HUT71557A

HUT71557A - Substituted benzazepinones, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT71557A
Application number: HU9501695A
Authority: HU
Inventors: Peter Buehlmayer; Pascal Furet
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 1995-12-28
Also published as: WO1994013642A1; FI952804A; NO952289L; NO952289D0; NZ258888A; JPH08506097A; AU685767B2; KR950704259A; US5683997A; CA2151380A1; HU9501695D0; FI952804A0; EP0673369A1; AU5696694A

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletü 3-amino-1-aralkil-benzazepin-2-on vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, továbbá ezek előállítási eljárása illetve alkalmazási eljárása, ahol az általános képletben

Ar jelentése arilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport, amely közvetlen kötéssel kapcsolódik;

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy acilcsoport;

R₂ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport;

R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H₂-csoport, PO₃H₂-csoport vagy S0₃H₂-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, olyan karbamoil-csoport, amely (i) hidroxilcsoport kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport, halogén-kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport által mono szubsztituált, (ii) kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkenil-csoport, kis szénatomszámú alkinil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport által mono szubsztituált csoport vagy diszubsztituált csoport, (iii) a kis szénatomszámú-alkilén vagy kis szénatomszámú alkilén-Xi-kis szénatomszámú alkilén-csoport által diszubsztituált, ahol Xt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;

- 3az A gyűrű nem szubsztituált, egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, aril-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, vagy árucsoporttal mono- vagy többszörösen szubsztituált, pl. diszubsztituált aminocsoport vagy kis szénatomszámú alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, kis szénatomszámú alkilénoxi-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport.

A találmány tárgya továbbá az ilyen vegyületek előállítási eljárása, valamint gyógyszerkészítményben történő alkalmazási eljárása az (I) általános képletű vegyületeknek illetve egyéb gyógyszerészeti alkalmazásuk.

-4A találmány tárgya az (I) általános képletü 3-amino-1-aralkil-benzazepin-2-on vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, továbbá ezek előállítási eljárása illetve alkalmazási eljárása, ahol az általános képletben

Ar jelentése arilcsoport;

R! jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy acilcsoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H₂-csoport, PO₃H₂-csoport vagy SO₃H₂-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, olyan karbamoil-csoport, amely (i) hidroxilcsoport kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport, halogén-kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport által mono szubsztituált, (ii) kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkenil-csoport, kis szénatomszámú alkinil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport által mono szubsztituált csoport vagy diszubsztituált csoport, (iii) a kis szénatomszámú-alkilén vagy kis szénatomszámú alkilén-X^kis szénatomszámú alkilén-csoport által diszubsztituált, ahol Xi jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;

az A gyűrű nem szubsztituált, egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, arií-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, aril-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, vagy arilcsoporttal mono- vagy többszörösen szubsztituált, pl. diszubsztituált aminocsoport vagy kis szénatomszámú alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, kis szénatomszámú alkilénoxi-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport.

Benzazepin-2-on-laktám típusú vegyületeket írtak le a példákban, a 4,477,464 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. Ezek a vegyületek a heterociklusos csoport 1-N atomján acil-alkil-csoport szubsztituenst tartalmaznak és kimutatták, hogy ACE-inhibitor hatással rendelkeznek, ennek következtében és idegrendszeri kardiomaszkuláris betegségek kezelésére alkalmasak.

A 4,692,522 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak korábban leírt laktám benzo-annelált-típusú vegyületeket, amelyek (I) általános képletű anyagok. Az ott megadott vegyületekben az 1-N-atomon szubsztituens található, amely lehet valamely acil-csoport. Eközben az ilyen vegyületek a heterociklus 3-helyzetében található az N-atom lehet N-acilezett vagy N-alkilezett származék. Ezen túlmenően leírták, hogy az olyan vegyületek, amelyekben a heterociklu·**··*· · · ·· ♦·

- · · · · · · « · . · - _Μ · · · ♦ · · ·*·· ·»·· ···· · ·

- 6sos csoport 1-N-atomja nem acilezett, azonban a 3-helyzetben a heterociklusos csoportban az aminocsoport N-acilezett, egy alcsoportot képeznek, amely kolecisztokinin antagonistaként alkalmazható.

Ezzel szemben kimutatták, hogy a fenti vegyületek közül azok, amelyekben a benzazepino-gyűrüben az 1-N-atom nem acilezett, szénhidrogén csoporttal és a 3-gyürü helyzet aminocsoportja 1 -N-alkilezett más hatás spektrumban alkalmazhatók.

A szakirodalomban az Angiotensin (II) két receptor altípusát (ATi és AT₂) írták le. Ezek a receptorok eltérő affinitást mutatnak a szintetikus Angiotensin-ll-analógokkal szemben.

Az AT₂ receptorok eltérő szövetekben találhatók meg. Ilyen szöveteket írtak le a szakirodalomban pl. a neuron tumor sejtek, a módosított idegsejtek különféle központi iderendszeri rendszer fejlődő sejtjei, a szívsejtek illetve artériák sejtjei, továbbá a női reprodukciós szervek, mint pl. a méh és a petefészek sejtjei, a mellékvese sejtjei és a hasnyálmirigy szerv sejtjei, továbbá bizonyos bőr reprodukciós sejtek.

Meglepően a Whitebread és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Comm.

1989; 163, 184-191 közleményben leírták, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektíven kötődnek az Angiotensin-ll-AT₂-receptorhoz. Ez a kötődés a találmány szerinti vegyületek esetében 50 pmol/l koncentráció esetében is bizonyított. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak megelőző vagy terápiás kezelésre olyan kórtünetek esetében, amelyeket az AT₂-receptorok révén tapasztalhatunk.

Kimutatták, hogy az alábbi AT₂-receptor stimulálás révén különféle hatások jönnek létre.

- Patkány Phaeokromoszóma PC12W sejtvonal protein-tirozin-foszfatáz és

COS sejt AT₂-receptor által transzferált sejtek módosulnak [Botari és munka- 7társai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari és munkatársai, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechlerés munkatársai, Regül. Peptide 1993, 44, 207-213; Kambayashi és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1993, 268, 24543-24546],

- PC12W illetve a neuronkultúrák esetében a guanilát cikláz enzim inhibiált [Botari és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari és munkatársai, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler és munkatársai, Regül. Peptide 1993, 44, 207-213; Summers és munkatársai, Am. J. Physiol. 1991, 260, 679-687; Summers és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 7567-7571] és

- a neuroblasztoma NG108-15 sejtekben a T-tipusú Ca⁺⁺ áram módosított [Buinon és munkatársai, FEBS 1992, 309, 161-164],

Ezen túlmenően az AT₂-receptor szerepet játszik a sejtszaporodásban illetve túl burjánzásban, mivel ez elsősorban különösen a magzati élet folyamán nagy sűrűségben expresszálódik [Grady és munkatársai, J. Clin. Invest. 1991, 88, 921-933],

Az AT₂-ligandumok képesek az ér endothelium sejtek proliferációjának inhibiálására és ebből eredően alkalmasak az endothelium sejt proliferáció megakadályozására, amely az érképződést okozza és ez az érképzödés feltehetően szükséges a metasztázis kifejlődéséhez. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek rákos megbetegedések és hasonló zavarok kezelésére alkalmasak, amelyek lehetnek jóindulatú és rosszindulatú proliferáció zavarok.

Az AT₂-receptorok közvetítésével modulálható a foszfo-tirozin-foszfatáz aktivitás (PTPase-aktivitás), amely szerepet játszik a szaparodás illetre a proliferációs ellenes hatásokban. AT₂-receptorok alakulnak ki az érrendszer simaizom sejtjeiben és ennek következtében egy neointimális forma exprimálódik. Ebből eredően a talál-

mány szerinti vegyületek alkalmasak érrendszeri proliferáció zavar, beleértve az érfal hipertrophia bizonyos trombózist követő jelenségek, az angioplastia, a bürgerschen betegség, az atheroschrerosis és az arteriochrerosis kezelésére.

A PTPase-aktivitás módosítása továbbá szerepet játszik az inzul forgalomban a tirozin-kináz-receptor illetve valamely tirozin-foszforilező/defoszforilezö-enzim rendszer révén. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók diabetikus zavarok illetve komplikációk kezelésére beleértve a diabetikus neuropathiát, a neuropathiát illetve vaszkulopathiát.

Az AT2-receptorok ezen túlmenően az agyi artériás erek átmérőjét szabályozzák és ezzel az agyi véráramot is meghatározzák. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak agyi iszkémia, továbbá agyvérzés illetve ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére.

További előnyös kezelés lehetséges abból következően, hogy az AT₂-receptor az agyvelő speciális területén szelektíven lokalizált és ez a terület az, amely a motorikus aktivitást, az észlelést és a látási képességet, továbbá a lindikus rendszert szabályozza. Ezen túlmenően ez a terület szabályozza az étvágy érzetet is. Az AT₂-receptorok közvetítésével kálciumáram történik és ennek következtében a neuroszekréció illetve az elektromos aktivitás szabályozása megy végbe. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak számos neurológiai, pszichiátriai, neuroendrokrin, neurodegeneratív illetve neuroimmonológiai zavar kezelésére, amely lehet pl. a függőség, a szorongás, a depresszió, az epilepszia, az emlékezet kiesés, a pszichózis, a fájdalom, az alvászavar, a kései diszkinézia, a hiperaktivitás, a petit mai illetve az autonóm funkciók szabályozása. Ezen túlmenően a vegyületek alkalmasak a Parkinzon kór, az Alzheimer kór illetve az étvággyal kapcsolatos zavarok kezelésére, amely zavarokkal összefügg az obésia illetve az anorexia.

- 9Mivel mint korábban leírtuk az AT₂-receptorok befolyásolják a PTPase-aktivitást, az ilyen receptorok alkalmasak különféle hámsejt rendellenesség kezelésére és így a találmány szerinti vegyületek hasonlóan alkalmasak a sejtfal illetve a bőr sejt differenciálás módosítására illetve a bőrszövet reorganizációjának szabályozására. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a seb gyógyulás elősegítésére illetve a kelőid felépülés akadályozására.

A petefészek tüszősejt kialakulásában az AT₂-receptorok ugyancsak szerepet játszanak és az ovulációra szabályozó hatást fejtenek ki. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak sterilitás kezelésére, amennyiben a sterilitás oka az ovuláció hiánya, az ovuláció zavara, a corpus luteum rendellenes működése, a káros abortusz, valamint hasonló megbetegedés. Ebbe beleértjük a korai menstruációs szindrómát, a dysmenorrheát, amely a petefészek rendellenes működésével kapcsolatos.

Kimutatták, hogy a humán méhizom igen nagy sűrűségű AT₂-receptorral rendelkezik. Ennélfogva amennyiben a PTPase-aktivitást stimuláljuk a méh kontrakciót inhibiálhatjuk és a találmány szerinti vegyületek ennek következtében alkalmasak az abnormális méh kontrakció zavarának kezelésére, beleértve a Dysmenorrheát, a káros abortuszt, a Hypertrophiát, a Hyperkinésist.

Hasonló képpen a PTPase-aktivitást a Tyrozinkináz és egyéb enzimek aktivitása szerepet játszik a sejt proliferációban és a sejt differenciálódásban, ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a méh rostosodás kezelésére illetve megelőzésére.

Az AT₂-receptorok szerepet játszanak a szív funkcióinak szabályozásában. Az AT₂-receptorokon keresztül a T-Typ kálcium áramlás befolyásolása jelentős szerepet játszik a szívben az arrithmia kialakulásában, továbbá jelentős szerepet játszik a si-

nus csomó kialakulásában. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szív elégtelenség illetve az arrithmia kezelésére. Ezen túlmenően a vegyületek alkalmasak a szív hipertrophia kezelésére, mivel az AT₂-receptorok fokozzák a PTPase-aktivitást és ebből eredően ennek koncentrációját megnövelik.

Ezen túlmenően AT₂-repectorok találhatók a mellékvese, a velő, továbbá a glumerulosa és a fasciculata területén is. Ezeken a receptorokon keresztül a T-Typ-ből eredő kálcium áram módosul, továbbá antiproliferetív jelleget is tanúsítanak. Ebből eredően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak mellékvese hipertrophia és hiperszekréció kezelésére, továbbá Cushing kór kezelésében, adrogenitáliás szindrómák illetve primér hiperaldoszterózis kezelésében is.

A T-Typ-ből eredő kálcium áram módosításában játszott szerepük révén a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a hasnyálmirigy szabálytalan működéséből illetve az exokrén szekréció rendellenességéből eredő betegségek kezelésére, mint pl. Pancreatitis, Hyperinsulinism és Zollinger-Ellison szindrómák.

A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók poszt szívizom infarktus kezelésében illetve szívinfarktus kezelésében, amely szívkihagyás következtében jön létre. Ezek szerint a találmány szerinti vegyületek valószínűen előnyösen alkalmazhatók a szívroham felépülési illetve javítási fázisában. Ismeretes, hogy az akut szívizom infarktus haemodinamikus hatások révén javítható, továbbá a szív szerkezeti változásával is gyógyítható. Ebből eredően, amikor egy szívizom infarktus csökken pl. maximális vékiürítés illetve szív ütés térfogat jelentkezik. Ezek a haemodinamikus hatások ismert módon létrehozhatók pl. patkány kísérletekben [Schoemaker és munkatársai, J. Mól. CellCardiol. 23, 187-197 (1991)]. A szívizom infarktus esetében továbbá az intersticium stimulálása révén a DNS-szintézis mó-

-11dosítása is megtörténik, továbbá a kollagén képződés az érintett szív területen megnövekszik [Van Krimpen és munkatársai, J. Mól. CellCardiol. 23, 1245-1253 (1991)].

A találmány szerinti vegyületekröl kísérleteinkben meglepően azt találtuk, hogy ezek illetve sóik a DNS-szintézist redukálják. A találmány szerinti vegyületek továbbá a miokardiális infarktust követően a kezelés során a negatív haemodinamikus hatásokat javítják. A találmány szerinti vegyületek fenti hatása visszavezethető az AT₂-receptorra kifejtett hatásukra. A fenti felismerés alapján ismert módszerrel a találmány szerinti vegyületek ilyen kezelésben alkalmazhatók Schoemaker és munkatársai, J. Mól. CellCardiol. 23, 187-197 (1991 és van Krimpen és munkatársai, J. Mól. CellCardiol. 23, 1245-1253 (1991), továbbá Smits és munkatársai, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 20: 772-778 (1992 a közleménye szerint. A patkány modell kísérletek során a patkányokban szívinfarktust idéztek elő, majd egy héttel az infarktust követően a hatóanyagot adagolták, pl. egy ozmotikus mikroszivattyú segítségével. A hatóanyagot előnyösen a szívizom infarktust követő 3-5. héten belül adagolták. Az eredmény egyértelműen mutatta, hogy részben a DNS-szintézis jelentősen redukált, másrészt a negatív haemodinamikus hatások normálissá váltak. A megfelelő állatkísérletek eredményei, az ACE-inhibitor kaptoprillal, ismert módon alkalmasak arra, hogy ezeket a poszt szívizom infarktus kezelésében alkalmazzák. A kaptopril alkalmazása humán terápiában is igazolt [Pfeffer és munkatársai, N. Eng. J. Med. 1992, 327, 669-677].

Összességében a találmány szerinti vegyületek illetve sóik előnyös hatásai az alábbiak.

Az eredmények alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik pl. hatóanyagként alkalmazhatók bármely olyan készítményben, amely pl. az AT₂-receptorok módosításából eredő betegség vagy

zavar kezelésére alkalmas, amely betegségeket illetve kezelést a szakirodalomban leírtak. A találmány tárgya ebből eredően az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekből megfelelő gyógyászati készítmény állítható elő, amely készítmény alkalmas olyan betegségek kezelésére, amelyek az AT₂-receptorok módosításából következnek, a gyógyszerkészítmény előállítása ipari méretekben is elvégezhető és ezekben a találmány szerinti vegyület hatóanyagként alkalmazható.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek pl. legalább egy bázikus centrumot tartalmaznak és ezért savaddiciós sókká alakíthatók. A savaddíciós sókat, pl. erős szervetlen savakkal, mint pl. ásványi savakkal, pl. kénsavval, valamely foszforsavval, valamely hidrogén-halogeniddel, valamint erős szerves karbonsavakkal, mint pl. kívánt esetben halogén szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkánkarbonsavakkal, pl. ecetsavval, kívánt esetben telítettlen dikarbonsavakkal, pl. oxálsavval, malonsavval, Bernstein-savval, maleinsavval, fumársavval, ftálsavval vagy tereftálsavval, továbbá hidroxi-karbonsavakkal, mint pl. aszkorbinsavval, glikolsavval, tejsavval, aimasavval, borkősavval vagy citromsavval, továbbá aminosavakkal, mint pl. aszparaginsavval vagy glütaminsavval, vagy benzoesavval, vagy szerves szulfonsavakkal, kívánt esetben pl. halogén szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkán-szulfonsavakkal, vagy aril-szulfonsavakkal, mint pl. metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képezhetjük. Megfelelő savaddiciós sókat képezhetünk továbbá kívánt esetben valamely kiegészítő centrum alkalmazásával, továbbá az (I) általános képletű vegyületekböl, amelyek legalább egy savas csoportot (pl. COOH-csoport vagy 5-tetrazolil-csoportot) tartalmaznak, bázissal sót képezhetünk. Az alkalmas bázissal képzett sók lehetnek pl. fémsók, mint pl. alkáli fém vagy alkáli földfém sók, mint pl. nátrium-só, kálium-só vagy magnézium-só, vagy ammóniával vagy egyéb szerves aminnal képzett sók, mint pl. morfolin-só, tiomor- folin-só, piperidin-só, pirrolidin-só, valamely mono-, di- vagy tri-kis szénatomszámú alkilaminnal képzett sók, mint pl. etil-amin-só, terc-butil-amin-só, dietil-amin-só, diizopropil-amin-só, trietil-amin-só, tributil-amin-só, vagy dimetil-propil-amin-só, vagy egy mono-, di- vagy tri-hidroxi-kis szénatomszámú alkil-aminnal képzett sók, mint pl. mono-, di- vagy tri-etilamin-só. Továbbá képezhetünk megfelelő belső sókat is. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületekből képezhetünk gyógyszerészetileg nem elfogadható sókat, amelyeket pl. a vegyületek izolálására illetve tisztítására alkalmazhatunk. Az ilyen sókat vagy a szabad formájú (I) általános képletű vegyületekből vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóiból állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek legalább két optikailag aktív szénatomot tartalmaznak, ebből eredően sztereoizomer illetve sztereoizomer keverékeket, továbbá tiszta enantiomer formát illetve diasztereomer formát képezhetnek. A találmány tárgykörébe a fenti sztereoizomereket illetve sztereoizomer keverékeket is beleértjük.

Az arilcsoport illetve az aril-kis szénatomszámú alkil-csoport, aril-kis szénatomszámú-alkoxi-karbonil-csoport vagy ariloxi-karbonil-csoport elnevezésekben az arilcsoport alatt, továbbá az aril-kis szénatomszámú-alkanoil-csoport elnevezésben előnyösen karbociklusos arilcsoportokat, mint pl. fenilcsoportot vagy naftilcsoportot, továbbá heterociklusos arilcsoportokat, mint pl. monociklusos mono-aza-aril-csoportot, mono-oxa-aril-csoportot, mono-tio-aril-csoportot, diaza-aril-csoportot, oxaza-aril-csoportot vagy tiaza-aril-csoportot értünk, amely lehet pl. pirrolil-csoport, piridil-csoport, furil-csoport, tienil-csoport, imidazolil-csoport, izoxazolil-csoport vagy tiazolil-csoportot értünk. Az ilyen karbociklusos vagy heterociklusos aril-csoportok, pl egymástól függetlenül szubsztituálatlanok lehetnek, vagy egy vagy több szubsztitenst,

-14mint pl. két vagy három szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatom- számú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aril-kis szénatomszá- mú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó aminocsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy arilcsoport, amely egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált lehet vagy lehet más kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely diszubsztituált árucsoporthoz kapcsolódik. Előnyös arilcsoport a nem szubsztituált vagy az egy vagy több szubsztituenst tartamazó arilcsoport, mint pl. két vagy három szubsztituenst tartalmazó arilcsoport, ahol a szubsztituensek a fent a fenilcsoportra megadott szubsztituensek lehetnek.

Az acilcsoport elnevezés alatt pl. kis szénatomszámú alkanoil-csoportot, aril-kis szénatomszámú alkanoil-csoportot vagy aroil-csoportot értünk, ahol a szubsztituensek a fent a fenilcsoportra megadott szubsztituensek lehetnek.

Az acilcsoport elnevezés alatt pl. kis szénatomszámú alkanoil-csoportot, aril-kis szénatomszámú alkanoil-csoportot vagy aroil-csoportot, különösen előnyösen benzoil-csoportot értünk, amely szubsztituálatlan vagy az előbb a kar- bociklusos alcsoportokra megadott szubsztituensekkel szubsztituált lehet.

A leírásban hacsak másképp nem jelezzük az alábbi elnevezés értelmezése ket alkalmazzuk.

-15A kis szénatomszámú elnevezés alatt megfelelő csoportokat értünk, amelyek előnyösen maximálisan 7 szénatomot, különösen előnyösen maximálisan 4 szénatomot tartalmaznak.

A kis szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt előnyösen 1-7 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk, mint pl. metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport vagy megfelelő pentil-csoport, hexil-csoport vagy heptil-csoport. A kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

A kis szénatomszámú alkenil-csoport elnevezés alatt előnyösen 3-7 szénatomszámú alkenil-csoportot értünk, amely lehet pl. 2-propenil-csoport vagy 1-, 2vagy 3-butenil-csoport. Előnyösen az ilyen csoport 3-5 szénatomszámú alkenil-csoport.

A kis szénatomszámú alkinil-csoport elnevezés alatt 3-7 szénatomszámú alkinil-csoportokat értünk, amely előnyösen propargil-csoport.

A hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport elnevezés alatt előnyösen hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoportokat értünk, mint pl. hidroxi-metil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy 3-hidroxi-propil-csoport.

Az 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport alatt metilén-csoportot vagy 1,1-etilén-csoportot vagy 1,2-etilén-csoportot értünk.

A 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport elnevezés alatt megfelelően ciklopropil-csoportot, ciklobutil-csoportot, ciklopentil-csoportot, ciklohexil-csoportot vagy cikloheptil-csoportot értünk. Előnyös ilyen csoport a ciklopentil-csoport és a ciklohexil-csoport.

A 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport elnevezés alatt előnyösen 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -7 szénatomszámú alkilcsoportokat

-16értünk, amelyek lehetnek pl. ciklopropil-metil-csoport, 2-ciklopropil-etil-csoport, 3-ciklopropil-propil-csoport, ciklopentil-metil-csoport, 2-ciklopentil-etil-csoport, 3-ciklopentil-propil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, 2-ciklohexil-etil-csoport vagy 3-ciklohexil-propil-csoport. Előnyös ilyen csoportok az 5-6 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoportok, mint pl. a ciklohexil-metil-csoport vagy a 2-ciklohexil-etil-csoport.

A kis szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezés alatt előnyösen 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. metoxi-csoport, etoxi-csoport, n-propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, n-butoxi-csoport, izobutoxi-csoport, szek-butoxi-csoport, terc-butoxi-csoport vagy más megfelelő pentiloxi-csoport, hexiloxi-csoport vagy heptiloxi-csoport. Előnyös ilyen csoportok az 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportok.

A kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport elnevezés alatt előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoportokat értünk, mint pl. 2-metoxi-etil-csoport, 2-etoxi-etil-csoport, 2-(n-propoxi)-etil-csoport vagy etoxi-metil-csoport.

A kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezés alatt előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. metoxi-metoxi-csoport, etoxi-metoxi-csoport, 2-metoxi-etoxi-csoport vagy 2-etoxi-etoxi-csoport.

A halogénatom elnevezés alatt előnyösen maximálisan 35 atomszámú halogénatomokat értünk, amelyek lehetnek fluoratom, klóratom vagy brómatom és ebbe beleértjük továbbá a jódatomot is.

-17• · · Σ ·

........ ·».. ·..·

A kis szénatomszámú alkilén-csoport elnevezés alatt 2-7 szénatomszámú alkilén-csoportokat értünk, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak és pl. lehetnek etilén-csoport, 1,3-propilén-csoport, 1,4 butilén-csoport, 1,2-propilén-csoport, 2-metil-1,3-propilén-csoport vagy 2,2-dimetil-1,3-propilén-csoport. Előnyös ilyen csoportok a 2-5 szénatomszámú alkilén-csoportok.

A kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoport elnevezés alatt előnyösen 2-4 szénatomszámú alkilénoxi-2-4 szénatomszámú alkilén-csoportokat értünk, ilyen előnyös csoport pl. az etilénoxi-etilén-csoport.

A kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2-8 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport vagy pivaloiloxi-karbonil-csoport. Előnyös ilyen csoportok a 2-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok.

A kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport elnevezés alatt, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportokat értünk, amelyek előnyösen lehetnek pl. etoxi-etoxi-karbonil-csoport, metoxi-etoxi-karbonil-csoport és izopropoxi-etoxi-karbonil-csoport.

A naftilcsoport elnevezés alatt előnyösen 1- vagy 2-naftil-csoportot értünk.

A pirrolil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2- vagy 3 pirrolil-csoportot értünk.

A piridil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot értünk.

A furil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2- vagy 3-furil-csoportot értünk.

A tienil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2- vagy 3-tienil-csoportot értünk.

Az imidazolil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2-, 4- vagy 5-imidazolil-csoportot értünk.

-18Az izoxazolil-csoport elnevezés alatt előnyösen 3- vagy 4-izoxazolil-csoportot értünk.

A tiazolil-csoport elnevezés alatt előnyösen 2-, 3- vagy 5-tiazolil-csoportot értünk.

A kis szénatomszámú alkanoil-csoport elnevezés alatt, előnyösen 1-7 szénatomszám alkanoil-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. formilcsoport, acetil-csoport, propionil-csoport, butiril-csoport, izobutiril-csoport vagy pivaloil-csoport, előnyös ilyen csoportok a 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoportok.

A fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport elnevezés alatt előnyösen fenil-2,5-szénatomszámú alkanoil-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. fenil-acetil-csoport, 3-fenil-propionil-csoport vagy 4-fenil-butiril-csoport.

A kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezés alatt előnyösen 1-7 szénatomszámú alkil-amino-csoportokat értünk és ilyen csoportok lehetnek pl. a metil-amino-csoport, az etil-amino-csoport, a n-propil-amino-csoport vagy az izopropil-amino-csoport. Előnyös ilyen csoportok az 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoportok.

A fenil-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezés alatt előnyösen fenil-1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoportot értünk, amely előnyösen lehet benzil-amino-csoport vagy 1- vagy 2-fenil-etil-amino-csoport.

A di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezés alatt előnyösen di-1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, di-(n-propil)-amino-csoport, metil-propil-amino-csoport, metil-etil-amino-csoport, metil-butil-amino-csoport vagy dibutil-amino-csoport.

• · ·**· ·*· ·· ·· • .· · · · • · ·· :·· , ··♦· *»*«* ··«. ··

-19Az N-kis szénatomszámú-N-fenil-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezés alatt előnyösen N-1-4 szénatomszámú alkil-N-fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-amino-csoportokat értünk, ilyen előnyös csoport pl. a metil-benzil-amino-csoport vagy az etil-benzil-amino-csoport.

A di-(fenil-kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport elnevezés alatt előnyösen di-(fenil-1 -4 szénatomszámú alkil)-amino-csoportokat értünk, ilyen előnyös csoport pl. a dibenzil-amino-csoport.

Valamely diszubsztituált kis szénatomszámú alkilén-amino-csoport elnevezés alatt előnyösen 2-6 szénatomszámú alkilén-amino-csoportot, különösen előnyösen 4-6 szénatomszámú alkilén-amino-csoportot, továbbá 1-pirrolidono-csoportot vagy 1-piperidino-csoportot értünk.

A kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-amino diszubsztituált csoport elnevezés alatt előnyösen 2-4 szénatomszámú alkilénoxi-2-4 szénatomszámú alkilén-amino-csoportot, különösen előnyösen 4-morfolino-csoportot értünk.

A halogén kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport elnevezés alatt előnyösen halogén-1-7 szénatomszámú alkán-szulfonil-csoportot, mint pl. klór-metán-szulfonil-csoportot, fluor-diklór-metán-szulfonil-csoportot, triklórmetán-szulfonil-csoportot vagy trifluormetán-szulfonil-csoportot értünk. Előnyös ilyen csoport a halo-1-4 szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport.

Találmány szerinti előnyös (I) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben

Ar jelentése arilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy egy közvetlen kötés;

• .·· .·· .·:.·· «'·· .u. ül·

-20R₂ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkii-kis szénatomszámú alkil-csoport;

R₃ jelentése karboxil-csoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2-csoport, PO3H2-csoport vagy S0₃H₂-csoport;

az A gyűrű nem szubsztituált vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-csoporton keresztül kapcsolódó aminocsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy aril-mono- vagy di-szubsztituált arilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek kis szénatomszámú alkilén-csoport, kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoport, a di-szubsztituált esetben;

vagy a fenti vegyületek sója.

Találmány szerinti (I) általános képletü előnyös vegyületek továbbá, ahol az általános képletben

Ar jelentése fenil-csoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy egy közvetlen kötés;

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsopor, amely fenilcsoport, naftilcsoport, pirrolil-csoport, piridil-csoport, furil-csoport, tienil-csoport, imidazolil-csoport, izoxazolil-csoport vagy tiazolil-csoport szubsztituenst tartalmaz, továbbá kis szénatomszámú alkanoil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely fenilcsoport, naftilcsoport, • ··· ··♦·

-21pirrolil-csoport, piridil-csoport, furil-csoport, tienil-csoport, imidazolil-csoport, izoxazolil-csoport vagy tiazolil-szubsztituenst tartalmazhat vagy benzoil-csoport;

R2 jelentése (i) kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, amely fenilcsoport, naftilcsoport, pirrolil-csoport, piridil-csoport, furil-csoport, tienil-csoport, imidazolil-csoport, izoxazolil-csoport vagy tiazolil-szubsztituenst tartalmazhat vagy 3-7 szénatomszámú cikloaIkil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy (ii) hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, amely fenilcsoport, naftilcsoport, pirrolil-csoport, piridil-csoport, furil-csoport, tienil-csoport, imidazolil-csoport, izoxazolil-csoport vagy tiazolil-csoport szubsztituenst tartalmazhat;

R₃ jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H₂-csoport, PO₃H₂-csoport vagy SO₃H₂-csoport vagy (ii) kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, di-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, di-fenil-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, hidroxi-karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, halo-kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport;

az A gyűrű lehet karbociklusos vagy heterociklusos aromás-csoport, amely egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, amely fenilcsoport, naftilcsoport, pirrolil-22 • ·* .· 2·· * · ···· ···. ···. «.· *..·

-csoport, piridil-csoport, furil-csoport, tienil-csoport, imidazolil-csoport, izoxazolil-csoport vagy tiazolil-csoport szubsztituenst tartalmazhat, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó aminocsoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy fenil-mono- vagy egymástól függetlenül di-szubsztituált fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkiléncsoporttal illetve kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoporttal diszubsztituált fenilcsoport;

vagy sztereoizomerjei vagy só formái.

A találmány szerinti előnyös vegyületek az (I) általános képletü vegyületek vagy szteroizomerjeik vagy sóik, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy egy közvetlen kötés;

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport;

R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport;

R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H₂-csoport, PO3-H2-csoport vagy S0₃H₂-csoport, vagy (ii) karbamoil-csoport vagy hidroxi-karbamoil-csoport;

* · .· !·· · · ···· ···· ··· ·.’ *,,· az A gyűrű lehet karbociklusos vagy heterociklusos aromás-csoport, amely lehet nem szubsztituált vagy egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek, kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó aminocsoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkilén-csoporttal vagy kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoporttal diszubsztituált lehet.

A találmány szerinti előnyös vegyületek az (I) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy sóik, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó fenilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy egy közvetlen kötés;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport;

R2 jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport;

R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H₂-csoport, PO₃H₂-csoport vagy SO₃H₂-csoport;

-24az A gyűrű szubsztituálatlan vagy egymástól független egy vagy több szubsztituenst tartalmazó csoport lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport,

1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport.

A találmány szerinti előnyös vegyületek az (I) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy sóik, ahol az általános képletben

Ar jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy nitrocsoport;

X jelentése metilén-csoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport;

R₂ jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, ahol a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport; vagy

R₂ jelentése 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport, karbamoil-csoport vagy hidroxi-karbamoil-csoport; az A gyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több egymástól független szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport.

-25A találmány szerinti előnyös vegyületek az (I) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy sóik, ahol az általános képletben

Ar jelentése fenilcsoport vagy para-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és p-izopropil-fenil-csoport;

X jelentése metilén-csoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport;

R₂ jelentése fenil-1-4 szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport;

az A gyűrű nem szubsztituált vagy egy vagy több egymástól független szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport.

A találmány szerinti előnyös vegyületek az (la) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy sóik, ahol az általános képletben

Rí jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl. 2-fenil-etil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl

2-ciklohexil-etil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport és

R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen izopropil-csoport és előnyösen ez a csoport para-helyzetben található.

-26A találmány szerinti előnyös vegyületek az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy sóik, ahol az általános képletben Rí jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl. 2-fenil-etil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl 2-ciklohexil-etil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport és

R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen izopropil-csoport.

A találmány szerinti I, la és Ib általános képletű vegyületek, amelyekben az R₂és R₃ csoport a C-atomhoz kapcsolódóan eltérő (S)-konfigurációjú. Előnyösen az ilyen I, la és Ib általános képletű vegyületekben, ahol az R₂ és R₃ csoportok a szénatomhoz kapcsolódnak, illetve a heterociklusos C-atomhoz kapcsolódó bármely aminocsoport kapcsolódik az adott szénatomhoz, előnyösen (S)-konfigurációjúak.

A találmány tárgya az (I) általános képletű illetve a példákban megadott vegyületek, továbbá ezek sztereoizomer illetve só formái.

A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Xt jelentése átalakítható, R₃ csoport vagy sóját reagáltatjuk és az X-ι csoportot jelentő R₃ átalakítható csoportot más csoporttá alakítjuk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletben Rt jelentése hidrogénatom, úgy hogy a (III) általános képletű vegyületből, ahol az általános képletben X₂ jelentése aminocsoport védöcsoport, vagy sójából az aminocsoportot védőcsoportot lehasítjuk; vagy

-2Ί-

c) a (IVa) általános képletü vegyületet egy (IVb) általános képletü vegyülettel, ahol az általános képletben X₅ jelentése nukleofug-hasadócsoport reagáltatjuk vagy R₂-COR₃ (IVc) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk; vagy

d) az (Va) általános képletü vegyületet vagy sóját egy X₆-X-Ar (Vb) vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben X₆ jelentése nukleofug-hasadó-csoport; vagy

e) a (Vla) általános képletü vegyületet, ahol az általános képletben X₇ jelentése (i) oxocsoport vagy (ii) reaktív hidroxi-észter-csoport és hidrogénatom egy (Vlb) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk;

és a keletkezett megfelelő módon előállított (I) általános képletü vegyületeket megfelelő só formává alakítjuk vagy az (I) általános képletü vegyületeket más izomerré alakítjuk, vagy az adott kívánt izomert izoláljuk és/vagy az (I) általános képletü vegyületet valamely só formában nyerjük ki, illetve az (I) általános képletü vegyület valamely só formáját szabad vegyületté alakítjuk, amely vegyületet az (I) általános képletü vegyület illetve más só formává átalakítjuk.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a cserebomlási reakció szokásos megvalósítási eljárását, pl. a szokásos módon a reakciót alkalmas oldószer vagy hígítószer jelenlétében vagy ezek keverékében hajthatjuk végre és a reakció során igény szerint hűtést alkalmazhatunk vagy a reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük illetve melegítés mellett hajthatjuk végre, ahol a hömérséklethatárok lehetnek pl. kb. -80 °C - a reakció közeg forrás hőmérséklete közötti értékek, előnyösen -10 °C - kb. +200 °C közötti érték. A reakciót kívánt esetben zárt edényben, nyomás alatt inért gáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között hajthatjuk végre.

-28Az eljárás illetve a reakció körülmények részletes leírását az alábbiakban adjuk meg.

a eljárás

Az X-| csoport jelentése lehet valamely olyan R3 átalakítható karboxilcsoport, amely a karboxilcsoport megfelelő reaktív származéka vagy oxidatívan átalakítható karboxilcsoport származék.

Az R3 csoport lehet valamely karboxilcsoport származék funkciós csoport, amely különféle karboxilcsoport-észter, amidált-karboxilcsoport vagy cianocsoport lehet.

A különféle karboxilcsoport-észter R₃ csoportok lehetnek pl. kívánt esetben szubsztituált alifás-cikloalifás- vagy aromás-alkohollal képzett karboxilcsoport-észterek. Alkalmazható alifás-alkoholok pl. a kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol vagy terc-butanol. Ezen túlmenően a származék lehet cianocsoport vagy valamilyen szilil-csoport szubsztituens, ezen túlmenően lehet cikloalifás-alkohol, mint pl. 3-8-szénatomszámú cikloalkanol, mint pl. ciklo-pentanol, ciklo-hexanol vagy ciklo-heptanol. Ezen túlmenően alkalmazható aromás alkohol, amely lehet pl. fenol vagy valamilyen heterociklusos alkohol, amely minden esetben szubsztituált is lehet, előnyösen lehet hidroxi-piridin, mint pl. 2-3- vagy 4-hidroxi-piridin.

Az amidált karboxilcsoport lehet pl. karbamoil-csoport, amely hidroxilcsoport vagy aminocsoport szubsztituenst tartalmazhat vagy egyéb alkalmas monoszubsztituált fenilcsoport szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkil-mono- vagy diszubsztituált csoport vagy 4-7-tagú alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó csoport vagy 3-aza-, 3-kis szénatomszámú aza-, 3-oxa- vagy

3- tia-alkilén-diszubsztituált karbamoil-csoport. Ilyen karbamoil-csoportok lehetnek pl. az N-mono-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, az N,N-di-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, mint pl. az N-metil-karbamoil-csoport, az N-etil-karbamoil-csoport, az Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoport, az Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoport és az Ν,Ν-dipropil-karbamoil-csoport, továbbá a pirrolidino-karbonil-csoport és a piperidino-karbonil-csoport, a morfolino-karbonil-csoport, a piperazino-karbonil-csoport, a

4- metil-piperazino-karbonil-csoport és a tiomorfolino-karbonil-csoport, továbbá lehet kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált anilino-karbonil-csoport, valamint szubsztituálatlan anilino-karbonil-csoport.

Előnyös karboxilcsoport származékok pl. a ciano-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, mint pl. a 2-ciano-etoxi-karbonil-csoport, a szililoxi-karbonil-csoport, mint pl. a tri-kis szénatomszámú alkil-szililoxi-karbonil-csoport, mint pl. a trimetil-szililoxi illetve a trietil-szililoxi-karbonil-csoport, valamint a cianocsoport.

Előnyös X₁ csoport pl. a cianocsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben R3 jelentése karboxilcsoport, pl. előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekböl, amelyekben X! jelentése cianocsoport vagy R₃ jelentése különféle észtercsoport illetve amidált karboxilcsoport, hidrolízis segítségével előnyösen valamely bázis jelenlétében.

Előnyös X1 csoportok, amelyek ismert módon átalakíthatok R₃ karboxilcsoporttá, az alábbiak: 2-ciano-etoxi-karbonil-csoport, amely esetben az Xt csoportot bázis jelenlétében hidrolizálhatjuk, a 2-trimetil-szililoxi-karbonil-csoport, amely esetben a csoportot fluorid segítségével alakíthatjuk át, amely fluorid lehet pl. alkálifém• · ·

-30-fluorid, mint pl. nátrium-fluorid vagy szililoxi-karbonil-csoport, amely esetben az X₁csoportot, valamely savval kezelhetjük és így R₃ karboxilcsoporttá alakíthatjuk át.

Alkalmazható bázisok ezekben a reakciókban az alkálifém-hidroxidok, az alkálifém hidridek, az alkálifém-amidok, az alkálifém-alkanolátok, az alkálifém-karbonátok, az alkálifém-trifenil-metilid vegyületek, az alkálifém-di-kis szénatomszámú alkil-amidok, az alkálifém-amino-alkil-amidok vagy az alkálifém-kis szénatomszámú alkil-szilil-amidok. Továbbá a naftil-amin, a kis szénatomszámú alkil-amin, a bázikus heterociklusos vegyületek, az ammónium-hidroxid, továbbá a karbociklusos aminok. Például ilyen alkalmazható bázisok a nátrium-hidroxid, a nátrium-hidrid, a nátrium-amid, a kálium-terc-butilát, a kálium-karbonát, a lítium-trifenil-metilid, a lítium-diizopropil-amid, a kálium-3-(amino-propil)-amid, a kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amid, a dimetil-amino-naftalin, a di- vagy trietil-amin, az etil-diizopropil-amin, az N-metil-piperidin, a piridin, a benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, az 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) továbbá az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU).

Alkalmazható savak pl. az erős szervetlen savak, mint pl. az ásványi savak, pl. a kénsav, valamely foszforsav vagy pl. valamely hidrogén-halogenid, továbbá erős szerves karbonsavak, kívánt esetben pl. halogén szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkil-karbonsavak, mint pl. ecetsav vagy trifluor-ecetsav, valamely szerves szulfonsav, mint pl. kívánt esetben halogénatommal szubsztituált 1-4-alkán vagy aril-szulfonsav, mint pl. metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav.

Ezen túlmenően karboxilcsoporttá oxidatív eljárással átalakítható csoport is alkalmazható, amely csoport lehet hidroxi-metil-csoport vagy kívánt esetben olyan csoport, amely in situ formilcsoportot képez.

A (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben az általános képletben Χ·ι jelentése hidroxi-metil-csoport vagy formilcsoport, előállíthatok olyan vegyületek, • · ·· ·· ·· • · · · · · · _ · · · · · · • · · · ·············♦

-31amelyekben az általános képletben R3 jelentése karboxilcsoport. Az előállítási eljárást oxidáció segítségével végezzük. Az oxidációt pl. valamely inért oldószerben, mint pl. kis szénatomszámú alkán-karbonsavban, pl. ecetsavban, valamely ketonban, pl. acetonban, valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban, valamely heterociklusos aromás vegyületben, pl. piridinben, vagy vízben végezhetjük, vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk oldószerként. Kívánt esetben a reakcióelegyet hűthetjük vagy melegíthetjük pl. a reakciót kb. 0 °C - kb. +150 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Oxidálószerként szokásosan alkalmazott oxidáló anyagokat alkalmazhatunk, amelyek lehetnek pl. átmeneti fém vegyületek, előnyösen I., VI. vagy VII. csoporthoz tartozó elemek illetve ezen csoportok mellékcsoportjában található elemek. Például alkalmazható oxidálószerek: az ezüst vegyületek, mint pl. ezüst-nitrát, ezüst-oxid vagy ezüst-pikolinát, a króm vegyületek, mint pl. króm-trioxid és kálium-dikromát és mangán vegyületek, mint pl. kálium-permanganát, tetrabutil-ammónium-permanganát és benzil-trietil-ammónium-permanganát. További oxidálószerek alkalmazhatók, amelyek lehetnek pl. a IV. csoportba tartozó elemek vegyületei. Az elemek ebben az esetben a fő csoport elemei, ilyen oxidálószerek lehetnek pl. a ólom-dioxid, valamint a halo-savak vegyületei, mint pl. a nátrium-jodát vagy a kálium-perjodát.

Egy R3 5-tetrazolil-csoporttá átalakítható X1 csoport lehet pl. a cianocsoport vagy az N-védett-5-tetrazolil-csoport.

Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben az általános képletben R3 jelentése 5-tetrazolil-csoport olyan (II) általános képletü kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, amelyekben X1 jelentése cianocsoport és ezeket a vegyületeket valamely aziddal, mint pl. HN₃ vegyülettel, vagy előnyösen ennek sójával, mint pl. alkálifém sójával, vagy valamely organo-cink-aziddal reagáltatjuk, amely lehet pl. tri-kis szénatomszámú alkil-cink-azid vagy triaril-cink-azid, pl. előnyösen alkalmazható azid a • · · • · · · · · · ₄ ··*· ···· ···· ·· ··

-32nátrium-azid, a kálium-azid, továbbá a tri-1-4 szénatomszámú alkil-cink-azid, mint pl. a trietil-cink-azid vagy a tributil-cink-azid, továbbá a trifenil-cink-azid.

Az R₃ N-védett-5-tetrazolil-csoportban alkalmazható védőcsoport a tetrazol-kémiában általában alkalmazott védőcsoport lehet, mint pl. előnyösen trifenil-metil-csoport, kívánt esetben pl. nitro-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, mint pl. 4-nitro-benzil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoport, mint pl. metoxi-metil-csoport vagy etoxi-metil-csoport, továbbá kis szénatomszámú alkiltio-metil-csoport, mint pl. metiltio-metil-csoport, továbbá 2-ciano-etil-csoport, ezen túlmenően kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoport, mint pl. 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, benziloxi-metil-csoport, továbbá fenacil-csoport. A védöcsoportok lehasítását a szakirodalomban szokásosan alkalmazott eljárásokkal végezhetjük, amelyeket pl. a J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience (1980) közleményben leírtak. Például a trifenil-metil-csoportot a szokásos hidrolízis eljárással hasíthatjuk le a molekuláról, amelyet előnyösen valamely sav vagy valamely bázis jelenlétében hajtunk végre. A védöcsoport továbbá lehasítható hidrogenolízis segítségével is pl. hidrogénező katalizátorok jelenlétében. A 4-nitro-benzil-védöcsoport pl. hidrogenolízis segítségével hasítható le hidrogénező katalizátorok jelenlétében. A metoxi-metil vagy az etoxi-metil-védöcsoportok pl. tri-kis szénatomszámú-alkil-cink-bromid kezeléssel hasíthatok le, amely reaktáns lehet pl. trietil-cink-bromid vagy tributil-cink-bromid. A metiltio-metil-védöcsoport trifluor-ecetsavval történő reakcióval hasítható le, a 2-ciano-etil-védöcsoport pl. hidrolízis segítségével hasítható, amely hidrolízisben pl. nátronlúgot alkalmazunk. A 2-metoxi-etoxi-metil-védöcsoport pl. hidrolízis segítségével pl. valamely savas só segítségével hasítható le, végül a benziloxi-metil-védöcsoport és a fenacil-védöcsoport pl. hidrogenolízis segítségével hasítható, valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében.

• · . ·.··.··· · · · ' * · ··· . · ’ ···· ··*· ·,»* ·_>β -33Αζ R₃ ΡΟ₂Η₂ illetve ΡΟ₃Η₂ csoportok olyan vegyületből alakíthatók ki, amelyben Xi jelentése pl. PO₂H₂ illetve PO₃H₂ csoport.

Egy megfelelő R₃ csoporttá átalakítható Χϊ csoport pl. lehet a -N₂ ⁺A‘ általános képletű csoport, ahol A’jelentése valamely savból leszármaztatott anion, amely sav lehet pl. ásványi sav. Megfelelő diazonium-vegyületeket pl. ismert módon átalakíthatunk valamely P(lll)-halogenid vegyület, mint pl. PCI₃ vagy PBr₃ alkalmazásával. Az átalakítás után hidrolízist végzünk és így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R₃ jelentése az általános képletben PO₃H₂ képletű csoport.

Egy R₃SO₃H csoporttá átalakítható X! csoport lehet pl. valamely merkapto-csoport. Ilyen kiindulási csoport található például a (II) általános képletű vegyületben, amelyet ezt követően oxidáció segítségével olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben az általános képletben R₃ jelentése SO₂H képletű csoport. A reakcióban oxidálószerként pl. szervetlen persavakat, mint pl. ásványi sav persav formáját, mint pl. perjódsavat vagy perkénsavat, továbbá szerves persavakat, mint pl. szerves karbonsav persavakat vagy perszulfonsavakat, pl. perhangyasavat, perecetsavat, trifluor-perecetsavat vagy perbenzoesavat illetve p-toluol-perszulfonsavat vagy hidrogénperoxid és valamely sav keverékét alkalmazhatjuk. Ez utóbbi lehet valamely hidrogén-peroxid és ecetsav keverék. Az oxidációt gyakran alkalmas katalizátorjelenlétében hajtjuk végre, amely katalizátor lehet valamely alkalmas sav, mint pl. adott esetben szubsztituált karbonsav, pl. ecetsav vagy trifluor-ecetsav, továbbá lehet átmeneti fém-oxid, mint pl. VI. mellékcsoport elemeinek-oxidja, mint pl. molibdén-oxid vagy wolfram-oxid. Az oxidációt enyhe körülmények között pl. kb. - 50 °C - kb. +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (II) általános képletű vegyület kiindulási anyaga lehet pl. a (Ha) általános képletű vegyület vagy ennek sója, ahol az általános képletben X₃ jelentése valamely

-34«··· ·®·· ··· aminocsoport-védöcsoport, mint pl. ftaloil-csoport és ezt a vegyületet egy (IIb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben X₄ jelentése reaktív hidroxi-észter származék, a reakciót bázis jelenlétében végezzük. A reakciólépésben a folyamatot ismert módon az aminocsoport lehasításánál alkalmazott eljárásokkal végezhetjük. A ftaloil-csoportot pl. hidrazin-hidráttal reagáltathatjuk.

Az igy nyerhető vegyület a (Ile) általános képletű anyag, amely ezután a (Ild) általános képletű vegyülettel kapcsolható, ahol az általános képletben X₄ jelentése hasadócsoport, mint pl. diazonium-csoport vagy reaktív hidroxi-észter-csoport. A reakciót bázis jelenlétében végezzük és olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol az általános képletben Rt jelentése hidrogénatom. Kívánt esetben a vegyületet ismert módon olyan (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amely n-alkilezett-származék illetve n-acilezett-származék.

Előnyösen alkalmazható reaktív hidroxi-észterek az erős szervetlen savak vagy szerves szulfonsavak hidroxi-észterei, mint pl. a halogén-észterek, mint pl. klór-, bróm- vagy jód-észterek vagy szulfoniloxi-csoport, mint pl. hidroxi-szulfoniloxi-csoport, halogén-szulfoniloxi-csoport, mint pl. fluor-szulfoniloxi-csoport, kívánt esetben pl. halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomszámú alkán-szulfoniloxi-csoport, mint pl. metán-szulfoniloxi-csoport vagy trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport, 5-7 szénatomszámú cikloalkán-szulfoniloxi-csoport, mint pl. ciklohexán-szulfoniloxi-csoport vagy kívánt esetben pl. 1-7 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzol-szulfoniloxi-csoport, mint pl. p-bróm-fenil-szulfoniloxi-csoport vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport, ahol a halogénatom előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom, továbbá szulfoniloxi-csoport, mint pl. metán-szulfoniloxi-csoport vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport.

• ·

-36-cink-bromiddal vagy tributil-cink-bromiddal végzett kezeléssel távolíthatjuk el a molekulából. A metiltio-metil-védöcsoportot pl. trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel hasíthatjuk. A 2-ciano-etil-védöcsoportot pl. hidrolízissel, mint pl. nátronlúg alkalmazásával hasíthatjuk le a molekulából. A 2-metoxi-etoxi-metil-védöcsoportot pl. hidrolízis segítségével, mint pl. savas só alkalmazásával hasíthatjuk. A benziloxi-metil-védőcsoportot és a fenacil-védöcsoportot pl. hidrogenolízis segítségével, valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében távolíthatjuk el a molekulából.

A (III) képletű vegyület kiindulási anyaga lehet pl. a korábban leírt (llc) általános képletű vegyület, amelyet a (IId) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben X₄ jelentése nukleofug hasadócsoport, mint pl. diazonium-csoport vagy reaktív hidroxi-észter-csoport, reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, így a (II) általános képletű vegyületet nyerhetjük, ahol általános képletben R-ι jelentése hidrogénatom illetve ezután az aminocsoporthoz aminocsoport-védöcsoportot kapcsolhatunk a szakirodalomban leírt eljárások segítségével.

c) eljárás

Az X₅ nukleofug hasadócsoport lehet pl. valamely diazonium-csoport vagy a korábban megadott reaktív hidroxi-észter-csoport. X₅ jelentése előnyösen halogénatom, mint pl. klóratom vagy brómatom vagy szulfoniloxi-csoport, mint pl. metán-szulfoniloxi-csoport vagy 4-nitro-fenil-szulfoniloxi-csoport.

A csoportok átalakítását ismert módon előnyösen a fent leírt valamely bázis jelenlétében hajthatjuk végre.

Az alkalmazott kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek vagy a szakirodalomban leírt eljárások segítségével előállíthatok. A (IVa) általános képletű kiindulási

-37anyag előállítását a (III) általános képletü vegyületbol a b) eljárásban leírt kapcsolási reakcióval állíthatjuk elő.

d) eljárás

Az eljárásban alkalmazott reaktív hidroxi-észter-származékokban található nukleofug hasadócsoport bármely korábban leírt hasadócsoport lehet.

A vegyület átalakítását ismert eljárás segítségével előnyösen korábban leírt valamely bázis jelenlétében hajthatjuk végre.

Előnyös átalakítási eljárást végezhetünk az olyan (Va) általános képletü vegyietekkel, amelyekben az általános képletben R₃ jelentése karboxilcsoporttól eltérő csoport. Különösen előnyösen hajtható végre a reakció olyan (Va) általános képletü vegyületekkel, ahol az általános képletben R! jelentése hidrogénatomtól eltérő.

A kiindulási anyagok, vagy ismert vegyületek, vagy ezeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal előállíthatjuk.

Az (Va) általános képletü vegyület előállítását pl. úgy végezhetjük, hogy egy (llc) általános képletü vegyületet, amelyet a c) eljárásban írtunk le, valamely (IVb) általános képletü vegyülettel vagy (IVc) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amely reakciót előnyösen fent leírt valamely bázis jelenlétében hajtunk végre.

e) eljárás

Az átalakítási eljárás ismert módszer szerint történhet.

Reduktív alkilezési reakciót (X7=oxocsoport) hajtunk végre szokásos redukáló reagens jelenlétében és ezzel szubsztituciós N-alkilezést is végrehajtunk (X7=reaktív hidroxi-észter és hidrogénatom). A reakciót előnyösen valamely fent leírt bázis jelenlétében hajtjuk végre.

• · « · « · · « · ······ • · · · · · · -4 >·*· ··«· «·*· *· ··

-38Az alkalmazott kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A valamely eljárással vagy más eljárás szerint nyert (I) általános képletű vegyületeket ismert módon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.

Például az (I) általános képletű megfelelő vegyületben valamely megváltoztatható aminocsoportot ismert eljárással N-(ar)-alkilezett-származékká alakíthatunk. Hasonlóan a karbamoil-csoportot N-(ar)-alkilezett-származékká alakíthatjuk. Az (Ar)alkilezési-reakciót pl. valamely (aril)-1 -7 szénatomszámú alkil-halogenid, mint pl. bromid vagy jodid, továbbá valamely (aril)-1-7 szénatomszámú alkán-szulfonát, mint pl. metán-szulfonát vagy p-toluol-szulfonát vagy valamely di-1-7 szénatomszámú alkil-szulfát, mint pl. dimetil-szulfát segítségével végezhetjük, előnyösen bázikus körülmények között nátronlúg vagy kálium-hidroxid jelenlétében. A reakciót előnyösen valamely fázis transzfer katalizátor, mint pl. tetrabutil-ammónium-bromid vagy benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében végezzük. A reakció végrehajtása során erősen bázikus kondenzációs segédanyagot, mint pl. valamely alkálifém-amidot, alkálifém-hidridet vagy alkálifém-alkoholátot, mint pl. nátrium-amidot, nátrium-hidridet vagy nátrium-etanolátot alkalmazunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése az általános képletben hidrogénatom, ismert eljárásokkal átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol az általános képletben Rt jelentése acilcsoport. Az acilezési reakciót pl. az Rí-OH általános képletű vegyülettel illetve ennek reaktív származékával végezhetjük. Az R-ι-ΟΗ általános képletű vegyület reaktív származéka lehet pl. valamely reaktív anhidrid.

Az R-ι-ΟΗ általános képletű vegyület anhidrid formája lehet szimmetrikus anhidrid vagy előnyösen vegyes anhidrid, amely vegyes anhidridben pl. szervetlen sav« · ···«· · * ·······

-39val képzett, mint pl. halogenid-savval, különösen hidrogén-kloriddal képzett anhidridet alkalmazunk (amely anhidrid úgy képezhető, hogy a megfelelő savakat tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk; ez az úgynevezett savklorid eljárás), továbbá alkalmazható azid (amelyet pl. úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő sav-észtert, megfelelő hidraziddal reagáltatjuk és ezt salétromsavval kezeljük; azid-eljárás), továbbá képezhetünk anhidridet szénsav-félészter segítségével, pl. szénsav-kis szénatomszámú alkil-félészter alkalmazásával (az előállítást pl. úgy végezhetjük, hogy a megfelelő savat klór-hangyasav-kis szénatomszámú alkil-észterrel vagy valamely 1 -kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-2-kis szénatomszámú alkoxi-1,2-dihidro-kinolinnal, mint pl. 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolinnal reagáltatjuk; kevert O-alkil-szénsav-anhidrid módszer). Továbbá képezhetünk anhidridet dihalogénezett különösen előnyösen diklórozott foszforsav segítségével is (az eljárás során pl. a megfelelő savat foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk; foszforoxi-klorid eljárás). Anhidridet képezhetünk egyéb foszforsav-származékokkal is (pl. egyebek között fenil-N-fenil-foszforamido-kloridát nyerhető) vagy képezhetünk foszforsav-származékokkal is. Más esetben anhidridet képezhetünk szerves savakkal, mint pl. szerves karbonsavak vegyes anhidridjeivel (pl. a megfelelő savat adott esetben szubsztituált kis szénatomszámú alkán-karbonsav-halogeniddel vagy fenil-kis szénatomszámú alkán-karbonsav-halogeniddel reagáltatjuk, amely lehet pl. fenil-ecetsav-klorid, pivalinsav-klorid vagy trifluor-ecetsav-klorid; a kevert karbonsav-anhidrid eljárás). Anhidridet képezhetünk továbbá szerves szulfonsavakkal (amelynek során pl. a megfelelő savak adott sóit, mint pl. alkálifém sóit, valamely alkalmas szerves szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk, amely reaktáns lehet pl. kis szénatomszámú alkán-szulfonsav-klorid vagy aril-szulfonsav-klorid, mint pl. metán-szulfonsav-klorid vagy

-40p-toluolszulfonsav-klorid; kevert szulfonsav-anhidrid eljárás). Ezen túlmenően szimmetrikus anhidridet is képezhetünk (amelynek során pl. a megfelelő sav kondenzációját végezzük bizonyos karbodiimid vegyületek jelenlétében illetve 1-dietil-amino-propin jelenlétében; szimmetrikus anhidrid eljárás). Az amid-kötést kialakító kondenzációs reakciót ismert módon hajthatjuk végre, pl. ilyen eljárást írtak le a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 4. Auflage, Bánd 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, The Peptides (Herausg. E. Gross és J. Meienhofer), Bánd 1 és 2, Academic Press, London és New York, 1979/1980, vagy M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-VErlag, Berlin 1984, közleményekben.

A kondenzációs reakciót szokásos kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. Alkalmas kondenzáló szerek lehetnek pl. a karbodiimid vegyületek, mint pl. a dietil-karbodiimid, a dipropil-karbodiimid, az N-etil-N-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid és különösen előnyösen a diciklohexil-karbodiimid, további alkalmazható karbonil-vegyületek erre a célra pl. a karbonil-diimidazol, az 1,2-oxazolium-vegyületek, mint pl. a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium-3'-szulfonát és a 2-terc-butil-5-metil-izoxazolium-perklorát, további alkalmas kondenzálószerek lehetnek acil-amino-vegyületek, mint pl. a 2-etoxi-1-(etoxi-karbonil)-1,2-diklór-kinolin, továbbá az aktív foszforsav-származékok, mint pl. a difenil-foszforil-azid, a dietil-foszforil-cianid, a fenil-N-fenil-foszforamido-kloridát, a bisz-(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid vagy az

1-(benzotriazoliloxi)-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát.

A reakcióban kívánatos valamely szerves bázis, mint pl. tri-kis szénatomszámú alkil-amin alkalmazása, amely amin nagy térkitöltésü csoportokat tartalmaz és lehet pl. etil-diizopropil-amin vagy valamilyen heterociklusos bázis, mint pl. piridin 4-(dimetil-amino)-piridin illetve előnyösen N-metil-morfolin.

-41····«· ·· • · «···· · • « · ♦ · ·

A savanhidridek aminokkal történő kondenzációs reakcióját pl. szervetlen karbonátok, mint pl. alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidrogénkarbonát, pl. nátrium-karbonát, vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogénkarbonát, vagy kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük (előnyösen a reakcióban valamely szulfát formát is alkalmazunk).

A kondenzációs reakciót előnyösen, valamely inért poláris aprotikus oldószerben hajtjuk végre, amely oldószer előnyösen vízmentes illetve lehet oldószer keverék is és ez pl. lehet valamely karbonsav-amid, mint pl. formamid vagy dimetil-formamid, valamely halogénezett szénhidrogén, mint pl. diklórmetán, széntetraklorid vagy klórbenzol. Továbbá lehet valamely keton, mint pl. aceton, ezen túlmenően ciklikus éter vegyület, mint pl. tetrahidrofurán, valamely észter, mint pl. ecetsav-etilészter vagy valamely nitril-vegyület, mint pl. acetonitril illetve lehet ezen vegyületek keveréke. A reakciót általában hütött vagy melegített körülmények között hajthatjuk végre és pl. végezhetjük kb. -40 °C - kb. +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -10 °C - kb. +50 °C közötti hőmérsékleten. Kívánt esetben a reakciót inért gáz, mint pl. nitrogén atmoszférában hajthatjuk végre.

A reaktív karbonsav származékokat in situ is előállíthatjuk.

Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek egy észterezett karboxilcsoportot tartalmaznak átalakíthatjuk pl. hidrolízis segítségével, mint pl. bizonyos bázisok vagy bizonyos savak jelenlétében, mint pl. ásványi savak jelenlétében szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté. Például amennyiben terc-butoxi-karbonil-csoport található a vegyületben ez átalakítható ismert módon trihalogén-ecetsav, mint pl. trifluro-ecetsav segítségével végzett kezeléssel. Előnyösen vízmentes körülmények között hajtjuk végte ezt a reakciót, amennyiben a vegyület benziloxi-karbonil-csoportot tartalmaz, ennek eltávolítását pl. katalitikus hidrogénezés segítségével

-42« · ····· · • · · · * · · *··· ···· ···· ·· ·· hidrogénező katalizátor jelenlétében, pl. a későbbiekben leírt eljárás segítségével távolíthatjuk el és a csoportot karboxilcsoporttá alakíthatjuk.

Ezen túlmenően az olyan (I) általános képletü vegyületekből, amelyek valamely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak olyan származékokat állíthatunk elő, amelyekben R3 jelentése az általános képletben karboxilcsoporttól eltérő csoport, pl. úgy, hogy a vegyületet alkohollal, mint pl. kis szénatomszámú alkanollal alkalmas észterező reaktáns jelenlétében, mint pl. valamely savas reaktáns jelenlétében reagáltatjuk. A savas reaktáns lehet pl. valamely szervetlen vagy szerves sav vagy valamely Lewis sav, mint pl. cink-klorid, vagy lehet valamely vízkötö reagens, kondenzációs reagens, mint pl. valamely karbodiimid, pl. N,N'-diciklohexil-karbodiimid illetve a vegyületet reagáltathatjuk valamely diazo-reagenssel, mint pl. valamely diazo-kis szénatomszámú alkánnal, pl. diazometánnal és így egy megfelelő észterezett karboxilcsoportot alakíthatunk ki. Ezen túlmenően előállíthatunk olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben a karboxilcsoport szabad formájú vagy só formájú, mint pl. ammónium-só, vagy fém-só, mint pl. alkálifém-só, pl. nátrium-só vagy kálium-só formájú, továbbá a szabad karboxilcsoportot átalakíthatjuk 1-7 szénatomszámú alkil-halogenid segítségével, mint pl. metil-bromid, vagy metil-jodid vagy, etil-bromid, vagy etil-jodid, alkalmazásával végzett reakció segítségével vagy átalakíthatjuk valamely szerves szulfonsav-észter formává, mint pl. alkalmas 1-7 alkilészter-formává, pl. metán-szulfonsav-metilészter vagy p-toluol-szulfonsav-metilészter illetve a fentiek etilészter formájává.

Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek valamely észterezett karboxilcsoporttal szubsztituáltak, átészterezhetjük, pl. valamely alkohollal történő reagáltatással és magasabb szénatomszámú észterezett karboxilcsoporttá formálhatjuk. A reakcióban megfelelő alkoholt alkalmazhatunk alkalmas átészterezö reagens jelen-

• ·

-43létében, amely lehet valamely bázikus anyag, mint pl. alkálifém-1-7 szénatomszámú alkanoát, alkálifém-1-7 szénatomszámú alkanolát vagy alkálifém-cianid. Ilyen átészterezö reagens lehet pl. nátrium-acetát, nátrium-metanolét, nátrium-etanolát, nátrium-terc-butanolát vagy nátrium-cianid, továbbá a reagens lehet bármely alkalmas sav és a reakció során az eltávolított képződő alkoholt pl. desztilláló segítségével eltávolítjuk és így egy másik (I) általános képletü észterezett származékot nyerünk. Ezen túlmenően kinyerhetjük az (I) általános képletü vegyület aktív észter formáját, majd az aktív észter karboxilcsoportot 1-7 szénatomszámú alkanollal történő reagáltatással átészterezzük és így egy másik észter formává átalakítjuk.

Az (I) általános képletü vegyületekben a karboxilcsoportot szubsztituálthatjuk és pl. reaktív származékká alakíthatjuk. Ez lehet valamely anhidrid (továbbá kevert anhidrid), valamely sav-halogenid, mint pl. savklorid (pl. úgy, hogy a vegyületet tionil-halogeniddel, mint pl. tionil-kloriddal reagáltatjuk), valamely hangyasav-észterrel, mint pl. hangyasav-1-7 szénatomszámú alkilészterrel képzett anhidrid (pl. úgy, hogy valamely sót, mint pl. ammónium-sót vagy alkálifém-sót valamely halogén-hangyasav-észterrel, mint pl. klór-hangyasav-észterrel, mint pl. 1-7 szénatomszámú alkil-észterrel reagáltatunk), vagy valamely aktivált észter, mint pl. cián-metil-észter, nitro-fenil-észter, mint pl. 4-nitro-fenil-észter vagy polihalo-fenil-észter, mint pl. pentaklór-fenil-észter (amelyet pl. úgy állíthatunk elő, hogy megfelelő hidroxil-vegyülettel reagáltatjuk a kiindulási anyagot alkalmas kondenzálószer jelenlétében, amely kondenzálószer lehet pl. Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid). Ezt követően a nyert reaktív származékot megfelelő alkohollal reagáltatjuk és így megfelelő észterezett (I) általános képletü származékot nyerünk. A vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk vagy közbenső terméken át nyerhetjük. Például egy aktivált észter, mint pl. egy 4-nitro-fenilészter egy (I) általános képletü vegyületet valamely karboxilcsoporton egy 1-nem • · · ·· · · · · « · »···· · • · · · · · · f ·*«« ·«·· ···« »« ··

-44szubsztituált-imidazollal reagáltatunk és így átalakítjuk, majd az így nyert 1-imidazolil-karbonil-származékot megfelelő észter komponenssel reagáltatjuk a reakcióelegyben.

Amennyiben az aromás gyűrű hidrogénatom szubsztituenseket tartalmazhat ezeket halogénatommal helyettesíthetjük, előnyös eljárással halogénezö szert alkalmazunk. A halogénezö szer lehet pl. bróm, hipobróm-sav, valamely acil-hipobromit vagy egyéb szerves bróm vegyület, mint pl. N-bróm-szukcinimid, N-bróm-acetamid, N-bróm-ftálimid, piridinium-perbrómid, dioxán-dibromid, 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin vagy 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-1-on, a brómatomon kívül elemi klór alkalmazásával klóratomot is bevezethetünk, amely reakciót pl. halogénezett szén- hidrogénben, mint pl. kloroformban hajtunk végre hűtés mellett, pl. kb. -10 °C hőmérséklet alatti hőmérsékleten.

Amennyiben az aromás gyűrű aminocsoportot tartalmaz, előnyös módon ezt diazotálhatjuk pl. úgy, hogy a vegyületet valamely nitrittel, mint pl. nátrium-nitrittel reagáltatjuk alkalmas protikus savban pl. valamely ásványi savban. A reakciót előnyösen kb. 5 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így nyert diazonium-csoport forma előnyösen átalakíthatjuk pl. a következő szubsztituensekké. A fenol-vegyületnek megfelelő hidroxilcsoporttá víz jelenlétében; alkoxi-csoporttá úgy, hogy a vegyületet megfelelő alkohollal reagáltatjuk, továbbá a felszabaduló hőt elvezetjük; fluoratommá, a Schiemann-analóg reakció segítségével, a megfelelő diazonium-tetrafluor-borát termolízise révén, vagy klóratommá, brómatommá vagy jódatommá vagy ciano-csoporttá Sandmeyer-reakció segítségével, amelyben megfelelő Cu(l)-sót alkalmazunk. A reakciót hűtés közben pl. kb. 5 °C hőmérséklet alatti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd a reakcióelegyet ezt követően pl. kb. 60 °C -150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.

-45A találmány tárgyát a példákban részletesen ismertetjük.

Az (I) találmányi szerinti vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő, pl. az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóját állíthatjuk elő úgy, hogy a vegyületet alkalmas savval vagy alkalmas ioncserélő gyantával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet sóik szabad (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk úgy, hogy a savaddiciós sót pl. alkalmas bázikus reagenssel vagy alkalmas ioncserélő gyantával reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyület sóit ismert módon más só formává alakíthatjuk át megfelelő reagens segítségével.

Az előállítási eljárástól illetve a reakció körülményeitől függően az (I) általános képletű vegyületet sóképzö vegyülettel reagáltathatjuk mivel a szabad forma bázikus jellegű illetve ezzel az eljárással só formát nyerhetünk.

Mivel az (I) általános képletű vegyület szabad formája illetve só formája között akár megelőzően, akár visszafele alakításban igen szoros kapcsolat van, a találmány tárgykörébe beleértjük a találmány szerinti vegyület megfelelő só formáját illetve (I) általános képletű szabad formáját is.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, valamint a sóképző vegyülettel képzett só formáik egyaránt hidrát formában is nyerhetők és/vagy a kristályosításban alkalmazott oldószer szolvát formában is előfordulhatnak, ezeket is beleértjük a találmány tárgykörébe.

A kiindulási anyagtól illetve az előállítási eljárástól függően az (I) általános képletű vegyületek vagy só formáik izomer formában illetve izomer keverék formában állíthatók elő, pl. az aszimmetrikus szénatomok relatív konfigurációjának illetve abszolút konfigurációjának viszonylatában ezek lehetnek tiszta izomerek, mint pl. antipod és/vagy diasztereomer vegyületek vagy izomer vegyület keverékek, mint pl.

-46enantiomer keverékek, mint pl. racemát keverék, továbbá diasztereomer keverékek vagy egyéb racemát keverékek.

A diasztereomer keverékekből illetve racemát keverékekből az egyes alkotórészek fizikai, kémiai jellemzői különbsége miatt az alkotórészek tiszta diasztereomer vagy racemát formában elválaszthatók. Ilyen elválasztási eljárás lehet pl. frakcionált kristályosítás. Az enantiomer elegyeket, mint pl. racemátokat szétválaszthatjuk ismert eljárások alkalmazásával optikai antipodokra, amely eljárás lehet pl. optikailag aktív oldószerből történő kristályosítás, királis adszorbensen végzett kromatográfiás elválasztás, alkalmas mikroorganizmus segítségével végzett eljárás, szilárd hordozóra felvitt enzimekkel végzett specifikus hasítási reakció, zárvány vegyülettel, mint pl. királis koronaéterekkel végzett reakció, továbbá egy enantiomerrel képzett komplex kialakítása vagy disztereomer só képzése, pl. egyes bázikus végtermékek valamely optikailag aktív savval, mint pl. karbonsavval, pl. borkősavval vagy almasavval, vagy egyéb szulfonsavakkal, mint pl. kámfor-szulfonsavval, történő só képzése, majd az így nyert diasztereomer keverékek megfelelő módon történő szétválasztása, amely történhet pl. a bázis eltérő jellemzői alapján a diasztereomerben, majd a kivont enantiomert alkalmas vegyület segítségével, felszabadításával. így a megfelelő enantiomert eredményesen nyerhetjük.

A találmány szerinti eljárást továbbá végrehajthatjuk bármilyen reakciólépéstöl kiindulva, amelyben kiindulási anyagként valamely közbenső termék nyerhető illetve bármely lépés elhagyásával vagy a kiindulási anyagok különféle származékait illetve só formáit és/vagy racemát keverékeit és/vagy antipód formáit alkalmazhatjuk a megfelelő reakció körülmények mellett illetve előnyös reakció körülményeket alkalmazunk.

-47A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat és közbenső termékeket alkalmazunk, amelyek értékes (I) általános képletü vegyületekhez vezetnek. Az (I) általános képletü vegyületek előállítására alkalmazott új kiindulási anyagokat és közbenső termékeket, valamint ezek előállítási eljárását ugyancsak a találmány tárgykörébe értjük, ahol az általános képletekben az A, X, R-ι, R₂, R₃ és R4 jelentése az (I) általános képletre fent megadott jelentés.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóik előnyösen gyógyszerkészítmény formává alakíthatók és ezt a gyógyszerkészítményt megelőző és/vagy terápiás kezelésben állat és humán gyógyászatban alkalmazhatjuk, különösen olyan betegségek és zavarok kezelésére, amelyek az AT₂-receptorok stimulálásával illetve blokkolásával kapcsolatosan kezelhetők.

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amelyben a találmány aktív hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletü vegyűlet szabad formája vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formája található, továbbá eljárás ilyen gyógyszerkészítmény előállítására. A fent leírt gyógyszerkészítményeket lehetséges enterális, mint pl. orális, továbbá rektális vagy parenterális úton adagolni melegvérüeknek, ezek továbbá a gyógyszerészeti aktív hatóanyagot önmagában vagy pedig megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal kombinációban tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmény pl. kb. 0,1 - 100%, előnyösen kb. 1 - kb. 60% aktív hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmény enterális illetve parenterális adagolás céljára pl. dózis egység formában készíthető, amely lehet drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp forma, továbbá ampulla forma. Ezeket a készítményeket ismert módon lehet előállítani pl. az egyes alkotóelemek szokásos keverésével, granulálásával, drazsévá történő alakításával, oldatképzéssel vagy liofilizálással. A találmány

-48szerinti orális alkalmazású gyógyszerkészítmény, továbbá tartalmazhat hatóanyagot, szilárd hordozóanyagokkal kombinációban, a keverék adott esetben lehet granulált formájú és a keverék illetve a granulátum kívánatosán egyéb ellentétes hatást nem gyakoroló alkalmas segédanyagokat tartalmazhat, amelyek a tabletta vagy a drazsé granulátum képzéséhez szükségesek.

Alkalmas hordozóanyagok lehetnek pl. a töltőanyagok, mint pl. cukrok, pl. laktóz, szaharóz, mannit vagy szorbit, a cellulóz-preparátumok és/vagy kálcium-foszfát, mint pl. trikálcium-foszfát vagy kálcium-hidrogén-foszfát, továbbá a készítmények tartalmazhatnak kötőanyag segédanyagokat, mint pl. keményítőket, amely keményítők lehetnek pl. kukoricakeményítö, búzakeményítö, rízskeményítö vagy burgonya -keményítő, továbbá lehet zselatin, tragakant gumi, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, a készítmények továbbá kívánatos esetben dezintegráló szereket tartalmazhatnak, amelyek lehetnek pl. a fenti keményítők, továbbá karboxi-metil-cellulóz, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, vagy alginsav, vagy ennek valamely sója, mint pl. nátrium-alginát. Segédanyagként alkalmazhatunk továbbá folyósság elősegítő és kenőanyagokat, mint pl. kiszelgel-savat, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit, mint pl. magnézium-sztearátot vagy kálcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolt. A drazsé-granulátum forma kívánt esetben alkalmas gyomornedvvel szemben ellenálló bevonattal ellátott, ez lehet koncentrált cukoroldat és továbbá kívánt esetben tartalmazhat gumi arábikum, talkum, polivinil-pirrolidon, polietilén-glikol és/vagy titán-oxid segédanyagokat, továbbá lehet a bevonat lakk oldat, amely valamely alkalmas szerves oldószerben vagy szerves oldószer keverékben készül, vagy a gyomornedvvel szemben ellenálló bevonat előállítását alkalmas cellulóz-preparátum oldatból végezzük, amely lehet lehet pl. acetil-cellulóz-ftalát, vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-49-italát. A tabletta vagy drazsé bevonatok festékkel is vagy pigmentekkel elláthatók, amely festékek azonosítóként vagy jellemzőként alkalmazhatók az adott hatóanyag számára.

További orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, a zselatin kapszula forma, továbbá valamely zselatinból és lágyítószerböl, mint pl. glicerinből vagy szorbitolból készült kapszula forma. A kapszulát, az aktív hatóanyagot a granulátum forma tartalmazhatja pl. töltőanyaggal, mint pl. laktózzal, kötőanyaggal, mint pl. keményítővel és/vagy kenőanyaggal, mint pl. talkummal vagy más magnézium-sztearáttal elegyben vagy kívánt esetben stabilizálószerrel elegyítve. A lágy kapszulában az aktív hatóanyagot előnyösen alkalmas folyadékkal, mint pl. zsírolajjal, parafinolajjal vagy folyékony polietilén-glikollal elegyben alkalmazzuk vagy szuszpenzióban használjuk. Az elegy továbbá tartalmazhat stabilizálószereket.

Ugyancsak alkalmazható gyógyszerkészítmények pl. a kúp formák, amelyekben a hatóanyag valamely kombinációja található egy kúp képző alapanyaggal. A kúp alapanyag lehet pl. természetes vagy szintetikus triglicerid, parafin szénhidrogén, políetílén-glikol vagy nagy szénatomszámú alkanol. Ezen túlmenően a rektális zselatin kapszulák is alkalmazhatók, amelyekben a hatóanyag kombinációban található valamely alapanyaggal. Alapanyagként ebben a formában pl. trigliceridet, polietilén-glikolt vagy parafin szénhidrogént alkalmazhatunk.

Parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények a vizes oldatok, amelyekben a hatóanyag vízoldható formája, mint pl. vízoldható só formája található, továbbá lehet a hatóanyag szuszpenziója, amelyet megfelelő olajos injekció szuszpenzió- bán képezünk és amely továbbá tartalmazhat pl. lipofil oldószert vagy hordozóanyagot, mint pl. zsírolajat, pl. szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtert, pl. etil-oleá- tót vagy trigliceridet. A készítmény, amely vizes injekció szuszpenzió forma

-50tartalmazhat viszkozitás növelő anyagot, mint pl. nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitolt és/vagy dextránt és kívánt esetben stabilizálószert is alkalmazhatunk.

A hatóanyag alkalmazott dózisa több tényező függvénye, amelyek pl. az alkalmazási út, a kezelt melegvérű faj típusa, kora és/vagy egyedi válaszfüggvénye. Általában az alkalmazott dózis 75 kg testtömegű beteg esetében orális adagolás esetében napi kb. 10 mg - kb. 2,250 mg közötti, előnyösen kb. 10 mg - 250 mg közötti dózis.

A találmány szerinti eljárást illetve a találmány tárgyát az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását. A példákban megadott hőmérséklet értéket Celsius fok értékben adjuk meg (°C).

1. példa

3-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propíl)-amino]-1-(p-ízopropil-benzil)-2_l3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on

5,3 g 3-[(1-(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on diasztereomer keveréket (a reakcióban alkalmazhatunk tiszta diasztereomereket is és a gondosan végrehajtott hidrolízis reakcióban nem történik racemizálódás) oldunk 200 mg metanol és 50 ml víz, valamint 16 ml 2 n vizes NaOH oldat keverékében. Ezt követően az elegyet 23 órán át keverjük. Ezután 16 ml 2 n sósav segítségével megsavanyítjuk (pH kb. 5), az elegyet ezután rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Ezután az elegyet kétszer vízzel, majd ezt követően egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket ezután gyors kromatográfia segítségével tisztítjuk és a szennyezést eltávolítjuk

-51····*·« · · • · ····· · • t * · · · · ··«· ···· ··«· ·· ·· (240 g Kieselgel, eluens diklórmetán/metanol 98:2, majd 9:1). A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a terméket etilacetátból átkristályosítjuk.

Nem poláros diasztereomer minta: O.p.: 151-153; Rt 0,81 Poláros diasztereomer minta: O.p.: 157-158; Rt 0,58.

Az Rf értékeket továbbá meghatároztuk az alábbi 1:1 arányú keverék eluens alkalmazásával a) diklórmetán és b) diklórmetán/metanol/víz/ecetsav (152:50:10:1).

VII. képletű vegyület

A kiindulási anyag pl. a következő módon állítható elő:

a) 3-(R/S)-N-ftaloil-amino-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on g 3-(R/S)-N-ftaloil-1,2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t (Helv. Chim. Acta (2), 337, 1988) oldunk 40 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz jeges hűtés közben 1,2 g (55%-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet azután 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 5 perc időtartam alatt jeges hűtés közben az elegyhez 4,13 g p-izopropil-benzil-kloridot (Fairfield I-200700) csepegtetünk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd éjszakán át 60 °C hőmérsékleten elegyítjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml víz hozzáadásával lehűtjük. A kapott elegyet négy alkalommal etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis kétszer vízzel, majd egyszer telített sóoldattal mossuk, ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot gyorskromatográfia segítségével (200 g Kieselgel, eluens etilacetát/hexán1:2) tisztítjuk.

Rf (etilacetát/hexán 1:2): 0,7.

···«··· ···♦ ··*· ···· ·« «·

b) 3-(R/S)-amino-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on

5,6 g 3-(R/S)-N-ftaloil-amino-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t 120 ml etanolban 2,8 ml hidrazin-hidráttal elegyítünk. Az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges fürdővel lehűtjük és bepároljuk (etanollal végzett mosás közben). A maradékot gyors kromatográfia segítségével tisztítjuk (80 g Kieselgel, eluens diklórmetán/metanol 95:5) így tiszta terméket nyerünk.

R_f (diklórmetán/metanol 9:1): 0,71.

c) 3-í(1-(S)-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-aminol-1-(p-izopropil-benzil)-

2₁3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on

1,5 g 3-(R/S)-amino-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 2,23 g (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi]-4-ciklohexil-vajsav-etilészter (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) elegyéhez 40 °C hőmérsékleten 0,67 ml N-metil-morfolint adagolunk. Az elegyet ezután 15 órán át 75 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és etilacetáttal hígítjuk. Ezután az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk és végül sósavval hígítjuk és telített sóoldattal mossuk. A maradékot gyors kromatográfia segítségével (80 g Kieselgel, eluens etilacetát/hexán 1:2) tisztítjuk, mindkét diasztereomert nyerjük. Ezt követően az elegyet etilacetát/tetrahidrofurán keverékben oldjuk, majd három ekvivalens 1 n sósavval elegyítjük és így a megfelelő hidroklorid sóvá átalakítjuk.

A szabad bázis Rf értéke (eluens etilacetát/hexán 1:2):

nem poláros komponens: 0,70; poláros komponens: 0,46.

• « « · · · « » ···· ···« *·«· ·· ··

-53A nem poláros komponens hidroklorid sójának o.p. értéke: 64-66 °C;

A poláros komponens hidroklorid sójának o.p. értéke: 66-68 °C .

A két diasztereomert vagy elválasztjuk, vagy keverék formában alkalmazhatjuk (kromatográfiás elválasztás a savas mintából) vagy kívánt esetben a savas sót hidrolizálhatjuk.

2. példa

3-í(1-(S)-karboxi-3-fenil-propíl)-amino1-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5,-tetrahidro-benzazepin-2-on

Az 1. példa eljárásának megfelelően állítjuk elő a címbeli vegyületet. Kiindulási anyagként 3-[(1-(R/S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t alkalmazunk (a két diasztereomert elválasztjuk, majd hidrolizáljuk), a hidrolízist nátrium-hidroxid oldattal végezzük. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a terméket gyors kromatográfia segítségével (eluens diklórmetán/metanol 9:1) tisztítjuk, a két tiszta diasztereomer sót nyerjük.

O.p.: a) 150-151 °C (poláros etilészter);

O.p.: b) 147-148 °C (nem poláros etilészter).

A két diasztereomer ugyancsak keverék és ezt elválaszthatjuk kromatográfia segítségével a savas elegyből, majd a megfelelő savas elegyet hidrolizáljuk.

A kiindulási anyagot pl. az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő:

a) 3-[(1-(S)-etoxi-karboníl-3-cíklohexil-propil)-amino1-1-(p-izopropil-benzil)-

2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on

Az 1c) példa szerinti eljárást hajtjuk végre 3-(R/S)-amino-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületböl és (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)- * » · · · · · t »«*· ·»«· ·*·· ·· 99

-54-szulfonil]-oxi]-4-fenil-vajsav-etilészterböl (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) kiindulva. A tisztítást gyors kromatográfia segítségével végezzük (eluens ecetsav/hexán 1:4) és így a két tiszta diasztereomer formát nyerjük. Ezeket etilacetát/tetrahidrofurán elegyben oldjuk, majd három ekvivalens 1 n sósavval reagáltatjuk és így a megfelelő hidroklorid formát nyerjük.

R_f érték a szabad bázisok esetében (eluens etilacetát/hexán):

nem poláros komponens: 0,49;

poláros komponens; 0,36.

O.p.: 68-70 °C (nem poláros komponens hidroklorid sója);

O.p.: 71-72 °C (poláros komponens hidroklorid sója).

3. példa

Az 1. vagy 2. példák szerinti eljárásnak megfelelően az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on; diasztereomer A: O.p.: 160-162 °C; diasztereomer B: O.p.: 158-159 °C;

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on; diasztereomer A: O.p.: 158 °C ; diasztereomer B:

O.p.: 182-183 °C;

-553-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-dimetil-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on; diasztereomer A: O.p.: 168-170 °C; diasztereomer B: O.p.: 216-220 °C;

3-[N-acetil-N-(1-(S)-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1 -(S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-1-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on; diasztereomer A: O.p.: 98-101 °C ; diasztereomer B: O.p.: 206-208 °C ;

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on; diasztereomer A: O.p.: 185-186 °C ; diasztereomer B:

O.p.: 95-100 °C ;

3-((1-(S)-karboxi-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on hidroklorid; diasztereomer A: O.p.: 158 °C ; diasztereomer B: O.p.: 190 °C;

4. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-ont (nem poláros diasztereomer) úgy hogy, az 1. példa eljárásával azonos eljárás szerint 182 mg 3-((1 -(S)-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on (nem poláros diasztereomer) vegyületet reagáltatunk vizes nátrium-hidroxid oldattal;

Rf (eluens diklórmetán/metanol 9:1): 0,43.

*····«· · · • * ··«··» • · » · · · · r ·♦·· ···· ···· ·· ♦·

-56Α kiindulási anyagot pl. az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő:

g 3-(N-ftaloil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on 17,9 g nátrium-hidrid diszperzió (55%) és 88,7 g p-nitro-benzil-klorid diklórmetánban készült elegyét reagáltatjuk és így 3-N-ftaloil-amino-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerünk.

Rf (eluens etilacetát/hexán 1:1): 0,86.

33,5 g 3-N-(ftaloil-amino)-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületet reagáltatunk etanolban hidrazin hidráttal. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk és így 3-amino-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerünk.

R_f (eluens diklórmetán/metanol 9:1): 0,49.

g 3-amino-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on reagáltatása 22,1 g (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi]-4-ciklohexil-vajsav-etilészterrel és 6,45 ml N-metil-morfolinnal az alábbi diasztereomer észtert szolgáltatja, amely a 3-(S)-[(1-(S)-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1-(S)-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-aminoJ-1-(p-nitro-ben- zil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on észter.

Rf (eluens etilacetát/hexán 1:2) nem poláros komponens: 0,78;

poláros komponens: 0,69.

• · « « ve v · · ν·ν · * • « · V · · · ···· ···· ···« ·· ··

5. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket lehet előállítani:

199 mg poláros komponens, 3-[(1-(S)-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on, vegyületből a poláros diasztereomer szakirodalomban leírt 3-1(1 -(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on állítható elő.

Rt (eluens diklórmetán/metanol 9:1): 0,33.

6. példa

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[( 1 -(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

Mindkét terméket normál hidrogénezési eljárásnak vethetjük alá 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében metanolban és így a megfelelő nitro-származékokat nyerjük a 4. példában leírtaknak megfelelően.

FAB-MS spektrum: (M+H)+ 450.

7. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

···· • ve·· · · • · ··· · · • · · · · · ···· ·♦·· ·· ··

-58Az 1. példa szerintivel analóg módon mindkét terméket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő etilészter származékot nátrium-hidroxi (NaOH) oldat segítségével hidrolizáljuk.

O.p.: 161-162 °C (nem poláros diasztereomer), 158-159 °C (poláros diasztereomer).

Az 1. példa szerinti analóg kiindulási észtert az alábbi eljárással állíthatjuk elő:

6,1 g 3-N-(ftaloil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületet 0,9 g nátrium-hidrid 55%-os olajos diszperziót és 5,48 g p-terc-tuil-benzil-kloridot reagáltatunk dimetilformamidban és így 3-N-(ftaloil-amino)-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t nyerünk.

R_f (eluens etilacetát/hexán 1:1): 0,87.

A 6,8 g 3-N-(ftaloil-amino)-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületet etanolban hidrozin-hidráttal visszafolyatás mellett forraljuk és így 3-amino-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerünk. Rf (eluens diklórmetán/metanol 4:1): 0,61.

3,55 g 3-amino-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t reagáltatunk 2,5 g (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil-)-szulfonil]-oxi]-4-ciklohexil-vajsav-etilészterrel és 1,03 ml N-metil-morfolinnal, így diasztereomer észter 3-(S)-[(1-(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1 -(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületeket nyerünk.

Rf (eluens etilacetát/hexán 1:2):

nem poláros komponens: 0,42;

poláros komponens:

0,26.

8. példa

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

Mindkét vegyületet az 1. példa szerinti eljárással analóg módon nyerhetjük úgy, hogy a megfelelő etilésztert nátrium-hidroxid (NaOH) oldat segítségével hidrolizáljuk.

O.p.: 158 °C (nem poláros diasztereomer); 182-183 °C (poláros diasztereomer).

Az 1. példa szerinti eljárással analóg kiindulási észtereket az alábbi eljárással állíthatjuk elő:

g 3-N-(ftaloil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületet, 1,46 g nátrium-hidrid olajos 55%-os diszperziót és 6,9 g p-metil-benzil-kloridot reagáltatunk diklórmetánban, így a 3-(N-ftaloil-amino)-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerjük.

R_f (eluens etilacetát/hexán 1:1): 0,39.

9,9 g 3-N-(ftaloil-amino)-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületet 5,5 ml hidrazin-hidráttal etanolban visszafolyatás mellett forralunk és így 3-amino-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerünk. Rf (eluens diklórmetán/metanol 9:1): 0,46

5,4 g 3-amino-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t reagáltatunk 8,84 g (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi]-4-ciklohexil-vajsav-etilészterrel és 2,6 ml N-metil-morfolinnnal, így két diasztereomer észter 3-(S)-[(1-((S)-etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[( 1 -((S)-etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-metil-benzil)-2,3,4,5tet- rahidro-benzazepin-2-on vegyületeket nyerjük.

R_f (eluens etilacetát/hexán 1:2):

nem poláros komponens: 0,58;

poláros komponens: 0,39.

9. példa

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on hidroklorid és 3-(R)-[(1-(S)-karboxi-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on hidroklorid.

A vegyületeket úgy nyerhetjük, hogy a megfelelő benzilésztert hidrogénezzük, normál eljárás szerint 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében. A hidrogénezést dioxán oldószerben végezzük.

O.p.: 190 °C (nem poláros diasztereomer), 158 °C (poláros diasztereomer).

A kiindulási anyagokat pl. az alábbi eljárással állíthatjuk elő:

g D-fenil-tejsav-benzilésztert, 10,5 g 4-nitro-benzolszulfonsav-kloridot és mg trietilamint reagáltatunk és így (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi]-3-fenil-propionsav-benzilésztert nyerünk.

Rf (eluens etilacetát/hexán 1:4): 0,3.

2,55 g (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi]-3-fenil-propionsav-benzilésztert,

800 mg 3-amino-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t és

0,88 ml N-metil-morfolint reagáltatunk és a terméket gyors kromatográfia segítségével tisztítjuk (1 kg Kieselgel, eluens petroléter/etilacetát 3:1) és így a 3-(S)-[(1-(S)benziloxi-karboxi)-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-ben-61zazepin-2-οπ és 3-(SR-[(1-((S)-benziloxi-karboxi)-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropilbenzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerjük.

Rf (eluens etilacetát/hexán 1:2): 0,34 (nem poláros diasztereomer), 0,18 (poláros diasztereomer).

10. példa

3-(S)-[(1-((S)-karboxi)-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on hidroklorid és 3-(SR-[(1-((S)-karboxi)-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

Az 1. példa szerinti termékekkel analóg termékeket megfelelő etilészterek hidrolízisével nyerhetjük egy metanol/víz (10:1) elegy alkalmazásával.

O.p.: 209 °C, a poláros diasztereomer esetében, 107 °C, a nem poláros diasztereomer esetében.

A 2. példa szerinti analóg kiindulási anyagokat az alábbi eljárással állíthatjuk elő:

4,2 g (R)-alfa-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi]-3-fenil-vajsav-etilésztert 2 g 3-amino-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-ont és 2,81 ml N-metil-morfolint reagáltatunk, majd a terméket gyors kromatográfia segítségével tisztítjuk (1 kg Kieselgel, eluens petroléter/etílacetát 3:1), így a 3-(S)-[(1 -(S)-(etiloxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on terméket nyerjük.

• · · * · ····· · ¹ «······

-62R_f (eluens etilacetát/hexán 1:2): 0,37 (nem poláros diasztereomer); 0,23 (poláros diasztereomer).

A hidroklorid sót úgy állítjuk elő, hogy a terméket 3 n sósavval reagáltatjuk etilacetátban.

11. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően az alábbi vegyületet állítjuk elő:

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

200 mg 3-(S)-[(1-(S)-(N-benziloxi-karbamoil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on-t oldunk 10 ml metanolban normál körülmények között, majd 50 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátorral elegyítjük és megfelelően hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a terméket amorf por formájában kinyerjük.

O.p.: 110 °C (bomlik).

Rf (eluens kloroform/metanol 9:1): 0,59.

A kiindulási anyagokat pl. az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő:

400 mg 3-(S)-[(1 -(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-ont, 268 mg O-benzil-hidroxilamin hidrokloridot, 328 mg O-(N-szukcinimidil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronium-tetrafluoroborát és 718 mg N-etil-diizopropil-amin oldunk 4,4 ml dimetil-formamidban, majd az oldatot 3 órán át szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután etilacetátba öntjük, majd 0,1 n NaOH (nátrium-hidroxid) vizes oldattal és ezt követően 1 n HCI (sósav) vizes oldattal mossuk. Az oldószert ezt követően elpárologtatjuk, és az anyagokat gyors ·· ·· ·· · « • * ·»· · · • · · · · · «·«······ «· «« kromatográfia segítségével (90 g Kieselgel, eluens pentán/etilacetát 2:1) elválasztjuk és így gyantaszerű terméket nyerünk.

R_f (eluens hexán/etilacetát 1:1): 0,52.

12. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületet állítjuk elő: 3-(S)-[(1-(S)-karbarnoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

Az 1. példából származó 400 mg terméket 328 mg O-(N-szukcinimidil)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-karbamid-tetrafluoroboráttal és 2 ml tömény vizes ammóniával reagáltatjuk 6 ml dimetil-formamidban. A reakciót éjszakán át szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet keverjük, majd a etilacetátba öntjük. Ezután az elegyet vízzel mossuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A terméket liofilizálás segítségével dioxánból nyerjük ki.

Rf (eluens hexán/etilacetát 1:1): 0,21.

13. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással az alábbi termékeket állítjuk elő: 3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-/dimetil-amino/-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-/dimetil-amino/-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

A két terméket a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően reduktív aminálással reagáltatjuk és 3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-ont és 3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)• · · ···· ···· ····

-64-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-ont állítunk elő. A reakciót vízzel formaldehid jelenlétében 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.

O.p.: 168-170 °C (nem poláros diasztereomer), 216-220 °C (poláros diasztereomer).

14. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[(1 -(S)-karboxi-3-ciklohexil-1 -propil)-amino]-1 -(benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

A két terméket az 1. példa szerinti analógokkal hasonlóan nyerhetjük hidrolízis segítségével a megfelelő etilészterböl, amely hidrolízist vizes NaOH nátrium-hidroxid oldattal hajtunk végre.

O.p.: 98-110 °C (nem poláros diasztereomer), 206-208 °C (poláros diasztereomer).

15. példa

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és 3-(R)-[( 1 -(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

A két terméket az 1. példa szerintinek megfelelően nyerhetjük hidrolízis segítségével a megfelelő etilészterböl kiindulva, amely hidrolízist vizes nátrium-hidroxid (NaOH) oldattal végezhetünk.

·«*··»· r · • · ···«» _P ·« ······· ···· ···· «·*· ·· «·

-65O.p.: 95-100 °C (nem poláros diasztereomer), 185-186 °C (poláros diasztereomer).

16. példa

Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületet állíthatjuk elő:

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-N-acetil-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

A terméket az 1. példa szerinti kezelésnek megfelelően állíthatjuk elő, amely kezelést az 1. példában leírt vegyieteken ecetsav-anhidriddel és 4-(dimetil-amino)-piridinnel végzünk diklórmetánban.

FAB-MS spektrum: (M+H)⁺ 519

17. példa

Az alábbi vegyületeket az előbbi példák szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-fenil-propil)-amino]-1(p-metil-benzil)-

2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

-663-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-fenil-etil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-fenil-etil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-2-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-2-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-dimetil-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

-673-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-fenil-propil)-amino]1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-2-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-2-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hídroxi-karbamoil)-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-(dimetil-amino)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-32ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-2-ciklohexil-etil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

-683-(S)-[(1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-(N-hidroxi-karbamoil)-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on.

18. példa ml aktív hatóanyagot, mint pl. 3-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-aminoJ-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on vegyületet tartalmazó tabletta formát állíthatunk elő az alábbi alkotóelemekből:

Összesen (10.000 tablettára):

Hatóanyag 500,0g

Laktóz 500,0g

Burgonyakeményítö 352,0g

Zselatin 8,0g

Talkum 60,0g

Magnézium-sztearát 10,0g

Szilicium-dioxid (nagymértékben diszpergált) 20,2 g

Etanol kiegészítő mennyiség

Az aktív hatóanyagot laktózzal és 292 g burgonyakeményítövel elegyítjük, majd az elegyet alkoholos zselatin oldattal keverjük és ezután szitán granuláljuk. Ezt követően megszárítjuk, majd a maradék burgonyakeményítővel és ezt követően a talkummal a magnézium-sztearáttal illetve a nagymértékben diszpergált szilicium-dioxiddal elegyítjük. Az elegyet ezt követően tablettázó gépen tablettázzuk úgy, hogy 145,0 mg keveréket tablettázunk, amely 50,0 mg hatóanyagot tartalmaz és így olyan tablettát nyerünk, amely a megfelelő dózisegységet tartalmazza.

19. példa

100 mg aktív hatóanyag 3-[(1-(S)-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on tartalmazó lakkbevonattal ellátott tabletta formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:

Alkotóelemek (10.000 tablettára):

Hatóanyag

Laktóz

Kukoricakeményítö

Talkum

Kálcium-sztearát

Hidroxi-propil-metil-cellulóz

Schellack

100,00 g

70,00 g

8.50 g

1.50 g

2,36 g

0,64 g

Víz

Diklórmetán kiegészítő mennyiség kiegészítő mennyiség

Az aktív hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítöt elegyítünk, majd ragasztóanyaggal keverjük, amely 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben készült. Ezt követően az elegyet nedvesítjük, majd granuláljuk. A granulátumot szitáljuk, ezután hozzáadagoljuk a maradék kukoricakeményítöt, a talkum illetve a kálcium-sztearátot és így granulátum keveréket képezünk. A keveréket ezután 280 mg tömegű tablettává préseljük. Ezután a tablettákat a hidroxi-propil-metil-cellulóz illetve a schellack diklórmetánban készült oldatában lakkbevonattal látjuk el (a lakkbevonattal ellátott tabletta tömege 283 mg).

20. példa

A 18. vagy 19. példa szerinti eljárásnak megfelelően tabletta vagy lakkozott bevonattal ellátott tabletta formát állíthatunk elő, egyéb (I) általános képletű vegyületekből, amely vegyületeket az 1-17. példákban írtunk le.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport;

valamint ezek sztereoizomerjeik és sóik.

1. A találmány tárgya az (I) általános képletű 3-amino-1-aralkil-benzazepin-2-on vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, továbbá ezek előállítási eljárása illetve alkalmazási eljárása, ahol az általános képletben

Ar jelentése arilcsoport;

R₁ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy acilcsoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H₂-csoport, PO₃H₂-csoport vagy SO₃H₂-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, olyan karbamoil-csoport, amely (i) hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport, halogén-kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport által mono szubsztituált, (ii) kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkenil-csoport, kis szénatomszámú alkinil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport által mono szubsztituált csoport vagy diszubsztituált csoport, (iii) a kis szénatomszámú-alkilén vagy • ·

-72kis szénatomszámú alkilén-X₁-kis szénatomszámú alkilén-csoport által diszubsztituált, ahol Xi jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport;

az A gyűrű nem szubsztituált vagy, egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, aril-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aril-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, aril-kis szénatomszámú aIkil-csoporttaI, vagy arilcsoporttal mono- vagy többszörösen szubsztituált, pl. diszubsztituált aminocsoport vagy kis szénatomszámú alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, kis szénatomszámú alkilénoxi-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport.

2- ciklohexil-etil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport és

R₄ jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen izopropil-csoport;

valamint sztereoizomerjeik és sóik.

2-ciklohexil-etil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport és

R₄ jelentsée 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen izopropil-csoport és előnyösen ez a csoport para-helyzetben található;

valamint sztereoizomerjeik és sóik

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben

Ar jelentése fenilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy közvetlen kötés;

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú fenilcsoporttal, naftilcsoporttal, pirrolil-csoporttal, piridil-csoporttal, furil-csoporttal, tienil-csoporttal, imidazolil-csoporttal, izoxazolil-csoporttal vagy tiazolil-csoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport, fenilcsoporttal, naftilcsoporttal, pirrolil-csoporttal, piridil-csoporttal, furil-csoporttal, tienil-csoporttal, imidazolil-csoporttal, izoxazolil-csoporttal vagy tiazolil-csoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport;

• ·

-73R₂ jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport PO₂H₂-csoport, PO₃H₂-csoport vagy SO₃H₂-csoport vagy (ii) kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, benzoil-karbonil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, di-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, di-fenil-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, hidroxi-karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkán-szulfonil-karbamoil-csoport, halo-kis szénatomszámú alkán-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport;

az A gyűrű lehet karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyűrű, amely lehet nem szubsztituált vagy egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoporttal, naftilcsoporttal, pirrolil-csoporttal, piridil-csoporttal, furil-csoporttal, tienil-csoporttal, imidazolil-csoporttal, izoxazolil-csoporttal vagy tiazolil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy egy vagy több egymástól függetlenül di-szubszituált fenilcsoport, amely szubsztitensek lehetnek kis szénatomszámú alkilén-csoport vagy kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoport;

valamint ezek sztereoizomerjeik vagy sóik.

• · ·

-743. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben

Ar jelentése fenilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy egy közvetlen kötés;

Rf jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport;

R₂ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H₂-csoport, POahb-csoport vagy SOahb-csoport, vagy (ii) kabamoil-csoport vagy hidroxi-karbamoil-csoport;

az A gyűrű lehet karbociklusos vagy heterociklusos aromás-csoport, amely lehet nem szubsztituált vagy egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek, kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, fenil-kis szénatomszámú alkoxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-kis szénatomszámú alkil-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó aminocsoport, fenil-kis szénatomszámú alkil-csoport vagy mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkilén-csoporttal vagy kis szénatomszámú alkilénoxi-kis szénatomszámú alkilén-csoporttal diszubsztituált lehet;

valamint ezek sztereoizomerjei és sóik.

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-N-acetil-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

vagy sóik.

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-cikohexil-propil)-amino]-1-(benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-dimetil-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

-803-(S)-[(1 -(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1 -(p-dimetil-amino-benzií)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(R)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-(S)-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propíl)-amino]-1-(p-nitro-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-2-fenil-etil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

vagy sóik.

·♦· ··♦·

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metoxi-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on és

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-[(1-(S)-k_arboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-dimetil-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-metil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-terc-butil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-[(1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil)-amino]-1-(p-amino-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3-((1-(S)-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-2-on;

3- [(1-(S)-karboxi-3-ciklohexíl-propil)-amino]-1-(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tet rahidro-benzazepin-2-on;

»

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben

Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó fenilcsoport;

X jelentése 1-2 szénatomszámú alkilén-csoport vagy egy közvetlen kötés;

Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport;

R₂ jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO₂H2-csoport, PO₃H₂-csoport vagy SO₃H₂-csoport;

az A gyűrű szubsztituálatlan vagy egymástól független egy vagy több szubsztituenst tartalmazó csoport lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport,

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben

X jelentése metilén-csoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport;

R₂ jelentése fenil-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, ahol a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet

-76halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport; vagy

R₃ jelentése karboxiicsoport, karbamoil-csoport vagy hidroxi-karbamoil-csoport;

az A gyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több egymástól független szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport;

valamint sztereoizomerjeik és sóik.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben

X jelentése metilén-csoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport;

R₂ jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1-4 szénatomszámú alkil-csoport;

R₃ jelentése karboxiicsoport vagy 5-tetrazolil-csoport;

az A gyűrű nem szubsztituált vagy egy vagy több egymástól független szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, nitrocsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport;

valamint sztereoizomerjeik és sóik.

······» ·« • * «····· • · * · « · · «··· ·*·· ··«« ·· ·· * -77-

7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az (la) általános képletű anyag, ahol az általános képletben

Rí jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése fenil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl. 2-fenil-etil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az (Ib) általános képletű anyag, ahol az általános képletben

Rí jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése fenil-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl. 2-fenil-etil-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkil-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, mint pl

9. Az 1-8. igénypont szerinti (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, ahol az R₂ és R₃ vegyületekhez kapcsolódó C-atom, valamint a heterociklusos C-atom, amely az aminocsoporthoz kapcsolódik (S)-konfigurációjú.

10. Az alábbi vegyületek

11. Az alábbi vegyületek

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet, amely alkalmas állatgyógyászati vagy humán megelőző vagy terápiás kezelésre.

13. Eljárás (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerjeik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol az általános képletben X-ι jelentése átalakítható R₃ csoport vagy sóját reagáltatjuk és az Xf csoportot jelentő R₃ átalakítható csoportot más csoporttá alakítjuk; vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, úgy hogy a (III) általános képletü vegyü-

-81»······ · *>

• · # »·ι » · • · · · · · · ···· ···· ···· ο ·· létből, ahol az általános képletben X₂ jelentése aminocsoport védöcsoport, vagy sójából az aminocsoportot védőcsoportot lehasítjuk; vagy

c) a (IVa) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben X₅ jelentése nukleofug-hasadócsoport reagáltatjuk vagy R₂-COR3 (IVc) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk; vagy

d) az (Va) általános képletű vegyületet vagy sóját egy X₆-X-Ar (Vb) vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben X₆ jelentése nukleofug-hasadócsoport; vagy

e) a (Vla) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben X₇ jelentése (i) oxocsoport vagy (ii) reaktív hidroxi-észter-csoport és hidrogénatom egy (Vlb) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk;

és a keletkezett megfelelő módon előállított (I) általános képletű vegyületeket megfelelő só formává alakítjuk vagy az (I) általános képletű vegyületeket más izomerré alakítjuk, vagy az adott kívánt izomert izoláljuk és/vagy az (I) általános képletű vegyületet valamely só formában nyerjük ki, illetve az (I) általános képletű vegyület valamely só formáját szabad vegyületté alakítjuk, amely vegyületet más (I) általános képletű vegyületét illetve más só formává átalakítunk.

14. Gyógyszerkészítmény, amelyben aktív hatóanyagként az 1-12. igénypontok szerinti vegyület vagy ennek sztereoizomerjei vagy bármely gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazható megfelelő kiegészítő segédanyagokkal együtt.

15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ezek sztereoizomerjei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek alkalmasak gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény alkalmas olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek AT₂-receptor módosítással kapcsolatosak.

16. Eljárás olyan betegségek kezelésére humán betegekben, amelyek során az AT₂-receptorok módosítása történik meg, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyület pl. 1. igénypont szerinti vegyület vagy sztereoizomerjei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.