JP2017506269A - 補体媒介障害の治療のためのアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
A基上のR12又はR13がアミド置換基(R32)である式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む補体D因子の阻害剤を作製するための化合物、使用方法及びプロセスを提供する。本明細書に記載の阻害剤はD因子を標的とし、副補体経路の初期の重要な時点で補体カスケードを阻害又は調節し、古典補体経路及びレクチン補体経路を変調するD因子の能力を低減する。本明細書に記載のD因子の阻害剤は、幾つかの自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている補体の過剰活性化を低減することが可能である。【選択図】なし
Description
[関連出願の相互参照]
本出願は、2014年2月25日付けで出願された米国仮特許出願第61/944,189号、2014年7月10日付けで出願された米国仮特許出願第62/022,916号及び2014年9月5日付けで出願された米国仮特許出願第62/046,783号の利益を主張するものである。これらの各出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、2014年2月25日付けで出願された米国仮特許出願第61/944,189号、2014年7月10日付けで出願された米国仮特許出願第62/022,916号及び2014年9月5日付けで出願された米国仮特許出願第62/046,783号の利益を主張するものである。これらの各出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
補体系は宿主の生涯にわたって変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系によって動員され、用いられる。例えば、補体系は抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を補助又は補足する。この高度な調節経路は病原生物に対する急速な反応を可能にする一方で、宿主細胞を破壊から保護する。30を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成する。これらのタンパク質はオプソニン化(抗原の食作用の増強)、走化性(マクロファージ及び好中球の誘引)、細胞溶解(異物細胞の膜の破壊)及び凝集(病原体のクラスター化及び結合)を介して作用する。
補体系は古典経路、副経路及びレクチン経路の3つの経路を有する。補体D因子は補体カスケードの副経路の活性化において初期の中心的役割を果たす。副補体経路の活性化はC3におけるチオエステル結合の自然加水分解によって開始され、C3(H2O)が生成し、これがB因子と会合してC3(H2O)B複合体を形成する。補体D因子はC3(H2O)B複合体におけるB因子を切断するように作用し、Ba及びBbを形成する。BbフラグメントはC3(H2O)と会合したままであり、副経路C3転換酵素C3(H2O)Bbを形成する。さらに、C3転換酵素のいずれかによって生成するC3bもB因子と会合してC3bBを形成し、これをD因子が切断して、後期副経路C3転換酵素C3bBbが生成する。この後者の副経路C3転換酵素の形態は、規定の補体経路の3つ全てにおける重要な下流の増幅をもたらし、最終的にC5a及びC5bへのC5の切断を含む補体カスケード経路における更なる因子の動員及び集合を引き起こし得る。C5bは、細胞を溶解させることによって病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体へのC6、C7、C8及びC9因子の集合において作用する。
補体の機能不全又は過剰活性化が幾つかの自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、どちらも強力なアナフィラトキシンであり、多数の炎症性障害にも関与するC3a及びC5aの生成に寄与する。したがって、副補体経路を含む補体経路の応答を低減することが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害の幾つかの例としては、加齢黄斑変性(AMD)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症及び関節リウマチが挙げられる。
加齢黄斑変性(AMD)は、先進工業国における失明の主要原因である。多数の遺伝子研究に基づく補体カスケードと黄斑変性との関連の証拠が存在する。補体H因子をコードする遺伝子に突然変異を有する個体は5倍増大した黄斑変性のリスクを有し、他の補体因子遺伝子に突然変異を有する個体も増大したAMDのリスクを有する。突然変異H因子を有する個体も炎症マーカーであるC反応性タンパク質のレベルが増大している。H因子が十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。このため、副経路の阻害が所望されている。
発作性夜間血色素尿症(PNH)は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。PNH赤血球はその表面補体活性化を変調することができず、PNHの典型的な特質である補体媒介血管内貧血(intravascular anemia)の慢性活性化を引き起こす。現在、唯一の製品である抗C5モノクローナル抗体エクリズマブが米国でPNHの治療に認可されている。しかしながら、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。加えて、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。このため、新規の補体経路の阻害剤を開発するという要求は満たされていない。
D因子は、その副補体経路における初期の重要な役割並びにその古典補体経路及びレクチン補体経路でのシグナル増幅における潜在的役割のために、補体カスケードの阻害又は調節の魅力的な標的である。D因子の阻害は経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を軽減する。
D因子の阻害剤を開発する最初の試みがなされてはいるが、臨床試験中の小分子D因子阻害剤は現在存在しない。D因子阻害剤又はプロリル化合物の例は以下の開示に記載されている。
Biocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法(Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation)」と題する特許文献1は、D因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載している。D因子阻害剤BCX1470の開発は、化合物の特異性の欠如及び短い半減期のために中止されている。
Novartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はその類縁体(Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration)」と題する特許文献2は、幾つかのD因子阻害剤を記載している。
Novartisの「補体経路モジュレーターとしてのピロリジン誘導体及びその使用(Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators)」と題する特許文献3及び「補体経路モジュレーター及びその使用(Complement pathway modulators and uses thereof)」と題する特許文献4は、複素環式置換基を有する更なるD因子阻害剤を記載している。更なるD因子阻害剤は、Novartisの特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10及び特許文献11に記載されている。
Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター(Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function)」と題する特許文献12は加齢関連疾患、例えばサルコペニア等のアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物を記載している。
日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト(Amide derivatives and nociceptin antagonists)」と題する特許文献13は、疼痛の治療に有用なプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した芳香族置換基とを有する化合物を記載している。
Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「CCK及び/又はガストリン受容体リガンド(CCK and/or gastrin receptor ligands)」と題する特許文献14は、例えば胃障害又は疼痛の治療のためのプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した複素環式置換基とを有する化合物を記載している。
Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物(Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases)」と題する特許文献15は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性病態の治療のための補体経路のC5に対する抗体を開示している。Alexion Pharmaceuticalsの抗C5抗体エクリズマブ(Soliris(商標))は、現在市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間血色素尿症(PNH)に対して初めて認可された唯一の治療である。
補体経路を媒介し、例えばD因子阻害剤として作用する化合物が、補体カスケードの誤調節と関連するヒトを含む宿主における障害の治療に必要とされている。
一態様では、本発明はA基上のR12又はR13がアミド置換基であり、補体D因子の優れた阻害剤である、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。
一実施の形態では、下記により詳細に記載されるような任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、補体経路の活性の増大を伴う機能不全と関連する障害を治療する方法が提供される。
一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。このため、本明細書で提供されるD因子阻害剤は、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって宿主における有害な補体活性を減退又は阻害することができる。
本発明の具体的な実施の形態は幾つかの疾患の兆候を対象とする。一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、加齢黄斑変性(AMD)を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、多発性硬化症を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施の形態では、本明細書で提供される活性化合物は、補体D因子又は過剰若しくは有害な量の補体経路のC3増幅ループによって媒介される宿主における障害の治療又は予防に使用することができる。例として、本発明は抗体−抗原相互作用、免疫障害若しくは自己免疫障害の要素又は虚血傷害によって誘導される補体関連障害を治療又は予防する方法を含む。本発明は、D因子によって媒介又は影響される炎症又は自己免疫応答を含む免疫応答を低減する方法も提供する。
下記の本開示は本明細書のA部とみなされる。B部は更に下記に提示され、優先権書類の用語を明示的に引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
本開示は、式I:
(式中、Q1はN(R1)又はC(R1R1’)であり、
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)−C(R2R2’)、S、O、N(R2)又はC(R2R2’)Oであり、
Q3はN(R3)、S又はC(R3R3’)であり、
X1及びX2は独立してN、CH若しくはCZであるか、又はX1及びX2はともにC=Cであり、
ここでQ1、Q2、Q3、X1及びX2は安定した化合物が得られるように選択される)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物を提供する。
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)−C(R2R2’)、S、O、N(R2)又はC(R2R2’)Oであり、
Q3はN(R3)、S又はC(R3R3’)であり、
X1及びX2は独立してN、CH若しくはCZであるか、又はX1及びX2はともにC=Cであり、
ここでQ1、Q2、Q3、X1及びX2は安定した化合物が得られるように選択される)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物を提供する。
環
の非限定的な例を下記に例示する(いずれも下記により詳細に記載されるようなR1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’により他の形で置換されていてもよい)。
(式中、qは0、1、2又は3であり、rは1、2又は3である)。
R及びR’は独立してH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選ばれ、ここで各々の基は任意に置換されていてもよく、又は所望の特性をもたらす本明細書の任意の他の置換基であってもよい。幾つかの実施の形態では、環は1つ又は複数のキラル炭素原子を含む。本発明は、キラル炭素を鏡像異性体又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として与えることができる実施の形態を含む。環が2つ以上の立体中心を含む場合、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが個々の種として本発明に含まれる。
ZはF、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2又はCD3である。
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’はいずれの場合にも適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6チオアルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、アミノC1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)OR9、−OC(O)R9、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−OC(O)NR9R10、−NR9C(O)OR10、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれ、ここでR9及びR10はいずれの場合にも独立して水素、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)及び−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれる。
代替的な実施の形態では、R1及びR1’又はR3及びR3’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、R2及びR2’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はR2及びR2’がともに3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、いずれの場合もスピロ環は非置換であるか、又はハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C4アルキル(特にメチルを含む)、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルカノイル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
代替的な実施の形態では、R1及びR2はともに3員の炭素環を形成していてもよく、R1及びR2はともに4員〜6員の炭素環若しくはアリール環、又はN、O及びSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、又はR2及びR3は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに3員〜6員の炭素環若しくはアリール環、又は3員〜6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C4アルキル(特にメチルを含む)、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルカノイル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
代替的な実施の形態では、R1及びR1’、R2及びR2’又はR3及びR3’はともにカルボニル基を形成していてもよい。代替的な実施の形態では、R1及びR2又はR2及びR3はともに炭素間二重結合を形成していてもよい。
Aは、
から選ばれる基である。
R4は−CHO、−CONH2、C2〜C6アルカノイル、水素、−SO2NH2、−C(CH2)2F、−CH(CF3)NH2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C2アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、
から選ばれ、いずれの場合も水素、−CHO及び−CONH2以外のR4は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシの1つ若しくは複数で置換される。
R5及びR6は独立して−CHO、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、C2〜C6アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOH、−SO2NH2、ビニル、C1〜C6アルキル(メチルを含む)、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−P(O)(OR9)2、−OC(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、−NR9C(O)R10、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロアリールから選ばれる。
水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6は各々非置換であるか、又は任意に置換される。例えば水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
R6’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)若しくはC1〜C4アルコキシであるか、又はR6及びR6’はともにオキソ、ビニル又はイミノ基を形成していてもよい。
R7は水素、C1〜C6アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)である。
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ及び(C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C2アルキルから選ばれるか、又はR8及びR8’はともにオキソ基を形成するか、又はR8及びR8’は結合する炭素とともに3員の炭素環を形成していてもよい。
R16は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基を含んでいてもよい。
R19は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、−SO2C1〜C6アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7ヘテロシクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(アリール)、C0〜C4アルキル(ヘテロアリール)であり、ここで水素以外のR19は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−COOH及び−C(O)OC1〜C4アルキルから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
X11はN又はCR11である。
X12はN又はCR12である。
X13はN又はCR13である。
X14はN又はCR14である。
X11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNである。
R12及びR13の一方がR31から選ばれ、R12及びR13の他方がR32から選ばれる。
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシ、−C(O)OR9、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)NR9R10、−SO2R9、−SO2NR9R10、−OC(O)R9及び−C(NR9)NR9R10から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ以外のR31は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合もR31はフェニル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環から選ばれる1つの置換基でも任意に置換され、このフェニル又は4員〜7員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、(−C0〜C4アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
R32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換される。
代替的な実施の形態では、R12及びR13は各々独立してR32部分から選択される。
一実施の形態では、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37である場合、BはC2〜C6アルケニル、(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)、単環式若しくは二環式の炭素環、又は単環式複素環ではない。
R11、R14及びR15はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−O(PO)(OR9)2、−(PO)(OR9)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルケニル(アリール)、C2〜C6アルケニル(シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル(複素環)、C2〜C6アルケニル(ヘテロアリール)、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルキニル(アリール)、C2〜C6アルキニル(シクロアルキル)、C2〜C6アルキニル(複素環)、C2〜C6アルキニル(ヘテロアリール)、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる。
R21及びR22はいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれ、R21及びR22は各々任意に置換されていてもよい。
R23はいずれの場合にも独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれる。
R24及びR25は付着する窒素とともに4員〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員〜10員の二環式複素環式基を形成し、R24及びR25は各々任意に置換されていてもよい。
R37はいずれの場合にもヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれ、各々が任意に置換されていてもよい。
Lは結合であるか、又は式:
(式中、R17は水素、C1〜C6アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、mは0、1、2又は3である)から選ばれる。
Bは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子及び1つの環当たり4個〜7個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C4アルキル)(アリール)、−(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)又は−(C0〜C4アルキル)(ビフェニル)である。
いずれの場合もBは非置換であるか、又はR33及びR34から独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基、並びにR35及びR36から選ばれる0若しくは1つの置換基で置換される。
R33はハロゲン、ヒドロキシル、−COOH、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキルNR9R10、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる。
R34はニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6チオアルキル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21R22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NR9S(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JNR21C(O)OR22、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR10R22、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21及び−JC(O)OR23から独立して選ばれ、いずれの場合もR34は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
R35はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個〜7個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選ばれ、いずれの場合もR35は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
R36はテトラゾリル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C1〜C2アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、B及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから独立して選ばれ、いずれの場合もR36は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
Jはいずれの場合にも独立して共有結合、C1〜C4アルキレン、−OC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン及びC2〜C4アルキニレンから選ばれる。
薬学的に許容可能な担体とともに式Iの化合物又は塩を含む医薬組成物も開示される。
治療有効量の式Iの化合物又は塩を、かかる治療を必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、他の眼疾患(例えば地図状萎縮)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)を含む関節炎、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない補体カスケードD因子によって媒介される障害を治療又は予防する方法も開示される。
別の実施の形態では、D因子によって媒介又は影響される炎症性障害又は自己免疫障害を含む免疫障害を治療するために有効量の活性D因子阻害化合物が与えられる。代替的な実施の形態では、補体経路によって媒介される障害を治療するために式Iの化合物を、D因子を介して作用するか否かに関わらず使用することができる。
本発明は少なくとも以下の特徴を含む:
(a)本明細書に記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ(その各々並びにその下位群(subgenuses)及び種の全てが個別に考慮され、具体的に記載される)、
(b)加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)及び関節リウマチ(RA)、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体経路、例えばカスケードD因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(c)加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)及び関節リウマチ(RA)、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体カスケードD因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(d)本明細書に記載の式Iの化合物を製造に使用することを特徴とする、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)及び関節リウマチ(RA)、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体カスケードD因子によって媒介される障害を治療又は予防する治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス、
(e)宿主の治療に効果的な量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬配合物、
(f)他の化学物質から実質的に単離されたものを含む実質的に純粋な形態の本明細書に記載の式Iの化合物(例えば、少なくとも90%又は95%)、
(g)式Iの化合物及びその塩、組成物、投薬形態を製造するプロセス、並びに、
(h)有効量の本明細書に記載の式Iの化合物を含有する治療用生成物を調製するプロセス。
(a)本明細書に記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ(その各々並びにその下位群(subgenuses)及び種の全てが個別に考慮され、具体的に記載される)、
(b)加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)及び関節リウマチ(RA)、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体経路、例えばカスケードD因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(c)加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)及び関節リウマチ(RA)、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体カスケードD因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(d)本明細書に記載の式Iの化合物を製造に使用することを特徴とする、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、発作性夜間血色素尿症(PNH)、多発性硬化症(MS)及び関節リウマチ(RA)、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む補体カスケードD因子によって媒介される障害を治療又は予防する治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス、
(e)宿主の治療に効果的な量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬配合物、
(f)他の化学物質から実質的に単離されたものを含む実質的に純粋な形態の本明細書に記載の式Iの化合物(例えば、少なくとも90%又は95%)、
(g)式Iの化合物及びその塩、組成物、投薬形態を製造するプロセス、並びに、
(h)有効量の本明細書に記載の式Iの化合物を含有する治療用生成物を調製するプロセス。
I. 専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、各々が具体的に記載されているかのように鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体を含む。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式I」は式IA及び式IB等の式Iの下位の群の全てを含み、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式I」は式IC及びID並びに式II〜XXX等の式Iの下位の基の全ても含み、式IA〜ID及び式II〜XXX等の式Iの下位の群の全ての薬学的に許容可能な塩も含む。
数量を特定しない用語(The terms "a" and "an")は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも1つの存在を表す。「又は」という用語は「及び/又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉(例えば、「等(such as)」)の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での少なくとも1つの所望の原子の同位体置換、すなわち濃縮を有する式Iの化合物及び化合物の使用を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち陽子数が同じであるが中性子数が異なる原子である。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI、125Iのそれぞれが挙げられる。本発明は同位体修飾された式Iの化合物を含む。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究(14Cを用いる)、反応動態研究(例えば2H又は3Hを用いる)、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影(PET)又は単一光子放射断層撮影(SPECT)に使用することができる。特に、18F標識化合物がPET又はSPECT研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素(2H)及び三重水素(3H)を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば13C及び14Cを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、AUC、Tmax、Cmax等を改善するための分子上の1つ又は複数の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の(α−重水素動態同位体効果)又は結合切断部位の隣若しくは近くの(β−重水素動態同位体効果)炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも1つの水素が重水素で置換されることを意味する。幾つかの実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が90%、95%若しくは99%又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で90%、95%又は99%濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、ヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。
一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はL−B部分領域上のR基置換基において生じる。一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はR18、R18’、R33、R34、R35及び/又はR36のいずれかから選択されるR基において生じる。一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はA−カルボニル部分領域内のR基置換基において生じる。一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はR4、R5、R6、R6’、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R21、R22、R23、R30及び/又はR30aで生じる。他の実施形態では、プロリン環上の幾つかの置換基が選択的に重水素化する。例えば一実施形態では、重水素原子への水素原子の置換はR、R’、R1、R1’、R2、R2’、R3及び/又はR3’で生じる。一実施形態では、例えばプロリン環のR置換基のいずれかがメチル又はメトキシであり、アルキル残基が任意に重水素化する(例えば、CD3又はOCD3)。幾つかの他の実施形態では、プロリン環の2つの置換基が合わせてシクロプロピル環を形成することで、非置換のメチレン炭素が重水素化する。
重水素原子への水素原子の置換は、R基における可変部分の少なくとも1つが水素(例えば2H又はD)又はアルキル(例えばCD3)である場合にR基において生じる。例えば、R基のいずれかがメチル若しくはエチルであるか又は例えば置換を介してメチル若しくはエチルを含有する場合、アルキル残基が典型的には重水素化する(例えばCD3、CH2CD3又はCD2CD3)。
本発明の化合物は溶媒(水を含む)とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物(その塩を含む)と1つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
2つの文字又は記号間にないダッシュ記号(「−」)は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−(C=O)NH2はケト(C=O)基の炭素を介して付着する。
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の1つ又は複数の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。オキソ基は芳香族部分中の2つの水素を置き換え、対応する部分的に不飽和の環が芳香環を置き換える。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び/又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
安定した化合物又は安定した構造は、単離することができ、少なくとも1ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物をもたらす化合物を指す。
任意の好適な基は、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を進展させる「置換された」又は「任意に置換された」位置に存在することができ、例えばハロゲン(独立してF、Cl、Br又はIであり得る);シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイル(C2〜C6アルカノイル基等);カルボキサミド;アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ;1つ若しくは複数のチオエーテル結合を有するものを含むアルキルチオ;アルキルスルフィニル;1つ若しくは複数のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基;1つ若しくは複数のN原子を有する基を含むアミノアルキル基;アリール(例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等;各々の環は置換又は非置換の芳香族である);例えば1つ〜3つの単独の若しくは縮合した環及び6個〜約14個若しくは18個の環炭素原子を有するアリールアルキル(ベンジルが例示的なアリールアルキル基である);例えば1つ〜3つの単独の若しくは縮合した環を有するアリールアルコキシ(ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である);又は1つ若しくは複数のN、O若しくはS原子を有する1つ〜3つの単独の若しくは縮合した環を有する飽和、不飽和若しくは芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルを含むが、これらに限定されない。かかる複素環式基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、「任意に置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CHO、−COOH、−CONH2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキルエステル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、−C1〜C6アルキル(ヘテロシクロ)、C1〜C6アルキル(ヘテロアリール)、−C1〜C6アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、O−C1〜C6アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、B(OH)2、ホスフェート、ホスホネート及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ又は複数の置換基を含む。
「アルキル」は分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは1個〜約12個の炭素原子、より一般には1個〜約6個の炭素原子又は1個〜約4個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキルは1個〜約8個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、アルキルはC1〜C2、C1〜C3又はC1〜C6である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、C1〜C6アルキルという用語は本明細書で使用される場合、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、C1〜C4アルキルという用語は本明細書で使用される場合、1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。C0〜Cnアルキルが本明細書で別の基、例えば(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)と併せて使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか(C0アルキル)、又はアルキル鎖、この場合1個、2個、3個若しくは4個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンタン、3−メチルペンタン、2,2−ジメチルブタン及び2,3−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る1つ又は複数の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はC2〜C8アルケニル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C4アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る1つ又は複数の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばC2〜C8アルキニル又はC2〜C6アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル及び5−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分1〜8、炭素部分1〜6又は指示炭素原子数であり、例えばC1〜C4アルキレン、C1〜C3アルキレン又はC1〜C2アルキレンであり得る。
「アルケニレン」は少なくとも1つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分2〜8、炭素部分2〜6又は指示炭素原子数であり、例えばC2〜C4アルケニレンであり得る。
「アルキニレン」は少なくとも1つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分2〜8、炭素部分2〜6又は指示炭素原子数であり、例えばC2〜C4アルキニレンであり得る。
「アルコキシ」は、酸素架橋(−O−)によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、2−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n−ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ及び3−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋(−S−)によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋(−O−)によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。
「アルカノイル」は、カルボニル(C=O)架橋によって共有結合した上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちC2アルカノイルはCH3(C=O)−基である。一実施形態では、アルカノイル基は上記のように任意に置換される。
「アルキルエステル」は、エステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−O(C=O)アルキルの基又は式−(C=O)Oアルキルの基であり得る。
「アミド」又は「カルボキサミド」は、−C(O)NRaRb(式中、Ra及びRbは各々独立して水素、アルキル、例えばC1〜C6アルキル、アルケニル、例えばC2〜C6アルケニル、アルキニル、例えばC2〜C6アルキニル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7ヘテロシクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(アリール)及び−C0〜C4アルキル(ヘテロアリール)から選択されるか、又はRa及びRbは結合する窒素とともにC3〜C7複素環式環を形成していてもよい)である。一実施形態では、Ra及びRb基は各々独立して上記のように任意に置換される。
「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の(すなわち、芳香族ではない)基である。炭素環式基は、典型的には3個〜7個の炭素原子の1つの環又は各々が3個〜7個の炭素原子を含有する2つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は2つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の(すなわち、芳香族ではない)基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。
「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−O−リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。
「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−フルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋(アルコールラジカルの酸素)によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「アミノアルキル」は、少なくとも1つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。
「アリール」は、芳香環(単数又は複数)中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は1つ〜3つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が6〜約14又は18であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば3,4−メチレンジオキシフェニル基を形成するN、O及びSから独立して選ばれる任意に1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員の飽和環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに1−ナフチル及び2−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。
「複素環("heterocycle," or "heterocyclic ring")」という用語は本明細書で使用される場合、少なくとも1個の環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、1つ又は複数の環原子が独立して上記の1つ又は複数の置換基で任意に置換された3個〜約12個、より典型的には3個、5個、6個、7個〜10個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の(すなわち、芳香族性なしに環内に1つ又は複数の二重及び/又は三重結合を有する)炭素環式ラジカルを指す。複素環は3〜7の環員(2個〜6個の炭素原子並びにN、O、P及びSから選択される1個〜4個のヘテロ原子)を有する単環、又は6〜10の環員(4個〜9個の炭素原子並びにN、O、P及びSから選択される1個〜6個のヘテロ原子)を有する二環(bicycle)、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に1章、3章、4章、6章、7章及び9章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に13巻、14巻、16巻、19巻及び28巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H−インドリル、キノリジニル、N−ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。1個又は2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の1つ又は複数の置換基で独立して任意に置換される。
「複素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−O−リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。
「ヘテロアリール」はN、O及びSから選ばれる1個〜3個、若しくは幾つかの実施形態では1個若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式芳香環、又はN、O及びSから選ばれる1個〜3個、若しくは幾つかの実施形態では1個若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも1つの5員〜7員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には5個〜7個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は9員又は10員のヘテロアリール基、すなわち1つの5員〜7員芳香環が第2の芳香族又は非芳香環に縮合した9個又は10個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は2を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のS及びO原子の総数は1を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の1つ又は複数の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素−O−リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。
「ヘテロシクロアルキル」は飽和環基である。これは例えばN、S及びOから独立して選ばれる1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には3個〜約8個の環原子又は4個〜6個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。
「モノ−及び/又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して本明細書で規定のアルキル基から選ばれる。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント(optical implant)も含み得る。
「医薬組成物」は式Iの化合物又は塩等の少なくとも1つの活性薬剤と、担体等の少なくとも1つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤(Pharmaceutical combinations)」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも2つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg又はKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等)とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら2つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは0〜4である)等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
本発明の医薬組成物/合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも宿主への投与に不適切ではない、医薬組成物/合剤の調製に有用な賦形剤を意味し、一実施形態では、獣医学的使用及びヒトへの医薬使用に許容可能な賦形剤が含まれる。本出願で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、1つ及び2つ以上のかかる賦形剤の両方を含む。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、補体D因子経路の変調を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」はまた、例えば哺乳動物、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す。
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にin vivoで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の障害のいずれかの治療、又は宿主、典型的にはヒトにおける本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害と関連する根本原因若しくは症状の制御若しくは改善に有用な本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のin vivo生成の条件を変調する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。
「式Iの化合物を少なくとも1つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、式Iの化合物及び更なる活性薬剤(複数の場合もあり)を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は式Iの化合物及び少なくとも1つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けた投与のための別個の投薬形態で与えることを意味する。幾つかの実施形態では、式Iの化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。幾つかの実施形態では、更なる活性薬剤(単数又は複数)は処方箋を必要としない。式Iの化合物又は少なくとも1つの更なる活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤又は局部接触によって行われ得る。
本発明の医薬組成物/合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に症状の改善等の治療効果をもたらすのに効果的な量、例えば黄斑変性の症状を低減するのに効果的な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の補体D因子の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
II. 活性化合物の詳細な説明
本発明によると、式I:
の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物が提供される。式Iは中心コア、L−B置換基及び(C=O)A置換基を有するとみなすことができる。A基上のR12又はR13がアミド置換基である式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物が補体D因子の優れた阻害剤であり、したがって補体D因子の変調を必要とする宿主を治療するのに有効量として使用することができることが発見された。
本発明によると、式I:
可変部分、例えばA、B、R1〜R3’及びLにおける変化を伴う式Iに含まれる化合物の非限定的な例を下記に例示する。本開示は、安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。
式II〜XXX
一態様では、本開示は、式Iの範囲内である式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX及びXXXの化合物及び塩を含む。式II〜XXXに示される可変部分は、式Iについて発明の概要の欄に記載の定義又は本開示に記載の定義のいずれかを有する。
一態様では、本開示は、式Iの範囲内である式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX及びXXXの化合物及び塩を含む。式II〜XXXに示される可変部分は、式Iについて発明の概要の欄に記載の定義又は本開示に記載の定義のいずれかを有する。
これらの実施形態において、R1又はR3が炭素に付着する場合、R2/R2’のように2つの独立した付着が存在する可能性があり、これらの式は全てのかかる変化を含むとみなされることを理解されたい。
さらに、本開示は、下記の実施形態において以下の条件の少なくとも1つが満たされる式Iの化合物及びその塩、並びに薬学的に許容可能な組成物、並びにその下位式(II〜XXX)のいずれかを含む。
R12及びR13のアミド置換基
A基上のR12又はR13がアミド置換基である式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は組成物が補体D因子の優れた阻害剤であることが発見された。
A基上のR12又はR13がアミド置換基である式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は組成物が補体D因子の優れた阻害剤であることが発見された。
R12及びR13の一方がR31から選ばれ、R12及びR13の他方がR32から選ばれる。別の実施形態では、R12及びR13が各々独立してR32から選択され得る。
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシ、−C(O)OR9、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)NR9R10、−SO2R9、−SO2NR9R10、−OC(O)R9及び−C(NR9)NR9R10から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ以外のR31は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合もR31はフェニル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環から選ばれる1つの置換基でも任意に置換され、そのフェニル又は4員〜7員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、(−C0〜C4アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
R32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換される。
一実施形態では、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37である場合、BはC2〜C6アルケニル、(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)、単環式若しくは二環式の炭素環、又は単環式複素環ではない。
幾つかの実施形態では、R32は、
から選択される。
非限定的なR12/R13の実施形態
一実施形態では、R12はR32である。
一実施形態では、R12はR32である。
一実施形態では、R13はR32である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−C(O)NR21R37である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−C(O)NR24R25である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−C(O)NR9R37である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−C(O)NR21SO2R22である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−NR9C(O)OR10である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−NR9C(O)OR23である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−NR9C(O)R21である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−NR9C(O)NR9R10である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−NR9C(O)NR10R23である。
一実施形態では、R12はR32であり、これは−NR9C(O)NR24R25である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−C(O)NR21R37である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−C(O)NR24R25である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−C(O)NR9R37である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−C(O)NR21SO2R22である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−NR9C(O)OR10である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−NR9C(O)OR23である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−NR9C(O)R21である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−NR9C(O)NR9R10である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−NR9C(O)NR10R23である。
一実施形態では、R13はR32であり、これは−NR9C(O)NR24R25である。
一実施形態では、本開示は、
R12及びR13の一方がHであり、R12及びR13の他方がR32であり、
ここでR32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
R12及びR13の一方がHであり、R12及びR13の他方がR32であり、
ここでR32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
R1、R1’、R2及びR3’が全て水素であり、
R2がフルオロであり、R3が水素、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R5が水素、ハロゲン又はC1〜C2アルキルであり、
R11、R13、R14及びR15が存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C2アルキルアミノ)、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれ、
X12がCR12であり、
R12がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
R1、R1’、R2及びR3’が全て水素であり、
R2がフルオロであり、R3が水素、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R5が水素、ハロゲン又はC1〜C2アルキルであり、
R11、R13、R14及びR15が存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C2アルキルアミノ)、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれ、
X12がCR12であり、
R12がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25、及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
一実施形態では、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37である場合、BはC2〜C6アルケニル、(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)、単環式若しくは二環式の炭素環、又は単環式複素環ではない。
一実施形態では、本開示は、
mが0又は1であり、
R2がハロゲンであり、R2’が水素又はハロゲンであり、R3が水素、ハロゲン、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R6が−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C7シクロアルキル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R12及びR13の一方が水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、R12及びR13の他方がR32であり、
ここでR32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
mが0又は1であり、
R2がハロゲンであり、R2’が水素又はハロゲンであり、R3が水素、ハロゲン、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R6が−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C7シクロアルキル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R12及びR13の一方が水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、R12及びR13の他方がR32であり、
ここでR32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、
R12及びR13の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、R12及びR13の他方がR32であり、
ここでR32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
R12及びR13の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、R12及びR13の他方がR32であり、
ここでR32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選ばれ、その各々が任意に置換され、
ここでR9、R10、R21、R22、R23、R24、R25及びR37は上記の発明の概要の欄に規定されるとおりである、
式Iの化合物を提供する。
一実施形態では、R32は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
中心コア部分
式I中の中心コア部分を下記に例示する:
(式中、Q1はN(R1)又はC(R1R1’)であり、
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)−C(R2R2’)、S、O、N(R2)又はC(R2R2’)Oであり、
Q3はN(R3)、S又はC(R3R3’)であり、
X1及びX2は独立してN若しくはCHであるか、又はX1及びX2はともにC=Cであり、
ここでQ1、Q2、Q3、X1及びX2は安定した化合物が得られるように選択される)。
式I中の中心コア部分を下記に例示する:
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)−C(R2R2’)、S、O、N(R2)又はC(R2R2’)Oであり、
Q3はN(R3)、S又はC(R3R3’)であり、
X1及びX2は独立してN若しくはCHであるか、又はX1及びX2はともにC=Cであり、
ここでQ1、Q2、Q3、X1及びX2は安定した化合物が得られるように選択される)。
環
の非限定的な例を下記に例示する(いずれも下記により詳細に記載されるようなR1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’により他の形で置換されていてもよい)。
(式中、qは0、1、2又は3であり、rは1、2又は3である)
R及びR’は独立してH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選ばれ、ここで各々の基は任意に置換されていてもよく、又は所望の特性をもたらす本明細書の任意の他の置換基であってもよい。幾つかの実施形態では、環は1つ又は複数のキラル炭素原子を含む。本発明は、キラル炭素を鏡像異性体又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として与えることができる実施形態を含む。環が2つ以上の立体中心を含む場合、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが個々の種として本発明に含まれる。
ZはF、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2又はCD3である。
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’はいずれの場合にも適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6チオアルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、アミノC1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)OR9、−OC(O)R9、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−OC(O)NR9R10、−NR9C(O)OR10、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれ、ここでR9及びR10はいずれの場合にも独立して水素、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)及び−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれる。
非限定的な中心コアの実施形態
代替的な実施形態では、R1及びR1’又はR3及びR3’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、R2及びR2’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はR2及びR2’がともに3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよい。
代替的な実施形態では、R1及びR1’又はR3及びR3’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、R2及びR2’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はR2及びR2’がともに3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよい。
いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C4アルキル(特にメチルを含む)、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルカノイル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
代替的な実施形態では、R1及びR2はともに3員の炭素環を形成していてもよく、R1及びR2はともに4員〜6員の炭素環若しくはアリール環、若しくはN、O及びSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、又はR2及びR3は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに3員〜6員の炭素環若しくはアリール環、又は3員〜6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよい。
いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C4アルキル(特にメチルを含む)、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルカノイル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態では、中心コア部分はプロリンである。
一実施形態では、中心コア部分は4−フルオロプロリンである。
一実施形態では、R1、R1’、R2’、R3及びR3’は存在する場合に全て水素であり、R2はフルオロである。
一実施形態では、R1、R1’、R2’及びR3’は存在する場合に全て水素であり、R2はフルオロであり、R3は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)である。
一実施形態では、R1及びR2はともに3員〜6員のシクロアルキル基を形成し、R1’、R2’、R3及びR3’は存在する場合に全て水素である。
一実施形態では、R1、R1’、R3及びR3’は存在する場合に全て水素であり、R2及びR2’はともに1個又は2個の酸素原子を有する5員又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
一実施形態では、R1は水素であり、R2はフルオロである。
一実施形態では、R1及びR2は接合して3員環を形成する。
本開示は、中心のピロリジンがビニル置換された式Iの化合物、例えば、
を含む。
一実施形態では、式Iの化合物は構造:
を有する。
一実施形態では、中心のピロリジンはN、O、S又はSi等の第2のヘテロ原子がピロリジン環に付加すること、例えば、
により修飾される。
本開示の範囲内の別の修飾は、中心のピロリジン環上の置換基がR7又はR8に接合して5員又は6員の複素環が形成されること、例えば、
である。
上記に開示される修飾を有する化合物の例としては、
が挙げられる。
中心コアのL−B置換基
式I中の中心コアのL−B置換基を下記に例示する:
式I中の中心コアのL−B置換基を下記に例示する:
Lは結合であるか、又は式:
(式中、R17は水素、C1〜C6アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、mは0、1、2又は3である)から選ばれる。
Bは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子及び1つの環当たり4個〜7個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C4アルキル)(アリール)、−(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)又は−(C0〜C4アルキル)(ビフェニル)である。
いずれの場合もBは非置換であるか、又はR33及びR34から独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基、並びにR35及びR36から選ばれる0若しくは1つの置換基で置換される。
R33はハロゲン、ヒドロキシル、−COOH、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキルNR9R10、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる。
R34はニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6チオアルキル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21R22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NR9S(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JNR21C(O)OR22、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR10R22、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21及び−JC(O)OR23から独立して選ばれ、いずれの場合もR34は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
R35はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個〜7個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選ばれ、いずれの場合もR35は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
R36はテトラゾリル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C1〜C2アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、B及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから独立して選ばれ、いずれの場合もR36は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
Jはいずれの場合にも独立して共有結合、C1〜C4アルキレン、−OC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン及びC2〜C4アルキニレンから選ばれる。
一実施形態では、−L−B−は、
(式中、R26及びR27は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ及びC1〜C2ハロアルキルチオから選ばれる)である。
非限定的なL−Bの実施形態
別の実施形態では、−L−B−は、
(式中、R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選ばれ、mは0又は1であり、
R26、R27及びR28は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−及び−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR26、R27及びR28は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル−及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
R29は水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)である。
別の実施形態では、−L−B−は、
R26、R27及びR28は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−及び−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR26、R27及びR28は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル−及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
R29は水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)である。
一実施形態では、mは0である。
一実施形態では、本開示は、Bが2−フルオロ−3−クロロフェニルである式Iの化合物及び塩を更に含む。別の実施形態では、2−ブロモ−ピリジン−6−イル、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、2,2−ジクロロシクロプロピルメチル又は2−フルオロ−3−トリメチルシリルフェニル等の別の炭素環式、アリール、複素環式又はヘテロアリール基が使用される。
別の実施形態では、Bはフェニル、ピリジル又はインダニルであり、その各々が非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、(フェニル)C0〜C2アルキル、(ピリジル)C0〜C2アルキルから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
別の実施形態では、Bはクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−SCF3、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、いずれの場合もクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−SCF3以外の置換基は任意に置換されていてもよい。
幾つかの実施形態では、Bは2−フルオロ−3−クロロフェニル又は2−フルオロ−3−トリフルオロメトキシフェニル基である。
一実施形態では、Bはハロゲン、C1〜C2アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。
一実施形態では、Bはハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルである。
一実施形態では、R23はいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれる。
一実施形態では、Bは、
(式中、R27は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、R28は水素又はハロゲンであり、R29は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)から選択される。
中心コアの(C=O)A置換基
式I中の中心コアの(C=O)A置換基を下記に例示する:
式I中の中心コアの(C=O)A置換基を下記に例示する:
Aは、
から選ばれる基である。
R4は−CHO、−CONH2、C2〜C6アルカノイル、水素、−SO2NH2、−C(CH2)2F、−CH(CF3)NH2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C2アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、
から選ばれ、いずれの場合も水素、−CHO及び−CONH2以外のR4は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシの1つ若しくは複数で置換される。
R5及びR6は独立して−CHO、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、C2〜C6アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOH、−SO2NH2、ビニル、C1〜C6アルキル(メチルを含む)、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−P(O)(OR9)2、−OC(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、−NR9C(O)R10、フェニル、又は5員若しくは6員のヘテロアリールから選ばれる。
水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6は各々非置換であるか、又は任意に置換される。例えば、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
R6’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)若しくはC1〜C4アルコキシであるか、又はR6及びR6’はともにオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成していてもよい。
R7は水素、C1〜C6アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)である。
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ及び(C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C2アルキルから選ばれるか、又はR8及びR8’はともにオキソ基を形成するか、又はR8及びR8’は結合する炭素とともに3員の炭素環を形成していてもよい。
R16は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基を含んでいてもよい。
R19は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、−SO2C1〜C6アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7ヘテロシクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(アリール)、C0〜C4アルキル(ヘテロアリール)であり、ここで水素以外のR19は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−COOH及び−C(O)OC1〜C4アルキルから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
X11はN又はCR11である。
X12はN又はCR12である。
X13はN又はCR13である。
X14はN又はCR14である。
X11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNである。
R11、R14及びR15はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−O(PO)(OR9)2、−(PO)(OR9)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルケニル(アリール)、C2〜C6アルケニル(シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル(複素環)、C2〜C6アルケニル(ヘテロアリール)、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルキニル(アリール)、C2〜C6アルキニル(シクロアルキル)、C2〜C6アルキニル(複素環)、C2〜C6アルキニル(ヘテロアリール)、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる。
一実施形態では、R5及びR6は独立して−CHO、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、C2〜C6アルカノイル及び水素から選ばれる。
一実施形態では、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
一実施形態では、R8及びR8’は独立して水素又はメチルである。
一実施形態では、R8及びR8’は水素である。
一実施形態では、R7は水素又はメチルである。
一実施形態では、R7は水素である。
式IA、IB、IC及びIDの実施形態
本発明を更に示すために、式IA、IB、IC及びIDの様々な実施形態を提示する。これらは、本発明に提示の化合物における変化の一部を示すために例として提示され、式I〜XXXのいずれにも適用することができる。
本発明を更に示すために、式IA、IB、IC及びIDの様々な実施形態を提示する。これらは、本発明に提示の化合物における変化の一部を示すために例として提示され、式I〜XXXのいずれにも適用することができる。
一態様では、本開示は式IA:
(式中、R6、R13及びBはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る)の化合物及び塩を含む。
別の態様では、本開示は式IB、IC及びIDの化合物及び塩を含む。
式IA、IB、IC及びIDにおいて、可変部分は安定した化合物をもたらす本明細書に記載の定義のいずれかを含み得る。幾つかの実施形態では、以下の条件が式IB及びICに適用される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=0であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがヘテロアリールである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、R13がHであり、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアルカノイルであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1がHであり、R2がFであり、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
幾つかの実施形態では、m=1であり、R1及びR2が接合して3員環を形成し、R6がアミドであり、R12がHであり、R13がR32であり、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23又は−NR9C(O)NR24R25であり、その各々が任意に置換され、Bがフェニルである式IB及びICを含む構造が提供される。
式VIIの実施形態
本発明を更に示すために、式VIIの様々な実施形態を提示する。一態様では、本開示は式VII:
(式中、R1、R2、R2’及びR3は独立して水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキルNR9R10、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれ、
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、
R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルカノイル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル又はC1〜C2ハロアルコキシであり、
R6は−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(シクロプロピル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R11及びR14は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−OC0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる)の化合物及び塩を含む。
本発明を更に示すために、式VIIの様々な実施形態を提示する。一態様では、本開示は式VII:
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、
R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルカノイル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル又はC1〜C2ハロアルコキシであり、
R6は−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(シクロプロピル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R11及びR14は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−OC0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる)の化合物及び塩を含む。
式Iのプロドラッグも開示の範囲内である。
III. 医薬品の調製
本明細書に開示の化合物は純粋な(neat)化学物質として投与することができるが、治療を必要とする宿主に対して有効量の選択される本明細書に記載の式Iの化合物を含む医薬組成物としても投与することができる。したがって、本開示は、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容可能な塩を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性薬剤として式Iの化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、式Iの化合物及び少なくとも1つの更なる活性薬剤を含有し得る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg又は約200mg〜約600mgの式Iの化合物、及び任意に約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg又は約200mg〜約600mgの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg又は750mgの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。医薬組成物はモル比の式Iの化合物及び更なる活性薬剤も含み得る。例えば、医薬組成物は約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1又は約1.5:1〜約4:1のモル比の別の抗炎症剤を含有し得る。
本明細書に開示の化合物は純粋な(neat)化学物質として投与することができるが、治療を必要とする宿主に対して有効量の選択される本明細書に記載の式Iの化合物を含む医薬組成物としても投与することができる。したがって、本開示は、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容可能な塩を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性薬剤として式Iの化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、式Iの化合物及び少なくとも1つの更なる活性薬剤を含有し得る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg又は約200mg〜約600mgの式Iの化合物、及び任意に約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg又は約200mg〜約600mgの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg又は750mgの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。医薬組成物はモル比の式Iの化合物及び更なる活性薬剤も含み得る。例えば、医薬組成物は約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1又は約1.5:1〜約4:1のモル比の別の抗炎症剤を含有し得る。
本明細書で開示される化合物は経口で、局部的に、非経口的に、吸入又はスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内、頭蓋内、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ又は点眼剤として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
担体には賦形剤及び希釈剤が含まれ、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高純度及び十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤(glidents)、潤滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は2つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で潤滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
医薬組成物/合剤は経口投与用に配合することができる。これらの組成物は所望の結果を達成する任意の量の式Iの活性化合物、例えば0.1重量%〜99重量%(wt.%)の式Iの化合物、通常は少なくとも約5wt.%の式Iの化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、約25wt.%〜約50wt.%又は約5wt.%〜約75wt.%の式Iの化合物を含有する。
本発明の補体D因子阻害剤は例えば全身的又は局所的に投与することができる。全身投与としては、例えば経口投与、経皮投与、皮下投与、腹腔内投与、皮下投与、経鼻投与、舌下投与又は直腸投与が挙げられる。眼投与のための局所投与としては、局部投与、硝子体内投与、眼周囲投与、経強膜投与、球後投与、強膜近傍(juxtascleral)投与、テノン嚢下(sub-tenon)投与、又は眼内デバイスによる投与が挙げられる。阻害剤は硝子体内若しくは経強膜的に埋め込まれた持続送達デバイス、又は他の既知の局所眼送達手段を介して送達することができる。
IV. 治療方法
本明細書に開示の化合物及び医薬組成物は補体経路、特に補体D因子によって変調される経路によって媒介される障害の治療又は予防に有用である。幾つかの実施形態では、障害は宿主における炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は補体D因子関連障害である。一実施形態では、障害は眼障害である。本開示の化合物及び組成物によって治療又は予防され得る補体媒介障害としては、敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群(SIRS)、虚血/再灌流傷害(I/R傷害)、乾癬、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス(SLE)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、遺伝性血管浮腫、多発性硬化症、外傷、熱傷、毛細血管漏出症候群、肥満、糖尿病、アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、癲癇、加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、嚢胞性線維症、心筋梗塞、ループス腎炎、クローン病、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、胎児消失の予防、生体材料反応(例えば血液透析、インプラントにおける)、C3糸球体腎炎、腹部大動脈瘤、視神経脊髄炎(NMO)、血管炎、神経障害、ギランバレー症候群、外傷性脳損傷、パーキンソン病、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、IL−2療法時のインターロイキン−2誘導毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、成人呼吸窮迫症候群、火傷又は凍傷を含む熱傷害(thermal injury)、心筋炎、虚血後再灌流病態、バルーン血管形成術、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポストポンプ(post-pump)症候群、血液透析、腎臓虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、組織再生及び神経再生が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、他の既知の補体関連疾患は肺疾患及び障害、例えば呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成粉塵疾患(fibrogenic dust diseases)、不活性粉塵及び鉱物(例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸に起因する)、煙傷害(smoke injury)、熱傷害(例えば火傷、凍傷)、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫性疾患、グッドパスチャー症候群、肺血管炎、微量免疫型血管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病及びブドウ膜炎の他の亜型を含む)、抗リン脂質抗体症候群、関節炎、自己免疫心臓病、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、バラクワ−サイモン(Barraquer-Simons)症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス(systemic lupus)、エリテマトーデス(lupus erythematosus)、移植、中枢神経系の疾患及び他の神経変性病態、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱形成性皮膚疾患(水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む)、眼部瘢痕性類天疱瘡、MPGN II、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト小柳原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天痘瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症及び網膜静脈閉塞である。
本明細書に開示の化合物及び医薬組成物は補体経路、特に補体D因子によって変調される経路によって媒介される障害の治療又は予防に有用である。幾つかの実施形態では、障害は宿主における炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は補体D因子関連障害である。一実施形態では、障害は眼障害である。本開示の化合物及び組成物によって治療又は予防され得る補体媒介障害としては、敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群(SIRS)、虚血/再灌流傷害(I/R傷害)、乾癬、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス(SLE)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、遺伝性血管浮腫、多発性硬化症、外傷、熱傷、毛細血管漏出症候群、肥満、糖尿病、アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、癲癇、加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、嚢胞性線維症、心筋梗塞、ループス腎炎、クローン病、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、胎児消失の予防、生体材料反応(例えば血液透析、インプラントにおける)、C3糸球体腎炎、腹部大動脈瘤、視神経脊髄炎(NMO)、血管炎、神経障害、ギランバレー症候群、外傷性脳損傷、パーキンソン病、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、IL−2療法時のインターロイキン−2誘導毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、成人呼吸窮迫症候群、火傷又は凍傷を含む熱傷害(thermal injury)、心筋炎、虚血後再灌流病態、バルーン血管形成術、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポストポンプ(post-pump)症候群、血液透析、腎臓虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、組織再生及び神経再生が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、他の既知の補体関連疾患は肺疾患及び障害、例えば呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成粉塵疾患(fibrogenic dust diseases)、不活性粉塵及び鉱物(例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸に起因する)、煙傷害(smoke injury)、熱傷害(例えば火傷、凍傷)、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫性疾患、グッドパスチャー症候群、肺血管炎、微量免疫型血管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病及びブドウ膜炎の他の亜型を含む)、抗リン脂質抗体症候群、関節炎、自己免疫心臓病、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、バラクワ−サイモン(Barraquer-Simons)症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス(systemic lupus)、エリテマトーデス(lupus erythematosus)、移植、中枢神経系の疾患及び他の神経変性病態、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱形成性皮膚疾患(水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む)、眼部瘢痕性類天疱瘡、MPGN II、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト小柳原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天痘瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症及び網膜静脈閉塞である。
幾つかの実施形態では、補体媒介疾患は眼疾患(初期又は血管新生型の加齢黄斑変性及び地図状萎縮を含む)、自己免疫疾患(関節炎、関節リウマチを含む)、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝異常を含む脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療への使用に好適である。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、加齢黄斑変性(AMD)を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、多発性硬化症を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、重症筋無力症を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、C3糸球体腎炎を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、腹部大動脈瘤を治療する方法が提供される。別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、視神経脊髄炎(NMO)を治療する方法が提供される。
幾つかの実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に有効量の本発明の式Iの化合物を投与することによって炎症性障害又は補体関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容可能な塩を、D因子媒介炎症性障害を有する患者に与えることによって炎症性障害、より一般には免疫障害、自己免疫障害又は補体D因子関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。式Iの化合物又は塩は活性薬剤のみとして与えても、又は1つ若しくは複数の更なる活性薬剤とともに与えてもよい。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、補体カスケードにおける機能不全と関連する障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、被験体において副補体経路の活性化を阻害する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、被験体におけるD因子活性を変調する方法が提供される。
「予防」は本開示で使用される場合、化合物を投与していない患者における症状の発現の可能性と比較して、化合物を予防的に投与した患者において症状の発現の可能性を低減すること、又は化合物を投与していない、障害若しくは病態を有する患者が経験する症状の重症度と比較して、化合物を予防的に投与した患者における症状の重症度を低減することを意味する。代替的な実施形態では、有効量の式Iの化合物を補体D因子関連障害の予防又は予防法に使用する。
有効量の本発明の医薬組成物/合剤は、(a)炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害又は補体D因子関連疾患を含む補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する、(b)炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害又は補体D因子関連疾患の退行をもたらす、又は(c)炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害又は補体D因子関連疾患の治癒をもたらすのに十分な量であり得る。
有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、臨床効果をもたらすために患者に投与した場合に十分な量の活性薬剤も与える。かかる量は、例えば薬剤の血中濃度を検査することによって実験的に、又はバイオアベイラビリティを算出することによって理論的に確認することができる。
V. 併用療法
一実施形態では、式Iの化合物又は塩は、少なくとも1つの更なる補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機序を有する第2の活性化合物と組み合わせて又は交互に与えることができる。一実施形態では、式Iの化合物又は塩は補体C5阻害剤又はC5転換酵素阻害剤と組み合わせて与えることができる。別の実施形態では、式Iの化合物又は塩はエクリズマブと組み合わせて与えることができる。一実施形態では、式Iの化合物又は塩はD因子の更なる阻害剤と組み合わせて与えることができる。
一実施形態では、式Iの化合物又は塩は、少なくとも1つの更なる補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機序を有する第2の活性化合物と組み合わせて又は交互に与えることができる。一実施形態では、式Iの化合物又は塩は補体C5阻害剤又はC5転換酵素阻害剤と組み合わせて与えることができる。別の実施形態では、式Iの化合物又は塩はエクリズマブと組み合わせて与えることができる。一実施形態では、式Iの化合物又は塩はD因子の更なる阻害剤と組み合わせて与えることができる。
一実施形態では、式Iの化合物又は塩は、プロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物とともに与えることができる。一実施形態では、式Iの化合物又は塩はリトナビルとともに与えることができる。
非限定的な実施形態では、式Iの化合物又は塩はプロテアーゼ阻害剤、可溶性補体調節因子、治療用抗体(モノクローナル又はポリクローナル)、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト又はsiRNAとともに与えることができる。
これらのカテゴリーの活性薬剤の非限定的な例は以下のとおりである:
プロテアーゼ阻害剤:血漿由来C1−INH濃縮物、例えばCetor(商標)(Sanquin)、Berinert−P(商標)(CSL Behring、Lev Pharma)及びCinryze(商標)、並びに組み換えヒトC1阻害剤、例えばRhucin(商標)、
可溶性補体調節因子:可溶性補体受容体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)、sCR1−sLex/TP−20(Avant Immunotherapeutics)、MLN−2222/CAB−2(Millenium Pharmaceuticals)、Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)、
治療用抗体:エクリズマブ/Soliris(Alexion Pharmaceuticals)、パキセリズマブ(Alexion Pharmaceuticals)、オファツムマブ(Genmab A/S)、TNX−234(Tanox)、TNX−558(Tanox)、TA106(Taligen Therapeutics)、ニュートラツマブ(G2 Therapies)、抗プロパージン(Novelmed Therapeutics)、HuMax−CD38(Genmab A/S)、
補体成分阻害剤:Compstatin/POT−4(Potentia Pharmaceuticals)、ARC1905(Archemix)、
受容体アゴニスト:PMX−53(Peptech Ltd.)、JPE−137(Jerini)、JSM−7717(Jerini)、
その他:組み換えヒトMBL(rhMBL;Enzon Pharmaceuticals)。
プロテアーゼ阻害剤:血漿由来C1−INH濃縮物、例えばCetor(商標)(Sanquin)、Berinert−P(商標)(CSL Behring、Lev Pharma)及びCinryze(商標)、並びに組み換えヒトC1阻害剤、例えばRhucin(商標)、
可溶性補体調節因子:可溶性補体受容体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)、sCR1−sLex/TP−20(Avant Immunotherapeutics)、MLN−2222/CAB−2(Millenium Pharmaceuticals)、Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)、
治療用抗体:エクリズマブ/Soliris(Alexion Pharmaceuticals)、パキセリズマブ(Alexion Pharmaceuticals)、オファツムマブ(Genmab A/S)、TNX−234(Tanox)、TNX−558(Tanox)、TA106(Taligen Therapeutics)、ニュートラツマブ(G2 Therapies)、抗プロパージン(Novelmed Therapeutics)、HuMax−CD38(Genmab A/S)、
補体成分阻害剤:Compstatin/POT−4(Potentia Pharmaceuticals)、ARC1905(Archemix)、
受容体アゴニスト:PMX−53(Peptech Ltd.)、JPE−137(Jerini)、JSM−7717(Jerini)、
その他:組み換えヒトMBL(rhMBL;Enzon Pharmaceuticals)。
実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって加齢黄斑変性(AMD)を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明の組成物は抗VEGF薬と組み合わせて投与される。抗VEGF薬の非限定的な例としては、アフリベルセプト(Eylea(商標);Regeneron Pharmaceuticals)、ラニビズマブ(Lucentis(商標):Genentech及びNovartis)、及びペガプタニブ(Macugen(商標);OSI Pharmaceuticals及びPfizer)、ベバシズマブ(Avastin;Genentech/Roche)、酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、並びにトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、式Iの化合物は眼の障害を治療するために第2の作用物質と組み合わせることができる。
眼用途に組み合わせて使用することができる治療剤のタイプの例としては、抗炎症薬、抗菌剤、血管新生阻害薬、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、降眼圧薬及びそれらの組合せが挙げられる。治療剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタブ、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンB、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン(desamethazone)、エコナゾール、セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンB、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子(VEGF)薬、VEGF抗体、VEGF抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス及びそれらの組合せが挙げられる。本明細書に開示の組成物及び方法によって治療することができる眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性角膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス角膜内皮変性症、シェーグレン症候群、スティーブンスジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防法及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎(トキソプラスマ症を含む)、全ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防法及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障並びにそれらの組合せが挙げられる。
式Iの化合物又は式Iの化合物及び別の活性薬剤の組合せは、硝子体腔、網膜下腔、脈絡膜下腔、上強膜、結膜、強膜、前房及び角膜、並びにそれらの一部分(例えば上皮下、基質内、内皮)への注射によって眼の一部分に投与することができる。
代替的な実施形態では、式Iの化合物又は式Iの化合物及び別の活性薬剤の組合せは、硝子体腔、網膜下腔、脈絡膜下腔、上強膜、結膜、強膜又は前房及び角膜、並びにそれらの一部分(例えば上皮下、基質内、内皮)に位置する病態を治療するため粘膜浸透粒子と結合することによって眼の一部分に投与することができる。粘膜浸透粒子は当該技術分野で既知であり、例えばKala Pharmaceuticalsの国際公開第2013166436号(その全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に記載されている。
他の実施形態では、眼への局部投与に好適な式Iの化合物を含む組成物が提供される。医薬組成物は、式Iの化合物を含むコア粒子を含み、式Iの化合物がコア粒子の少なくとも約80wt%を占め、コーティングが1つ又は複数の表面改変物質を含み、1つ又は複数の表面改変物質がポロキサマー、ポリ(ビニルアルコール)又はポリソルベートの少なくとも1つを含む複数のコーティング粒子を含む。1つ又は複数の表面改変物質は、コア粒子の外表面上に少なくとも0.01分子/nmの密度で存在する。1つ又は複数の表面改変物質は、医薬組成物中に約0.001重量%〜約5重量%の量で存在する。上記複数のコーティング粒子は約1ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、1つ又は複数の眼に許容可能な担体、添加剤及び/又は希釈剤も含む。
本開示の方法での使用に好適な粒子が楕円体、棒、円板、錐体、立方体、円柱、ナノヘリックス(nanohelixes)、ナノスプリング(nanosprings)、ナノリング(nanorings)、棒状粒子、矢状粒子、涙滴状粒子、テトラポッド状粒子、プリズム状粒子、並びに複数の他の幾何学的及び非幾何学的形状を含むが、これらに限定されない様々な形状で存在し得ることが当業者には理解される。幾つかの実施形態では、本件で開示される粒子は球状である。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、補体系の更なる阻害剤又は異なる生物学的作用機序を有する別の活性化合物と組み合わせて又は交互に有効量投与することによって発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、エクリズマブと組み合わせて又は交互に有効量投与することによって発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、補体系の更なる阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を、メトトレキサートと組み合わせて又は交互に有効量投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。
幾つかの実施形態では、式Iの化合物は以下のものから選択される少なくとも1つの抗関節リウマチ薬と組み合わせて又は交互に投与される:アスピリン(Anacin、Ascriptin、Bayer Aspirin、Ecotrin)及びサルサレート(Mono−Gesic、Salgesic)を含むサリチル酸塩;非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);ジクロフェナク(Cataflam、Voltaren)、イブプロフェン(Advil、Motrin)、ケトプロフェン(Orudis)、ナプロキセン(Aleve、Naprosyn)、ピロキシカム(Feldene)、エトドラク(Lodine)、インドメタシン、オキサプロジン(Daypro)、ナブメトン(Relafen)及びメロキシカム(Mobic)を含むシクロオキシゲナーゼ(COX−1及びCOX−2)酵素の非選択的阻害剤;セレコキシブ(Celebrex)を含む選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;アザチオプリン(Imuran)、シクロスポリン(Sandimmune、Neoral)、金塩(Ridaura、Solganal、Aurolate、Myochrysine)、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil)、レフルノミド(Arava)、メトトレキサート(Rheumatrex)、ペニシラミン(Cuprimine)及びスルファサラジン(Azulfidine)を含む疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD);アバタセプト(Orencia)、エタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)及びアナキンラ(Kineret)を含む生物製剤;ベタメタゾン(Celestone Soluspan)、コルチゾン(Cortone)、デキサメタゾン(Decadron)、メチルプレドニゾロン(SoluMedrol、DepoMedrol)、プレドニゾロン(Delta−Cortef)、プレドニゾン(Deltasone、Orasone)及びトリアムシノロン(Aristocort)を含むコルチコステロイド;オーラノフィン(Ridaura)を含む金塩;オーロチオグルコース(Solganal);Aurolate;Myochrysine;又はそれらの任意の組合せ。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物を更なる補体系の阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本発明の化合物を含む組成物をコルチコステロイドと組み合わせて又は交互に有効量投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、式Iの化合物をAubagio(テリフルノミド)、Avonex(インターフェロンβ−1a)、Betaseron(インターフェロンβ−1b)、Copaxone(酢酸グラチラマー)、Extavia(インターフェロンβ−1b)、Gilenya(フィンゴリモド)、Lemtrada(アレムツズマブ)、Novantrone(ミトキサントロン)、Plegridy(ペグインターフェロンβ−1a)、Rebif(インターフェロンβ−1a)、Tecfidera(フマル酸ジメチル)、Tysabri(ナタリズマブ)、Solu−Medrol(メチルプレドニゾロン)、高用量経口Deltasone(プレドニゾン)、H.P.Actharゲル(ACTH)及びそれらの組合せから選択される少なくとも1つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。
一態様では、式Iの化合物又は塩は免疫抑制剤又は抗炎症剤と組み合わせて又は交互に与えることができる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の化合物は少なくとも1つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンA(NEORAL(商標))、FK506(タクロリムス)、ピメクロリムス、mTOR阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス(RAPAMUNE(商標))、エベロリムス(Certican(商標))、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−7、バイオリムス−9、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス1H、S1P受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗IL−8抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT(商標))、OKT3(ORTHOCLONE OKT3(商標))、プレドニゾン、ATGAM(商標)、THYMOGLOBULIN(商標)、ブレキナルナトリウム、OKT4、T10B9.A−3A、33B3.1、15−デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドARAVA(商標)、CTLAI−Ig、抗CD25、抗IL2R、バシリキシマブ(SIMULECT(商標))、ダクリズマブ(ZENAPAX(商標))、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ISAtx−247、SDZ ASM 981(ピメクロリムス、Elidel(商標))、CTLA4lg(アバタセプト)、ベラタセプト、LFA3lg、エタネルセプト(ImmunexによりEnbrel(商標)として販売される)、アダリムマブ(Humira(商標))、インフリキシマブ(Remicade(商標))、抗LFA−1抗体、ナタリズマブ(Antegren(商標))、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。
抗炎症剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク及び任意のそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、式Iの化合物はナプロキセンナトリウム(Anaprox)、セレコキシブ(Celebrex)、スリンダク(Clinoril)、オキサプロジン(Daypro)、サルサレート(Disalcid)、ジフルニサル(Dolobid)、ピロキシカム(Feldene)、インドメタシン(Indocin)、エトドラク(Lodine)、メロキシカム(Mobic)、ナプロキセン(Naprosyn)、ナブメトン(Relafen)、ケトロラクトロメタミン(Toradol)、ナプロキセン/エソメプラゾール(Vimovo)及びジクロフェナク(Voltaren)、並びにそれらの組合せから選択される1つ又は複数の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と組み合わせられる。
VI. 式Iの化合物の調製プロセス
略語
(Boc)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CAN アセトニトリル
AcOEt、EtOAc 酢酸エチル
CH3OH、MeOH メタノール
CsF フッ化セシウム
CuI ヨウ化第一銅
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
DIEA、DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
iPr2Net N,N−ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
LiOH 水酸化リチウム
MTBE メチルtブチルエーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NEt3 トリエチルアミン
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBuOK カリウムtert−ブトキシド
TEA トリエチルアミン
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSBr ブロモトリメチルシラン
tR 保持時間
Zn(CN)2 シアン化亜鉛
略語
(Boc)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CAN アセトニトリル
AcOEt、EtOAc 酢酸エチル
CH3OH、MeOH メタノール
CsF フッ化セシウム
CuI ヨウ化第一銅
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
DIEA、DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
iPr2Net N,N−ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
LiOH 水酸化リチウム
MTBE メチルtブチルエーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NEt3 トリエチルアミン
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBuOK カリウムtert−ブトキシド
TEA トリエチルアミン
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSBr ブロモトリメチルシラン
tR 保持時間
Zn(CN)2 シアン化亜鉛
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる2つの液体クロマトグラフィー(LC)法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、NMR分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる2つの液体クロマトグラフィー(LC)法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、NMR分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
LC法A
機器:WatersのAcquity Ultra Performance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 2.1mm×50mm、1.7μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O+0.05%FA;溶媒B:CH3CN+0.05%FA
流量:0.8mL/分
勾配:15%のBで0.24分間、勾配(15%→85%のB)で3.26分間、次いで85%のBで0.5分間
検出:UV(PDA)、ELS及びMS(EIモードでのSQ)
機器:WatersのAcquity Ultra Performance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 2.1mm×50mm、1.7μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O+0.05%FA;溶媒B:CH3CN+0.05%FA
流量:0.8mL/分
勾配:15%のBで0.24分間、勾配(15%→85%のB)で3.26分間、次いで85%のBで0.5分間
検出:UV(PDA)、ELS及びMS(EIモードでのSQ)
LC法B
機器:株式会社島津製作所のLC−2010A HT
カラム:Athena、C18−WP、50×4.6mm、5μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1;溶媒B:H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
流量:3mL/分
勾配:30%のBで0.4分間、勾配(30%→100%のB)で3.4分間、次いで100%のBで0.8分間
検出:UV(220/254nm)
機器:株式会社島津製作所のLC−2010A HT
カラム:Athena、C18−WP、50×4.6mm、5μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1;溶媒B:H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
流量:3mL/分
勾配:30%のBで0.4分間、勾配(30%→100%のB)で3.4分間、次いで100%のBで0.8分間
検出:UV(220/254nm)
実施例1. 一般的な合成経路
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造1は、X1が窒素であり、PG=保護基であるN−保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造2のアミドを生成する(ここでL−BはC(O)N部分を含む)。次いで、構造2を脱保護して構造3を生成することができる。構造3を構造4(A−COOH)とカップリングして、第2のアミド結合を生成し、式I内の化合物を形成する。その化学反応を経路1に示す。
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造1は、X1が窒素であり、PG=保護基であるN−保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造2のアミドを生成する(ここでL−BはC(O)N部分を含む)。次いで、構造2を脱保護して構造3を生成することができる。構造3を構造4(A−COOH)とカップリングして、第2のアミド結合を生成し、式I内の化合物を形成する。その化学反応を経路1に示す。
代替的な実施形態では、中心コア構造5を複素環式又はヘテロアリール化合物と反応させて、構造6の化合物を生成する。一実施形態では、構造6を脱保護して、カルボン酸構造7を生成する。一実施形態では、構造7をアミンとカップリングして、式Iの化合物を生成する。この化学反応を経路2に示す。
代替的な実施形態では、構造8を脱保護して、構造9であるアミンを生成する。次いで、構造9をカップリングして、構造6であるアミドを生成する。次いで、構造6を脱保護して、構造7であるカルボン酸を生成する。次いで、構造7をカップリングして、式Iの範囲内のアミドを形成する。その化学反応を経路3に示す。
代替的な実施形態では、構造10のヘテロアリール化合物を活性化エステル構造11とカップリングして、構造12を生成する。エステルを加水分解して、酸構造13を形成する。構造13を経路1による構造3とカップリングして、構造14を生成する。構造14を限定されるものではないが、水酸化リチウム等の塩基で処理して、構造15を生成する。この化学反応を経路4に示す。
別の実施形態では、構造15をジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で処理して、イソシアネート構造16を生成する。次いで、構造16をアミン又はアルコールで処理して、式Iの尿素及びカルバメート化合物を生成するが、ここでR12置換基はNR9C(O)NR9R10、NR9C(O)NR10R23、NR9C(O)R24R25、NR9C(O)OR10又はNR9C(O)OR23である。幾つかの実施形態では、R9は水素である。構造15をアミンとカップリングして、R12置換基がC(O)NR24R25、C(O)NR9R37又はC(O)NR21SO2R22である式Iのアミドを生成することができる。幾つかの実施形態では、R9は水素である。その化学反応を経路5に示す。
代替的な実施形態では、構造17のヘテロアリール化合物を活性化エステルとカップリングして、構造18を生成する。エステルを加水分解して、酸構造19を形成する。構造19を経路1による構造3とカップリングして、構造20を生成する。構造20を限定されるものではないが、水酸化リチウム等の塩基で処理して、構造21を生成する。この化学反応を経路6に示す。
一実施形態では、経路6による構造21を、例えばジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で処理して、イソシアネート構造22を生成する。次いで、構造22をアミン又はアルコールで処理して、式I内の尿素及びカルバメート化合物を生成するが、ここでR13置換基はNR9C(O)NR9R10、NR9C(O)NR10R23、NR9C(O)R24R25、NR9C(O)OR10及びNR9C(O)OR23である。幾つかの実施形態では、R9は水素である。構造21をアミンとカップリングして、R13置換基がC(O)NR24R25、C(O)NR9R37又はC(O)NR21SO2R22である式I内のアミドを生成することができる。幾つかの実施形態では、R9は水素である。その化学反応を経路7に示す。
代替的な実施形態では、ヘテロアリール又はアリール部分を中心コアとカップリングして、8−2を生成する。保護酸8−2を脱ブロック化して、カルボン酸8−3を形成する。カルボン酸をカップリングして、アミド結合(L−B)及び8−4を形成する。次いで、ヘテロアリール又はアリール部分A’を更に誘導体化して、X11、X12、X13及びX14位置に置換基を付加し、式I内の化合物を生成することができる。この化学反応を経路8に示す。
代替的な実施形態では、構造9−1を酸構造9−2とカップリングして、構造9−3を生成する。カルボン酸構造9−3を脱ブロック化して、カルボン酸構造9−4を生成する。カルボン酸構造9−4をアミンとカップリングして、アミド結合(L−B)及び式I内の化合物を形成する。この化学反応を経路9に示す。
代替的な実施形態では、構造10−1のヘテロアリール化合物をカルボン酸で処理して、構造10−2を生成する。ヘテロアリール構造10−2をアシル化剤で処理して、構造10−3を生成することができる。代替的な実施形態では、構造10−2をカップリング条件で処理して、R6=CNを生成する。ニトリルをオキシムで処理して、R6位置にアミドを生成することができる。構造10−3を活性化エステルで処理して、構造10−4を生成する。幾つかの実施形態では、脱離基LGはハロゲン化物である。構造10−4を塩基で処理して、酸構造10−5を生成する。構造10−5を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成することができる。この化学反応を経路10に示す。
代替的な実施形態では、構造11−1のヘテロアリール化合物をカルボン酸で処理して、構造11−2を生成する。ヘテロアリール構造11−2をアシル化剤で処理して、構造11−3を生成することができる。代替的な実施形態では、構造11−2をカップリング条件で処理して、R6=CNを生成する。ニトリルをオキシムで処理して、R6位置にアミドを生成することができる。構造11−3を活性化エステルで処理して、構造11−4を生成する。幾つかの実施形態では、脱離基LGはハロゲン化物である。構造11−4を塩基で処理して、酸構造11−5を生成する。構造11−5を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成する。その化学反応を経路11に示す。
代替的な実施形態では、構造12−1のヘテロアリール化合物をカルボン酸で処理して、構造12−2を生成する。ヘテロアリール構造12−2をアシル化剤で処理して、構造12−3を生成することができる。代替的な実施形態では、構造12−2をカップリング条件で処理して、R6=CNを生成する。ニトリルをオキシムで処理して、R6位置にアミドを生成することができる。構造12−3を活性化エステルで処理して、構造12−4を生成する。幾つかの実施形態では、脱離基LGはハロゲン化物である。構造12−4を塩基で処理して、酸構造12−5を生成する。構造12−5を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成することができる。この化学反応を経路12に示す。
代替的な実施形態では、構造13−1のヘテロアリール化合物をカルボン酸で処理して、構造13−2を生成する。ヘテロアリール構造13−2をアシル化剤で処理して、構造13−3を生成することができる。代替的な実施形態では、構造13−2をカップリング条件で処理して、R6=CNを生成する。ニトリルをオキシムで処理して、R6位置にアミドを生成することができる。構造13−3を活性化エステルで処理して、構造13−4を生成する。幾つかの実施形態では、脱離基LGはハロゲン化物である。構造13−4を塩基で処理して、酸構造13−5を生成する。構造13−5を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成することができる。その化学反応を経路13に示す。
代替的な実施形態では、構造14−1をアミンとカップリングして、アミド結合(L−B)及び構造14−2を生成する。構造14−2をアミンとカップリングして、式I内の化合物を生成する。この化学反応を経路14に示す。
実施例2. 中心シントンの例
ZAはハロゲンである。
一実施形態では、重水素化L−プロリンシントンを開示する。重水素化シントンとしては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない:
構造Aを酸化重水素で処理して、構造Bを生成することができる。Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491、及び国際公開第2014/037480号(103頁)を参照されたい。構造Bを還元して構造Cを生成することができる。Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491を参照されたい。構造Cを光延反応条件で処理して、構造Dを生成することができる。構造BをDASTで処理して、構造Eを生成することができる。国際公開第2014/037480号を参照されたい。構造Aを重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Fを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。化合物Fを使用して構造Kを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Bを重水素化還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Gを生成することができる。構造GをDASTで処理して、構造Hを生成することができる。構造Fを使用して構造Kを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Gを使用して構造Iを生成することができる。構造JはHruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212に従って調製することができる。構造A〜Jを使用して式Iの化合物を調製することができる。
実施例3. 中央L−Bシントンの調製
経路1aでは、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,5−ジカルボン酸,5−(1,1−ジメチルエチル)エステル,(4S)−、CAS 209269−08−9を、Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144に記載のように調製することができる。工程2では、保護アザスピロ[2.4]ヘプタンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程3では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路1bでは、(4S)4−オキサゾリジンカルボン酸のヒドロクロリドをアミン保護試薬で処理する。一実施形態では、アミン保護試薬は二炭酸ジ−tert−ブチルである。別の実施形態では、3,4−オキサゾリジンジカルボン酸,3−(1,1−ジメチルエチル)エステル,(4S)−はJPM2 Pharmaceuticalsから市販されている。一実施形態では、反応は有機溶媒中、塩基の存在下で行う。一実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、塩基は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)である。工程2では、保護4−オキサゾリジンカルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程3では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路1cでは、(S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸、CAS 1129634−44−1はArk Pharmから市販されている。工程2では、カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程3では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路2aでは、市販のBoc−L−プロリンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程2では、Boc保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路2bでは、Enamineから市販されている(1R,3S,5R)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程2では、Boc保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路2cでは、Manchester Organicsから市販されている(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程2では、Boc保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路2dでは、Chem-Impexから市販されている(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)インドリン−2−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL−B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程2では、Boc保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。この化学反応をスキーム2に示す。
中心−L−B−シントンへと容易に変換することができる更なる出発物質としては、Ark Pharmから入手可能な(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボン酸、CAS 90104−21−5;Ark Pharmから購入されるシクロペンタ−1−エン−1,2−ジカルボン酸、CAS 3128−15−2;FCH Groupから市販されているイミダゾール,1H−イミダゾール−1,2−ジカルボン酸,1−(1,1−ジメチルエチル)2−エチルエステル、CAS 553650−00−3;Chem Impexから購入することができるBoc−L−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸;国際公開第2004/111041号に開示の手順に従って調製することができる化合物
;Aldrich Chemical Co.から入手可能な(S)−Boc−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸;Ark Pharmから入手可能な(1S,2S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]ヘキサン−2−カルボン酸;Alfa Aesarから入手可能な(S)−3−Boc−チアゾリジン−2−カルボン酸;Arch Bioscienceから入手可能な(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−クロロピロリジン−2−カルボン酸;Ark Pharmから入手可能な(1S,3aR,6aS)−2−(tert−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1−カルボン酸;国際公開第2004/007501号に開示のように調製することができる1,2−ピロリジンジカルボン酸,3−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−,1−(1,1−ジメチルエチル)エステル,(2S,3R)が挙げられるが、これらに限定されない。Cbz基を除去することができ、アミノ基をアルキル化して、本発明の中心コア化合物を生成することができる。
化合物
は、Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7によって開示されているように調製することができる。
化合物(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル及び(2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルは、Novartisの特許文献2に従って混合物として調製することができ、位置異性体をカップリングした後、最終的に分離して、中心コア−L−Bシントンを生成することができる。化合物(S)−Boc−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸はAldrich Chemical Co.から入手可能である。
実施例4. A−C(O)−部分の調製
A−C(O)−部分の調製の例は実施例1及び下記に見ることができる。
A−C(O)−部分の調製の例は実施例1及び下記に見ることができる。
代替的な実施形態では、構造1のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造2の化合物を生成する。構造2を構造3の活性化エステルとカップリングして、構造4を生成する。エステルを加水分解して、酸構造5を形成する。この化学反応をスキーム4aに示す。
代替的な実施形態では、ヘテロアリール化合物構造2−1をハロゲンで処理して、構造2−2を生成する。幾つかの実施形態では、ハロゲンはヨウ素である。構造2−2を活性化エステルで処理して、構造2−3を生成する。ハロゲン化物をシアン化亜鉛で処理して、ニトリル構造2−4を生成する。ニトリル構造2−4をオキシムで処理して、アミド構造2−5を生成する。エステルを酸で処理して、酸構造2−6を生成する。この化学反応をスキーム4bに示す。
実施例5. A−C(O)−部分への中心−L−B−シントンのカップリング
A−C(O)−部分への中心−L−B−シントンのカップリングの例は実施例1に見ることができる。
A−C(O)−部分への中心−L−B−シントンのカップリングの例は実施例1に見ることができる。
代替的な実施形態では、実施例4のスキーム4aによる構造5を経路1による構造3とカップリングして、構造6を生成する。構造6を限定されるものではないが、水酸化リチウム等の塩基で処理して、構造7を生成する。この化学反応をスキーム5aに示す。
一実施形態では、実施例4bによる構造2−6を中心コア−L−Bとカップリングして、構造2−7を生成する。構造2−7を塩基で処理して、カルボン酸構造2−8を生成する。一実施形態では、塩基は水酸化リチウムである。この化学反応をスキーム5bに示す。
実施例6. 式I内のアミド、カルバメート及び尿素の合成
式I内のアミド、カルバメート及び尿素の合成の例は実施例1及び下記に見ることができる。
式I内のアミド、カルバメート及び尿素の合成の例は実施例1及び下記に見ることができる。
一実施形態では、構造1を例えばジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で処理して、イソシアネート構造2を生成する。次いで、構造2をアミン又はアルコールで処理して、式I内の尿素及びカルバメート化合物を生成するが、ここでR13置換基はNR9C(O)NR9R10、NR9C(O)NR10R23、NR9C(O)R24R25、NR9C(O)OR10及びNR9C(O)OR23である。幾つかの実施形態では、R9は水素である。構造1をアミンとカップリングして、R13置換基がC(O)NR24R25、C(O)NR9R37又はC(O)NR21SO2R22である式I内のアミドを生成することができる。幾つかの実施形態では、R9は水素である。その化学反応をスキーム6aに示す。
実施例7. 中間体の合成
7A. (2S,4R)−tert−ブチル2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(2.33g、10mmol)をDMF(50ml)に溶解し、iPr2NEt(8.6ml、5当量)を添加し、続いて(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミン(3.18g、20mmol)を5℃で添加した。次いで、HATU(8g、2.1当量)を同じ温度でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌した。HPLCによって反応の完了をモニタリングした後、反応混合物を1Mクエン酸溶液(200ml+NaCl固体20g)で希釈し、DCM(150mL×2)で抽出した後、有機層をNaHCO3水溶液(100ml)で洗浄し、水(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出)によって精製して、(2S,4R)−tert−ブチル2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートを得た。
7A. (2S,4R)−tert−ブチル2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート
7B. (2S,4R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(A)
(2S,4R)−tert−ブチル2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(500mg)を4N HClジオキサン(30ml)に取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。HPLCによって反応の完了をモニタリングした後、溶媒を減圧下で除去した。残渣Aを次の反応に使用した。
7C. 2−(3−アセチル−1H−インドール−1−イル)酢酸(B)
3−アセチルインドール(10.09g)及びt−ブチルブロモアセテート(13.71g)の混合物をアセトニトリル中、炭酸カリウム(9.7g)の存在下で24時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン中の酢酸エチルの混合物で溶出して、tert−ブチル2−(3−アセチル−1H−インドール−1−イル)アセテートを得た。
tert−ブチル2−(3−アセチル−1H−インドール−1−イル)アセテートを塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸の混合物中で一晩撹拌し、メタノールで希釈し、蒸発乾固した。残渣を1M水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。水層を6M HClで酸性化し、残渣を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2−(3−アセチル−1H−インドール−1−イル)酢酸(B)を得た。
7D. 1−(3−アミノ−1H−インドール−1−イル)エタノンヒドロクロリド(C)
AgNO3(9.3g、1.07当量)のアセトニトリル撹拌溶液に、塩化ベンゾイル(7.47g、1.04当量)を0℃で滴加した。混合物を10分間撹拌した後、1H−インドール(6g、1当量)のアセトニトリル溶液を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ入れ、暗褐色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcによるISCO)によって精製して、3−ニトロ−1H−インドールを得た。
3−ニトロ−1H−インドール(1g、1当量)の乾燥THF撹拌溶液を5℃まで冷却した。次いで、tBuOK(830mg、1.2当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。塩化アセチル(525mg、1.2当量)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。HPLCによって反応の完了をモニタリングした後、溶媒を減圧下で除去し、DCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出させるISCO)によって精製して、1−(3−ニトロ−1H−インドール−1−イル)エタノンを得た。
メタノール(50mL)中の1−(3−ニトロ−1H−インドール−1−イル)エタノン(600mg、2.942mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(1.925g、8.826mmol)の混合物に、5%Pd/C(20mg)を添加した。得られた反応混合物を水素下で24時間撹拌し、反応の完了後にCelite(商標)を用いてPd/Cを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出させるISCO)によって精製して、tert−ブチル(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)カルバメートを得た。
tert−ブチル(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)カルバメート(300mg、1.1mmol)を4N HClジオキサン(10ml)に取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。この物質1−(3−アミノ−1H−インドール−1−イル)エタノンヒドロクロリド(C)を次の合成工程に直接使用した。
7E. 2−(3−アセチル−6−ヒドロキシ−1H−インドール−1−イル)酢酸(D)
6−ベンジルオキシインドールを報告された手順(Eur. J. Med Chem., (2011), 46, 756)を用いてアセチル化し、化合物Bについて記載した手順に従ってアルキル化した。ベンジル基をパラジウム炭素での水素化によって除去し、t−ブチル基を化合物Bについて記載したように再び除去した。
7F. 2−(3−アセチル−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−イル)酢酸(E)
5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール(11.08g、1当量)の200mLのDCM撹拌溶液に、ジエチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中の1M溶液;74.6mL、1.5当量)を0℃で滴加した。混合物を30分間撹拌した後、塩化アセチル(5.3mL、1.5当量)の150mLのDCM溶液を0℃で添加し、反応を0℃で1時間撹拌した。5%クエン酸水溶液を0℃で添加し、反応を室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、有機濾液を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OHで溶出させるシリカゲル)によって精製して、1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノンを得た。
50mLのアセトニトリル中の1−(5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン(6.5g、1当量)及びK2CO3(3.72g、1.1当量)の懸濁液に、tert−ブチル2−ブロモアセテート(3.92mL、1.1当量)を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を18時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、次いでセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出させるシリカゲル)によって精製して、tert−ブチル2−(3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−1−イル)アセテートを得た。
THF(80mL)中のtert−ブチル2−(3−アセチル−5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−1−イル)アセテート(6g)にPd/C(0.05当量)を添加した。反応混合物を室温、H2(1atm)下で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2及びMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出させるシリカゲル)によって精製して、tert−ブチル2−(3−アセチル−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−イル)アセテートを得た。
tert−ブチル2−(3−アセチル−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−イル)アセテート(814mg、2.8mmol)を4N HClジオキサン(10mL)に取り、得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して2−(3−アセチル−5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−イル)酢酸(E)を得て、これを次の合成工程に直接使用することができた。
実施例8. (2S,4R)−N2−(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)−N1−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(化合物F)の合成
メチル1H−インドール−5−カルボキシレート(10g、1当量)の200mLのDCM撹拌溶液に、ジエチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中の1M溶液;85.71mL、1.5当量)を0℃で滴加した。混合物を30分間撹拌した後、塩化アセチル(6mL、1.5当量)の150mLのDCM溶液を0℃で添加し、0℃で1時間撹拌した。5%クエン酸水溶液を0℃で添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OHで溶出させるシリカゲル)によって精製して、メチル3−アセチル−1H−インドール−5−カルボキシレートを得た。
50mLのアセトニトリル中のメチル3−アセチル−1H−インドール−5−カルボキシレート(6g、1当量)及びK2CO3(4.19g、1.1当量)の懸濁液に、tert−ブチル2−ブロモアセテート(4.42mL、1.1当量)を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を18時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出させるシリカゲル)によって精製して、メチル3−アセチル−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(12)を得た。
メチル3−アセチル−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(3g、9.06mmol)を4N HClジオキサン(50mL)に取り、得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りの物質である2−(3−アセチル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸を次の合成工程に直接使用した。
2−(3−アセチル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(2g、1当量)をDMF(50mL)に溶解し、iPr2NEt(3.95mL、5当量)を添加し、続いて(2S,4R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリドA(2.254g、1当量)及びHATU(5.8g、2.1当量)を5℃でゆっくりと順次添加した。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌し、1Mクエン酸溶液(100mL、10gのNaClを含有する)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、水(40mL)で洗浄し、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OHで溶出させるシリカゲル)によって精製して、メチル3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレートを得た。
メチル3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(3.86g、1当量)をTHF(20mL)及びメタノール(20mL)の混合物に取った後、水(20mL)中のLiOH(1.832g、6当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、水(30mL)を添加した。4N HClでの酸性化により白色の沈殿物が生じ、これを濾過によって回収し、真空で乾燥させた。この物質3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(F)を次の合成工程に直接使用した。
実施例9. シクロプロピル(3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−イル)カルバメートの合成
THF(20mL)中の3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(155mg、0.3mmol、1当量)の懸濁液にEt3N(38μL、1当量)を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。DPPA(64μL、1当量)を添加し、反応を窒素下、室温で18時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣アシルアジド中間体をトルエン(20mL)及びTHF(5mL)の混合物中で懸濁した。この混合物を窒素下で4時間還流させ、減圧下で蒸発乾固した。残りの粗イソシアネート(2S,4R)−1−(2−(3−アセチル−5−イソシアナト−1H−インドール−1−イル)アセチル)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(G)を次の工程に直接使用した。
化合物GをTHF(7mL)、ACN(3mL)及びシクロプロパノール(35mg、2当量)の混合物に溶解し、続いてNEt3(76μL、2当量)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OHで溶出させるシリカゲル)によって精製して、生成物シクロプロピル(3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−イル)カルバメート(187)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体)δ0.68−0.72(m,4H)、2.00−2.17(m,1H)、2.40(s,3H)、2.49−2.56(m,1H)、3.89(ddd,J=22.8,9.6,2.8Hz,1H)、4.05−4.14(m,1H)、4.32(dd,J=20.8,6.0Hz,1H)、4.42−4.49(m,2H)、5.12(d,J=17.2Hz,1H)、5.33(d,J=17.2Hz,1H)、5.50(d,J=52.8Hz,1H)、6.97−7.01(m,1H)、7.15−7.45(m,4H)、8.18(s,1H)、8.31(s,1H)、8.59(t,J=5.6Hz,1H)、9.49(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体)δ−121.8,−176.1。LC(方法1):tR=1.78分。LC/MS(EI)m/z:C28H27ClF2N4O5の[M+H]+算出値573;実測値573。
実施例10. N−(3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミドの合成
先の反応による化合物Gを、THF(7mL)、ACN(3mL)及び3,3−ジフルオロピペリジンヒドロクロリド(51.81mg、1.1当量)の混合物に溶解し、続いてNEt3(76μL、2当量)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/CH3OHで溶出させるシリカゲル)によって精製して、N−(3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミドを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体)δ1.69−1.76(m,2H)、2.01−2.17(m 3H)、2.41(s,3H)、3.52(t,J=5.2Hz,1H)、3.78−3.95(m,3H)、4.13(dd,J=9.2,12.4Hz,1H)、4.32(dd,J=20.4,6.0Hz,1H)、4.42−4.49(m,2H)、5.12(d,J=17.2Hz,1H)、5.33(d,J=17.2Hz,1H)、5.50(d,J=52.8Hz,1H)、6.99−7.03(m,1H)、7.22−7.25(m,1H)、7.29−7.48(m,3H)、8.16(s,1H)、8.19(d,J=2Hz,1H)、8.59(t,J=6Hz,1H)、8.62(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体)δ−101.06,−121.25,−176.1。LC(方法1):tR=1.82分。LC/MS(EI)m/z:C30H30ClF4N5O4の[M+H]+算出値636;実測値636。
実施例11. 3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−シクロプロピルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボキサミドの合成
メチル3−アセチル−1H−インドール−6−カルボキシレートを、MacKay et al.によって発表された手順(MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424)に従って調製した。
無水アセトニトリル(15mL)中の150mg(0.68mmol)のメチル3−アセチル−1H−インドール−6−カルボキシレート、0.12mL(0.76mmol)のtert−ブチルブロモアセテート及び249mg(0.76mmol)の炭酸セシウムの混合物を18時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc及び水の2:1混合物(30mL:15mL)に取った。2つの層を分離し、有機層をブライン(2×15mL)で洗浄した。最後に、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、283mgの生成物メチル3−アセチル−1−(2−tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−カルボキシレート(H)を黄色の固体として得た。
100mgのメチル3−アセチル−1−(2−tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−カルボキシレート(0.3mmol)をジオキサン(15mL)中の4N HCl中、室温で18時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣(中間体I)を5mLのDMFに溶解した。この溶液に140mg(0.36mmol)のAのTFA塩、続いて0.26mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mmol)を添加した。次いで、137mgの(0.36mmol)HATUを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)及び水(15mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0→10%のCH2Cl2中のMeOH)によって精製して、128mgのメチル−3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル−1H−インドール−6−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
THF(5mL)及び1N LiOH(10mL)中の128mg(0.24mmol)のメチル−3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル−1H−インドール−6−カルボキシレートの混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒(THF)を減圧下で除去し、残りの水層をEtOAc(5mL)で洗浄し、2N HClによって酸性化し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、126mgの生成物3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル−1H−インドール−6−カルボン酸を黄色の固体として得た。
177mg(0.34mmol)の3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル−1H−インドール−6−カルボン酸のDMF(8mL)撹拌溶液に207mg(1.71mmol)のシクロプロパンスルホンアミド、390mg(1.03mmol)のHATU及び0.4mL(2.4mmol)のDIEAを添加した。反応混合物を60℃まで36時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製して、63mgの所望の生成物3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−シクロプロピルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(129)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体)1.12(m,4H)、2.11(m,1H)、2.48(s,3H)、3.15(m,1H)、3.92(m,1H)、4.16(m,2H)、4.32(m,2H)、4.49(m,2H)、5.48(m,2H)、6.92(t,1H)、7.21(t,1H)、7.43(t,1H)、7.81(d,1H)、8.30(d,1H)、8.44(s,1H)、8.65(t,1H)。31F NMR(376MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体)−121.6,−176.0。LC(方法1):tR=1.52分。LC/MS(EI) m/z:C28H27ClF2N4O6Sの[M+H]+算出値621.05;実測値621.00。
実施例12. 式Iの化合物の非限定的な例の更なる合成
2−(3−アセチル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(D)
スキーム1
メチル1H−インドール−5−カルボキシレート(A、10g、1当量)の200mLのDCM撹拌溶液に、ジエチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中の1M溶液;85.71mL、1.5当量)を0℃で滴加した。混合物を30分間撹拌した後、塩化アセチル(6mL、1.5当量)の150mLのDCM溶液を0℃で添加し、撹拌を0℃で1時間続けた。5%クエン酸水溶液を0℃で添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/CH3OH)によって精製して、化合物Bを得た。
2−(3−アセチル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(D)
スキーム1
tブチルブロモアセテート(4.42mL、1.1当量)を、50mLのアセトニトリル中のメチル3−アセチル−1H−インドール−5−カルボキシレートB(6g、1当量)及びK2CO3(4.19g、1.1当量)の懸濁液に室温で滴加した。得られた混合物を18時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/EtOAc)によって精製して、化合物Cを得た。
メチル3−アセチル−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(C、3g、9.06mmol)をジオキサン(50mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣化合物Dを次の合成工程に直接使用した。
2−(3−アセチル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(E)
スキーム2
塩化アセチル(22.3mL、1.1当量)及びアルミニウムクロリド(83.7g、2.2当量)の塩化メチレン(3L)溶液に、インドール−5−カルボン酸メチルエステル(AD、50g、1当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、氷上に注ぎ、得られた固体を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をメタノールにより再びスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥させて、化合物AEを得た。
スキーム2
アセトニトリル(320mL)中のメチル3−アセチル−1H−インドール−6−カルボキシレート(AE、32g、1当量)及び炭酸カリウム(24.2g、1.2当量)に、tert−ブチルブロモアセテート(26mL、1.2当量)を室温で滴加した。反応混合物を85℃で12時間加熱し、濃縮し、残渣をDCMに溶解した。有機層を水、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。得られた固体をMTBEにより再びスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物AFを得た。
メチル3−アセチル−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−カルボキシレート(AF、3g、9.06mmol)をジオキサン(50mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣Eを次の合成工程に直接使用した。
2−(3−カルバモイル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(F)
スキーム3
メチル1H−インダゾール−5−カルボキシレート(AG、10g、1当量)のTHF(100mL)溶液に、ヨウ素(21.6g、1.5当量)及びカリウムtert−ブトキシド(16g、2.5当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水中の10%チオ硫酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。得られた固体をMTBEによりスラリー化し、濾過し、乾燥させて、化合物AH(13g)を得た。
スキーム3
DMF(300mL)中のメチル3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルボキシレート(AH、30g、1当量)及び炭酸カリウム(34.3g、2.5当量)の混合物に、tert−ブチルブロモアセテート(17.6mL、1.2当量)を室温で滴加した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。これにより得られた物質(化合物AI)を更に精製することなく次の工程に使用した。
メチル1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルボキシレート(AI、40g、1当量)、Zn(CN)2(13.5g、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(7.9g、0.1当量)、Pd2(dba)3(8.8g、0.1当量)、水(80mL)及びDMF(400mL)の混合物を窒素下、80℃で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した後、水、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで続けて洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/EtOAc)によって精製して、化合物AJを得た。
水性エタノール(500mL)、H2O/EtOH(100mL/400mL)中のメチル1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−シアノ−1H−インダゾール−5−カルボキシレート(A、20g、1当量)、アセトアルドキシム(7.5g、2当量)、Pd(OAc)2(0.7g、0.05当量)及びPPh3(1.7g、0.1当量)の混合物を窒素雰囲気下で3時間還流させた。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/EtOAc)によって精製して、化合物AKを得た。
メチル1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−カルバモイル−1H−インダゾール−5−カルボキシレート(AK、3g、9.06mmol)をジオキサン(50mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、生成物(化合物F)を次の合成工程に直接使用した。
(2S,4R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(L)
スキーム4
ジオキサン水溶液(ジオキサン400mL、H2O 100mL)中の4−ブロモ−5−フルオロアニリン(G、30g)、2−クロロフェニルボロン酸(H、60g)、K2CO3(91g)及びPd(dppf)2Cl2(19.25g)の混合物を、圧力容器内で5分間アルゴンによりパージし、100℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、精製した物質をMeOHに溶解し、HCl/MeOHで処理した。溶媒を除去し、固体をIPA−ヘプタン(1/1)で洗浄して、化合物Iを得た。
スキーム4
N−Boc−4−フルオロプロリン(J、530mg)の20mLのDCM氷冷溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.333mL、1.1当量)を撹拌しながら滴加した。撹拌をこの温度で3時間続けた後、化合物I(640mg、1.1当量)、続いて1.12mLのDIEA(3当量)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)に添加し、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で続けて洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO溶離液:ヘキサン/EtOAC)によって精製して、化合物Kを得た。
(2S,4R)−tert−ブチル2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(K、700mg)をジオキサン(25mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣化合物Lを次の合成工程に直接使用した。
(2S,4R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(O)
スキーム5
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸J(2.33g、10mmol)をDMF(50mL)に溶解し、DIEA(8.6mL、5当量)を添加し、続いて(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミン(M、3.18g、20mmol)を5℃で添加した。次いで、HATU(8g、2.1当量)を同じ温度でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1Mクエン酸溶液(200mL+NaCl固体20g)で希釈し、DCM(150mL×2)で抽出した。次いで、有機層をNaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/EtOAc)によって精製して、(2S,4R)−tert−ブチル2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート化合物Nを得た。
スキーム5
(2S,4R)−tert−ブチル2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(500mg)をジオキサン(30mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣化合物Oを更に精製することなく次の反応に使用した。
(1R,3S,5R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミドヒドロクロリド(R)
スキーム6
(1R,3S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(P、516mg)の20mLのDCM氷冷溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.333mL、1.1当量)を撹拌しながら滴加した。撹拌をこの温度で3時間続けた後、化合物I(640mg、1.1当量)、続いて1.12mLのDIEA(3当量)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)に添加し、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で続けて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO溶離液:ヘキサン/EtOAC)によって精製して、化合物Qを得た。
スキーム6
(2S,4R)−tert−ブチル2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(Q、700mg)をジオキサン(25mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣化合物Rを次の合成工程に直接使用した。
(1R,3S,5R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミドヒドロクロリド(T)
スキーム7
(1R,3S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(P、2.27g、10mmol)をDMF(50mL)に溶解し、DIEA(8.6mL、5当量)を添加し、続いて(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミン(M、3.18g、20mmol)を5℃で添加した。HATU(8g、2.1当量)を同じ温度でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1Mクエン酸溶液(200mL+NaCl固体20g)で希釈し、DCM(150mL×2)で抽出した後、有機層をNaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/EtOAc)によって精製して、(1R,3S,5R)−tert−ブチル3−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート化合物Sを得た。
スキーム7
(2S,4R)−tert−ブチル(1R,3S,5R)−tert−ブチル3−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(S、500mg)をジオキサン(30mL)中の4N HClに取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣化合物Tを任意の精製なしに次の反応に使用した。
(2S,4R)−N−(3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(X)
スキーム8
溶媒(ジオキサン130mL、H2O 33mL)中の3−ブロモ−2−フルオロアニリン(G、10g)、(3−クロロピリジン−2−イル)ボロン酸(U、20g)、K2CO3(30g)及びPd(dppf)2Cl2(6.42g)の混合物を圧力容器内で5分間アルゴンによりパージし、100℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、精製した物質をMeOHに溶解し、HCl/MeOHで処理した。溶媒を除去し、固体をIPA−ヘプタン(1/1)で洗浄して、3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロアニリンヒドロクロリド化合物Vを得た。
スキーム8
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(J、530mg)の20mLのDCM氷冷溶液に、1−クロロ−N,N,−2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.333mL、1.1当量)を撹拌しながら滴加した。この温度で3時間撹拌を続けた後、3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロアニリンヒドロクロリド(V)(642mg、1.1当量)、続いて1.12mLのDIEA(3当量)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)に添加し、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で続けて洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOACで溶出させるISCO)によって精製して、(2S,4R)−tert−ブチル2−((3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート化合物Wを得た。
(2S,4R)−tert−ブチル2−((3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(W、700mg)を4N HClジオキサン(25mL)に取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣化合物Xを次の合成工程に直接使用した。
(2S,4R)−N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(AA)
スキーム9
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(J、530mg)の20mLのDCM氷冷溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.333mL、1.1当量)を撹拌しながら滴加した。撹拌をこの温度で3時間続けた後、6−ブロモピリジン−2−アミン(Y、427mg)、続いて1.12mLのDIEA(3当量)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)に添加し、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で続けて洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 ヘキサン/EtOAC)によって精製して、(2S,4R)−tert−ブチル2−((6−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート化合物Zを得た。
スキーム9
(2S,4R)−tert−ブチル2−((6−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(Z、700mg)を4N HClジオキサン(25mL)に取り、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣化合物AAを次の合成工程に直接使用した。
3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AC)
スキーム10
先の反応による化合物D(2g、1当量)をDMF(50mL)に溶解し、DIEA(3.95mL、5当量)を添加し、続いて(2S,4R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(O、2.254g、1当量)を5℃で添加した。次いで、HATU(5.8g、2.1当量)を同じ温度でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1Mクエン酸溶液(100mL+NaCl固体10g)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した後、有機層をNaHCO3水溶液(40mL)で洗浄し、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/CH3OH)によって精製して、化合物ABを得た。
スキーム10
メチル3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(AB、3.86g、1当量)をTHF(20mL)に取り、水(20mL)中のメタノール(20mL)及びLiOH(1.832g、6当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。水(30mL)を添加し、4N HClで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。この物質である化合物ACを次の合成工程に直接使用した。
3−アセチル−1−(2−((1R,3S,5R)−3−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AM)
スキーム11
2−(3−アセチル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(D、275mg)及び(1R,3S,5R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミドヒドロクロリド(T、305mg)から化合物ALを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AMを調製した。
スキーム11
3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AO)
スキーム12
2−(3−アセチル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(D、275mg)及び(2S,4R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(L、373mg))から化合物ANを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AOを調製した。
スキーム12
3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−カルボン酸(AQ)
スキーム13
2−(3−アセチル−6−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸(E、275mg)及び(2S,4R)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(O、311mg)から化合物APを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AQを調製した。
スキーム13
3−カルバモイル−1−(2−((2S,4R)−2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AS)
スキーム14
2−(3−カルバモイル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(F、277mg)及び(2S,4R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(L、373mg)から化合物ARを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物ASを調製した。
スキーム14
3−カルバモイル−1−(2−((1R,3S,5R)−3−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AU)
スキーム15
2−(3−カルバモイル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(F、277mg)及び(1R,3S,5R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミドヒドロクロリド(R、367mg)から化合物ATを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AUを調製した。
スキーム15
3−カルバモイル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AW)
スキーム16
2−(3−カルバモイル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(F、277mg)及び(2S,4R)−N−(3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(X、374mg)から化合物ATを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AWを調製した。
スキーム16
1−(2−((2S,4R)−2−((6−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−カルバモイル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AY)
スキーム17
1−(2−((2S,4R)−2−((6−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−カルバモイル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AY)
2−(3−カルバモイル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(F、277mg)及び(2S,4R)−N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(AA、325mg)から化合物AXを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AYを調製した。
スキーム17
2−(3−カルバモイル−5−(メトキシカルボニル)−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(F、277mg)及び(2S,4R)−N−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(AA、325mg)から化合物AXを得た後、スキーム10の記載の手順に従って加水分解して、化合物AYを調製した。
(2S,4R)−1−(2−(3−アセチル−5−(3−シクロプロピルウレイド)−1H−インドール−1−イル)アセチル)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(1)
スキーム18
(THF(60mL)中の3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(W、517mg、1mmol、1当量)の懸濁液にEt3N(127μl、1当量)を添加し、得られた溶液を窒素下、室温で15分間撹拌した。DPPA(213μl、1当量)を添加し、反応を窒素下、室温で18時間更に撹拌した。反応の完了後、THFを蒸発させ、残渣をトルエン(60mL)及びTHF(15mL)に懸濁した。混合物を窒素下で4時間、反応が完了するまで還流させ、粗イソシアネートYを得て、これを次の工程に直接使用した。
スキーム18
先の反応によるイソシアネートYをTHF(20mL)、ACN(10mL)及びシクロプロピルアミン(17mg、2当量)に溶解し、続いてEt3N(253μl、2当量)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 DCM/CH3OH)によって精製して、化合物1を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 0.40−0.66(m,4H) 2.00−2.17(m,1H)、2.40(s,3H)、2.46−2.58(m,1H)、3.85−3.95(m,1H)、4.09−4.18(m,1H)、4.15(dd,J=21.2,12.4Hz,1H)、4.25−4.49(m,2H)、5.06(d,J=17.2Hz,1H)、5.32(d,J=17.2Hz,1H)、5.50(d,J=53.2Hz,1H)、6.21(s,1H)、6.99−7.07(m,1H)、7.15−7.45(m,4H)、8.15(s,2H)、8.27(s,1H)、8.59(t,J=5.6Hz,1H)、10.05(s,1H)。LC(方法1):tR=1.24分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+,572
(1R,3S,5R)−2−(2−(3−アセチル−5−(3−シクロプロピルウレイド)−1H−インドール−1−イル)アセチル)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド(3)
スキーム19
スキーム18に記載の手順に従って3−アセチル−1−(2−((1R,3S,5R)−3−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AM、512mg)をイソシアネート化合物AXへと変換し、シクロプロパンアミン(114mg)と反応させて化合物3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 0.42−1.07(m,6H) 1.88(m,1H)、2.18−2.63(m,2H)、2.40(s,3H)、2.49−2.56(m,1H)、3.7(m,1H)、4.27−4.40(m,3H)、5.23(d,J=17.2Hz,1H)、5.40(d,J=17.2Hz,1H)、6.21(d,J=2Hz,1H)、7.08(m,1H)、7.20(m,1H)、7.32−7.44(m,3H)、8.14(s,1H)、8.21(s,1H)、8.43(s,1H)、8.45(m,1H).。LC(方法1):tR=1.52分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 566
スキーム19
N−(3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−(2’−クロロ−2−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミド(18)
スキーム20
スキーム18に記載の手順に従って3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AO、580mg)をイソシアネート化合物AYへと変換し、3,3−ジフルオロピペリジン(242mg)と反応させて化合物18を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 1.71(m,2H) 2.01−2.09(m,2H)、2.36(s,3H)、2.49−2.65(m,1H)、3.27(m,1H)、3.51(m,2H)、3.79(m,2H)、3.80−4.25(m,2H)、4.77(m,1H)、5.17(d,J=17.2Hz,1H)、5.33(d,J=17.2Hz,1H)、5.50(d,J=52.8Hz,1H)、7.04−7.59(m,8H)、8.01(m,1H)、8.17(s,2H)、8.61(s,1H)、10.02(s,1H)。LC(方法1):tR=2.25分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 698。
スキーム20
1−(2−((2S,4R)−2−(2’−クロロ−2−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミド)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(24)
スキーム21
スキーム18に記載の手順に従って3−カルバモイル−1−(2−((2S,4R)−2−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AS、582mg)をイソシアネート化合物AZへと変換し、3,3−ジフルオロピペリジン(242mg)と反応させて化合物24を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 1.71(m,2H) 2.01−2.3(m,3H)、2.60(m,1H)、3.52(m,2H)、3.79−4.40(m,5H)、4.77(m,1H)、5.39−5.75(m,4H)、7.04−7.70(m,8H)、8.01(m,1H)、8.18(s,1H)、8.77(s,1H)、10.00(s,1H)。LC(方法1):tR=2.09分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 700。
スキーム21
1−(2−((1R,3S,5R)−3−(2’−クロロ−2−フルオロビフェニル−3−イルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミド)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(28)
スキーム22
スキーム18に記載の手順に従って3−カルバモイル−1−(2−((1R,3S,5R)−3−((2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AU、576mg)をイソシアネート化合物BAへと変換し、3,3−ジフルオロピペリジン(242mg)と反応させて化合物28を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 0.74−1.30(m,3H) 1.72−2.35(m,7H)、3.30(s,1H)、3.55(m,2H)、3.80(m,3H)、4.55(m,1H)、5.45(d,J=17.2Hz,1H)、5.74(d,J=17.2Hz,1H)、7.15−7.70(m,8H)、7.92(m,1H)、8.19(s,1H)、8.75(s,1H)、9.75(s,1H)。LC(方法1):tR=2.17分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 694。
スキーム22
1−(2−((2S,4R)−2−(3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミド)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(29)
スキーム23
スキーム18に記載の手順に従って3−カルバモイル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AW、583mg)をイソシアネート化合物BBへと変換し、3,3−ジフルオロピペリジン(242mg)と反応させて化合物29を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 1.72(m,2H) 2.01−2.3(m,3H)、2.60(m,1H)、3.52(m,2H)、3.79−4.40(m,5H)、4.77(m,1H)、5.39−5.75(m,4H)、7.18−7.65(m,5H)、8.00(m,1H)、8.07(m,1H)、8.19(s,1H)、8.64(m,1H)、8.75(s,1H)、10.05(s,1H)。LC(方法1):tR=1.65分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 701
スキーム23
1−(2−((2S,4R)−2−(6−ブロモピリジン−2−イルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキサミド)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(33)
スキーム24
スキーム18に記載の手順に従って1−(2−((2S,4R)−2−((6−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−カルバモイル−1H−インダゾール−5−カルボン酸(AY)533mgをイソシアネート化合物BCへと変換し、3,3−ジフルオロピペリジン(242mg)と反応させて化合物33を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 1.72(m,2H) 2.01−2.3(m,3H)、2.60(m,1H)、3.52(m,2H)、3.79−4.40(m,5H)、4.77(m,1H)、5.39−5.75(m,4H)、7.30−7.75(m,4H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.74(s,1H)、11.00(s,1H)。LC(方法1):tR=1.59分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 651。
スキーム24
(2S,4R)−1−(2−(3−アセチル−5−(3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)アセチル)−N−(2’−クロロ−2−フルオロビフェニル−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(35)
スキーム25
DMF(20mL)中の1H−インドール−5−アミン(220mg)、3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(250mg)、HATU(1.2当量)、DIEA(5.0当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3,3−ジフルオロ−N−(1H−インドール−5−イル)シクロペンタンカルボキサミド(BD)を得た。
スキーム25
DCM中の3,3−ジフルオロ−N−(1H−インドール−5−イル)シクロペンタンカルボキサミド(BD、287mg)、塩化アセチル(1.5当量)に、ジエチルアルミニウムクロリド(1.5当量)を0℃で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N−(3−アセチル−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド(BE)を得た。
ACN(10mL)中のN−(3−アセチル−1H−インドール−5−イル)−3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド(BE、8mg)、tert−ブチル2−ブロモアセテート(5.6mg)及びK2CO3(4.1mg)を60℃で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル2−(3−アセチル−5−(3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)アセテート(BF)を得た。
DCM(3mL)中の2−(3−アセチル−5−(3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)アセテート(BF、7mg)にTFA(3mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物BGを次の工程に直接使用した。
スキーム14に記載のように2−(3−アセチル−5−(3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)酢酸(BG、5mg)及び(2S,4R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(L、6.3mg)を、カップリング試薬としてHATUを使用してカップリングし、化合物35を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 1.92−2.70(m,10H) 3.19(m,1H)、3.88−4.18(m,2H)、4.77(m,1H)、5.19(d,J=17.2Hz,1H)、5.35(d,J=17.2Hz,1H)、5.48(m,1H)、5.61(m,1H)、7.04−7.59(m,8H)、8.01(m,1H)、8.17(s,2H)、8.61(s,1H)、10.02(s,1H)。LC(方法1):tR=2.61分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 683。
(2S,4R)−1−(2−(3−アセチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)−1H−インドール−1−イル)アセチル)−N−(2’−クロロ−2−フルオロビフェニル−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(36)
スキーム26
スキーム14に記載の手順に従って2−(3−アセチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)−1H−インドール−1−イル)酢酸(BH、10mg)及び(2S,4R)−N−(2’−クロロ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド(L、10mg)をカップリング試薬としてHATUを使用してカップリングし、化合物36を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 2.16−2.70(m,4H) 3.28(m,1H)、3.49(ddd,J=22.4,11.2,Hz,2H)、3.89−4.01(m,1H)、4.13−4.22(m,1H)、4.75(m,1H)、5.16(d,J=17.2Hz,1H)、5.32(d,J=17.2Hz,1H)、5.43(d,J=35.6Hz,1H)、7.04−7.59(m,8H)、8.01(m,1H)、8.17(s,2H)、8.61(s,1H)、10.27(s,1H)。LC(方法1):tR=2.70分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 661。
スキーム26
tert−ブチル3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−(3−クロロ−2−フルオロベンジルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−イルカルバメート(37)
スキーム27
DCM(20mL)に溶解した3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AQ、56mg)の溶液にTEA(0.02mL、1当量)を添加し、15分間撹拌し、続いてDPPA(0.02mL、1当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、DCMを除去し、残渣をトルエン(15mL)及びtBuOH(過剰)中で16時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、勾配)によって精製して、tert−ブチル3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−(3−クロロ−2−フルオロベンジルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−イルカルバメート(37)(46mg、0.08mmol)を得た。LC(方法1):tR=1.90分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 589。
スキーム27
(2S,4R)−1−(2−(3−アセチル−5−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)アセチル)−N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド(39)
スキーム28
スキーム18に記載の手順に従って3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸(AC、518mg)をイソシアネートへと変換し、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(194mg)と反応させて化合物39を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K):(主回転異性体) δ 1.38−1.77(m,6H)、2.00−2.17(m,1H)、2.45(s,3H)、2.62(s,1H)、3.10(d,J=10.8Hz,1H)、3.46−3.48(m,1H)、3.80−4.00(m,1H)、4.05−4.55(m,5H)、5.21(d,J=17.2Hz,1H)、5.42(d,J=53.2Hz,1H)、5.58(s,1H)、6.99−7.07(m,1H)、7.15−7.45(m,4H)、8.15(s,2H)、8.27(s,1H)、8.59(t,J=5.6Hz,1H)。LC(方法1):tR=1.76分。LC/MS(APCI) m/z:[M+H]+ 597。
スキーム28
3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−(3−クロロ−2−フルオロベンジルカルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(48)
スキーム29
3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル−1H−インドール−6−カルボン酸(AQ、177mg、0.34mmol)のDMF(8mL)撹拌溶液にシクロプロパンスルホンアミド(207mg、1.71mmol)、HATU(390mg、1.03mmol)及びDIEA(0.4mL、2.4mmol)を添加した。反応混合物を60℃まで36時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製して、63mgの所望の生成物3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−シクロプロピルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(48)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD,300K):(主回転異性体) δ 1.12(m,4H)、2.11(m,1H)、2.48(s,3H)、3.15(m,1H)、3.92(m,1H)、4.16(m,2H)、4.32(m,2H)、4.49(m,2H)、5.48(m,2H)、6.92(t,1H)、7.21(t,1H)、7.43(t,1H)、7.81(d,1H)、8.30(d,1H)、8.44(s,1H)、8.65(t,1H)。LC(方法1):tR=1.52分。LC/MS(EI) m/z:[M+H]+ 621.00。
スキーム29
3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(53)
スキーム30
スキーム29に記載の手順に従って3−アセチル−1−(2−((2S,4R)−2−((3−クロロ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−6−カルボン酸(AQ、518mg)及びベンゼンスルホンアミド(786mg)を、カップリング試薬としてHATUを使用してカップリングし、化合物53を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD,300K):(主回転異性体) δ 2.06−2.25(m,1H)、2.41(s,3H)、2.51−2.59(m,1H)、3.82−4.15(2H)、4.32(m,2H)、4.49(m,1H)、5.13−5.45(m,3H)、6.62(t,J=7.0Hz,1H)、7.15(dt,J=6.4Hz,J=7.0Hz 2H)、7.45(t,2H)、7.55(m,2H)、7.82(d,2H)、7.88(s,1H)、8.25(m,2H)、8.59(t,J=5.6Hz,1H)。LC(方法1):tR=1.71分。LC/MS(EI) m/z:[M+H]+ 657。
スキーム30
実施例13. 式Iの化合物の非限定的な例
表1に、例示的な式Iの化合物を特性化データとともに示す。実施例14のアッセイを用いて化合物のIC50を決定した。他の標準D因子阻害アッセイも利用可能である。3連の***はIC50が1マイクロモル未満の化合物を表すために用い、2連の**はIC50が1マイクロモル〜10マイクロモルの化合物を示し、1連の*はIC50が10マイクロモル超の化合物を表す。
表1に、例示的な式Iの化合物を特性化データとともに示す。実施例14のアッセイを用いて化合物のIC50を決定した。他の標準D因子阻害アッセイも利用可能である。3連の***はIC50が1マイクロモル未満の化合物を表すために用い、2連の**はIC50が1マイクロモル〜10マイクロモルの化合物を示し、1連の*はIC50が10マイクロモル超の化合物を表す。
実施例14. ヒトD因子アッセイ
最終濃度80nMのヒトD因子(ヒト血清から精製、Complement Technology, Inc.)を50mMトリス、1M NaCl(pH7.5)中で様々な濃度の試験化合物とともに室温で5分間インキュベートする。合成基質Z−L−Lys−SBzl及びDTNB(エルマン試薬)を各々100μMの最終濃度で添加する。色の増大を、分光蛍光光度計において動態モードで30分間にわたって30秒の時点でマイクロプレートにおけるOD405nmで記録する。IC50値を、試験化合物濃度に応じた補体D因子活性の阻害率から非線形回帰によって算出する。
最終濃度80nMのヒトD因子(ヒト血清から精製、Complement Technology, Inc.)を50mMトリス、1M NaCl(pH7.5)中で様々な濃度の試験化合物とともに室温で5分間インキュベートする。合成基質Z−L−Lys−SBzl及びDTNB(エルマン試薬)を各々100μMの最終濃度で添加する。色の増大を、分光蛍光光度計において動態モードで30分間にわたって30秒の時点でマイクロプレートにおけるOD405nmで記録する。IC50値を、試験化合物濃度に応じた補体D因子活性の阻害率から非線形回帰によって算出する。
実施例15. 溶血アッセイ
溶血アッセイは、G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって以前に記載されている。アッセイでは赤色血液細胞(red blood cells)(RBC)、ウサギ赤血球(Complement Technologiesから購入)をGVBバッファー(0.1%ゼラチン、5mM Veronal、145mM NaCl、0.025%NaN3、pH7.3)+10mM最終濃度のMg−EGTAを用いて洗浄する。細胞を1×108細胞/mLの濃度で使用する。溶血アッセイの前に、ウサギ赤血球の100%の溶解を達成するのに必要とされる正常ヒト血清(NHS)の最適濃度を滴定によって決定する。NHS(Complement Technologies)を阻害剤とともに37℃で15分間インキュベートし、バッファー中のウサギ赤血球を添加し、37℃で更に30分間インキュベートした。陽性対照(100%の溶解)は血清及びRBCからなり、陰性対照(0%の溶解)はMg−EGTAバッファー及びRBCのみからなる。サンプルを2000gで5分間遠心分離し、上清を回収する。上清の光学密度を405nmでUV/可視分光光度計を用いてモニタリングする。各サンプルにおける溶解率を陽性対照(100%の溶解)に対して算出する。
溶血アッセイは、G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって以前に記載されている。アッセイでは赤色血液細胞(red blood cells)(RBC)、ウサギ赤血球(Complement Technologiesから購入)をGVBバッファー(0.1%ゼラチン、5mM Veronal、145mM NaCl、0.025%NaN3、pH7.3)+10mM最終濃度のMg−EGTAを用いて洗浄する。細胞を1×108細胞/mLの濃度で使用する。溶血アッセイの前に、ウサギ赤血球の100%の溶解を達成するのに必要とされる正常ヒト血清(NHS)の最適濃度を滴定によって決定する。NHS(Complement Technologies)を阻害剤とともに37℃で15分間インキュベートし、バッファー中のウサギ赤血球を添加し、37℃で更に30分間インキュベートした。陽性対照(100%の溶解)は血清及びRBCからなり、陰性対照(0%の溶解)はMg−EGTAバッファー及びRBCのみからなる。サンプルを2000gで5分間遠心分離し、上清を回収する。上清の光学密度を405nmでUV/可視分光光度計を用いてモニタリングする。各サンプルにおける溶解率を陽性対照(100%の溶解)に対して算出する。
B部. 優先権書類の本文の援用
先願の優先権出願に対する完全な優先権を保証する目的で、2014年9月5日付けで出願された米国仮出願第62/046,783号の本文を引用することにより本明細書の一部をなすものとし、関連部分を下記に提示する。用語が重複する場合には、特許請求の範囲に用いられる用語は、他に指定されない又は特許請求の範囲の本文から明らかでない限り、上記のA部に提示される用語を指すものとみなされるが、全ての開示が全ての開示される目的で本発明の一部とみなされる。
先願の優先権出願に対する完全な優先権を保証する目的で、2014年9月5日付けで出願された米国仮出願第62/046,783号の本文を引用することにより本明細書の一部をなすものとし、関連部分を下記に提示する。用語が重複する場合には、特許請求の範囲に用いられる用語は、他に指定されない又は特許請求の範囲の本文から明らかでない限り、上記のA部に提示される用語を指すものとみなされるが、全ての開示が全ての開示される目的で本発明の一部とみなされる。
本開示は式I:
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。式Iにおいて可変部分、例えばA、B、L、X1、X2、Q1、Q2及びQ3は以下の値を有する。
Q1はN(R1)又はC(R1R1’)である。
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)−C(R2R2’)又はC(R2R2’)Oである。
Q3はN(R3)、S又はC(R3R3’)である。
(a)X1及びX2は独立してN若しくはCHであり、又は(b)X1及びX2はともにC=Cである。
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’はいずれの場合にも独立して(c)及び(d)から選ばれる:
(c)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6チオアルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、アミノC1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)OR9、−OC(O)R9、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−OC(O)NR9R10、−NR9C(O)OR10、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ(ここでR9及びR10はいずれの場合にも独立して水素、C1〜C6アルキル及び(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルから選ばれる)、
(d)−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)及び−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)。
(c)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6チオアルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、アミノC1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)OR9、−OC(O)R9、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−OC(O)NR9R10、−NR9C(O)OR10、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ(ここでR9及びR10はいずれの場合にも独立して水素、C1〜C6アルキル及び(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルから選ばれる)、
(d)−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)及び−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)。
さらに、以下の環(e)、(f)、(g)、(h)、(i)又は(j)のいずれか1つが存在し得る:
(e)R1及びR1’又はR3及びR3’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、
(f)R2及びR2’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環を形成していてもよく、
(g)R2及びR2’はともに3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、いずれの場合もスピロ環(e)、(f)及び(g)は非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロゲン若しくはメチル置換基で置換され、
(h)R1及びR2はともに3員の炭素環を形成していてもよく、
(i)R1及びR2はともに4員〜6員の炭素環、又はN、O及びSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜6員の複素環を形成していてもよく、
(j)R2及びR3は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに3員〜6員の炭素環又は3員〜6員の複素環を形成していてもよく、いずれの場合も環(g)、(h)及び(i)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルカノイル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
(e)R1及びR1’又はR3及びR3’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、
(f)R2及びR2’はともに3員〜6員の炭素環式スピロ環を形成していてもよく、
(g)R2及びR2’はともに3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、いずれの場合もスピロ環(e)、(f)及び(g)は非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロゲン若しくはメチル置換基で置換され、
(h)R1及びR2はともに3員の炭素環を形成していてもよく、
(i)R1及びR2はともに4員〜6員の炭素環、又はN、O及びSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員〜6員の複素環を形成していてもよく、
(j)R2及びR3は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに3員〜6員の炭素環又は3員〜6員の複素環を形成していてもよく、いずれの場合も環(g)、(h)及び(i)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルカノイル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
Aは(k)及び(l)から選ばれる複素環式基であり、ここで(k)は、
であり、(l)は、
である。
X4はB(OH)であり、YはCHR9であるか、又はX4はCHR9であり、YはB(OH)である。
R4は(m)又は(n)である:
(m)−CHO、−CONH2又はC2〜C6アルカノイル、
(n)水素、−SO2NH2、−C(CH2)F、−CH(CF3)NH2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C2アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、
いずれの場合も水素、−CHO及び−CONH2以外のR4は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシの1つ若しくは複数で置換される。
(m)−CHO、−CONH2又はC2〜C6アルカノイル、
(n)水素、−SO2NH2、−C(CH2)F、−CH(CF3)NH2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C2アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、
R5及びR6は独立して(o)及び(p)から選ばれる:
(o)−CHO、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)又はC2〜C6アルカノイル、
(p)水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOH、−SO2NH2、ビニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−P(O)(OR9)2、−OC(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、−NR9C(O)R10、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロアリール。
(o)−CHO、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)又はC2〜C6アルカノイル、
(p)水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOH、−SO2NH2、ビニル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−P(O)(OR9)2、−OC(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、−NR9C(O)R10、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロアリール。
水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
R6’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル若しくはC1〜C4アルコキシであるか、又はR6及びR6’はともにオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成していてもよい。
R7は水素、C1〜C6アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)である。
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及び(C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C2アルキルから選ばれるか、又はR8及びR8’はともにオキソ基を形成する。
R16はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる0又は1つ又は複数の置換基である。
R19は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、−SO2C1〜C6アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、いずれの場合も水素以外のR19はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−COOH及び−C(O)OC1〜C4アルキルから独立して選ばれる0又は1つ又は複数の置換基で置換される。
X11はN又はCR11である。
X12はN又はCR12である。
X13はN又はCR13である。
X14はN又はCR14である。
X15はN又はCR15である。
X11、X12、X13、X14及びX15のうち2つ以下がNである。
R11、R14及びR15はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−O(PO)(OR9)2、−(PO)(OR9)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる。
R12及びR13は独立して(q)、(r)及び(s)から選ばれる:
(q)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ、
(r)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシ、−C(O)OR9、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)NR9R10、−SO2R9R10、−SO2NR9R10、−OC(O)R9及び−C(NR9)NR9R10(いずれの場合も(r)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合も(r)はフェニル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環から選ばれる1つの置換基でも任意に置換され、そのフェニル又は4員〜7員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、(−C0〜C4アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される)、
(s)−C2〜C6アルキニル、−C2〜C6アルキニルR23、C2〜C6アルカノイル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21NR22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−O(CH2)1〜4SO2NR21R22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR9R10、−JNR9C(O)NR10R23、−JNR9C(O)NR24R25、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21、−JC(O)OR23、−C2〜C4アルキルR23、−C2〜C4アルケニルR23、−C2〜C4アルキニルR23及び−Jパラシクロファン。
(q)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ、
(r)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシ、−C(O)OR9、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)NR9R10、−SO2R9R10、−SO2NR9R10、−OC(O)R9及び−C(NR9)NR9R10(いずれの場合も(r)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合も(r)はフェニル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環から選ばれる1つの置換基でも任意に置換され、そのフェニル又は4員〜7員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、(−C0〜C4アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される)、
(s)−C2〜C6アルキニル、−C2〜C6アルキニルR23、C2〜C6アルカノイル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21NR22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−O(CH2)1〜4SO2NR21R22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR9R10、−JNR9C(O)NR10R23、−JNR9C(O)NR24R25、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21、−JC(O)OR23、−C2〜C4アルキルR23、−C2〜C4アルケニルR23、−C2〜C4アルキニルR23及び−Jパラシクロファン。
Jはいずれの場合にも独立して共有結合、C1〜C4アルキレン、−OC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン及びC2〜C4アルキニレンから選ばれる。
R21及びR22はいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれる。
R23はいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれる。
R24及びR25は付着する窒素とともに4員〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員〜10員の二環式複素環式基を形成する。
いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
Lは(t)、(u)又は(v)のいずれかである:
(t)は式:
(式中、R17は水素若しくはC1〜C6アルキルであり、R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、mは0、1、2又は3である)の基であり、
(u)は結合であり、
(v)は式:
の基である。
(t)は式:
(u)は結合であり、
(v)は式:
Bは単環式若しくは二環式の炭素環、若しくは炭素環式オキシ基、若しくはN、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子及び1つの環当たり4個〜7個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基であるか、又はBはC2〜C6アルケニル若しくはC2〜C6アルキニル基である。
いずれの場合もBは非置換であるか、又は(w)及び(x)から独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基、並びに(y)及び(z)から選ばれる0若しくは1つの置換基で置換される:
(w)ハロゲン、ヒドロキシル、−COOH、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキルNR9R10、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ、
(x)ニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6チオアルキル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21R22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JNR21C(O)OR22、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR10R22、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21及び−JC(O)OR23(いずれの場合も(x)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい)、
(y)ナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個〜7個の環原子を含有する二環式複素環(いずれの場合も(y)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される)、並びに、
(z)テトラゾリル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C1〜C2アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、B及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリール(いずれの場合も(z)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される)。
(w)ハロゲン、ヒドロキシル、−COOH、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキルNR9R10、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ、
(x)ニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6チオアルキル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21R22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JNR21C(O)OR22、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR10R22、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21及び−JC(O)OR23(いずれの場合も(x)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい)、
(y)ナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個〜7個の環原子を含有する二環式複素環(いずれの場合も(y)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される)、並びに、
(z)テトラゾリル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C1〜C2アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、B及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリール(いずれの場合も(z)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される)。
X2は窒素であるか、又は(d)、(e)、(g)、(i)、(l)、(n)、(p)、(s)、(v)、(x)及び(y)の少なくとも1つが存在する。式Iの化合物又は塩を薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物も開示される。
治療有効量の式Iの化合物又は塩をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む、加齢黄斑変性及び網膜変性等の補体カスケードD因子によって媒介される障害を治療又は予防する方法も開示される。
優先権書類の専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。文脈により明らかに禁忌とされない場合に、各々の化合物名は化合物の遊離酸又は遊離塩基形態及び化合物の全ての薬学的に許容可能な塩を含む。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。文脈により明らかに禁忌とされない場合に、各々の化合物名は化合物の遊離酸又は遊離塩基形態及び化合物の全ての薬学的に許容可能な塩を含む。
「式I」という用語は任意の鏡像異性体、ラセミ体及び立体異性体、並びにかかる化合物の全ての薬学的に許容可能な塩を含む、式Iを満たす全ての化合物を包含する。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式I」は式IA及び式IB等の式Iの下位の群の全てを含み、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。
数量を特定しない用語(The terms "a" and "an")は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも1つの存在を表す。「又は」という用語は「及び/又は」を意味する。オープンエンドな移行句「含む(comprising)」は、中間的な移行句「から本質的になる(consisting essentially of)」及びクローズドエンドな語句「からなる(consisting of)」を包含する。これら3つの移行句の1つを挙げる又は「含有する(containing)」若しくは「含む(including)」等の代替移行句を用いる請求項は、文脈又は技術分野により明らかに除外されない限り、任意の他の移行句を用いて書かれ得る。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。任意及び全ての例又は例示的な言葉(例えば、「等(such as)」)の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本明細書で使用される本発明の実施に対して重要な任意の特許請求されない要素を示すものと解釈されないものとする。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
式Iの化合物は、任意の位置に同位体置換を有する全ての式Iの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体は三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は11C、13C及び14Cを含む。式Iの化合物が特定の位置で中程度又は高いレベルの重水素化(重水素による水素の置換)を必要とする場合、式Iは他の位置が同位体濃縮された実施形態を含む。
「活性薬剤」は患者に単独で又は別の化合物、要素若しくは混合物と組み合わせて投与した場合に、患者に対して直接的又は間接的に生理的効果をもたらす化合物(本明細書に開示の化合物を含む)、要素又は混合物を意味する。間接的な生理的効果は代謝産物又は他の間接的な機序を介して生じ得る。
2つの文字又は記号間にないダッシュ記号(「−」)は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−(C=O)NH2はケト(C=O)基の炭素を介して付着する。
「アルキル」は指定数の炭素原子、概して1個〜約12個の炭素原子を有する分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。C1〜C6アルキルという用語は本明細書で使用される場合、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は1個〜8個の炭素原子、1個〜4個の炭素原子又は1個若しくは2個の炭素原子を有するアルキル基、例えばC1〜C8アルキル、C1〜C4アルキル及びC1〜C2アルキルを含む。C0〜Cnアルキルが本明細書で別の基、例えば(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)と併せて使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか(C0アルキル)、又は指定数の炭素原子、この場合1個、2個、3個若しくは4個の炭素原子を有するアルキル鎖によって付着する。アルキルは、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、3−メチルブチル、t−ブチル、n−ペンチル及びsec−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は指定数の炭素原子を有する、鎖に沿って安定した点に生じ得る1つ又は複数の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は指定数の炭素原子を有する、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る1つ又は複数の二重炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは1個〜8個の炭素原子、1個〜6個の炭素原子又は指示数の炭素原子を有する基、例えばC1〜C4アルキレンを含む。
「アルケニレン」は少なくとも1つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは2個〜8個の炭素原子、2個〜6個の炭素原子又は指示数の炭素原子を有する基、例えばC2〜C4アルケニレンを含む。
「アルキニレン」は少なくとも1つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは2個〜8個の炭素原子、2個〜6個の炭素原子又は指示数の炭素原子を有する基、例えばC2〜C4アルケニレンを含む。
「アルコキシ」は、酸素架橋(−O−)によって置換する基に共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、2−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n−ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ及び3−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、置換する基に硫黄架橋(−S−)によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋(−O−)によって置換する基に共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルケニル基である。
「アルカノイル」は、カルボニル(C=O)架橋によって置換される基に共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちC2アルカノイルはCH3(C=O)−基である。
「アルキルエステル」は、置換する基にエステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−O(C=O)アルキルの基又は式−(C=O)Oアルキルの基であり得る。
「炭素環式基」は全てが炭素環原子を含有する飽和した、不飽和の又は部分的に不飽和の(例えば芳香族)基である。炭素環式基は、典型的には3個〜7個の炭素原子の1つの環又は各々が3個〜7個の炭素原子を含有する2つの縮合環を含有する。
「炭素環式環」は全てが炭素環原子を含有する飽和した、不飽和の又は部分的に不飽和の(例えば芳香族)環である。炭素環は典型的には3個〜7個の炭素原子の1つの環を含有し、又は「炭素環式基」は各々が3個〜7個の炭素原子を含有する1つの炭素環若しくは2つの縮合炭素環を含有し得る。炭素環の例としては、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル及びシクロプロピル環が挙げられる。
「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−O−リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。
「シクロアルキル」は指定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には3個〜約8個の炭素環原子又は3個〜7個(3個、4個、5個、6個又は7個)の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は2つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−フルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋(アルコールラジカルの酸素)によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「アミノアルキル」は、少なくとも1つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。
「アリール」は、芳香環(単数又は複数)中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。典型的なアリール基は1つ〜3つの単独の、縮合した又はペンダント環を含有し、環原子が6〜約18であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば3,4−メチレンジオキシフェニル基を形成するN、O及びSから独立して選ばれる任意に1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員の飽和環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えば1−ナフチル及び2−ナフチル及びビ−フェニルを含むフェニル、ナフチルが挙げられる。
「複素環」はN、O及びSから独立して選ばれる1個〜4個の環ヘテロ原子、又は指定される場合にN、O、S及びBを含有し、残りの環原子が炭素である飽和した、不飽和の又は部分的に不飽和の(例えば芳香族)環である。「複素環式基」は3個〜7個の環原子の1つの複素環又は各々が3個〜7個の環原子を含有し、少なくとも一方の環が複素環である2つの縮合環を含有し得る。
「複素環式オキシ基」は置換する基に酸素−O−リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。
「ヘテロアリール」はN、O及びSから選ばれる1個〜3個、若しくは幾つかの実施形態では1個若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である指示数の環原子を有する安定した単環式芳香環、又はN、O及びSから選ばれる1個〜3個、若しくは幾つかの実施形態では1個若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも1つの5員〜7員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。単環式ヘテロアリール基は、典型的には5個〜7個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は9員又は10員のヘテロアリール基、すなわち1つの5員〜7員芳香環が第2の芳香環又は非芳香環に縮合した9個又は10個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は2を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のS及びO原子の総数は1を超えないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル及びイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、置換した基に酸素架橋を介して結合した記載のヘテロアリール基である。
「ヘテロシクロアルキル」はN、S及びOから独立して選ばれる1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である飽和環基である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には3個〜約8個の環原子又は4個〜6個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。
「モノ−及び/又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して指示数の炭素原子を有する本明細書で規定のアルキル基から選ばれる。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の1つ又は複数の水素が指示される基から選択されて置き換えられることを意味する。置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。オキソ基が芳香族部分を置換する場合、対応する部分的に不飽和の環が芳香環を置き換える。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び/又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物又は安定した構造は、反応混合物からの単離及びその後の効果的な治療剤への配合に耐えるほど十分に頑強である化合物を含むことが意図される。他に指定のない限り、置換基はコア構造に関して名付けられる。例えば、アミノアルキルが考え得る置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造への付着点はアルキル部分にあることを理解されたい。
「置換された」又は「任意に置換された」位置上に存在し得る好適な基としては、例えばハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイル(C2〜C6アルカノイル基等);カルボキサミド;1個〜約8個の炭素原子若しくは1個〜約6個の炭素原子を有するアルキル基(シクロアルキル基を含む);1つ若しくは複数の不飽和結合及び2個〜約8個若しくは2個〜約6個の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基;1つ若しくは複数の酸素結合及び1個〜約8個若しくは1個〜約6個の炭素原子を有するアルコキシ基;フェノキシ等のアリールオキシ;1つ若しくは複数のチオエーテル結合及び1個〜約8個の炭素原子若しくは1個〜約6個の炭素原子を有するものを含むアルキルチオ基;1つ若しくは複数のスルフィニル結合及び1個〜約8個の炭素原子若しくは1個〜約6個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルフィニル基;1つ若しくは複数のスルホニル結合及び1個〜約8個の炭素原子若しくは1個〜約6個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルホニル基;1つ若しくは複数のN原子及び1個〜約8個若しくは1個〜約6個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基;6個以上の炭素及び1つ若しくは複数の環を有するアリール(例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等、各々の環は置換又は非置換の芳香族である);1つ〜3つの単独の若しくは縮合した環及び6個〜約18個の環炭素原子を有するアリールアルキル(ベンジルが例示的なアリールアルキル基である);1つ〜3つの単独の若しくは縮合した環及び6個〜約18個の環炭素原子を有するアリールアルコキシ(ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である);又は1つの環当たり3つ〜約8つの成員及び1つ若しくは複数のN、O若しくはS原子を有する1つ〜3つの単独の若しくは縮合した環を有する飽和、不飽和若しくは芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。かかる複素環式基は例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、「任意に置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CHO、−COOH、−CONH2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルキルエステル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ又は複数の置換基を含む。
「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態等が挙げられる。
「医薬組成物」は式Iの化合物又は塩等の少なくとも1つの活性薬剤と、担体等の少なくとも1つの他の物質とを含む組成物である。医薬組成物は任意に1つ又は複数の更なる活性薬剤を含有する。指定される場合、医薬組成物はヒト又は非ヒト用の薬物に関する米国FDAのGMP(適正製造基準)標準を満たす。「医薬合剤」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも2つの活性薬剤の組合せであり、C型肝炎等の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg又はKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等)とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら2つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に好ましい。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは0〜4である)等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
本発明の医薬組成物/合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも不適切ではない、医薬組成物/合剤の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトへの医薬使用に許容可能な賦形剤が含まれる。本出願で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、1つ及び2つ以上のかかる賦形剤の両方を含む。
「患者」は、医療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。医療は疾患若しくは障害等の既存の病態の治療、予防的(prophylactic or preventative)治療又は診断治療を含み得る。幾つかの実施形態では、患者はヒト患者である。
「提供する」とは、与える、投与する、販売する、流通させる、譲渡する(営利目的又は非営利目的で)、製造する、化合させる又は調剤することを意味する。
「式Iの化合物を少なくとも1つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、式Iの化合物及び更なる活性薬剤(複数の場合もあり)を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は式Iの化合物及び少なくとも1つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けた投与のための別個の投薬形態で与えることを意味する。幾つかの実施形態では、式Iの化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。幾つかの実施形態では、更なる活性薬剤(単数又は複数)は処方箋を必要としない。式Iの化合物又は少なくとも1つの更なる活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤又は局部接触によって行われ得る。
「治療」は本明細書で使用される場合、(a)疾患にかかりやすい可能性があるが、疾患を患っているとは診断されていない患者において疾患又は疾患の症状が発現するのを予防する(例えば、(D因子活性化との関連で生じ得る黄斑変性のように)原発性疾患と関連する又はそれに起因し得る疾患を含む);(b)疾患を阻害する、すなわちその発症を抑制する;及び(c)疾患を軽減する、すなわち疾患の退行をもたらすのに十分な活性薬剤単独として又は少なくとも1つの更なる活性薬剤とともに式Iの化合物を与えることを含む。「治療する」及び「治療」は、補体D因子によって媒介される病態を有する又はその影響を受けやすい患者に、活性薬剤単独として又は少なくとも1つの更なる活性薬剤とともに治療有効量の式Iの化合物を与えることも意味する。
本発明の医薬組成物/合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に症状の改善等の治療効果をもたらすのに効果的な量、例えば黄斑変性の症状を低減するのに効果的な量を意味する。治療有効量は患者の血液、血清又は組織中の補体D因子の検出可能レベルの顕著な増大を予防するか、又は顕著に低減するのに十分な量でもある。
化学的記載
発明の概要の欄に示される式Iの化合物に加えて、本開示は可変部分、例えばA、B、L、R1〜R3’及びLが以下の定義を有する化合物も含む。本開示は、安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。
発明の概要の欄に示される式Iの化合物に加えて、本開示は可変部分、例えばA、B、L、R1〜R3’及びLが以下の定義を有する化合物も含む。本開示は、安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。
例えば本開示は、式Iの範囲内である式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI及びXXIIの化合物及び塩を含む。式II〜XXIVに示される可変部分は、式Iについて発明の概要の欄に記載の定義又は本開示に記載の定義のいずれかを有する。
さらに、本開示は、以下の条件の少なくとも1つが満たされる式Iの化合物及びその塩、並びにその下位式(II〜XXIV)のいずれかを含む。
R1、R1’、R2’、R3及びR3’は存在する場合に全て水素であり、R2はフルオロである。
R1、R1’、R2’及びR3’は存在する場合に全て水素であり、R2はフルオロであり、R3は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)である。
R1及びR2はともに3員〜6員のシクロアルキル基を形成し、R1’、R2’、R3及びR3’は存在する場合に全て水素である。
R1、R1’、R3及びR3’は存在する場合に全て水素であり、R2及びR2’はともに1個又は2個の酸素原子を有する5員又は6員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
−L−B−は、
(式中、R26及びR27は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ及びC1〜C2ハロアルキルチオから選ばれる)である。
(f)−L−B−は、
(式中、R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、mは0又は1であり、
R26、R27及びR28は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル及び−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR26、R27及びR28は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
R29は水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)である。
R26、R27及びR28は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル及び−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR26、R27及びR28は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
R29は水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)である。
(g)R8及びR8’は独立して水素又はメチルである。
(h)R8及びR8’は水素である。
(i)R7は水素又はメチルである。
(j)R7は水素である。
(k)R12及びR13の一方が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−OC0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる。
(l)R1、R1’、R2及びR3’は全て水素であり、
R2はフルオロであり、R3は水素、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R5は水素、ハロゲン又はC1〜C2アルキルであり、
R11、R13、R14及びR15は存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C2アルキルアミノ)、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれ、
X12はCR12であり、
R12は−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)NR10R23又は−JNR9C(O)NR24R25である。
R2はフルオロであり、R3は水素、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R5は水素、ハロゲン又はC1〜C2アルキルであり、
R11、R13、R14及びR15は存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C2アルキルアミノ)、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれ、
X12はCR12であり、
R12は−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)NR10R23又は−JNR9C(O)NR24R25である。
(m)Jは結合である。
(n)R12及びR13の一方が、
(式中、pは0、1、2、3又は4である)から選択される。
(o)本開示は式VII:
(式中、R1、R2、R2’及びR3は独立して水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−C0〜C2アルキルNR9R10、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれ、
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、
R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルカノイル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル又はC1〜C2ハロアルコキシであり、
R6は−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(シクロプロピル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R11及びR14は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−OC0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる)の化合物及び塩を含む。
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選ばれ、
R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、−COOH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルカノイル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル又はC1〜C2ハロアルコキシであり、
R6は−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(シクロプロピル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R11及びR14は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−OC0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれる)の化合物及び塩を含む。
(p)Bは、
(式中、R27は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、R28は水素又はハロゲンであり、R29は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)から選択される。
(q)Bはその各々が非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C−1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、(フェニル)C0〜C2アルキル、(ピリジル)C0〜C2アルキルから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル又はインダニルであり、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換される。
(r)Bはクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−SCF3、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルである。
(s)Aは式:
の基である。
(t)−L−Bは結合及び式:
のインダニル基である。
本開示は、mが0又は1であり、
R2がハロゲンであり、R2’が水素又はハロゲンであり、R3が水素、ハロゲン、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R6が−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C7シクロアルキル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R12及びR13の一方が水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、R12及びR13の他方が(s)から選ばれ、
ここで(s)はC2〜C6アルキニル、−C2〜C6アルキニルR23、C2〜C6アルカノイル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21NR22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−O(CH2)1〜4SO2NR21R22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NCN、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR9R10、−JNR9C(O)NR10R23、−JNR9C(O)NR24R25、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21、−JC(O)OR23、−C2〜C4アルキルR23及び−Jパラシクロファンであり、ここでJはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンであり、
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R23がいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R24及びR25が付着する窒素とともに4員〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員〜10員の二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、実施形態を更に含む。
R2がハロゲンであり、R2’が水素又はハロゲンであり、R3が水素、ハロゲン、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)又は−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R6が−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)NH2、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C7シクロアルキル)又は−エチル(シアノイミノ)であり、
R12及びR13の一方が水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、R12及びR13の他方が(s)から選ばれ、
ここで(s)はC2〜C6アルキニル、−C2〜C6アルキニルR23、C2〜C6アルカノイル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21NR22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−O(CH2)1〜4SO2NR21R22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NCN、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR9R10、−JNR9C(O)NR10R23、−JNR9C(O)NR24R25、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21、−JC(O)OR23、−C2〜C4アルキルR23及び−Jパラシクロファンであり、ここでJはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンであり、
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R23がいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R24及びR25が付着する窒素とともに4員〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員〜10員の二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、実施形態を更に含む。
(r)本開示は、R12及びR13の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、R12及びR13の他方が独立して(s)から選ばれ、ここで(s)がC2〜C6アルキニル、−C2〜C6アルキニルR23、C2〜C6アルカノイル、−JC3〜C7シクロアルキル、−JC(O)NR9R23、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JNR21SO2R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NCN、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NS(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JOC(O)NR24R25、−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JNR21OC(O)R22、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR9R10、−JNR9C(O)NR10R23、−JNR9C(O)NR24R25及び−Jパラシクロファンであり、ここでJはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンであり、
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、((モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R23がいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル,(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、(モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、(ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R24及びR25が付着する窒素とともにピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し、その各々が任意にメチレン又はエチレン基又はスピロによりC3〜C5シクロアルキル基に架橋され、
いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、((モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R23がいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル,(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、(モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、(ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R24及びR25が付着する窒素とともにピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し、その各々が任意にメチレン又はエチレン基又はスピロによりC3〜C5シクロアルキル基に架橋され、
いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
本開示は、R12及びR13の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、R12及びR13の他方が(s)から選ばれ、ここで(s)は−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22又は−JP(O)R21R22であり、
ここでJはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンであり、
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル及び−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキルから選ばれ、
いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
ここでJはいずれの場合にも独立して選ばれ、共有結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンであり、
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル及び−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキルから選ばれ、
いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
本開示は、R12及びR13の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、R12及びR13の他方が−C2〜C6アルキニルR23であり、
R23が(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル,(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、(モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、(ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
R23が(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル,(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、(モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、(ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
本開示は、R12及びR13の一方が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、R12及びR13の他方が(s)から選ばれ、ここで(s)は−JNR9C(O)OR10、−JNR9C(O)OR23、−JOC(O)NR21R22、JOC(O)NR24R25、JNR9C(O)NR10R23及び−JNR9C(O)NR24R25から選ばれ、
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、((モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R23がいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、(モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、(ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R24及びR25が付着する窒素とともにピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し、その各々が任意にメチレン又はエチレン基又はスピロによりC3〜C5シクロアルキル基と架橋され、いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
R21及びR22がいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、((モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R23がいずれの場合にも独立して(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、(ピロリジニル)C0〜C4アルキル、(モルホリニル)C0〜C4アルキル、(チオモルホリニル)C0〜C4アルキル、(ピペリジニル)C0〜C4アルキル、(ピペラジニル)C0〜C4アルキル、(テトラヒドロフラニル)C0〜C4アルキル、(ピラゾリル)C0〜C4アルキル、(チアゾリル)C0〜C4アルキル、(トリアゾリル)C0〜C4アルキル、(テトラゾリル)C0〜C4アルキル、(イミダゾリル)C0〜C4アルキル、(オキサゾリル)C0〜C4アルキル、(フラニル)C0〜C4アルキル、(ピリジニル)C0〜C4アルキル、(ピリミジニル)C0〜C4アルキル、(ピラジニル)C0〜C4アルキル、(ピリジジニル)C0〜C4アルキル及び(テトラヒドロピリジニル)C0〜C4アルキルから選ばれ、
R24及びR25が付着する窒素とともにピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基を形成し、その各々が任意にメチレン又はエチレン基又はスピロによりC3〜C5シクロアルキル基と架橋され、いずれの場合も(s)は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、化合物及び塩を含む。
本開示は式IA:
(式中、Bはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る)の化合物及び塩を含む。幾つかの実施形態では、Bは2−フルオロ−3−クロロフェニル又は2−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルである。かかる化合物の例としては表1に示される化合物が挙げられる。表1に示される化合物のいずれにおいても、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル基を2−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルに置き換えることができる。
本開示は式IB、IC及びIDの化合物及び塩を含む。
式IB、IC及びIDにおいて、可変部分は安定した化合物をもたらす本明細書に記載の定義のいずれかを含み得る。幾つかの実施形態では、以下の条件が式IB、IC及びIDに適用される。
R1は水素であり、R2はフルオロである。
R1及びR2は接合して3員環を形成する。
mは0である。
Bはハロゲン、C1〜C2アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。
Bはハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルである。
R13は水素であり、R12は−NHC(O)NR24R25である。
R13は水素であり、R12は−CCR23である。
R13は水素であり、R12は−NHC(O)NHR23である。
R13は水素であり、R12は−C(O)R23である。
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、下記の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修飾及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修飾が本発明の範囲に含まれることが意図される。
Claims (29)
- 式I:
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)−C(R2R2’)、S、O、N(R2)又はC(R2R2’)Oであり、
Q3はN(R3)、S又はC(R3R3’)であり、
X1及びX2は独立してN若しくはCHであるか、又はX1及びX2はともにC=Cであり、
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6チオアルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、アミノC1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)OR9、−OC(O)R9、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−OC(O)NR9R10、−NR9C(O)OR10、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれ、ここでR9及びR10はいずれの場合にも独立して水素、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)及び−O−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれ、
Aは、
R5及びR6は独立して−CHO、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、C2〜C6アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOH、−SO2NH2、ビニル、C1〜C6アルキル(メチルを含む)、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C(O)C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−P(O)(OR9)2、−OC(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、−NR9C(O)R10、フェニル又は5員若しくは6員のヘテロアリールから選択され、ここで水素、ヒドロキシル、シアノ及び−COOH以外のR5及びR6は各々非置換であるか、又は任意に置換され、
R6’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)若しくはC1〜C4アルコキシであるか、又はR6及びR6’はともにオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成していてもよく、
R7は水素、C1〜C6アルキル又は−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)であり、
R8及びR8’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ及び(C1〜C4アルキルアミノ)C0〜C2アルキルから選ばれるか、又はR8及びR8’はともにオキソ基を形成するか、又はR8及びR8’は結合する炭素とともに3員の炭素環を形成していてもよく、
R16は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基を含んでいてもよく、
R19は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、−SO2C1〜C6アルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C1〜C4アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7ヘテロシクロアルキル)、−C0〜C4アルキル(アリール)、C0〜C4アルキル(ヘテロアリール)であり、ここで水素以外のR19は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−COOH及び−C(O)OC1〜C4アルキルから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
X11はN又はCR11であり、
X12はN又はCR12であり、
X13はN又はCR13であり、
X14はN又はCR14であり、ここでX11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNであり、
R12及びR13の一方はR31から選ばれ、R12及びR13の他方はR32から選ばれ、
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシ、−C(O)OR9、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキルNR9R10、−C(O)NR9R10、−SO2R9、−SO2NR9R10、−OC(O)R9及び−C(NR9)NR9R10から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシ以外のR31は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ若しくは複数の置換基で置換され、いずれの場合もR31はフェニル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環から選ばれる1つの置換基でも任意に置換され、このフェニル又は4員〜7員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、(−C0〜C4アルキル)(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
R32はC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37、−C(O)NR21SO2R22、−NR9C(O)OR10、−NR9C(O)OR23、−NR9C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR10R23及び−NR9C(O)NR24R25から選択され、その各々が任意に置換され、R32がC(O)NR21R37、−C(O)NR24R25、−C(O)NR9R37である場合、BはC2〜C6アルケニル、(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)、単環式若しくは二環式の炭素環、又は単環式複素環ではなく、
R11、R14及びR15はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−O(PO)(OR9)2、−(PO)(OR9)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、−C0〜C4アルキル(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから選ばれ、
R21及びR22はいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)OC1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルOC(O)C1〜C6アルキル、−C1〜C4アルキルC(O)OC1〜C6アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれ、R21及びR22は各々任意に置換されていてもよく、
R23はいずれの場合にも独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルから選ばれ、R23は各々任意に置換されていてもよく、
R24及びR25は付着する窒素とともに4員〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員〜10員の二環式複素環式基を形成し、R24及びR25は各々任意に置換されていてもよく、
R30はいずれの場合にも独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(フェニル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキル、COOH、Si(CH3)3、COOR30a、C2〜C6アルカノイル、−B(OH)2、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−P(O)(OR21)(OR22)、−P(O)(OR21)R22、−P(O)R21R22、−NR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−NR9P(O)(OR21)(NHR22)、−NR9P(O)(OR21)(OR22)、−C(S)R21、−NR21SO2R22、−NR9S(O)NR10R22、−NR9SO2NR10R22、−SO2NR9COR22、−SO2NR9CONR21R22、−NR21SO2R22、−C(O)NR21SO2R22、−C(NH2)NR9R22、−C(NH2)NR9S(O)2R22、−NR9C(O)OR10、−NR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−C(O)R24R25、−NR9C(O)R21、−C(O)R21、−NR9C(O)NR9R10、−NR9C(O)NR24R25、−(CH2)1〜4OC(O)R21から選ばれ、いずれの場合もR30は任意に置換されていてもよく、
R30aはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、N、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(3員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル−、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族複素環)C0〜C4アルキルであり、いずれの場合もR30aは任意に置換されていてもよく、
Lは結合であるか、又は式:
Bは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子並びに1つの環当たり4個〜7個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C4アルキル)(アリール)、−(C0〜C4アルキル)(ヘテロアリール)又は−(C0〜C4アルキル)(ビフェニル)であり、いずれの場合もBは非置換であるか、又はR33及びR34から独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基、並びにR35及びR36から選ばれる0若しくは1つの置換基で置換され、
R33はハロゲン、ヒドロキシル、−COOH、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C4アルキルNR9R10、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれ、
R34はニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6チオアルキル、−JC3〜C7シクロアルキル、−B(OH)2、−JC(O)NR9R23、−JOSO2OR21、−C(O)(CH2)1〜4S(O)R21、−O(CH2)1〜4S(O)NR21R22、−JOP(O)(OR21)(OR22)、−JP(O)(OR21)(OR22)、−JOP(O)(OR21)R22、−JP(O)(OR21)R22、−JOP(O)R21R22、−JP(O)R21R22、−JSP(O)(OR21)(OR22)、−JSP(O)(OR21)(R22)、−JSP(O)(R21)(R22)、−JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、−JNR9P(O)(OR21)(OR22)、−JC(S)R21、−JNR21SO2R22、−JNR9S(O)NR10R22、−JNR9SO2NR10R22、−JSO2NR9COR22、−JSO2NR9CONR21R22、−JNR21SO2R22、−JC(O)NR21SO2R22、−JC(NH2)NR22、−JC(NH2)NR9S(O)2R22、−JOC(O)NR21R22、−JNR21C(O)OR22、−JNR21OC(O)R22、−(CH2)1〜4C(O)NR21R22、−JC(O)R24R25、−JNR9C(O)R21、−JC(O)R21、−JNR9C(O)NR10R22、−CCR21、−(CH2)1〜4OC(O)R21及び−JC(O)OR23から独立して選ばれ、いずれの場合もR34は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−B(OH)2、−Si(CH3)3、−COOH、−CONH2、−P(O)(OH)2、C1〜C6アルキル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、−C0〜C2アルキル(モノ−及びジ−C1〜C4アルキルアミノ)、C1〜C6アルキルエステル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、
R35はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員〜7員のヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個〜7個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選ばれ、いずれの場合もR35は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
R36はテトラゾリル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C1〜C2アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、B及びSから独立して選ばれる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから独立して選ばれ、いずれの場合もR36は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、C1〜C6アルキルエステル、−C0〜C4アルキル(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2R9、−OSi(CH3)2C(CH3)3、−Si(CH3)2C(CH3)3、C1〜C2ハロアルキル及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、
Jはいずれの場合にも独立して共有結合、C1〜C4アルキレン、−OC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン及びC2〜C4アルキニレンから選択される)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な担体中に有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 補体経路によって媒介される障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が網膜変性である、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が眼疾患である、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が発作性夜間血色素尿症(PNH)である、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が多発性硬化症である、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が関節炎である、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が関節リウマチである、請求項3に記載の方法。
- 前記補体媒介経路が呼吸器疾患又は心血管疾患である、請求項3に記載の方法。
- 環
rは1、2又は3であり、
R及びR’は独立してH、並びに任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選ばれ、
ZはF、Cl、NH2、CH3、CH2D又はCD3である)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1及びR1’又はR3及びR3’がともに任意に置換された3員〜6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選ばれる1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員〜6員の複素環式スピロ環を形成していてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR2’がともに任意に置換された3員〜6員の炭素環式スピロ環を形成していてもよく、又はR2及びR2’がともに3員〜6員の複素環式スピロ環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- −L−B−が、
mは0又は1であり、
R26、R27及びR28は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、(モノ−及びジ−C1〜C6アルキルアミノ)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−及び−C0〜C4アルコキシ(C3〜C7シクロアルキル)から選ばれ、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR26、R27及びR28は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル−及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ若しくは複数の置換基で置換され、R29は水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Bが、
R28は水素又はハロゲンであり、
R29は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Si(CH3)2C(CH3)3である)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R32が、
- 補体D因子によって媒介される障害の治療のための薬剤の製造における請求項1、13、14、15、16、17又は18に記載の化合物の使用。
- 補体D因子によって媒介される障害の治療に使用される請求項1、13、14、15、16、17又は18に記載の化合物。
- 前記障害が発作性夜間血色素尿症(PNH)である、請求項19に記載の使用。
- 前記障害が多発性硬化症である、請求項19に記載の使用、請求項3に記載の方法。
- 前記障害が関節炎である、請求項19に記載の使用。
- 前記障害が関節リウマチである、請求項19に記載の使用。
- 前記障害が呼吸器疾患又は心血管疾患である、請求項19に記載の使用。
- 前記障害が多発性硬化症である、請求項20に記載の化合物。
- 前記障害が関節炎である、請求項20に記載の化合物。
- 前記障害が関節リウマチである、請求項20に記載の化合物。
- 前記障害が呼吸器疾患又は心血管疾患である、請求項20に記載の化合物。
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JP7383635B2 (ja) | 2018-04-06 | 2023-11-20 | バイオクリスト ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 置換されたベンゾフラン、ベンゾピロール、ベンゾチオフェン、及び構造的に関連する補体阻害剤 |
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