 2-cyclopentyl- ethyl, 3-cyclopentyl-propyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl or 3-cyclohexyl-propyl.
  • Preferred is C 5 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, such as cyclohexylmethyl or 2-cyclohexyl-ethyl.
  • Lower alkoxy is in particular CC 7 - alkoxy, ie methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy or corresponding pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy.
  • C 1 -C 4 alkoxy is preferred.
  • Lower alkoxy-lower alkyl is in particular C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- (n-propyloxy) ethyl or ethoxymethyl.
  • Lower alkoxy-lower alkoxy is in particular C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxy-ethoxy or 2-ethoxy-ethoxy.
  • Halogen is especially halogen with an atomic number up to and including 35, i.e. H. Fluorine, chlorine or bromine, and also includes iodine.
  • Lower alkylene is in particular C 2 -C 7 alkylene, is straight-chain or branched and in particular means ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,2-propylene, 2-methyl-1,3-propylene or 2, 2-dimethyl-1,3-propylene.
  • C 2 -C 5 alkylene is preferred.
  • Lower alkyleneoxy lower alkylene is in particular C 2 -C 4 alkyleneoxy-C 2 -C 4 alkylene, preferably ethyleneoxyethylene.
  • Lower alkoxycarbonyl means in particular C2-Cg-alkoxycarbonyl and is, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or pivaloyloxycarbonyl. C2-C5-alkoxycarbonyl is preferred.
  • Lower alkoxy lower alkoxycarbonyl means in particular C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, preferably ethoxy ethoxy carbonyl, methoxy ethoxy carbonyl and isopropyl oxy ethoxy carbonyl.
  • Naphthyl is especially 1- or 2-naphthyl.
  • Pyrrolyl is especially 2- or 3-pyrrolyl.
  • Pyridyl is especially 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • Furyl is especially 2- or 3-furyl.
  • Thienyl is especially 2- or 3-thienyl.
  • Imidazolyl is especially 2-, 4- or 5-imidazolyl.
  • Isoxazolyl is especially 3- or 4-isoxalyl.
  • Thiazolyl is especially 2-, 3- or 5-thiazolyl.
  • Lower alkanoyl is in particular C 1 -C 7 alkanoyl and is, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl or pivaloyl.
  • C 2 -C 5 alkanoyl is preferred.
  • Phenyl-lower alkanoyl is especially phenyl-C 2 -C 5 -alkanoyl and is, for example, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl or 4-phenylbutyryl.
  • Lower alkylamino is in particular C 1 -C 7 alkylamino and is, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl amino.
  • C r C 4 alkylamino is preferred.
  • Phenyl-lower alkylamino is preferably phenyl-C 1 -C 4 -alkylamino, in particular benzyl- or 1- or 2-phenylethylamino.
  • the lower alkylamino is in particular di-C r C 4 -alkylamino, such as dimethyl, diethyl, di (n-propyl), methyl-propyl, methyl-ethyl, methyl-butyl or dibutyl-amino.
  • N-Lower alkyl-N-phenyl-lower alkyl-amino is in particular NC r C -alkyl-N-phenyl-C r C 4 -alkyl-amino, preferably methyl-benzyl-amino or ethyl-benzyl-amino.
  • Di (phenyl-lower alkyl) amino is especially di (phenyl-C 1 -C 4 -alkyl) amino, preferably Dibenzylamino.
  • Amino which is disubstituted by lower alkylene is in particular C 2 -C 6 alkylene amino, preferably C 4 -C 6 alkylene amino, such as 1-pyrrolidino or 1-piperidino.
  • Amino which is disubstituted by lower alkyleneoxy-lower alkylene is in particular C 2 -C 4 -alkyleneoxy-C 2 -C 4 -alkyleneamino, preferably 4-morpholino.
  • Halogen lower alkanesulfonyl is particular such as chloromethane, fluoro-dichloromethane, trichloromethane or trifluoromethane sulfonyl.
  • Halogen-C r C 4 -alkanesulfonyl is preferred.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar denotes aryl;
  • Ri represents hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or acyl
  • R 2 is lower alkyl, aryl-lower alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-lower alkyl;
  • R 3 is carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 ; de Ring A are unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: lower alkyl, aryl-lower alkyl,
  • Amino which is mono- or independently di-substituted by lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl or is disubstituted by lower alkylene, lower alkyleneoxy-lower alkylene; or a salt of it.
  • the invention particularly relates to compounds of the formula I in which Ar is phenyl
  • XC r is C 2 alkylene or is a direct bond
  • Ri is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl, which is substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl,
  • Lower alkanoyl lower alkanoyl, which is substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl,
  • Furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl or thiazolyl is substituted, or benzoyl;
  • R 2 (i) lower alkyl, lower alkyl, which is substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, Thienyl, imidazolyl, isoxazolyl or thiazolyl is substituted, or C 3 -C 7 -cycloalkyl-lower alkyl or (ii) hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, the lower alkoxy part being substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl or thiazolyl is substituted;
  • R 3 is (i) carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 or (ii) lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy-lower alkoxycarbony
  • the invention particularly relates to compounds of the formula I in which Ar is phenyl
  • Rj is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, lower alkanoyl, phenyl-lower alkanoyl or benzoyl;
  • R 2 is lower alkyl, phenyl-lower alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-lower alkyl;
  • R 3 is carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 or (ii) carbamoyl or
  • Hydroxy-carbamoyl the ring A and carbocyclic and heterocyclic aromatic radicals, independently of one another, are unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: lower alkyl, phenyl-lower alkyl,
  • Phenyl is mono- or independently di-substituted or by lower alkylene, Lower alkyleneoxy lower alkylene is disubstituted; a stereoisomer or a salt thereof.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is phenyl or phenyl substituted by - - alkyl;
  • R ! Represents hydrogen, C r C 4 alkyl or C 2 -C 5 alkanoyl
  • R 2 is phenyl-C r C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-C r C 4 alkyl;
  • R 3 is carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 ; the ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 4 alkyl, halogen,
  • Trifluoromethyl a stereoisomer or a salt thereof.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is
  • D represents ederalkylamino or nitro substituted phenyl
  • X represents methylene
  • Rj is hydrogen or C 2 -C 5 alkanoyl
  • R 2 is phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, where phenyl is unsubstituted or by halogen,
  • R 3 represents carboxy, carbamoyl or hydroxycarbamoyl; the ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: Ci- -alkyl, halogen,
  • Trifluoromethyl a stereoisomer or a salt thereof.
  • the invention especially relates to compounds of the formula I wherein Ar is phenyl or C r C 4 - alkyl, especially in the para position, substituted phenyl such as p-isopropylphenyl group;
  • X represents methylene
  • Ri represents hydrogen or C 2 -C 5 alkanoyl
  • R 2 is phenyl-C r C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-C r C 4 alkyl;
  • R 3 represents carboxy or 5-tetrazolyl;
  • the ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 4 alkyl, halogen,
  • Trifluoromethyl a stereoisomer or a salt thereof.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula (Ia)
  • R x is hydrogen
  • R 2 phenyl-C r C 4 alkyl, such as 2-phenyl-ethyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, such as
  • R 3 represents carboxy
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl, in particular isopropyl, which is bonded in particular in the para position; a stereoisomer or a salt thereof.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula (Ib)
  • Rj is hydrogen
  • R 2 phenyl-C r C 4 -alkyl, such as 2-phenyl-ethyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl-C r C 4 -alkyl, such as
  • R 3 represents carboxy
  • R 4 is C r C 4 alkyl, especially isopropyl; a stereoisomer or a salt thereof.
  • the invention relates to compounds of the formulas I, Ia and Ib, in which the C atom having the variables R 2 and R 3 has the (S) configuration.
  • Preferred compounds of the formulas I, Ia and Ib are those in which both the C atom containing the variables R 2 and R 3 and the heterocycle C atom to which the amino group is bonded have the (S) configuration.
  • the invention relates in particular to the new compounds of the formula I and their stereoisomers mentioned in the examples, or a salt thereof.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I and their stereoisomers or a salt thereof; e.g. characterized in that one
  • Ar wherein X 1 represents a can be converted into the variable R 3 radical, or a salt thereof, X j transferred to the variable R 3; or, b) to prepare a compound of formula (I) wherein R: is hydrogen or a salt thereof; in a compound of the formula
  • R 3 converts thereof; and in each case, if desired, converting a compound of the formula I thereof, which is obtainable according to the process or in another way, in each case in free form or in salt form, into another compound of the formula I thereof, separating a mixture of isomers which is obtainable according to the process and isolating the desired isomer and / or a process-obtainable free compound of formula I thereof into a salt or a process-obtainable salt of a compound of formula I thereof into the free compound -of formula I or into another salt.
  • the reactions described above and below in the variants are carried out in a manner known per se, for example in the absence or usually in the presence of a suitable solvent or diluent or a mixture thereof, with cooling, room temperature or heating being carried out as required , for example in a temperature range from about -80 ° C to the boiling point of the reaction medium, preferably from about -10 ° to about + 200 ° C, and, if necessary, in a closed vessel, under pressure, in an inert gas atmosphere and / or works under anhydrous conditions.
  • a radical X j which can be converted into carboxy R 3 is, for example, functionally modified
  • Carboxy or a residue which can be converted into carboxy by oxidation Carboxy or a residue which can be converted into carboxy by oxidation.
  • Suitable functionally modified carboxy is, for example, esterified carboxy, amidated carboxy or cyano other than R 3
  • Esterified carboxy other than R 3 is, for example, carboxy esterified with an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohol.
  • An aliphatic alcohol is, for example, a lower alkanol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol or tert-butanol, which is substituted by cyano or a silyl radical, while as a cycloaliphatic alcohol, for example, a 3 to 8-membered cycloalkanol, such as cyclopentanol, hexanol or heptanol, is suitable.
  • An aromatic alcohol is, for example, a phenol or a heterocyclic alcohol, which can each be substituted, in particular hydroxypyridine, for example 2-, 3- or 4-hydroxypyridine .
  • Amidated carboxy is, for example, carbamoyl, monosubstituted by hydroxy, amino or optionally substituted phenyl, mono- or disubstituted by lower alkyl or by 4- to 7-membered alkylene or 3-aza, 3-lower alkylaza, 3-oxa or 3-thiaalkylene disubstituted carbamoyl.
  • Examples are carbamoyl, N-mono- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, such as N-methyl-, N-ethyl-, N, N-dimethyl-, N, N-diethyl- and N, N-dipropyl-carbamoyl, pyrrolidino and piperidinocarbonyl, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino and thiomorpholino-carbonyl, Anilinocarbonyl and anilinocarbonyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen.
  • Preferred functionally modified carboxy is, for example, cyano-lower alkoxycarbonyl, such as 2-cyanoethoxycarbonyl, silyloxycarbonyl, such as tri-lower alkylsilyloxycarbonyl, e.g. Tri (m) ethylsilyloxycarbonyl, and cyano.
  • cyano-lower alkoxycarbonyl such as 2-cyanoethoxycarbonyl
  • silyloxycarbonyl such as tri-lower alkylsilyloxycarbonyl, e.g. Tri (m) ethylsilyloxycarbonyl, and cyano.
  • Preferred X 1 is, for example, cyano.
  • 2-cyanoethoxycarbonyl X x can, for example, in the presence of a base hydrolytically, 2-trimethylsilyloxycarbonyl by treatment with a fluoride, such as alkali metal fluoride, for example sodium fluoride, and silyloxycarbonyl X x by treatment be converted into carboxy R 3 with an acid.
  • a fluoride such as alkali metal fluoride, for example sodium fluoride
  • Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides, hydrides, amides, alkanolates, carbonates, triphenylmethylides, lower dinalkylamides, aminoalkylamides or lower alkylsilylamides, naphthalene amines, lower alkylamines, basic heterocycles, ammonium hydroxides and carbocyclic amines.
  • Examples include sodium hydroxide, hydride, amide, potassium tert-butoxide carbonate, lithium triphenylmethylide, diisopropylamide, potassium 3- (aminopropyl) amide, bis (trimethylsilyl) amide, dimethylaminonaphthalene, di - or triethylamine, or ethyl-diisopropylamine, N-methyl-piperidine, pyridine, benzyltrimethyl-ammonium hydroxide, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and l, 8-diaza-bicyclo [5.4. 0] undec-7-en (DBU) called.
  • DBN non-5-ene
  • DBU 8-diaza-bicyclo [5.4. 0] undec-7-en
  • a strong inorganic acid such as mineral acid, for example sulfuric acid, a phosphoric acid or a hydrohalic acid
  • a strong organic carboxylic acid such as optionally substituted, for example is, for example, by halogen, C r C substituted 4 alkanecarboxylic acid, for example acetic or trifluoroacetic acid
  • an organic sulfonic acid such as optionally, for example by halogen, substituted C r C alkane or aryl sulfonic acid, for example methane or p-toluenesulfonic acid.
  • an oxidatively convertible carboxy radical for example hydroxymethyl or formyl optionally formed in question.
  • R 3 carboxy can be prepared by oxidation.
  • the oxidation takes place, for example, in an inert solvent, such as in a lower alkane carboxylic acid, for example acetic acid, a ketone, for example acetone, an ether, for example tetrahydrofuran, a heterocyclic aromatic compound, for example pyridine, or in water, or in a mixture thereof, if necessary with cooling or Warming, for example in a temperature range from about 0 ° to about + 150 ° C.
  • oxidizing agents are oxidizing transition metal compounds, in particular those with elements of L, VI. or VII. subgroup, in question.
  • Examples include: silver compounds, such as silver nitrate, oxide and picolinate, chromium compounds, such as chromium trioxide and potassium dichromate, and manganese compounds, such as potassium, tetrabutylammonium and benzyltriethylammonium permanganate.
  • oxidizing agents are, for example, suitable compounds with elements of main group IV , such as lead dioxide, or halogen-oxygen compounds, such as sodium iodate or potassium periodate
  • a radical X 2 which can be converted into 5-tetrazolyl R 3 is, for example, cyano and N-protected 5-tetrazolyl.
  • azide e.g. B. with HN 3 or in particular a salt such as alkali metal salt thereof or with an organotin azide such as tri-lower alkyl or triaryltin azide.
  • Preferred azides are, for example, sodium and potassium azide and tri-C 1 -C 4 -alkyl, for example triethyl or tributyltin azide, and triphenyltin azide.
  • Protecting groups of N-protected 5-tetrazolyl R 3 are the protective groups usually used in tetrazole chemistry, in particular triphenylmethyl, optionally substituted, for example, by nitro, benzyl, such as 4-nitrobenzyl, lower alkoxymethyl, such as methoxy- or ethoxymethyl, lower alkylthiomethyl , such as methylthio-methyl, and 2-cyanoethyl, further lower alkoxy lower alkoxymethyl, such as 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl and phenacyl.
  • the protective groups are split off in accordance with known methods, for example as in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980).
  • triphenylmethyl is usually obtained by hydrolysis, in particular in the presence of an acid, or hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, 4-nitrobenzyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, methoxy- or ethoxy-methyl, for example by treatment with a tri-lower alkyl, such as triethyl or Tributyl-tin-bromide, methylthiomethyl, for example by treatment with trifluoroacetic acid, 2-cyanoethyl, for example by hydrolysis, for example with sodium hydroxide solution, 2-methoxyethoxymethyl, for example by hydrolysis, for example with hydrochloric acid, and benzyloxymethyl and phenacyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a tri-lower alkyl such as triethyl or Tributyl-tin-bromide
  • methylthiomethyl for example by treatment with trifluoroacetic acid
  • a radical Xj which can be converted into PO 2 H or PO 3 H 2 R 3 is, for example, a functional derivative of PO 2 H 2 or PO 3 H.
  • a corresponding radical X which can be converted into R 3 ! is, for example, a group -N 2 + A ", where A " stands for an anion of an acid, such as mineral acid.
  • Corresponding diazonium compounds are, for example, in a manner known per se with a P (HI) halide, such as PC1 3 or PBr 3 , implemented and worked up hydrolytically, such compounds of the formula I being obtainable in which R 3 is PO 3 H 2 .
  • a residue X that can be converted into SO 3 HR 3 ! is for example the mercapto group.
  • Starting compounds of the formula ⁇ having such a group are oxidized, for example, by oxidation processes known per se to give those compounds of the formula I in which R 3 is SO 3 H
  • the oxidizing agents are, for example, inorganic peracids, such as peracids of mineral acids, for example periodic acid or persulfuric acid, organic peracids, such as percarbonate or persulfonic acids, for example performic, peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid or p-toluenesulfonic acid, or mixtures of hydrogen peroxide and acids, for example mixtures of hydrogen peroxide and acetic acid.
  • the oxidation is often carried out in the presence of suitable catalysts, suitable catalysts, such as optionally substituted carboxylic acids, for example acetic acid or trifluoroacetic acid, or transition metal oxides, such as oxides of elements of VI. Subgroup, for example molybdenum or tungsten oxide, are to be mentioned.
  • suitable catalysts such as optionally substituted carboxylic acids, for example acetic acid or trifluoroacetic acid, or transition metal oxides, such as oxides of elements of VI.
  • Subgroup for example molybdenum or tungsten oxide, are to be mentioned.
  • the oxidation is carried out under mild conditions, for example at temperatures from about -50 ° to about + 100 ° C.
  • the starting material of formula II is accessible, for example, by using a Compound of formula
  • X 3 represents one of the abovementioned amino protecting groups, for example phthaloyl, and with a compound of the formula
  • X 4 is a nucleofugic leaving group, such as a diazonium radical or reactive esterified hydroxy, in the presence of a base to give a compound of the formula II in which R 1 is hydrogen
  • a corresponding compound can be converted into a compound of the formula II N in a manner known per se -alkylated or N-acylated.
  • Reactive esterified hydroxy is, in particular, hydroxy esterified with a strong inorganic acid or organic sulfonic acid, for example halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or sulfonyloxy, such as hydroxysulfonyloxy, halosulfonyloxy, for example fluorosulfonyloxy, optionally with, for example, halogen-substituted C j -C 7 - Alkanesulfonyloxy, for example methanesulfonyl or trifluoromethanesulfonyloxy, C 5 -C 7 -cycloalkanesulfonyloxy, for example cyclohexanesulfonyloxy, or optionally benzenesulfonyloxy, for example p-bromophenyl- or p-toluene-, for example substituted by CC 7 -alkyl or halogen sulf
  • Reactive esterified hydroxy is preferably halogen, such as chloride, bromide or iodide, and sulfonyloxy, such as methane or p-toluenesulfonyloxy.
  • the starting material of the formula Ha, ü and Ild is known or can be prepared by methods known per se.
  • Suitable amino protecting groups X 2 are the protective groups usually used in peptide chemistry, in particular triphenylmethyl, optionally substituted, for example, by nitro, benzyl, such as 4-nitrobenzyl, lower alkoxymethyl, such as methoxy- or ethoxymethyl, lower alkylthiomethyl, such as methylthiomethyl, and 2-cyanoethyl, also lower alkoxy lower alkoxymethyl, such as 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl and phenacyl.
  • the protecting groups are split off using known methods, for example as described in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980).
  • triphenylmethyl is usually obtained by hydrolysis, in particular in the presence of an acid, or hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, 4-nitrobenzyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, methoxy- or ethoxy-methyl, for example by treatment with a tri-lower alkyl, such as triethyl or Split off tributyltin bromide, methylthiomethyl, for example by treatment with trifluoroacetic acid, 2-cyanoethyl, for example by hydrolysis, for example using sodium hydroxide solution, 2-methoxyethoxymethyl, for example by hydrolysis, for example using hydrochloric acid, and benzyloxymethyl and phenacyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a tri-lower alkyl such as triethyl or Split off tributyltin bromide
  • methylthiomethyl for example by treatment with trifluoroacetic acid
  • the starting material of the formula HI can be obtained, for example, by using one of the compounds of the formula described above
  • X 4 represents a nucleofugic leaving group, such as a diazonium radical or reactive esterified hydroxy, in the presence of a base to a compound of formula II, wherein R j is hydrogen, and then introduces the amino protecting group in a manner known per se.
  • a nucleophobic leaving group X 5 is, for example, a diazonium radical or reactive esterified hydroxy as defined above.
  • X 5 is advantageously halogen, such as chlorine or bromine, or sulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy or
  • the reaction is carried out in a manner known per se, advantageously in the presence of one of the bases listed above.
  • the starting material of the formula IVa is prepared, for example, as described in connection with the preparation of compounds of the formula HI in variant b).
  • Reactive esterified comes in particular as the nucleophilic leaving group
  • the reaction is carried out in a manner known per se, advantageously in the presence of one of the bases listed above.
  • reaction is advantageously carried out with compounds of the formula Va in which R 3 is different from carboxy.
  • reaction with those compounds of the formula Va in which R : is different from hydrogen is particularly advantageous.
  • the implementation takes place in a manner known per se.
  • a compound of the formula I obtainable according to the process or in another way can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
  • corresponding compounds I can be N- (ar) alkylated in a manner known per se; carbamoyl or carbamoyl-containing radicals N- (ar) can also be alkylated.
  • the (ar) alkylation takes place, for example, with an (aryl) C 1 -C 7 alkyl halide, for example bromide or iodide, (aryl) C r C 7 alkanesulfonate, for example with methanesulfonate or p-toluenesulfonate , or a di-C r C 7 alkyl sulfate, for example dimethyl sulfate, preferably under basic conditions, such as in the presence of sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, and advantageously in the presence of a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide or benzyltrimethylammonium chloride, but more basic condensing agents, such as Alkal
  • a compound of the formula I in which Rj is hydrogen can be acylated in a manner known per se to give a compound of the formula I in which Rj is acyl.
  • the reaction takes place, for example, with a compound of the formula R r OH or a reactive derivative thereof.
  • Reactive derivatives of compounds of the formula R r OH are, for example, reactive anhydrides derived therefrom.
  • Anhydrides of acids of the formula R OH can be symmetrical or preferably mixed anhydrides of these acids, for example anhydrides with inorganic acids, such as acid halides, in particular acid chlorides (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride; acid chloride method), azides (available, for example from a corresponding acid ester via the corresponding hydrazide and its treatment with nitrous acid; azide method), anhydrides with carbonic acid semiesters, e.g.
  • inorganic acids such as acid halides, in particular acid chlorides (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride; acid chloride method), azides (available, for example from a corresponding acid ester via the corresponding hydrazide and its treatment with nitrous acid; azide method), anhydrides with carbonic acid semi
  • carbonic acid lower alkyl half esters obtainable, for example, by treating the corresponding acid with chloroformic acid lower alkyl esters or with an 1-lower alkoxycarbonyl-2-lower alkoxy-1,2-dihydroquinoline , for example l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l, 2-dihydroquinoline; method of mixed O-alkyl carbonic anhydrides), anhydrides with dihalogenated, in particular dichlorinated, phosphoric acid (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with phosphorus oxyc Chloride; phosphorus oxychloride method), anhydrides with other phosphoric acid derivatives (e.g. those that are
  • Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat can be obtained) or with phosphoric acid derivatives, or anhydrides with organic acids, such as mixed anhydrides with organic carboxylic acids (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with an optionally substituted lower alkane or phenyl-lower alkane carboxylic acid halide, eg phenylacetic acid, pivaline acid) - or trifluoroacetic acid chloride; method of mixed carboxylic acid anhydrides) or with organic sulfonic acids (obtainable, for example, by treating a salt, such as an alkali metal salt, the corresponding acid with a suitable organic sulfonic acid halide, such as lower alkane or aryl, for example methane or p-toluenesulfonic acid chloride) ; Method of mixed sulfonic anhydrides), and symmetrical anhydrides (obtainable, for example, by condensation of the corresponding acid in the presence of a car
  • the condensation to produce the amide bond can be carried out in a manner known per se, for example as in standard works such as "Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry", 4th edition, volume 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides "(Ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vol. 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, or M. Bodanszky,” Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag, Berlin 1984, described.
  • condensation can be carried out in the presence of one of the customary condensation agents.
  • Common condensing agents are, for example, carbodiimides, for example Diethyl, dipropyl, N-ethyl-N '- (3-dimemylammopropyl) carbodiimide or in particular dicyclohexylcarbodiimide, furthermore suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, 1,2-oxazolium compounds, for example 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3'-sulfonate and 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate or a suitable acylamino compound, for example 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline, further activated phosphoric acid derivatives, for example diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide , Phenyl-N-phenylphosphoramidochlori
  • an organic base is added, e.g. a tri-lower alkyl amine with bulky residues, e.g. Ethyldiisopropylamine, or a heterocyclic base, e.g. Pyridine, 4-dimethylaminopyridine or preferably N-methylmorpholine.
  • a tri-lower alkyl amine with bulky residues e.g. Ethyldiisopropylamine
  • a heterocyclic base e.g. Pyridine, 4-dimethylaminopyridine or preferably N-methylmorpholine.
  • the condensation of acid anhydrides with amines can e.g. in the presence of inorganic carbonates, e.g. Alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate (usually together with a sulfate).
  • inorganic carbonates e.g. Alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate (usually together with a sulfate).
  • the condensation is preferably carried out in an inert, polar, aprotic, preferably anhydrous, solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, e.g. Formamide or dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. Acetone, cyclic ether, e.g. Tetrahydrofuran, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. Acetonitrile, or in mixtures thereof, optionally at reduced or elevated temperature, e.g. in a temperature range from about -40 ° C to about + 100 ° C, preferably from about -10 ° C to about + 50 ° C, and optionally under an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.
  • a carboxamide e.g. Formamide or dimethylformamide
  • Reactive acid derivatives can also be formed in situ.
  • such a group can be converted into a free carboxy group, for example by means of hydrolysis, for example in the presence of a basic agent or an acidic agent such as a mineral acid.
  • a basic agent or an acidic agent such as a mineral acid.
  • Tert-butyloxycarbonyl for example, can also be used, for example, in a manner known per se, such as by treatment with trihaloacetic acid, such as trifluoroacetic acid, advantageously under anhydrous conditions, and benzyloxycarbonyl for example by catalytic hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the manner described below, can be converted into carboxy.
  • this can be done, for example, by treatment with an alcohol, such as a lower alkanol, in the presence of a suitable esterifying agent, such as an acidic reagent , for example an inorganic or organic acid or a Lewis acid, for example of zinc chloride, or a water-binding condensing agent, for example a carbodiimide, such as of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, or by treatment with a diazo reagent, such as with a diazo lower alkane, for example diazomethane, in one transfer the correspondingly esterified carboxy group.
  • a suitable esterifying agent such as an acidic reagent , for example an inorganic or organic acid or a Lewis acid, for example of zinc chloride, or a water-binding condensing agent, for example a carbodiimide, such as of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • a diazo reagent such as with
  • Compounds of the formula I which have an esterified carboxy group as substituents can be obtained by transesterification, for example by treatment with an alcohol, usually with a higher alcohol than that corresponding to the esterified carboxy group in the starting material, in the presence of a suitable transesterification agent, such as a basic one
  • a suitable transesterification agent such as a basic one
  • an alkali metal C 1 -C 7 alkanoate, or cyanide such as sodium acetate, methoxide, ethanolate, tert-butanolate or cyanide, or a suitable acidic agent, optionally with removal of the alcohol formed, for example by distillation, into other ester compounds of the formula I.
  • activated esters of the formula I which have an activated esterified carboxy group as substituents (see below) and convert these into another ester by treatment with a C r C 7 alkanol.
  • anhydride also a mixed anhydride
  • an acid halide for example chloride
  • a thionyl halide for example -chloride
  • an anhydride with a formic acid ester for example -C r C 7 -alkyl ester
  • a salt such as an ammonium or Alkali metal salt
  • a halogen such as chloro-formic acid ester, such as Cj-C- 7- alkyl ester
  • an activated ester such as cyanomethyl, nitrophenyl, for example 4-nitro-phenyl, or polyhalophenyl, for example pentachlorophenyl esters (for example by treatment with a corresponding hydroxy compound in the presence of a suitable condensing agent, such as N, N'-dicyclohexylcarbodi
  • an activated ester such as a 4-nitrophenyl ester
  • a compound of formula I with a carboxy group can first be reacted with a 1-unsubstituted imidazole and the resulting 1-imidazolylcarbonyl compound can be reacted with a corresponding ester component.
  • an aromatic ring has a hydrogen atom as a substituent, this can be replaced by a halogen atom using a halogenating agent in a conventional manner, e.g. with bromine, hypobromic acid, an acyl hypobromite or other organic bromine compound, e.g. N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, pyridinium perbromide, dioxane dibromide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin or 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclohexandien-1-one, by bromine or with elemental chlorine, e.g. in a halogenated hydrocarbon such as chloroform and under cooling, e.g. down to about -10 ° C by chlorine.
  • a halogenated hydrocarbon such as chloroform and under cooling, e.g. down to about -10 ° C by chlorine.
  • an aromatic ring contains an amino group
  • this can be diazotized in a conventional manner, for example by treatment with a nitrite, for example sodium nitrite, in the presence of a suitable protonic acid, for example a mineral acid, the reaction temperature advantageously being kept below about 5 ° C.
  • a nitrite for example sodium nitrite
  • a suitable protonic acid for example a mineral acid
  • the diazonium group thus obtained which is present in salt form, can be substituted by conventional methods, for example as follows: by the hydroxyl group analogous to the phenol boil in the presence of water; by an alkoxy group by treatment with an appropriate alcohol, whereby energy must be supplied; by the fluorine atom analogous to the Schiemann reaction in the thermolysis of corresponding diazonium tetrafluoroborates; or by chlorine, bromine, iodine or the cyano group analogous to the Sandmeyer reaction by reaction with corresponding Cu (I) salts, first with cooling, for example to below about 5 ° C., and then heating, for example to about 60 ° to about 150 ° C.
  • the invention particularly relates to the methods described in the examples.
  • Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se.
  • acid addition salts of compounds of the formula I are obtained by treatment with a suitable acid or a suitable ion exchange reagent.
  • Salts of compounds I can be converted into the free compounds I in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treatment with a suitable basic agent or ion exchange reagent.
  • Salts of compounds I can be converted into other salts of compounds I in a manner known per se.
  • the compounds I having salt-forming, in particular basic, properties can be obtained in free form or in the form of salts.
  • the free compound I or its salts is also to be understood as meaning the corresponding salts or the free compound I, if appropriate.
  • the compounds I including their salts of salt-forming compounds can also be obtained in the form of their hydrates and / or others, for. B. used for crystallization, include solvents.
  • the compounds I and their salts can be in the form of one of the possible isomers or as a mixture thereof, e.g. depending on the number, absolute and relative configuration of the asymmetric carbon atoms as pure isomers, such as antipodes and / or diastereomers, or as mixtures of isomers, such as mixtures of enantiomers, e.g. B. racemates, diastereomer mixtures or racemate mixtures are present.
  • Diastereomer mixtures and racemate mixtures obtained can be separated into the pure diastereomers or racemates in a known manner on account of the physicochemical differences in the constituents, for example by fractional crystallization.
  • Enantiomer mixtures, such as racemates can be obtained decompose known methods into the optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific, immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds, for example using chiral crown ethers, but only an enantiomer is complexed, or by conversion into diastereomeric salts, for example by reaction of a basic end product racemate with an optically active acid, such as carboxylic acid, for example tartaric or malic acid, or sulfonic acid, for example camphorsulfonic acid, and separation of the diastereomer mixture obtained in this way, for example Because
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically usable salts can, preferably in the form of pharmaceutically usable preparations, in a process for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the animal or human body, in particular for the treatment of diseases caused by the stimulation or blocking of the AT 2 receptor are used.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain a compound I in free form or in the form of a pharmaceutically usable salt as active ingredient, and to a process for their preparation.
  • pharmaceutical Preparations are those for enteral, such as oral, rectal or parenteral administration to warm-blooded animals, the pharmacological active ingredient being contained alone or together with customary pharmaceutical auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations contain, for example, from about 0.1% to 100%, preferably from about 1% to about 60% of the active ingredient.
  • Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration are, for example, those in unit dosage forms, such as dragées, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules.
  • compositions for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary after adding suitable auxiliaries, to tablets or Drag ⁇ e cores.
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste, using e.g.
  • ком ⁇ онентs are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • Drag ⁇ e cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, whereby one of the things Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate. Dyes or pigments, e.g. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • Concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.
  • Dyes or pigments
  • compositions that can be used orally are plug-in capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, for example in Mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols and higher alkanols.
  • Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material.
  • the basic materials are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols and paraffinic hydrocarbons in question.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form e.g. a water-soluble salt
  • further suspensions of the active ingredient such as corresponding oily injection suspensions
  • suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, e.g. Contain sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
  • the dosage of the active ingredient can depend on various factors, such as the mode of administration, warm-blooded species, age and / or individual condition. In the normal case, an approximate daily dose of approximately 10 mg to approximately 2250 mg, in particular of approximately 10 mg to approximately 250 mg, is to be estimated for a patient weighing approximately 75 kg when administered orally.
  • nonpolar diastereomer m.p. 151-153; R r value: 0.81 more polar diastereomer: mp 157-158; R r value: 0.58 0.58.
  • the starting material can be obtained, for example, as follows:
  • Hydrochloride of the non-polar component mp 64-66 ° C
  • Hydrochloride of the more polar component mp 66-68 ° C.
  • the two diastereomers can either be separated or hydrolyzed as a mixture (chromatographic separation on the acid stage) to give the corresponding acids.
  • the target compound can be prepared in an analogous manner, for example as described in Example 1.
  • the two pure, diastereomeric acids mp.
  • 150-151 ° C (starting from.) Are obtained by hydrolysis with dilute sodium hydroxide solution, work-up and flash chromatography (eluent: methylene chloride methanol: 9: 1) polar ethyl ester)
  • the two diastereomers can also be hydrolyzed as a mixture by chromatographic separation on the acid stage to give the corresponding acids.
  • the starting material can be obtained, for example, as follows:
  • R r values of free bases (eluent ethyl acetate / hexane): non-polar component: 0.49 more polar component: 0.36.
  • the starting material can be produced, for example, as follows:
  • the two products are obtained analogously to Example 1 by hydrolysis of the corresponding ethyl ester with aqueous NaOH solution.
  • the starting esters can be obtained analogously to Example 1 as follows:
  • the starting esters can be obtained analogously to Example 1 as follows:
  • the starting products can be produced, for example, as follows:
  • the two starting esters can be prepared analogously to Example 2 as follows, for example: Starting from 4.2 g of (R) -alpha - [[(4-nitrophenyl) sulfonyl] oxy] -3-phenylbutyric acid ethyl ester, 2 g of 3-amino-l- (p-methylbenzyl) -2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-one and 2.81 ml
  • N-methylmorpholine is obtained after flash chromatography (1 kg of silica gel, eluent
  • the hydrochloride is obtained by treatment with 3N HC1 in ethyl acetate.
  • the starting material can be produced, for example, as follows:
  • reaction mixture is taken up in ethyl acetate, washed with 0.1 N NaOH, water and 1N HC1, dried and evaporated. Separation using flash chromatography (90 g silica gel, eluent pentane / ethyl acetate 2: 1) provides the product as a resin. Rf value (eluent hexane / ethyl acetate 1: 1) 0.52.
  • the two products are obtained by reductive amination of the two preparations 3- (S) - [(1- (S) -carboxy-3-cyclohexyl-propyl) -amino] -1- (p-aminobenzyl) -2 described in Example 6 , 3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-one and 3- (R) - [(l- (S) -carboxy-
  • Tablets containing 50 mg of active ingredient each, e.g. 3 - [(l- (S) -carboxy-3-cyclohexyl-propyl) -amino] -l- (p-isopropylbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-one can be prepared as follows become:
  • composition for 10000 tablets is Composition for 10000 tablets:
  • the active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of the gelatin and granulated through a sieve. After drying, the rest of the potato starch, the talc, the magnesium stearate and the highly disperse silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into tablets each having a weight of 145.0 mg and an active substance content of 50.0 mg, which, if desired, with partial notches for fine adjustment of the Dosage can be provided.
  • Example 19 Coated tablets containing 100 mg of active ingredient each, for example 3 - [(1- (S) -carboxy-3- phenyl-propyl) -amino] -l- (p-isopropylbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-one, can be prepared as follows:
  • composition for 1000 tablets is Composition for 1000 tablets:
  • the active ingredient, the lactose and 40 g of the corn starch are mixed and moistened and granulated with a paste made from 15 g of corn starch and water (with heating).
  • the granules are dried, the rest of the corn starch, the talc and the calcium stearate are added and mixed with the granules.
  • the mixture is pressed into tablets (weight: 280 mg) and these are coated with a solution of hydroxypropyl methylcellulose and shellac in dichloromethane (final weight of the coating tablet: 283 mg).
  • Example 20 In an analogous manner, for example as described in Examples 18 and 19, tablets and lacquered tablets containing another compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the formula I, e.g. according to one of Examples 1 to 17.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-1-arylalkyl-benzazepin-2-one der allgemeinen Formel (I), worin Ar Aryl bedeutet; X C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Acyl bedeutet; R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Arylniederalkoxyniederalkyl, Arylniederalkyl oder C3-C7-Cycloalkylniederalkyl bedeutet; R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2; Niederalkoxycarbonyl; Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl; Arylniederalkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder Niederalkylen-X1-niederalkylen disubstituiert ist, wobei X1 für O, S oder NH steht, bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkylniederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon; Verfahren zur ihrer Herstellung; ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten.

Description

Substituierte Benzazepinone
Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-one der allgemeinen Formel
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worin Ar Aryl bedeutet;
X CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet; R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Arylniederalkoxyniederalkyl, Aryl-niederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2; Niederalkoxycarbonyl; Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl; Arylniederalkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder Niederalkylen-Xrniederalkylen disubstituiert ist, wobei Xj für O, S oder NH steht; bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Tiifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon; Verfahren zur ihrer Herstellung; ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten.
Lactame vom Benzazepin-2-on-Typ sind beispielsweise im US Patent Nr. 4,477,464 beschrieben. Diese Verbindungen weisen am 1-N-Atom des Heterocyclus einen Acyl-alkyl-Rest auf und können als ACE-Inhibitoren zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden.
Benzo-annellierte Lactame vom Typ der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I werden im US Patent Nr. 4,692,522 offenbart. Bei den dort spezifizierten Verbindungen weist das 1-N-Atom einen Substituenten auf, der seinerseits durch einen Acyl-Rest substituiert ist, während bei einer solchen Konstellation das an Position 3 des Heterocyclus gebundene N-Atom sowohl N-acyliert als auch N-alkyliert sein kann. Weiterhin werden solche Verbindungen spezifiziert, die am 1 -N-Atom des Heterocyclus durch einen nicht acylierten Rest substituiert sind, die an Position 3 des Heterocyclus gebundene Aminogruppe ist lediglich N-acyliert. Verbindungen dieser Substanzklasse können als Antagonisten von Cholecystokinin verwendet werden.
Demgegenüber zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen das 1 -N-Atom des Benzazepinonrings einen nicht acylierten Kohlenwasserstof rest aufweist und die in Position 3 dieses Rings gebundene Aminogruppe N-alkyliert ist, ein andersartiges Wirkungsspektrum.
In der Literatur sind zwei Rezeptor-Subtypen [ATt und AT2] von Angiotensin(ü) be¬ schrieben, die sich hinsichtlich ihrer unterschiedlichen Affinität für synthetische Angiotensin-II-Analoge unterscheiden.
AT2-Rezeptoren lassen sich in unterschiedlichen Geweben des Körpers identifizieren. So wird in der einschlägigen Literatur beschrieben, dass derartige Rezeptoren beispielsweise in neuronalen Tumorzellen, in transformierten Neuralzellen, in verschiedenen Bereichen des Zentralnervensystems, im Herzen und den Arterien, in weiblichen Reproduktionsorga¬ nen, wie Uterus und Ovarien, in den Nebennieren und der Bauchspeicheldrüse sowie in der heilenden Haut exprimiert sind.
Überraschenderweise haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben in dem von Whitebread et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989; 163, 184-191, beschriebenen Modell selektive Bindung an den Angiotensin-II-AT2-Rezeptor gezeigt. Diese Bindungs¬ eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen wurden unterhalb einer Konzentra¬ tion von 50 μMol/1 nachgewiesen. Dementsprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlungen von Krankheitserscheinungen eingesetzt werden, die durch AT2-Rezeptoren bewirkt werden.
Es wurde gezeigt, dass eine AT2-Rezeptor Stimmulierung
- die Protein-Tyrosin-Phosphatase in der Ratten Pheochromocytoma Zeil-Linie PC12W und in AT2-Rezeptor transfezierten COS Zellen moduliert [Botari et al, Biochem Biophys. Res. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari et al, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler et al, Regul Peptide 1993, 44, 207-213; Kambayashi et al,
J. Biol Chem. 1993, 268, 24543-24546]
- die Guanylate Cyclase in PC12W und Neuronkulturen inhibiert [Botari et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari et al, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler etal, Regul. Peptide 1993, 44, 207-213; Summers et al, AmJ.Physiol. 1991, 260, 679-687; Summers etal, Proc. NatI Acad. Sei. USA 1991, 88, 7567-7571] und
- T-Typ Ca-*"1" Ströme in Neuroblastoma NG108-15 Zellen moduliert [Buinon et al, FEBS 1992, 309, 161-164].
Zusätzlich ist der AT2-Rezeptor in das Zellwachstum und die Zellproliferation involviert, da er insbesondere in hoher Dichte während des fötalen Lebens exprimiert wird [Grady et al, J. Clin. luvest. 1991, 88 921-933].
Infolge der Fälligkeit von AT2-Liganden, die Proliferation von vaskulären Endothelzellen zu inhibieren, und da die Endothelzellen-Proliferation die Ursache für Angiogenese bildet und diese wiederum Voraussetzung für Tumorwachstum und Metastasenbildung ist, können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Krebs und solchen Störungen eingesetzt werden, die generell im Zusammenhang mit benigner und maligner Proliferation stehen.
Ebenso vermitteln AT2-Rezeptoren die Modulierung der Phosphotyrosinphosphatase- Aktivität (PTPase- Aktivität), was mit wachstumshemmender und antiproliferativen Effekten einhergeht. AT2-Rezeptoren werden in vaskulären glatten Muskelzellen während der neointimalen Bildung exprimiert. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung vaskulären Proliferationsstörungen, einschliesslich vasku- lärer Zellwandhypertrophie, die einer Thrombose nachfolgt, Angioplastie, der Bürger- schen Krankheit, Artherosklerose und Arteriosklerose, verwendet werden.
Die Modulierung der PTPase- Aktivität spielt auch eine Rolle im Zusammenhang mit der Insulinwirkung, die durch einen Tyrosinkinase-Rezeptor und ein Signalweg für das Tyrosin-Phosphorylierung/Dephosphorylierungs-Enzymsystem vermittelt wird. Dement¬ sprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenso zur Behandlung von dia- betischen Störungen und Komplikationen, einschliesslich diabetischer Neuropathie, Nephropathie und Vaskulopathie, verwendet werden.
AT2-Rezeptoren regulieren ebenfalls den Durchmesser cerebraler Arterien und damit den cerebralen Blutfluss und eigenen sich somit für die Behandlung von cerebraler Ischämie sowie von Schlaganfällen und verwandten Erscheinungen.
Ein weiteres wichtiges Behandlungsfeld ergibt sich aus der Tatsache, dass AT2-Rezepto- ren in selektiven Gebieten des Gehirns lokalisiert sind, die mit der Kontrolle von motorischer Aktivität, sensorischen und visuellen Phänomenen, des limbischen Systems und der Regulierung des Appetits verbunden sind. Gleichfalls werden durch AT2-Rezepto- ren Calciumströme, die im Zusammenhang mit der Kontrolle von Neurosekretion und der elektrischen Aktivität stehen, moduliert. Dementsprechend können die erfindungsge¬ mässen Verbindungen für die Behandlung und Diagnose von zahlreichen neurologischen, psychiatrischen, neuroendokrinen, neurodegenerativen und neuroimmunologischen Störungen, einschliesslich von solchen Störungen verwendet werden, die verbunden sind mit Abhängigkeit, Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Gedächtnis, Psychosen, Schmerzen, Schlaf, tardiver Dyskinese, Hyperaktivität und Petit Mal, mit der Regulierung von autonomen Funktionen, ebenso zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, der Alz¬ heimer-Krankheit und von Störungen des Appetits und damit verbundenen Erscheinungen, wie Obesitas und Anorexie.
Da, wie erwähnt, die AT2-Rezeptoren die PTPase-Aktivität beeinflussen, und derartige Rezeptoren auch in heilender Haut identifiziert wurden, können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls das Zellwachstum und die Differentierung der Haut modulieren und bei der Reorganisation von Hautgewebe eine Rolle spielen und somit die Wundhei¬ lung begünstigen und die Keloid-Bildung verhindern.
In Eierstockfollikelzellen wurden ebenfalls AT2-Rezeptoren gefunden, die einen regulie¬ renden Effekt auf die Ovulation ausüben. Insofern können die erfindungsgemässen Ver- bindungen für eine Behandlung von Sterilität eingesetzt werden, die ihre Ursache in Anovulation, Ovulationsstörungen, Dysfunktion des corpus luteum, "missed abortion" sowie in weiteren derartigen Erkrankungen haben, einschliesslich prämentruelles Syndrom, Dysmenorrhoe, die mit einer Eierstockdysfunktion in Zusammenhang stehen.
In menschlichem Myometrium findet sich eine hohe AT2-Rezeptordichte. Infolge der Stimulierung von PTPase- Aktivität kann die Gebärmutterkontraktion inhibiert und die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Störungen, die durch abnormale Gebärmutterkontraktion verursacht werden, einschliesslich Dysmenorrhoe, "missed abortion", Hypertrophie und Hyperkinese, verwendet werden. Ebenso kann die PTPase- Aktivität die Aktivität von Tyrosinkinase und anderer Enzyme, die mit der Zellproüferation und -differenzierung zusammenhängen, modulieren, wodurch die erfindungsgemässen Verbindungen auch zur Behandlung und Prophylaxe von Gebär- mutterfribromen Verwendung finden können.
AT2-Rezeptoren spielen bei der Regulierung der Herzfunktion ein Rolle. Die gezeigte Beeinflussung des T-Typ Calciumstromes durch AT2-Rezeporen kann am Herzen eine wichtige Rolle bei der Arrhythmogenese sowie der Modulation der Schrittmacherfunktion im Sinusknoten spielen. Demgemäss können die Verbindungen der vorliegenden Erfin¬ dung zur Therapie von Herzinsuffizienz und Arrhymthmien eingesetzt werden. Darüber- hinaus sind sie bei der Behandlung von Herzhypertrophie nützlich, da AT2-Rezeptoren die Steigerung der PTPase-Aktivität vermitteln, was generell als wachstumshemmend anzu¬ sehen ist.
AT2-Rezeptoren werden weiterhin in der Zona glomerulosa, Zona fasciculata und Medulla der Nebennieren gefunden. Da über diese Rezeptoren die Caciumströme vom T-Typ moduliert werden und darüberhinaus antiproliferative Eigenschaften vermittelt werden, können die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung von Hypertrophie und Hypersekretion der Nebennierenrinde, wie dem Cushing Syndrom, dem adrogenitalem Syndrom und dem primären Hyperaldosteronimus, verwendet werden.
Diese Modulation der Calciumströme vom T-Typ lässt die erfindungsgemässen Verbin¬ dungen bei der Behandlung von Störungen, die mit der Deregulierung der Bauchspeichel¬ drüse und exokriner Sekretion einhergehen, wie Pancreatitis, Hyperinsulinismus und das Zollinger-Ellison Syndroms, Verwendung finden. Es besteht ein besonderes Bedürfnis, Arzneimittel zur Behandlung von "post myocardial infarction" zur Verfügung zu haben, um nach einem Herzinfarkt auftretendes Herzversagen wirksam zu behandeln. Eine entsprechende Therapie sollte vorteilhaft nach der Reparatur- und Heilphase des Herzens in Angriff genommen werden. Es ist bekannt, dass ein akuter Myokardinfarkt sowohl eine Änderung der haemodynamischen Effekte als auch eine Veränderung der Struktur in den geschädigten und gesunden Herzzonen bewirkt. So reduziert ein Myokardinfarkt z.B. den maximalen Herzausstoss und das Schlagvolumen. Diese haemodynamischen Effekte kann man in an sich bekannter Weise beispielsweise am Rattenmodell bestimmen [Schoemaker et al. J.MolCellCardiol 23, 187-197 (1991)]. Einher mit dem Myokardinfarkt geht ebenfalls eine Stimmulation der im Interstitium stattfindenden DNA-Synthese sowie eine Erhöhung der Collagenbildung in den nicht betroffenen Herzzonen [van Krimpen et al, JMolCellCardiol 23, 1245-1253 (1991)].
Überraschenderweise reduzieren die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze die DNA-Synthese. Andererseits bewirkt die nachmyokardiale Behandlung eine Verbesserung der negativen haemodynamischen Effekte. Diese regulierenden Effekte sind auf die Bindung dieser Verbindungen an den AT2-Rezeptor zurückzuführen. Diese Erkenntnisse gewinnt man unter Anwendung der an sich bekannten Methodik gemäss Schoemaker et al. J.MolCellCardiol 23, 187-197(1991) und van Krimpen etal, J.MolCellCardiol. 23, 1245-1253 (1991) sowie Smits et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 20: 772-778 (1992). Bei beiden Ansätzen wird im Rattenmodell bei Ratten ein Herzinfarkt erzeugt und über Wochen nach dem Infarkt der Wirkstoff z.B. mit Hilfe einer osmotischen Minipumpe verabreicht Die Wirkstoffe werden vorteilhaft nach drei bis fünf Wochen nach dem erzeugten Myokardinfarkt verabreicht und die haemodynamoischen Effekte sowie die Bildung der betreffenden DNA bestimmt Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass einerseits die DNA-Synthese in signifikanter Weise reduziert wird und andererseits die negativen haemodynamischen Effekte normalisiert. Entsprechende tierexperimentelle Ergebnisse mit dem ACE-Inhibitor Captopril, der bekanntlich zur Behandlung von "post myocardial infarction"eingesetzt wird, konnten mit Captopril auch am Menschen bestätigt werden. [Pfeffer et al. N.EngU.Med. 1992, 327, 669-677]
Insgesamt zeichnen sich somit die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze durch ein günstiges Wirkungsprofil aus.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch ver- wendbaren Salze z.B. als Wirkstoffe verwendet werden, welche z.B. zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die die durch die Modulierung des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der vorstehend aufgezeigten Art. Ein Erfindungsgegenstand ist somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln und zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch die Modulierung des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden. Bei der Herstellung der Arznei¬ mittel ist auch die gewerbsmässige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Weisen die Verbindungen I z. B. mindestens ein basisches Zentrum auf, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit starken anorgani¬ schen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten C1-C -Alkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie gegebenen¬ falls ungesättigten Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren- z.B. Ascorbin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder wie Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten CrC4-Alkan- oder Aryl-sulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Tolu- olsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit einem gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die Verbindungen I mit mindestens einer aciden Gruppe (beispielsweise COOH oder 5-Tetrazolyl) Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpho- lin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, z. B. Ethyl-, tert-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethyl-propyl- amin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, z.B. Mono-, Di- oder Triethanolamin. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, die beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen eingesetzt werden.
Die erfindungesgemässen Verbindungen weisen mindestens zwei optisch aktive Kohlenstoffatome auf und können dementsprechend in Form von Stereoisomeren, Stereoisomerengemischen sowie in Form der reinen Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen. Entsprechende Stereoisomere sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Aryl bzw. Aryl in Aryl-niederalkyl, Arylniederalkoxy-carbonyl oder Aryloxy-carbonyl sowie in Arylniederalkanoyl bedeutet vorzugsweise carbocyclisches Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, ferner hetereocyclisches Aryl, wie monocyclisches Monoaza-, Monooxa-, Monothia-, Diaza-, Oxaza- oder Thiaza-aryl, z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, oder Thiazolyl. Derartige carbocyclische und heterocylische Arylreste sind beispielsweise unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substiuiert durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist Bevorzugtes Aryl ist unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, wie vorstehend angegeben substituiertes Phenyl.
Acyl bedeutet beispielsweise Niederalkanoyl, Arylniederalkanoyl, oder Aroyl, insbesondere Benzoyl, welches unsubstituiert oder wie vorstehend für carbocyclisches Aryl angegeben substituiert sein kann.
Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, sofern nicht abweichend definiert, folgende Bedeutungen:
Der Ausdruck "Nieder" bedeutet, dass entsprechende Gruppen und Verbindungen jeweils insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome enthalten.
Niederalkyl ist insbesondere CrC7- Alkyl, d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl oder ein entsprechender Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest Bevorzugt ist CrC4- Alkyl.
Niederalkenyl bedeutet insbesondere C3-C7-Alkenyl und ist z.B. 2-Propenyl oder 1-, 2- oder 3-Butenyl. Bevorzugt ist C3-C5- Alkenyl. Niederalkinyl ist insbesondere C3-C7-Alkinyl und bedeutet vorzugsweise Propargyl.
Hydroxyniederalkyl bedeutet insbesondere Hydroxy-Cι-C4-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl.
CrC2-Alkylen ist Methylen oder 1,1-Ethylen oder 1,2-Ethylen.
C3-C7-Cycloalkyl ist insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl ist insbesondere C3-C7-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyl-ethyl, 3-Cyclopropyl-propyl, Cyclopentyl-methyl, 2-Cyclopentyl-ethyl, 3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyl-ethyl oder 3-Cyclohexyl-propyl. Bevorzugt ist C5-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, wie Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl.
Niederalkoxy ist insbesondere C C7- Alkoxy, d. h. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder entsprechendes Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy. Bevorzugt ist C1-C4-Alkoxy.
Niederalkoxy-niederalkyl ist insbesondere C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, wie 2-Methoxy- ethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(n-Propyloxy)ethyl oder Ethoxymethyl.
Niederalkoxy-niederalkoxy ist insbesondere C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, wie Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, 2-Methoxy-ethoxy oder 2-Ethoxy-ethoxy.
Halogen ist insbesondere Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Iod.
Niederalkylen ist insbesondere C2-C7-Alkylen, ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet insbesondere Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,2-Propylen, 2-Methyl-l,3-propylen oder 2,2-Dimethyl-l,3-propylen. Bevorzugt ist C2-C5-Alkylen.
Niederalkylenoxyniederalkylen ist insbesondere C2-C4-Alkylenoxy-C2-C4-alkylen, vorzugsweise Ethylenoxyethylen. Niederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere C2-Cg-Alkoxycarbonyl und ist z.B. Metho- xy-, Ethoxy-, Propyloxy- oder Pivaloyloxy-carbonyl. Bevorzugt ist C2-C5-Alkoxy- carbonyl.
Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkoxy- carbonyl, vorzugsweise Ethoxy-ethoxycarbonyl, Methoxyethoxycarbonyl und Isopropyl- oxy-ethoxycarbonyl.
Naphthyl ist insbesondere 1- oder 2-Naphthyl. Pyrrolyl ist insbesondere 2- oder 3-Pyrrolyl. Pyridyl ist insbesondere 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Furyl ist insbesondere 2- oder 3- Furyl. Thienyl ist insbesondere 2- oder 3-Thienyl. Imidazolyl ist insbesondere 2-, 4- oder 5-Imidazolyl. Isoxazolyl ist insbesondere 3- oder 4-Isoxalyl. Thiazolyl ist insbesondere 2-, 3- oder 5-Thiazolyl.
Niederalkanoyl ist insbesondere C1-C7-Alkanoyl und ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt ist C2-C5-Alkanoyl.
Phenylniederalkanoyl ist insbesondere Phenyl-C2-C5-alkanoyl und ist z.B. Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl oder 4-Phenylbutyryl.
Niederalkylamino ist insbesondere C1-C7-Alkylamino und ist z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-amino. Bevorzugt ist CrC4-Alkylamino.
Phenylniederalkylamino ist vorzugsweise Phenyl-C1-C4-alkylamino, insbesondere Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethyl-amino.
Diniederalkylamino ist insbesondere Di-CrC4-alkylamino, wie Dimethyl-, Diethyl-, Di(n-propyl)-, Methyl-propyl-, Methyl-ethyl-, Methyl-butyl- oder Dibutyl-amino.
N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino ist insbesondere N-CrC -Alkyl-N-phenyl- CrC4-alkyl-amino, vorzugsweise Methyl-benzyl-amino oder Ethyl-benzyl-amino.
Di(phenylniederalkyl)amino ist insbesondere Di(phenyl-C1-C4-alkyl)amino, vorzugsweise Dibenzylamino.
Amino, welches durch Niederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C2-C6-Alkylenamino, vorzugsweise C4-C6-Alkylenamino, wie 1-Pyrrolidino oder 1-Piperidino.
Amino, welches durch Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C2-C4-Alkylenoxy-C2-C4-alkylenamino, vorzugsweise 4-Morpholino.
Halogenniederalkansulfonyl ist insbesondere
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wie Chlor¬ methan-, Fluor-dichlormethan-, Trichlormethan- oder Trifluormethan-sulfonyl. Bevorzugt ist Halogen-CrC4-alkansulfonyl.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Aryl bedeutet;
X C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; de Ring A unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Arylniederalkyl,
Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy,
C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino,
Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet;
X CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl,
Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist,
Niederalkanoyl, Niederalkanoyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl,
Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder Benzoyl bedeutet;
R2 (i) Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder C3-C7-Cycloalkyl- niederalkyl bedeutet oder (ii) Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, wobei der Niederalkoxyteil durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, bedeutet; R3 (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Benzoylcarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Phenylniederalkycarbamoyl, Di-phenylniederalkyl-carbamoyl, Hydroxy-carbamoyl, Niederalkansulfonyl-carbamoyl, Halogenniederalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig von¬ einander unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten aus¬ gewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet;
X C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl oder Benzoyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Carbamoyl oder
Hydroxy-carbamoyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl,
Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy,
Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder
Phenyl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch - - Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet;
X C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
R! Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C1-C4-Alkyl, Halogen,
CrC4-Alkoxy-CrC4-alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar durch
CrC - Alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Niederalkylamino,
D ederalkylamino oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet;
X Methylen bedeutet;
Rj Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-C1-C4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,
Trifluormethyl, CrC4- Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiert ist; oder R2
C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, Carbamoyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Ci- -Alkyl, Halogen,
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch CrC4- Alkyl, insbesondere in para-Stellung, substituiertes Phenyl, wie p-Isopropylphenyl, bedeutet;
X Methylen bedeutet;
Ri Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet; R3 Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet; der Ring A unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C1-C4-Alkyl, Halogen,
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (Ia),
Figure imgf000016_0001
worin Rx Wasserstoff bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl, wie 2-Phenyl-ethyl, oder C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, wie
2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet;
R3 Carboxy bedeutet; und
R4 C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet, welches insbesondere in para-Stellung gebunden ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (Ib),
Figure imgf000016_0002
worin Rj Wasserstoff bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl, wie 2-Phenyl-ethyl, oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, wie
2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet;
R3 Carboxy bedeutet; und
R4 CrC4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln I, la und Ib, worin das die Variablen R2 und R3 aufweisende C- Atom die (S)-Konfiguration hat. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formeln I, la und Ib, worin sowohl das die Variablen R2 und R3 aufweisende C-Atom als auch das Heterocyclus-C-Atom, an welchem die Aminogruppe gebunden ist, die (S)-Konfiguration aufweist.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I und deren Stereoisomere, oder ein Salz davon.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Stereoisomere oder eines Salz davon; z.B. dadurch gekennzeichnet dass man
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000017_0001
Ar worin X1 einen in die Variable R3 überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon, Xj in die Variable R3 überführt; oder, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R: Wasserstoff bedeutet oder eines Salzes davon; in einer Verbindung der Formel
Figure imgf000017_0002
Ar worin X2 eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder einem Salz davon, die
Aminoschutzgruppe abspaltet; oder c) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000018_0001
mit einer Verbindung der Formel x≤ Cl \ (IVb), worin X5 eine nucleophuge
Abgangsgruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel R2-CO-R3 (IVc) oder einem Salz davon umsetzt; oder d) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000018_0002
mit einer Verbindung der Formel X6-X-Ar (Vb), worin X6 eine nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt; oder e) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000018_0003
worin X7 für (i) Oxo oder (ii) reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit
Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel \ (VIb) oder einem Salz
R3 davon umsetzt; und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I davon, jeweils in freier Form oder in Salzform, in eine andere Verbindung der Formel I davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I davon in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I davon in die freie Verbindung -der Formel I oder in ein anderes Salz überführt. Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10° bis etwa +200°C, und, falls erforderlich, in einem ge¬ schlossenen Gefäss, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.
Einzelheiten zu entsprechenden Verfahrensweisen und Reaktionsbedingungen können insbesondere auch den Beispielen entnommen werden.
Variante a):
Ein in Carboxy R3 überführbarer Rest Xj ist beispielsweise funktionell abgewandeltes
Carboxy oder ein oxidativ in Carboxy überführbarer Rest.
Als funktionell abgewandeltes Carboxy kommt beispielsweise von R3 verschiedenes verestertes Carboxy, amidiertes Carboxy oder Cyano in Betracht
Von R3 verschiedenes verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy. Ein aliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Niederalkanol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol oder tert-Butanol, der durch Cyano oder einen Silylrest substituiert ist, während als cycloaliphatischer Alkohol beispielsweise ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkanol, wie Cyclo-pentanol, -hexanol oder -heptanol, in Frage kommt Ein aromatischer Alkohol ist beispielsweise ein Phenol oder ein heterocyclischer Alkohol, welche jeweils substituiert sein können, insbesondere Hydroxypyridin, z.B. 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridin.
Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, durch Hydroxy, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch 4- bis 7-gliedriges Alkylen oder 3-Aza-, 3-Niederalkylaza-, 3-Oxa- oder 3-Thiaalkylen disubstituiertes Carbamoyl. Als Beispiele sind Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N,N-Dimethyl-, N,N-Diethyl- und N,N-Dipropyl-carbamoyl, Pyrrolidino- und Piperidinocarbonyl, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- und Thiomorpholino-carbonyl, Anilinocarbonyl und durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Anilinocarbonyl zu nennen.
Bevorzugtes funktionell abgewandeltes Carboxy ist beispielsweise Cyano-niederalkoxycarbonyl, wie 2-Cyanoethoxycarbonyl, Silyloxy-carbonyl, wie Triniederalkylsilyloxycarbonyl, z.B. Tri(m)ethylsilyloxycarbonyl, und Cyano.
Bevorzugtes Xl ist beispielsweise Cyano.
Verbindungen der Formel I, worin R3 Carboxy ist können beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel π, worin Xj Cyano oder von R3 verschiedenes verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
Insbesondere kann folgendes Xj in an sich bekannter Weise in Carboxy R3 übergeführt werden: 2-Cyanoethoxycarbonyl Xx kann beispielsweise in Gegenwart einer Base hydrolytisch, 2-Trimethylsilyloxycarbonyl durch Behandeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, und Silyloxycarbonyl Xx durch Behandeln mit einer Säure in Carboxy R3 überführt werden.
Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetall-hydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -diniederalkylamide, -aminoalkylamide oder -nieder- alkylsilylamide, Naphthalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide, sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Natrium¬ hydroxid, -hydrid, -amid, Kalium-tert-butylat -carbonat Lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethyl- aminonaphthalin, Di- oder Triethylamin, oder Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-piperidin, Pyridin, Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) genannt.
Als Säure kommt beispielsweise eine starke anorganische Säure, wie Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, eine Phosphorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, eine starke organische Carbonsäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte CrC4-Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, eine organische Sulfonsäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten CrC -Alkan- oder Aryl-sulfonsäure, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, in Frage. Als ein oxidativ in Carboxy überführbarer Rest kommt beispielsweise Hydroxymethyl oder gegebenenfalls in situ gebildetes Formyl in Frage.
Ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin Xj Hydroxymethyl oder Formyl bedeutet, kann R3 Carboxy durch Oxidation hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie in einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem heterocyclischen Aromaten, z.B. Pyridin, oder in Wasser, oder in einem Gemisch davon, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa +150°C. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise oxidierende Übergangsmetallverbindungen, insbesondere solche mit Elementen der L, VI. oder VII. Nebengruppe, in Frage. Als Beispiele seien genannt: Silberverbindungen, wie Silber-nitrat, -oxid und -picolinat, Chromverbindungen, wie Chromtrioxid und Kaliumdichromat, und Manganverbindungen, wie Kalium-, Tetrabutylammonium- und Benzyltriethylammonium-permanganat Weitere Oxidationsmittel sind beispielsweise geeignete Verbindungen mit Elementen der IV. Hauptgruppe, wie Bleidioxid, oder Halogen-Sauerstoff- Verbindungen, wie Natriumiodat oder Kaliumperiodat
Ein in 5-Tetrazolyl R3 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise Cyano und N-geschütztes 5-Tetrazolyl.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 5-Tetrazolyl bedeutet, geht man beispielsweise von Ausgangsmaterial der Formel π aus, worin XΣ Cyano bedeutet, und setzt dieses mit einem Azid, z. B. mit HN3 oder insbesondere einem Salz, wie Alkali¬ metallsalz, davon oder mit einem Organozinnazid, wie Triniederalkyl- oder Triaryl- zinnazid, um. Bevorzugte Azide sind beispielsweise Natrium- und Kaliumazid sowie Tri-Cι-C4-alkyl-, z.B. Triethyl- oder Tributyl-zinnazid, und Triphenylzinnazid.
Als Schutzgruppen von N-geschütztem 5-Tetrazolyl R3 kommen die üblicherweise in der Tetrazolchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Nieder- alkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthio- methyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxy- ethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden, beispielsweise wie in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschrieben. So wird z.B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oder Tributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z.B. durch Hydrolyse, beispielsweise mit Natronlauge, 2-Methoxyethoxymethyl z.B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloxymethyl und Phenacyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.
Ein in PO2H bzw. PO3H2 R3 überführbarer Rest Xj ist beispielsweise ein funktionelles Derivat von PO2H2 bzw PO3H .
Ein entsprechender in R3 überführbarer Rest X! ist beispielsweise eine Gruppe -N2 + A", wobei A" für ein Anion einer Säure, wie Mineralsäure, steht Entsprechende Diazonium Verbindungen werden beispielsweise in an sich bekannter Weise mit einem P(HI)-Halogenid, wie PC13 oder PBr3, umgesetzt und hydrolytisch aufgearbeitet wobei solche Verbindungen der Formel I erhältlich sind, worin R3 PO3H2 ist.
Ein in SO3H R3 überführbarer Rest X! ist beispielsweise die Mercaptogruppe. Eine solche Gruppe aufweisende Ausgangsverbindungen der Formel π werden beispielsweise durch an sich bekannte Oxidationsverfahren zu solchen Verbindungen der Formel I oxidiert, worin R3 SO3H ist Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise anorganische Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren, z.B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie Percarbon- oder Persulfon-säuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoe-säure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.B. Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure, in Betracht. Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Übergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der VI. Nebengruppe, z.B. Molybdän- oder Wolfram-oxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° bis etwa +100°C, durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial der Formel II ist beispielsweise zugänglich, indem man eine Verbindung der Formel
Figure imgf000023_0001
oder ein Salz davon, worin X3 für eine der vorstehend genannten Aminoschutzgruppen steht, beispielsweise Phthaloyl bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel
Ar-X-X4 (üb) worin X4 reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt. Im nächsten Reaktionsschritt wird in an sich bekannter Weise die Aminogruppe abgespalten, die Phthaloylgruppe beispielsweise durch Behandeln mit Hydrazinhydrat. Eine so erhältliche Verbindung der Formel
Figure imgf000023_0002
wird anschliessend mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000023_0003
worin X4 nucleofuge Abgangsgruppe, wie ein Diazoniumrest oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt, worin Rj Wasserstoff ist Falls erwünscht kann eine entsprechende Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel II N-alkyliert bzw. N-acyliert werden.
Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z.B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Cj-C7-Alkan- sulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C5-C7-Cycloalkansulfonyl- oxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch C C7-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulf onyloxy, z.B. p-Brom phenyl- oder p-Toluol-sulfonyl- oxy, insbesondere Halogen, wie Chlorid, Bromid oder Iodid, sowie Sulfonyloxy, wie Methan- oder p-Toluol-sulfonyloxy.
Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist vorzugsweise Halogen, wie Chlorid, Bromid oder Iodid, sowie Sulfonyloxy, wie Methan- oder p-Toluol-sulfonyloxy.
Eine konkrete Herstellungsweise für Verbindungen der Formel π kann insbesondere dem Ausführungsbeispiel 1 entnommen werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel Ha, üb und Ild ist bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Variante b):
Als Aminoschutzgruppe X2 kommen die üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Niederalkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthiomethyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxyethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden, beispielsweise wie in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschrieben. So wird z.B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oder Tributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z.B. durch Hydrolyse, bei¬ spielsweise mit Natronlauge, 2-Methoxyethoxymethyl z.B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloxymethyl und Phenacyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.
Das Ausgangsmaterial der Formel HI ist beispielsweise zugänglich, indem man eine der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel
Figure imgf000024_0001
mit einer Verbindung der Formel
(Hd),
Figure imgf000024_0002
worin X4 eine nucleofuge Abgangsgruppe, wie ein Diazoniumrest oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin Rj Wasserstoff ist, und anschliessend die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise einführt.
Variante c):
Eine nucleophuge Abgangsgruppe X5 ist beispielsweise ein Diazoniumrest oder wie vorstehend definiertes reaktionsfähiges verestertes Hydroxy. X5 ist vorteilhaft Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Sulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy oder
4-Nitrophenyl-sulfonyloxy.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen.
Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel IVa erfolgt beispielsweise wie im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen der Formel HI in Variante b) beschrieben.
Variante d):
Als nucleopfuge Abgangsgruppe kommt insbesondere reaktionsfähiges verestertes
Hydroxy in Frage, welches beispielsweise die vorstehend beschriebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen.
Vorteilhaft wird die Umsetzung mit solchen Verbindungen der Formel Va durchgeführt, worin R3 von Carboxy verschieden ist Besonders vorteilhaft erfolgt die Reaktion mit solchen Verbindungen der Formel Va, worin R: von Wasserstoff verschieden ist.
Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Va) geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel Hc aus und setzt diese in Analogie zu Variante c) mit einer Verbindng der Formel IVb bzw. IVc um, wobei man vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend definierten Basen arbeitet.
Variante e):
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die reduktive Alkylierung (X7 = Oxo) erfolgt in Gegenwart üblicher Reduktionsmittel, während die substituive N- Alkylierung (X7 = reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit Wasserstoff) vorzugsweise in Gegenwart einer der vorstehend definierten Basen durchgeführt wird.
Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden.
Weist eine der Variablen Amino auf, können entsprechende Verbindungen I in an sich bekannter Weise N-(ar)alkyliert werden; ebenso können Carbamoyl bzw. Carbamoyl aufweisende Reste N-(ar)alkyliert werden. Die (Ar-)Alkylierung erfolgt z.B. mit einem (Aryl-)C1-C7-Alkyl-halogenid, z.B. -bromid oder -iodid, (Aryl-)CrC7- Alkansulf onat, z.B. mit Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder einem Di-CrC7-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators, wie von Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid, wobei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall-amide, -hydride oder -alkoholate, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumethanolat, erforderlich sein können.
Eine Verbindung der Formel I, worin Rj Wasserstoff bedeutet kann in an sich bekannter Weise zu eine Verbindung der Formel I, worin Rj Acyl bedeutet acyliert werden. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise mit einer Verbindung der Formel RrOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel RrOH sind beispielsweise davon abgeleitete reaktionsfähige Anhydride. Anhydride von Säuren der Formel R OH können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, z.B. Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid; Säurechloridmethode), Azide (erhältlich z.B. aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure; Azidmethode), Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, z.B. Kohlensäureniederalkylhalbestern (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit einem l-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-l,2-dihydrochinolin, z.B. l-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin; Methode der gemischten O-Alkylkohlensäureanhydride), Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid; Phosphoroxychloridmethode), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (z.B. solchen, die man mit
Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat erhalten kann) oder mit Phosphorigsäurederiva- ten, oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem gege¬ benenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid, z.B. Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid; Methode der gemischten Carbonsäureanhydride) oder mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z.B. durch Behan¬ deln eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie Niederalkan- oder Aryl-, z.B. Methan¬ oder p-Toluolsulfonsäurechlorid; Methode der gemischten Sulfonsäureanhydride), sowie symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimids oder von 1-Diethylaminopropin; Methode der symmetri¬ schen Anhyride).
Die Kondensation zur Herstellung der Amidbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in Standardwerken, wie "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Band 1 und 2, Academic Press, London und New York, 1979/1980, oder M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer- Verlag, Berlin 1984, beschrieben.
Die Kondensation kann in Gegenwart eines der üblichen Kondensationsmittel durchge¬ führt werden. Uebliche Kondensationsmittel sind z.B. Carbodiimide, beispielsweise Diethyl-, Dipropyl-, N-Ethyl-N'-(3-dimemylammopropyl)-carbodiimid oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbo- nyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen, z.B. 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3'-sul- fonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat oder eine geeignete Acylamino- verbindung, z.B. 2-Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, femer aktivierte Phosphorsäurederivate, z.B. Diphenylphosphorylazid, Diethylphosphorylcyanid, Phenyl- N-phenylphosphoramidochloridat Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid oder 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosp hat
Gewünschtenfalls wird eine organische Base zugegeben, z.B. ein Triniederalkylamin mit voluminösen Resten, z.B. Ethyldiisopropylamin, oder eine heterocyclische Base, z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder bevorzugt N-Methylmorpholin.
Die Kondensation von Säureanhydriden mit Aminen kann z.B. in Gegenwart von anorga¬ nischen Carbonaten, z.B. Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium¬ oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), erfolgen.
Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten, polaren, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, z.B. Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, cyclischen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z.B. Essigsäure- ethylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in Mischungen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -40°C bis etwa +100°C, bevorzugt von etwa -10°C bis etwa +50°C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden.
In Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man eine solche Gruppe, z.B. mittels Hydrolyse, z.B. in Gegenwart eines basischen Mittels oder eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, in eine freie Carboxygruppe überführen. Tert-Butyloxycarbonyl beispielsweise kann weiterhin z.B. in an sich bekannter Weise, wie durch Behandeln mit Trihalogen-, wie Trifluoressigsäure,vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen, und Benzyloxycarbonyl z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatakysators, z.B. in der nachstehend beschriebenen Weise, in Carboxy überführt werden.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine Carboxygruppe aufweisen (insbesondere, sofern R3 von Carboxy verschieden ist), diese, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines geeigneten Veresterungsmittels, wie eines sauren Reagens, z.B. einer anorganischen oder organischen Säure oder einer Lewissäure, z.B. von Zinkchlorid, oder eines wasserbindenden Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behandeln mit einem Diazoreagens, wie mit einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, in eine entsprechend veresterte Carboxygruppe überführen. Diese kann man auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin die Carboxygruppe in freier Form oder in Salz-, wie Ammonium- oder Metall-, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-salzform vorliegt, mit einem C1-C7-Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Ethyl- bromid oder -iodid, oder einem organischen Sulfonsäureester, wie einem entsprechenden C1-C7-Alkylester, z.B. Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder - -ethylester, behandelt
Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, üblicherwiese mit einem höheren als dem der veresterten Carboxygruppe im Ausgangs¬ material entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Umesterungsmittels, wie eines basischen Mittels, z.B. eines Alkalimetall-C1-C7-alkanoats,
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oder -cyanids, wie von Natrium-acetat, -methanolat, -ethanolat, -tert-butanolat oder -cyanid, oder eines geeigneten sauren Mittels, gegebenenfalls unter Entfernung des entstehenden Alkohols, z.B. durch Destillation, in andere Esterverbindungen der Formel I umwandeln. Man kann auch von entsprechenden, sogenannten aktivierten Estern der Formel I ausgehen, die als Substituenten eine aktivierte veresterte Carboxygruppe aufweisen (siehe unten), und diese durch Behandeln mit einem CrC7-Alkanol in einen anderen Ester umwandeln.
Man kann in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten die Carboxygruppe enthalten, diese auch zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid (auch ein gemischtes Anhydrid), ein Säure-halogenid, z.B. -chlorid (z.B. durch Behandeln mit einem Thionyl-halogenid, z.B. -chlorid), ein Anhydrid mit einem Ameisensäure-ester, z.B. -CrC7-alkylester (z.B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Ammonium- oder Alkalimetallsalzes, mit einem Halogen-, wie Chlor-ameisensäureester, wie Cj-C-7-Alkyl- ester), oder einen aktivierten Ester, wie Cyanmethyl-, Nitrophenyl-, z.B. 4-Nitro-phenyl-, oder Polyhalogenphenyl-, z.B. Pentachlorphenyl-ester (z.B. durch Behandeln mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) überführen, und ein solches reaktionsfähiges Derivat dann mit einer entsprechenden Alkoholkomponente umsetzen und so zu entsprechenden Esterverbindungen der Formel I gelangen. Dabei kann man diese direkt oder über Zwischenverbindungen erhalten; so kann man z.B. einen aktivierten Ester, wie einen 4-Nitrophenylester, einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe zuerst mit einem 1-unsubstituierten Imidazol umsetzen und die so entstandene 1-Imidazolylcarbonylverbindung mit einer entsprechenden Esterkomponente in Reaktion bringen.
Weist ein aromatischer Ring als Substituenten ein Wasserstoffatom auf, so kann dieses mit Hilfe eines Halogenierungsmittels in üblicher Weise durch ein Halogenatom ersetzt werden, z.B. mit Brom, Hypobromsäure, einem Acylhypobromit oder einer anderen organischen Bromverbindung, z.B. N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder 2,4,4,6-Tetrabrom-2,5-cyclohexandien- 1-on, durch Brom oder mit elementarem Chlor, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und unter Kühlen, z.B. bis auf etwa -10°C, durch Chlor.
Enthält ein aromatischer Ring eine Aminogruppe, so kann diese in üblicher Weise diazotiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer geeigneten Protonsäure, z.B. einer Mineralsäure, wobei die Reaktionstemperatur vorteilhaft unter etwa 5°C gehalten wird. Die so erhältliche, in Salzf orm vorliegende Diazoniumgruppe kann man nach üblichen Verfahren beispielsweise wie folgt substituieren: durch die Hydroxygruppe analog der Phenolverkochung in Gegenwart von Wasser; durch eine Alkoxygruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Alkohol, wobei Energie zugeführt werden muss; durch das Fluoratom analog der Schiemann-Reaktion bei der Thermolyse von entsprechenden Diazoniumtetrafluorboraten; oder durch Chlor, Brom, Iod oder die Cyanogruppe analog der Sandmeyer-Reaktion durch Umsetzung mit entsprechenden Cu(I)-Salzen, zunächst unter Kühlen, z.B. auf unter etwa 5°C, und anschliessendem Erhitzen, z.B. auf etwa 60° bis etwa 150°C. Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaus¬ tauscherreagens. Salze von Verbindungen I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens.
Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden.
Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.
Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, z. B. zur Kristallisation verwendete, Lösungsmittel einschliessen.
Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. je nach Anzahl, absoluter und relativer Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereomere, oder als Isomerengemische, wie Enantiomerengemische, z. B. Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Enantiomerengemische, wie Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlussverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein¬ oder Äpfelsäure, oder Sulfonsäure, z.B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen A, X, Rx, R2, R3 und R4 die für die Verbindungen I angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Stimulierung bzw. Blockierung des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden, verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes als Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, femer rektalen oder parenteralen Verabreichung an Warmblüter, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 0,1 % bis 100 %, vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 60 %, des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, femer Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisiemngsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragέe-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, femer Bindemittel, wie Stärke¬ kleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, femer Carboxymethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragέe-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragέe- Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulates, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole und höhere Alkanole. Femer können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole und Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wässerlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, femer Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Die Dosierung des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Patienten bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 2250 mg, insbesondere von etwa 10 mg bis etwa 250 mg, zu veranschlagen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius (° C) angegeben.
Beispiel 1:
3-r(l-(S)-Carboxy-3-cvclohexyl-propyl)-amino1-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on 5.3 g 3-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]- l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on des Diastereomerengemisches (Die Reaktion kann jedoch auch ausgehend von den reinen Diastereomeren durchgeführt werden, wodurch bei sorgfältiger Hydrolyse keine nennenswerte Razemisiemng eintritt) werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 50 ml Wasser und 16 ml 2 N wässriger NaOH-Lösung versetzt und anschliessend während 23 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 16 ml 2 N Salzsäure verstzt (pH ca. 5), das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, 2 mal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen, die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Rohprodukt. Die Reinigung resp. Trennung erfolgt mittels Flashchromatographie (240 g Kieselgel, Fliessmittel Methylenchlorid/Methanol 98:2, später 9:1). Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wird aus Essigester umkristallisiert.
unpolareres Diastereomer: Smp. 151-153; RrWert: 0.81 polareres Diastereomer: Smp. 157-158; RrWert: 0.58 0.58.
Für die Bestimmung des RrWertes wird als Fliessmittel ein l:l-Gemisch aus a)
Methylenchlorid und b) Methylenchlorid/Methanol/Wasser/Essigsäure( 150:50:10:1) verwendet
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Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
a) 3-(R/S)-N-Phthaloylamino-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3A5-tetrahydro-benzazepin-2-on
5 g 3-(R/S)-N-Phthaloyl-l-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) werden in 40 ml DMF gelöst, unter Eisbadkühlung mit 1.2 g Natriumhydrid (55% in Öl) versetzt. Das Gemisch wird anschliessend auf 60° C erwärmt und wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Innert 5 Minuten werden darauf unter Eisbadkühlung 4.13 g p-Isopropylbenzylchlorid (Fairfield 1-200700) zugetropft Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann über Nacht bei 60° C. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 30 ml Wasser versetzt. Darauf wird 4 mal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen 2 mal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (200 g Kieselgel, Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) aufgetrennt. RrWert (Essigester/Hexan 1:2): 0.7.
b) 3-(R/S)-Amino-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on
5.6 g 3-(R/S)-N-Phthaloylamino-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin- 2-on werden in 120 ml Ethanol mit 2.8 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird während 2.5 h zum Rückfluss erhitzt, im Eisbad abgekühlt und abgenutscht (waschen mit Ethanol). Flashchromatographie (80 g Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95:5) liefert das reine Produkt. Rf-Wert (Methylenchlorid/Methanol 9:1): 0.71.
c) 3-r(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cvclohexyl-propyl)-amino1-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on
1.5 g 3-(R/S)-Amino-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on und 2.23 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)-sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-buttersäure-ethylester (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) werden vorgelegt und bei 40° C mit 0.67 ml N-Methylmorpholin versetzt Das Gemisch wird während 15 h auf 75° C erhitzt, abgekühlt, mit Essigester verdünnt, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser und schliesslich mit verdünnter Salzsäure und Sole gewaschen. Flashchromatographie (80 g Kieselgel, Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) liefert die beiden Diastereomere, die nach Lösen in Essigester/Tetrahydrofuran separat je durch Behandlung mit 3 Aequivalenten 1 N Salzsäure in die entsprechenden Hydrchloride überführt wurden. Rf- Werte der freien Basen (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:2): unpolarere Komponente: 0.70; polarere Komponente: 0.46.
Hydrochlorid der unpolareren Komponente: Smp. 64-66° C; Hydrochlorid der polareren Komponente: Smp. 66-68° C. Die beiden Diastereomere können entweder getrennt, oder aber als Gemisch (chromatographische Trennung auf der Säurestufe) zu den entsprechenden Säuren hydrolisiert werden.
Beispiel 2:
3-r(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)-aminol-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man die Zielverbindung herstellen. Ausgehend von 3-[(l-(R/S)-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)- amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on (Die beiden Diastereomeren werden getrennt hydrolysiert.) erhält man durch Hydrolyse mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, Aufarbeitung und Flashchromatographie (Laufmittel: Methylenchlorid Methanol: 9:1) die beiden reinen, diastereomeren Säuren: Smp. a) 150-151° C (ausgehend vom polareren Ethylester)
Smp. b) 147-148° C (ausgehend vom unpolareren Ethylester).
Die beiden Diastereomere können auch als Gemisch durch chromatographische Trennung auf der Säurestufe zu den entsprechenden Säuren hydrolisiert werden.
Das Ausgangsmanterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
a) 3-r(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cvclohexyl-propyl)-aminol-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on
wurde analog Beispiel lc) ausgehend von 3-(R/S)- Amino- l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on und
(R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-phenylbuttersäure- ethylester (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) hergestellt. Flashchromatographie (Laufmittel: Essigester/Hexan: 1:4) liefert die beiden reinen diasteromeren Formen, die nach Lösen in Essigester/Tetrahydrofuran separat je durch Behandlung mit 3 Aequivalenten 1 N Salzsäure in die entsprechenden Hydrchloride überführt werden. Rr Werte der freien Basen (Laufmittel Essigester/Hexan): unpolarere Komponente: 0.49 polarere Komponente: 0.36. Smp.: 68-70° C (Hydrochlorid der unpolareren Komponente), Smp.: 71-72° C (Hydrochlorid der polareren Komponente).
Beispiel 3:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-tert-butylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on; Diastereomeres A: Smp. 160-162 °; Diastereomeres B: Smp.
158-159°;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on; Diastereomeres A: Smp. 158 °C; Diastereomeres B: Smp. 182-183°;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on; Diastereomeres A: Smp. 168-170 °C; Diastereomeres B: Smp.
216-220°;
3-[N-Acetyl-N-(l-(S)-carboxy-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)-amino]-l-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on; Diastereomeres A: Smp. 98-101 °C; Diastereomeres B: Smp. 206-208°;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on; Diastereomeres A: Smp. 185-186 °C; Diastereomeres B: Smp. 95-100°;
3-[( 1 -(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)-amino ] - 1 -(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benz- azepin-2-on-Hydrochlorid; Diastereomeres A: Smp. 158°; Diastereomeres B: Smp. 190°.
Beispiel 4:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on (unpolarerers Diastereomer), analog Beispiel 1 durch Behandlung von
182 mg 3-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-nitrobenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on (unpolarerers Diastereomer) mit wässriger Natrium- hydroxydlösung, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 9:1) 0.43.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Ausgehend von 50 g 3-N-Phthaloylamino-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, 17.9 g Natriumhydriddispersion (55%) und 88.7 g p-Nitrobenzylchlorid in DMF erhält man 3-N-Phthaloylamino-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:1) 0.86.
Behandlung von 33.5 g 3-N-Phthaloylamino-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzaze- pin-2-on mit Hydrazinhydrat in Ethanol unter Rückfluss liefert 3-Amino-l-(p-nitro- benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on. Rf-Wert (Laufmittel MethylenchloriαV- Methanol 9:1) 0.49.
Umsetzung von 15 g 3-Amino-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on mit 22.1 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-buttersäure-ethylester und 6.45 ml N-Methylmorpholin liefert die beiden diastereomeren Ester 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxy- carbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-arnino]-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin- 2-on und 3-(R)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-nitrobenzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on. Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) unpolare Komponente 0.78, polare Komponente 0.69.
Beispiel 5:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
Ausgehend von der 199 mg der polaren Komponente 3-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclo- hexyl-propyl)-amino]- l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on auf analoge
Art das polarere Diastereomer von 3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-
(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on erhalten; Rf-Wert (Laufmittel
Methylenchlorid/Methanol 9:1) 0.33.
Beispiel 6:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on und 3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on.
Die beiden Produkte werden erhalten durch Hydrierung bei Normaldruck mit Palladium- Kohle (10 %) in Methanol ausgehend von den entsprechenden Nitro-Derivaten, die in Beispiel 4 beschrieben sind, FAB-MS: (M+H)+ 450
Beispiel 7:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[( l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]- l-(p-tert.butylbenzyl)- 2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on und
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-tert.butylbenzyl)- 2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on.
Die beiden Produkte werden erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrolyse der entprechenden Ethylester mit wässriger NaOH-Lösung.
Smp. 161-162 °C (unpolareres Diastereomer), 158-159 °C (polareres Diastereomer).
Die Ausgangsester können wie folgt analog Beispiel 1 erhalten werden:
Ausgehend von 6.1 g 3-N-Phthaloylamino-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, 0.9 g Natriumhydriddispersion (55%) und 5.48 g p-tertbutylbenzylchlorid in DMF erhält man 3-N-Phthaloylamino-l-(p-tertbutylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:1) 0.87.
Behandlung von 6.8 g 3-N-Phthaloylamino-l-(p-tert.butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on mit Hydrazinhydrat in Ethanol unter Rückfluss liefert 3- Amino- 1- (p-tert.butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, Rf-Wert (Laufmittel Methylen¬ chlorid/Methanol 4:1) 0.61.
Umsetzung von 3.55 g 3-Amino-l-(p-tert.butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on mit 2.5 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-buttersäure-ethylester und 1.03 ml N-Methylmorpholin liefert die beiden diastereomeren Ester 3-(S)-[(l-(S)- Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-tert.butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on und 3-(R)-[( l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]- 1 - (p-tert.-butylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, Rf-Werte (Laufmittel Essi¬ gester/Hexan 1:2) unpolare Komponente 0.42, polare Komponente 0.26. Beispiel 8:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3, 4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on und
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on.
Die beiden Produkte werden erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrolyse der entprechen- den Ethylester mit wässriger NaOH-Lösung. Smp. 158 °C (unpolareres Diastereomer),
182-183 °C (polareres Diastereomer).
Die Ausgangsester können analog Beispiel 1 wie folgt erhalten werden:
Ausgehend von 10 g 3-N-Phthaloylamino-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, 1.46 g Natriumhydriddispersion (55%) und 6.9 g p-Methylbenzylchlorid in DMF erhält man 3-N-Phthaloylamino-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:1) 0.39.
Behandlung von 9.9 g 3-N-Phthaloylamino-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benza- zepin-2-on mit 5.5 ml Hydrazinhydrat in Ethanol unter Rückfluss liefert 3-Amino-l- (p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, Rf-Wert (Laufmittel Methylen¬ chlorid/Methanol 9:1) 0.46.
Umsetzung von 5.4 g 3-Amino-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on mit 8.84 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-buttersäure-ethylester und 2.6 ml N-Methylmorpholin liefert die beiden diastereomeren Ester 3-(S)-[(l-(S)- Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on und
3-(R)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on, Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) unpolare Komponente 0.58, polare Komponente 0.39.
Beispiel 9:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen: 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on-Hydrochlorid und
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on-Hydrochlorid.
Die Produkte werden erhalten durch Hydrierung der entsprechenden Benzylester bei
Normaldruck in Gegenwart von Palladiumkohle (10%) in Dioxan als Lösungsmittel.
Smp. 190 °C (unpolares Diastereomer), 158 °C (polares Diastereomer).
Die Ausgangsprodukte können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Ausgehend von 11 g D-Phenylmilchsäurebenzylester, 10.5 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 6 ml Triethylamin erhält man (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenyl- propionsäurebenzylester. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:4) 0.3.
Ausgehend von 2.55 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenylpropionsäure benzylester, 800 mg 3-Amino-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on und 0.88 ml N-Methylmorpholin erhält man nach Flashchromatographie (1 kg Kieselgel, Fliessmittel Petrolether/Essigester 3:1) 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl)- amino]-l-(p-isopropylbenzy l)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on und 3-(R)-[(l-(S)- Benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benz- azepin-2-on. Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) 0.34 (unpolares Diastereomer), 0.18 (polares Diastereomer).
Beispiel 10:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on-Hydrochlorid und
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on.
Die Produkte werden analog Beispiel 1 erhalten durch basische Hydrolyse der beiden ent¬ sprechenden Ethylester in einem Gemisch von Methanol/Wasser (10:1). Smp. 209 °C für das polare Diastereomer, 107 °C für das unpolare Diastereomer.
Die beiden Ausgangsester können analog Beispiel 2 zum Beispiel wie folgt hergestellt werden: Ausgehend von 4.2 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenylbuttersäureethyl- ester, 2 g 3-Amino-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on und 2.81 ml
N-Methylmorpholin erhält man nach Flashchromatographie (1 kg Kieselgel, Fliessmittel
Petrolether/Essigester 3:l) 3-(S)-[(l-(S)-Ethyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-amino]-l-
(p-methylbenzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on und 3-(R)-[(l-(S)-Ethyloxy- carbonyl-3-phenylpropyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on.
Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) 0.37 (unpolares Diastereomer), 0.23 (polares
Diastereomer).
Das Hydrochlorid wird erhalten durch Behandlung mit 3N HC1 in Essigester.
Beispiel 11:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on.
200 mg 3-(S)-[(l-(S)-N-Benzyloxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)-amino]-l-(p-methyl- benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on werden in 10 ml Methanol unter Normaldmck in Gegenwart von 50 mg Palladiumkohle (10%) bis zur Sättigung hydriert Nach Abfiltrie- ren des Katalysators und Eindampfen wird das Produkt als amorphes Pulver erhalten.
Smp. 110 °C (Zers.). Rf-Wert (Laufmittel Chloroform/Methanol 9:1) 0.59.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
400 mg 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on, 268 mg O-Benzylhydroxylamin Hydrochlorid, 328 mg O-(N-Succinimidyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und 718 mg N-Ethyl-diisopropylamin werden in 4.4 ml DMF während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Essigester aufgenommen, mit 0.1 N NaOH, Wasser und IN HC1 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Auftrennung mittels Flashchromatographie (90 g Kieselgel, Fliessmittel Pentan/Essigester 2:1) liefert das Produkt als Harz. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 1:1) 0.52.
Beispiel 12:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen: 3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on
400 mg des Produktes aus Beispiel 1 werden mit 328 mg O-(N-Succinimidyl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und 2 ml konz. wässrigem Ammoniak in 6 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Essig¬ ester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Organische Phase getrocknet und einge¬ engt. Das Produkt wird erhalten durch Lyophilisation aus Dioxan. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 1:1) 0.21.
Beispiel 13:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on und
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-ammo]-l-(p-dimemylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on.
Die beiden Produkte werden erhalten durch reduktive Aminierung der in Beispiel 6 beschriebenen beiden Präparate 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]- l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on und 3-(R)-[( l-(S)-Carboxy-
3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on mit
Wasserstoff in Gegenwart von Formaldehyd mit Palladiumkohle (10%). Smp. 168-170 °C
(unpolareres Diastereomer), 216-220 °C (polareres Diastereomer).
Beispiel 14:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(benzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benz- azepin-2-on und 3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(benzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on.
Die beiden Produkte werden erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrolyse der entprechen- den Ethylester mit wässriger NaOH-Lösung. Smp. 98-101 °C (unpolareres Diastereomer),
206-208 °C (polareres Diastereomer).
Beispiel 15:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen: 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on und
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on.
Die beiden Produkte werden erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrolyse der entprechen- den Ethylester mit wässriger NaOH-Lösung. Smp. 95-100°C (unpolareres Diastereomer),
185-186°C (polareres Diastereomer).
Beispiel 16:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-N-acetylamino]-l-(p-isopropylbenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on.
Das Produkt wird erhalten durch Behandlung des in Beispiel 1 beschriebenen Produktes mit Essigsäureanhydrid und 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid. FAB-MS:
(M+H)+ 519.
Beispiel 17:
In analoger Weise, beispielsweise wie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2, 3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino]-l-(ρ-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on; 3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[( l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]- 1 -(p-methoxybenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[( 1 -(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino] - 1 -(p-methoxybenzyl)-2,3 ,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-ammo]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylamino- benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-propyl)-ammo]-l-(p-dimethylamino- benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-e yl)-ammo]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino]-l-(p-dimethylamino- benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on; 3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexyl-ethyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5--tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on.
Beispiel 18:
Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff, z.B. 3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)- amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzun für 10000 Tabletten :
Figure imgf000047_0001
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesium¬ stearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Beispiel 19: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff, z.B. 3-[(l-(S)-Carboxy-3- phenyl-propyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzun für 1000 Tabletten :
Figure imgf000048_0001
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpresst und diese mit einer Lösung der Hydroxypropyl¬ methylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lack¬ tablette: 283 mg).
Beispiel 20: In analoger Weise, beispielsweise wie in den Beispielen 18 und 19 beschrieben, können auch Tabletten und Lacktabletten, enthaltend eine andere Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung der Formel I, z.B. gemäss einem der Beispiele 1 bis 17, hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Ein 3-Amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-on der allgemeinen Formel
Figure imgf000049_0001
worin Ar Aryl bedeutet;
X CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl,
Arylniederalkoxyniederalkyl, Aryl-niederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2; Niederalkoxycarbonyl;
Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl; Arylniederalkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl;
Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy, Niederalkansulfonyl,
Halogenniederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl,
Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder
Niederalkylen-Xj^-niederalkylen disubstituiert ist, wobei X- für O, S oder NH steht; bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Niederalkyl, Arylniederalkyl,
Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy,
C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino,
Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
Ar Phenyl bedeutet;
X CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkanoyl, Niederalkanoyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder Benzoyl bedeutet;
R2 (i) Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder C3-C7-Cycloalkyl- niederalkyl bedeutet oder (ii) Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, wobei der Niederalkoxyteil durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, bedeutet; R3 (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Benzoylcarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Phenylniederalkycarbamoyl, Di-phenylniederalkyl-carbamoyl, Hydroxy-carbamoyl, Niederalkansulfonyl-carbamoyl, Halogenniederalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig von¬ einander unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten aus¬ gewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
3. Verbindung gemäss Ansprach 1 der Formel I, worin
Ar Phenyl bedeutet;
X CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl oder Benzoyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Carbamoyl oder
Hydroxy-carbamoyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig voneinander di-substituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
Ar Phenyl oder durch CrC4- Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet;
X CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Rj Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus CrC -Alkyl, Halogen,
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, CrC4-Alkoxy, Cj- -Alkoxy-C-t- -alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
Ar durch C1-C4-Alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Niederalkylamino,
Diniederalkylamino oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet;
X Methylen bedeutet;
Rj Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-C-t- -alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,
Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiert ist; oder R2
C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, Carbamoyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C1-C4-Alkyl, Halogen,
Cj- -Alkoxy-Cj- -alkyl, Cj- -Alkoxy, CrC4-Alkoxy-Cι-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch CrC - Alkyl, insbesondere in para-Stellung, substituiertes Phenyl, wie p-Isopropylphenyl, bedeutet;
X Methylen bedeutet;
Ri Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet; der Ring A unsubstiuiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C C4- Alkyl, Halogen,
C1-C -Alkoxy-C1-C4-alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC -Alkoxy-Cι-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
7. Verbindung gemäss Ansprach 1 der Formel (la),
Figure imgf000052_0001
worin R: Wasserstoff bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl, wie 2-Phenyl-ethyl, oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, wie
2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet;
R3 Carboxy bedeutet; und
R4 C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet, welches insbesondere in para-Stellung gebunden ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
8. Verbindung gemäss Ansprach 1 der Formel (Ib),
Figure imgf000052_0002
(Ib), worin Rx Wasserstoff bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl, wie 2-Phenyl-ethyl, oder C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, wie
2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet;
R3 Carboxy bedeutet; und
R4 C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
9. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-8 der Formeln I, la und Ib, worin sowohl das die Variablen R2 und R3 aufweisende C-Atom als auch das Heterocyclus-C-Atom, an welchem die Aminogruppe gebunden ist, die (S)-Konfιguration aufweist.
10. Verbindung ausgewählt aus
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3- [( 1 -(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)-amino]- 1 -(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-tert-butylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-[N-Acetyl-N-(l-(S)-carboxy-3-phenyl-propyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)-amino]-l-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on; und
3-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benz- azepin-2-on; oder ein Salz davon.
11. Verbindung ausgewählt aus
3-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-nitrobenzyl)-2,3,4,5-teü-ahydro- benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-aminobenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-tert.butylbenzyl)- 2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-tert.butylbenzyl)- 2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3, 4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-amino]-l-(p-methylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-
2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)-amino]-l-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-dimethylaminobenzyl)-2,3,4,5- tetrahydro-benzazepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benz- azepin-2-on;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benz- azepin-2-on;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on; 3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-amino]-l-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-benzazepin-2-on; und
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-N-acetylamino]-l-(p-isopropylbenzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benzazepin-2-on; oder jeweils ein Salz davon.
12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, eines Stereoisomeres oder eines Salz davon; dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000055_0001
worin Xι einen in die Variable R3 überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon, X1 in die Variable R3 überführt; oder, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet oder eines Salzes davon; in einer Verbindung der Formel
Figure imgf000055_0002
Ar worin X2 eine Aminoschutzgmppe darstellt, oder einem Salz davon, die
Aminoschutzgruppe abspaltet; oder c) eine Verbindung der Formel
(IVa)
Figure imgf000055_0003
mit einer Verbindung der Formel (IVb), worin X5 eine nucleophuge
Figure imgf000056_0001
Abgangsgruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel R2-CO-R3 (IVc) oder einem Salz davon umsetzt; oder d) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000056_0002
mit einer Verbindung der Formel X6-X-Ar (Vb), worin X6 eine nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt; oder e) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000056_0003
worin X7 für (i) Oxo oder (ii) reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit
Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000056_0004
davon umsetzt; und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I davon, jeweils in freier Form oder in Salzform, in eine andere Verbindung der Formel I davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I davon in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I davon in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
14. Ein pharmazeutisches Präparat enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-12, ein Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, gegebenenfalls neben üblichen Hilfsstoffen.
15. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-12, eines Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Modulierang des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden.
16. Methode zur Behandlung von krankhaften Erscheinungen des menschlichen Körpers, die durch die Modulierang des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäss Ansprach 1, eines Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
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