EA032690B1 - Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств - Google Patents

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA032690B1
EA032690B1 EA201691730A EA201691730A EA032690B1 EA 032690 B1 EA032690 B1 EA 032690B1 EA 201691730 A EA201691730 A EA 201691730A EA 201691730 A EA201691730 A EA 201691730A EA 032690 B1 EA032690 B1 EA 032690B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
ring
disorder
Prior art date
Application number
EA201691730A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691730A1 (ru
Inventor
Венкат Рао Гадхачанда
Цюпин Ван
Годвин Пэйс
Акихиро Хашимото
Давей Чэнь
Сянчжу Ван
Атул Агарвал
Милинд Дешпанде
Авинаш С. Фадке
Джейсон Аллан Вайлс
Original Assignee
Ачиллион Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ачиллион Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201691730A1 publication Critical patent/EA201691730A1/ru
Publication of EA032690B1 publication Critical patent/EA032690B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

Заявлены соединения, способы применения и способы получения ингибиторов фактора D комплемента, включающих формулу I, или их фармацевтически приемлемая соль, или их композиция, где Rили Rна группе А представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл (R). Описанные в настоящем документе ингибиторы воздействуют на фактор D и ингибируют или регулируют каскад комплемента в ранней и существенной точке альтернативного пути комплемента и снижают способность фактора D модулировать классический и лектиновый пути комплемента. Описанные в настоящем документе ингибиторы фактора D способны снижать чрезмерную активацию комплемента, которая связана с определенными аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также ишемически-реперфузионными повреждениями и раком.

Description

По этой заявке испрашивается приоритет по предварительной Заявке США № 61/944,189, поданной 25 февраля 2014, предварительной Заявке США № 62/022916, поданной 10 июля 2014, и предварительной Заявке США № 62/046783, поданной 5 сентября 2014. Полнота каждой из этих заявок включена в настоящее описание посредством отсылки для всех целей.
Уровень техники
Система комплемента представляет собой часть врожденной иммунной системы, которая не приспосабливается к изменениям в течение жизни хозяина, но рекрутируется и используется адаптивной иммунной системой. Например, она помогает, или дополняет способности антител и фагоцитарных клеток удалять патогены. Этот сложный регуляторный путь позволяет быстро реагировать на патогенные организмы, защищая клетки-хозяева от разрушения. Более тридцати белков и белковых фрагментов составляют систему комплемента. Эти белки действуют через опсонизацию (усиливая фагоцитоз антигенов), хемотаксис (привлекая макрофагов и нейтрофилов), лизис клеток (разрывая мембраны чужеродных клеток) и агглютинацию (кластеризуя и связывая патогены вместе).
Система комплемента имеет три пути: классический, альтернативный и лектиновый. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада комплемента. Активация альтернативного пути комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в C3 с получением C3(H2O), который связывается с фактором В с образованием комплекса С3(Н2О)В. Фактор D комплемента действует, расщепляя фактор В в комплексе С3(Н2О)В с образованием Ва и Bb. Фрагмент Bb остается связанным с C3(H2O) с образованием альтернативного пути C3 конвертазы C3(H2O)Bb. Кроме того, C3b, полученный любыми из C3 конвертаз, также связывается с фактором В с образованием C3bB, который расщепляет фактор D с получением более поздней стадии альтернативного пути C3 конвертазы C3bBb. Эта последняя форма альтернативного пути C3 конвертазы может обеспечивать важную амплификацию в нисходящем направлении в течение всех трех обозначенных путей комплемента, что приводит в конечном итоге к рекрутменту и сборке дополнительных факторов в каскадном пути комплемента, включая расщепление С5 на С5а и C5b. C5b действует в сборке факторов С6, C7, С8 и С9 в мембранный атакующий комплекс, который может уничтожать патогенные клетки путем лизиса клетки.
Дисфункция или чрезмерная активация комплемента связывалась с определенными аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также с ишемическо-реперфузионным повреждением и раком. Например, активация альтернативного пути каскада комплемента способствует получению C3а и С5а, оба являются сильнодействующими анафилатоксинами, которые также играют роль в ряде воспалительных расстройств. Таким образом, в некоторых случаях желательно уменьшить ответ пути комплемента, включая альтернативный путь комплемента. Некоторые примеры расстройств, опосредованных путем комплемента, включают возрастную макулярную дегенерацию (AMD), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является ведущей причиной потери зрения в промышленно развитых странах. На основании ряда генетических исследований имеются данные о связи между каскадом комплемента и дегенерацией желтого пятна. Индивидуумы с мутациями в гене, кодирующем фактор Н комплемента, имеют пятикратно повышенный риск развития макулярной дегенерации, и индивидуумы с мутациями в других генах фактора комплемента также имеют повышенный риск развития AMD. Лица с мутантным фактором Н также имеют повышенные уровни С-реактивного белка, маркера воспаления. Без адекватного функционирования фактора Н альтернативный путь каскада комплемента чрезмерно активизируется, что приводит к повреждению клеток. Таким образом, желательно ингибирование альтернативного пути.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) представляет собой доброкачественное, гематологическое заболевание, характеризующееся расширением гемопоэтических стволовых клеток и потомства зрелых клеток крови, которые дефицитны в некоторых поверхностных белках. Эритроциты PNH не способны модулировать свою поверхностную активацию комплемента, что приводит к типичной отличительной черте PNH: опосредованной хронической активацией комплемента внутрисосудистой анемии. В настоящее время только один продукт, анти-C5 моноклональное антитело экулизумаб, был одобрен в США для лечения PNH. Тем не менее, многие из пациентов, получавших экулизумаб, остаются с анемией, и многим пациентам по-прежнему требуются переливания крови. Кроме того, лечение экулизумабом требует внутривенных инъекций на протяжении всей жизни. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в разработке новых ингибиторов пути комплемента.
Фактор D представляет собой привлекательную мишень для ингибирования или регуляции каскада комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути комплемента, а также его потенциальной ролью сигнальной амплификации в классических и лектиновых путях комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает путь и подавляет образование мембранного атакующего комплекса.
В то время как были сделаны первоначальные попытки разработки ингибиторов фактора D, в настоящее время не существует низкомолекулярных ингибиторов фактора D в клинических испытаниях.
- 1 032690
Примеры ингибиторов фактора D или пролильных соединений описаны в последующих раскрытиях.
В патенте США № 6653340 BioCryst Pharmaceuticals под названием Соединения, пригодные в комплементном, коагулятном и калликреиновом путях, и способ их получения описываются слитые бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами фактора D. Разработка ингибитора фактора D ВСХ1470 была прекращена из-за отсутствия специфичности и короткого периода полураспада соединения.
В патентной публикации РСТ WO 2012/093101 Novartis под названием Индольные соединения или их аналоги, пригодные для лечения возрастной макулярной дегенерации описываются некоторые ингибиторы фактора D.
В патентных публикациях РСТ WO2014/002057 Novartis под названием Производные пирролидина и их применение в качестве модуляторов пути комплемента и WO 2014/009833 под названием Модуляторы пути комплемента и их применение описываются дополнительные ингибиторы фактора D с гетероциклическими заместителями. Дополнительные ингибиторы фактора D описаны в патентных публикациях РСТ Novartis WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002058, WO 2014/002059 и WO 2014/005150.
В патентной публикации РСТ Bristol-Myers Squibb WO 2004/045518 под названием Связанные с мочевиной пролильные модуляторы с открытой цепью с функцией андрогенового рецептора описываются связанные с мочевиной и тиомочевиной пролильные соединения с открытой цепью для лечения ассоциированных с андрогеновым рецептором состояний, таких как связанных с возрастом заболеваний, например саркопении.
В патентной публикации РСТ Japan Tobacco Inc. WO 1999/048492 под названием Амидные производные и антагонисты ноцицептина описываются соединения с пролин-подобным ядром и ароматическими заместителями, связанными с ядром пролина через амидные связи, пригодные для лечения боли.
В патентной публикации РСТ Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. WO 1993/020099 под названием Лиганды ССК и/или гастринового рецептора описываются соединения с пролинподобным ядром и гетероциклическими заместителями, связанными с ядром пролина через амидные связи, для лечения, например, расстройств желудка или боли.
В патентной публикации РСТ Alexion Pharmaceuticals WO 1995/029697 под названием Способы и композиции для лечения гломерулонефрита и других воспалительных заболеваний раскрыты антитела против С5 пути комплемента для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, вовлекающих патологическую активацию системы комплемента. Анти-C5 антитело Alexion Pharmaceutical экулизумаб (Soliris®) является в настоящее время единственным комплемент-специфическим антителом на рынке и представляет собой первое и единственное одобренное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).
Соединения, которые опосредуют путь комплемента, и, например, действуют как ингибиторы фактора D, необходимы для лечения расстройств у реципиента, в том числе у человека, связанных с неправильным регулированием каскада комплемента.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция с ним, где R12 или R13 на группе А представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, является превосходным ингибитором фактора D комплемента.
В одном варианте выполнения изобретения предложен способ лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути комплемента, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже.
В одном варианте выполнения изобретения расстройство связано с альтернативным путем каскада комплемента. В еще одном варианте выполнения изобретения расстройство связано с классическим путем комплемента. В дополнительном варианте выполнения изобретения, расстройство, связано с лектиновым путем комплемента. Заявленные в настоящем документе ингибиторы фактора D могут, таким образом, ослабить или ингибировать пагубную активность комплемента у реципиента путем введения эффективного количества подходящим образом реципиенту, нуждающемуся в этом.
Конкретные варианты выполнения настоящего изобретения направлены на определенные показания заболеваний. В одном варианте выполнения изобретения способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD), который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения ревматоидного артрита, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения рассеянного склероза, который включает введение эффективного количества соеди
- 2 032690 нения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе.
В других вариантах выполнения изобретения заявленное в настоящем документе активное соединение может быть использовано для лечения или предотвращения расстройства у реципиента, опосредованного фактором D комплемента или чрезмерным или пагубным количеством амплификационной петли C3 пути комплемента. В качестве примеров настоящее изобретение включает способы лечения или предотвращения связанных с комплементом расстройств, которые индуцируются взаимодействиями антитело-антиген, компонентом иммунного или аутоиммунного расстройства, или ишемическим повреждением. Изобретение также относится к способам уменьшения воспаления или иммунного ответа, включая аутоиммунный ответ, который опосредован или находится под влиянием фактора D.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
А (I) и их фармацевтически приемлемым солям и композициям с ними, в которых Q1 представляет собой C(R1R1);
Q2 представляет собой C(R2R2); Q3 представляет собой C(R3R3);
X1 представляет собой N; X2 представляет собой СН;
R2 и R2 независимо выбраны из водорода и галогена, R1, R1, R3 и R3 представляют собой водород;
R9 и R10 независимо выбраны из водорода и ^-^алкила;
R6 представляет собой -C(O)NH2 или Q-Сбалканоил;
R8 и R8 представляют собой водород;
X11 представляет собой CR11;
X12 представляет собой CR12;
X13 представляет собой CR13;
X14 представляет собой CR14;
один из R и R выбран из R , а другой из R и R выбран из R ; R31 представляет собой водород;
R32 выбран из
R11 и R14 представляют собой водород;
L представляет собой
R17 представляет собой водород;
m равно 0;
В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 кольцевых атомов на кольцо; моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо; -(С^^-алкилХмоноциклический или бициклический арил, содержащий 6 кольцевых атомов на кольцо); -(C^Q-алкилХмоноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 5 до 6 кольцевых атомов на кольцо); или -(C^Q-алкилХбифенил), причем каждый из В является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36;
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, ^-^алкила, ^-^алкокси, -^-С4алкил NR9R10, C1
- 3 032690
С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси;
R34 представляет собой -1С3-С7циклоалкил;
R35 независимо выбран из нафтила и (4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и 8)С0-С4алкила, причем каждый из R35 является незамещенным или замещенным одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, сложного С1С6алкилэфира, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), -SO2R9, С1-С2галогеналкила и (С1-С2галогеналкокси;
R36 независимо выбран из (фенил)С0-С2алкила, (фенил)С1-С2алкокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, причем каждый из R36 является незамещенным или замещенным от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, (моно- и ди-С1С6алкиламино)С0-С4алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), ^О2алкила, С1-С2галогеналкила и С1С2галогеналкокси; и
J независимо выбран из ковалентной связи, С1-С4алкилена, -ОС1-С4алкилена, С2-С4алкенилена и С2С4алкинилена.
В одном варианте осуществления изобретения кольцо выбирается из
О 'ΌΙИ
В одном варианте осуществления изобретения кольцо cl гN
L/4 * выбирается из представляет собой галоген. В одном варианте
N и
В одном варианте осуществления изобретения R2
В одном варианте осуществления изобретения R32 представляет собой
Ч^ОСНз ^N^CN, N Fw kN^CH3
В одном варианте осуществления изобретения В представляет собой моноциклическую карбоциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую 3-6 кольцевых атома на кольцо, каждый из В является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36. В одном варианте моноциклическая карбоциклическая группа выбрана из циклогексенила, циклогексила, циклопентенила, циклопентила, циклобутенила, циклобутила или циклопропила, необязательно замещенных галогеном, циано, гидроксилом, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси или фенилом.
В одном варианте осуществления изобретения В выбирается из моноциклической или бициклической гетероциклической группы, имеющей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо; где
В является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36. В одном варианте моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, имеющая 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо, выбирается из пирролидинила, дигидрофуранила, тетрагид ротиенила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, пиперидонила, морфолино, тиоморфолино, тиоксанила или пиперазинила, необязательно замещенных галогеном, циано, гидроксилом, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси или фенилом.
В одном варианте осуществления изобретения В выбирается из -(С0-С4алкил)(моноциклического или бициклического арила, содержащего 6 кольцевых атомов на кольцо); -(С0-С4алкил)(моноциклической или бициклической гетероарильной группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо); или -(С0-С4алкил)(бифенила), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36. В одном варианте группа -(С0- 4 -
С4алкил)(моноциклический или бициклический арил, содержащий 6 кольцевых атомов на кольцо) представляет собой фенил или бензил, необязательно замещенные галогеном, гидроксилом, -COOH, циано, С1-С6алкилом, С2-С6алканоилом, С1-С6алкокси, -С0-С4алкил NR9R10, -8О2алкилом, СгС2галогеналкилом, С1-С2галогеналкоси, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6тиоалкилом или -1С3-С7циклоалкилом. В одном варианте группа -(С0-С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 атомов на кольцо) представляет собой имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил или пирролил, необязательно замещенные галогеном, гидроксилом, С1-С6-алкилом, С1-С6алкокси, -C0-C4алкилNR95R10, ^О2алкилом, (С1С2галогеналкилом, (С1-С2галогеналкокси или -1С3-С7циклоалкилом. В одном варианте группа -(С0С4алкил)(бифенил) представляет собой бифенил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, -С0-С4алкил NR9R10, С1-С2галогеналкилом, С1-С2галогеналкокси или -1С3С7циклоалкилом.
В одном варианте осуществления изобретения В выбирается из
CI
В одном варианте осуществления изобретения В выбирается из
В одном варианте осуществления изобретения В выбирается из
В одном варианте осуществления изобретения R32 выбирается из
В одном варианте осуществления изобретения соединение выбирается из
- 5 032690
В одном варианте осуществления изобретения соединение выбирается из
В одном варианте осуществления изобретения соединение выбирается из
В одном варианте осуществления изобретения R32 представляет собой
В одном варианте осуществления изобретения В представляет собой -(С0С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, вы- 6 032690 бранным из R35 и R36. В одном варианте R33 представляет собой галоген. В одном варианте -(С0С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероар ильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо) представляет собой пиридин. В одном варианте А представляет собой
В одном варианте кольцо
выбрано из
и
В одном варианте осуществления изобретения В представляет собой
В одном варианте кольцо
X1
А” выбрано из
В одном варианте осуществления изобретения А представляет собой
В одном варианте В представляет собой -(С0-С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероар ильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36. В одном варианте R33 представляет собой галоген. В одном варианте -(С0-С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо) представляет собой пиридин.
В одном варианте осуществления изобретения В представляет собой -(С0С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, неза- 7 032690 висимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
В одном варианте кольцо выбрано из
В одном варианте осуществления изобретения соединением является соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединением является соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединением является соединением формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединением является соединением формулы
Также раскрываются фармацевтические композиции для лечения расстройства, опосредованного Фактором D системы комплемента,, содержащие эффективное количество соединения или соль формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В одном варианте осуществления изобретения композиция является пригодной для системной доставки, местного введения или введения в глаз. В одном варианте осуществления изобретения композиция является пригодной для доставки в интравитреальное пространство глаза.
Раскрываются способ лечения расстройства, опосредованного фактором D системы комплемента, в том числе, но не ограничиваясь, возрастной макулярной дегенерацией (AMD), дегенерации сетчатки, других офтальмологических заболеваний (например, географической атрофии), пароксизимальной ночной гемоглобинурии (PNH), рассеянного склероза (MS), артрита, включая ревматоидный артрит (RA), респираторного заболевания или сердечно-сосудистого заболевания, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы I реципиенту, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления изобретения расстройство является возрастной макулярной дегенерацией (AMD), дегенерацией сетчатки,
- 8 032690 офтальмологическим заболеванием, рассеянным склерозом, артритом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH), MPGN II, атипичным или типичным гемолитико-уремическим синдромом, гломерулонефритом C3. В одном варианте осуществления изобретения соединение вводится в интравитреальное, субхориоидальное или супрахориоидальное пространство глаза.
Настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующие признаки:
(a) соединение формулы I, как описано в настоящем документе, и его фармацевтически приемлемые соли (каждое из которых и их все подроды и виды, рассматриваемые по-отдельности и конкретно описанные);
(b) формула I, как описано в настоящем документе, и ее фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении расстройств, опосредованных фактором D системы комплемента, в том числе возрастной макулярной дегенерации (AMD), дегенерации сетчатки, пароксизимальной ночной гемоглобинурии (PNH), рассеянного склероза (МС) и ревматоидного артрита (RA) и других расстройств, описанных в настоящем документе далее;
(c) фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного Фактором D системы комплемента, включающая эффективное для лечения реципиента количество формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения I.
Терминология
Соединения описываются с использованием стандартной номенклатуры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит это изобретение.
Соединения в любой из формул, описанных в настоящем документе, включают энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый из них был конкретно описан. Формула I включает все подродовые группы формулы I, такие как формула IA и формула IB, и также включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, если иное явно противоречит контексту, в котором эта фраза приведена. Формула I также включает все подродовые группы формулы I, такие как формулы 1С-Ш и формулы II-XXX, а также включает фармацевтически приемлемые соли всех подродовых групп формулы I, такие как формулы IA-ID и формулы II-XXX, если иное явно противоречит контексту, в котором эта фраза приведена.
Термины а и an не означают ограничение количества, а скорее обозначают наличие по меньшей мере одного из описываемого. Термин или означает и/или. Указание диапазонов значений предназначено лишь для использования в качестве сокращенного способа отсылки индивидуально к каждой отдельной величине, попадающей в диапазон, если в настоящем документе не указано иное, и каждая отдельная величина включена в описание, как если бы она была индивидуально указана в настоящем документе. Концевые значения всех диапазонов включены в пределы диапазона и независимо комбинируются. Все описанные в настоящем документе способы могут быть выполнены в подходящем порядке, если в настоящем документе не указано иное или иное явно противоречит контексту. Использование примеров или иллюстративных выражений (напр., такой как) предназначено лишь для лучшей иллюстрации изобретения и не накладывает ограничений на объем изобретения, если не заявлено иное. Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит это изобретение.
Настоящее изобретение включает соединения формулы I и применение соединений по меньшей мере с одним желаемым изотопным замещением атома в количестве, которое выше естественного содержания изотопа, т.е. обогащенным. Изотопы представляют собой атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа, т.е. одинаковое число протонов, но различное число нейтронов.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, UC, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36C1, 1251 соответственно. Изобретение включает изотопно модифицированные соединения формулы I. В одном варианте выполнения изобретения меченные изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с 14С), кинетических исследованиях реакций (с, например, 2Н или 3Н), в методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы тканевого распределения лекарственных средств или субстратов, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное 18F, может быть особенно желательным для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Меченные изотопами соединения по этому изобретению и их пролекарства, обычно, могут быть получены путем выполнения процедур, описанных в схемах или в примерах, и препараты, описанные ниже, могут быть получены путем замены легкодоступного меченного изотопом реагента на не меченный изотопом реагент.
В качестве общего примера и не ограничиваясь изотопы водорода, например, дейтерий (2Н) и тритий (3Н), можно использовать в любой позиции в описанных структурах, что обеспечивает достижение
- 9 032690 желаемого результата. В качестве альтернативы или в дополнение могут быть использованы изотопы углерода, например, 13С и 14С. В одном варианте выполнения изобретения изотопное замещение представляет собой замещение водорода дейтерием в одной или нескольких позициях молекулы для улучшения эффективности лекарственного средства, например, фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полураспада, стабильности, AUC, Tmax, Cmax и т.д. Например, дейтерий может быть связан с углеродом в месте разрыва связи в процессе обмена веществ (кинетический изотопный эффект а-дейтерия) или рядом с или вблизи места разрыва связи (кинетический изотопный эффект Рдейтерия).
Изотопные замены, например, замены дейтерием, могут быть частичными или полными. Частичное замещение дейтерием означает, что по меньшей мере один водород замещен дейтерием. В некоторых вариантах выполнения изобретения изотопом обогащено на 90, 95 или 99% или более в изотопе в любой позиции, представляющей интерес. В одном варианте выполнения изобретения в требуемой позиции дейтерием обогащено на 90, 95 или 99%. Если не указано иное, обогащение в любой позиции составляет выше естественного содержания и достаточно для того, чтобы изменить обнаруживаемое свойство ле карственного средства в организме человека.
В одном варианте выполнения изобретения замещение атома водорода на атом дейтерия происходит внутри заместителя группы R в области фрагмента L-B. В одном варианте выполнения изобретения замещение атома водорода на атом дейтерия происходит внутри группы R, выбранной из любой из R18,
33 34 35 36
R , R , R , R и/или R . В одном варианте выполнения изобретения замещение атома водорода на атом дейтерия происходит внутри заместителя группы R в области фрагмента А-карбонил. В одном варианте выполнения изобретения замещение атома водорода на атом дейтерия происходит в R4, R5, R6, R6', R7, R8, R8', R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R21, R22, R23, R31 и R32. В других вариантах выполнения изобретения определенные заместители на кольце пролина селективно дейтерированы. Например, в одном варианте выполнения изобретения замещение атома водорода на атом дейтерия происходит в R, R, R1, R1, R2, R2, R3 и/или R3. В одном варианте выполнения изобретения, например, когда любой из заместителей R кольца пролина представляет собой метил или метокси, алкильный остаток необязательно дейтерирован, например, СБз или ОСБз. В некоторых других вариантах выполнения изобретения, когда два заместителя кольца пролина объединены с образованием циклопропильного кольца, незамещенный метиленовый углерод дейтерирован.
Замещение атома водорода на атом дейтерия происходит внутри группы R, когда по меньшей мере одна из переменных в группе R представляет собой водород (напр., 2Н или D) или алкил (напр., СБз). Например, когда какая-либо из групп R представляет собой или содержит, например, путем замены, метил или этил, алкильный остаток, как правило, дейтерирован, напр., CD3, CH2CD3 или CD2CD3.
Соединение по настоящему изобретению может образовывать сольват с растворителями (включая воду). Таким образом, в одном варианте выполнения изобретение включает сольватированную форму активного соединения. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе его солей) с одной или более молекулами растворителя. Примерами растворителей могут служить вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие обычные органические растворители. Термин гидрат относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают те, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, напр., D2O, <1б-ацетон, de-DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.
Черта (-), которая не находится между двумя буквами или символами, используется для указания точки прикрепления заместителя. Например, -(C=O)NH2 является присоединенным через углерод кето (С=О) группы.
Термин замещенный, как он использован в настоящем документе, означает, что любой один или несколько атомов водорода у указанного атома или группы заменен фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена. Например, когда заместитель представляет собой оксо (т.е., =0), то два атома водорода на атоме заменены. Когда оксогруппа заменяет два атома водорода в ароматическом фрагменте, то соответствующее частично ненасыщенное кольцо заменяет ароматическое кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксогруппой, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений или полезных промежуточных про дуктов синтеза.
Стабильное соединение или стабильная структура относится к соединению, приводящему к соединению, которое может быть выделено и может быть составлено в виде дозированной формы со сроком хранения по меньшей мере один месяц.
В замещенной или необязательно замещенной позиции может присутствовать любая подходящая группа, которая образует устойчивую молекулу и приводит к достижению желаемой цели изобретения, и включает, но не ограничиваясь перечисленным, например, галоген (который может независимо быть F, C1, Вг или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как Щ-Щалканоильная группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; алкилтио,
- 10 032690 включая имеющие одну или более тиоэфирных связей; алкилсульфинил; алкилсульфонильные группы, включая имеющие одну или более сульфонильных связей; аминоалкильные группы, включая группы, имеющие один или более атомов N; арил (напр., фенил, бифенил, нафтил или тому подобное, при этом каждое кольцо является либо замещенным, либо незамещенным ароматическим); арилалкил, имеющий, например, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов углерода, причем бензил представляет собой пример арилалкильной группы; арилалкокси, например, имеющий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с бензилокси, представляющим собой пример арилалкокси группы; или насыщенную, ненасыщенную, или ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, напр., кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкил, алкокси, галоген и амино. В некоторых вариантах выполнения изобретения необязательно замещенный включает один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -CHO, -COOH, -CONH2, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, -С1-С6алкокси, С2-С6алканоила, С1-С6алкилэфира, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, С1-С2галогеналкила, гидрокси С1-С6алкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфаниламида, -С1-С6алкил(гетероцикло), С1-С6алкил(гетероарила), -С1-С6алкил(С3-С7 циклоалкила), О-С1-С6алкил(С3-С7циклоалкила), В^НЦ, фосфата, фосфоната и С1-С2галогеналкокси.
Алкил представляет собой разветвленную или прямую цепь насыщенной алифатической углеводородной группы. В одном варианте выполнения изобретения алкил содержит от 1 до около 12 атомов углерода, более обычно от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте выполнения изобретения алкил содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах выполнения изобретения алкил представляет собой С1-С2, С1-С3 или С1-С6. Конкретные диапазоны, как используется в настоящем документе, указывают на алкильную группу, имеющую каждый член из диапазона, описанный в качестве самостоятельного вида. Например, термин С1 -С6алкил, используемый в настоящем документе, указывает на прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и означает, что каждая из них описывается как самостоятельный вид. Например, термин С|-С4алкил. используемый в настоящем документе, указывает на прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, и означает, что каждая из них описывается как самостоятельный вид. Когда С0-Сп алкил используется в настоящем документе в сочетании с другой группой, например (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), то указанная группа, в данном случае циклоалкил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С0алкил), либо прикреплена алкильной цепью, в данном случае с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатомы, как в -O-СоС4алкил(С3-С7циклоалкил). Примеры алкила включают, но не ограничиваясь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, нгексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан и 2,3-диметилбутан. В одном варианте выполнения изобретения алкильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Алкенил представляет собой алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую одну или более углерод-углеродную двойную связь, которая может быть в стабильной позиции на цепи. Неограничивающими примерами являются С2-С8алкенил, С2-С6алкенил и С2С4алкенил. Конкретные диапазоны, как используется в настоящем документе, указывают на алкенильную группу, имеющую каждый член из диапазона, описанный как самостоятельный вид, как описано выше для алкильного остатка. Примеры алкенила включают, но не ограничиваясь, этенил и пропенил. В одном варианте выполнения изобретения алкенильная группа является необязательно замещенной, как описано выше.
Алкинил представляет собой алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую одну или более углерод-углеродную тройную связь, которая может быть в любой стабильной позиции на цепи, например С2-С8алкинил или С2-С6алкинил. Конкретные диапазоны, как используется в настоящем документе, указывают на алкинильную группу, имеющую каждый член из диапазона, описанный в качестве самостоятельного вида, как описано выше для алкильного остатка. Примеры алкинила включают, но не ограничиваясь, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексенил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5гексинил. В одном варианте выполнения изобретения алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Алкилен означает двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут представлять собой от 1 до 8 углеродный остаток, от 1 до 6 углеродный остаток или указанное количество атомов углерода, например С1-С4алкилен, С1-С3алкилен или С1-С2алкилен.
Алкенилен представляет собой двухвалентный углеводород, имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенилены, например, могут быть от 2 до 8 углеродным остатком, от
- 11 032690 до 6 углеродным остатком или указанным количеством атомов углерода, например С2-С4алкенилен.
Алкинилен представляет собой двухвалентный углеводород, имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкенилены, например, могут представлять собой от 2 до 8 углеродный остаток, от 2 до 6 углеродный остаток или указанное количество атомов углерода, например С2С4алкинилен.
Алкокси представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-О-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваясь, метокси, этокси, нпропокси, изо-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Подобно этому группа алкилтио или тиоалкил представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанную через серный мостик (-S-). В одном варианте выполнения изобретения алкоксигруппа необязательно замещена, как описано выше.
Алкенилокси представляет собой алкенильную группу, как определено, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, через кислородный мостик (-О-).
Алканоил представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный (С=О) мостик. Углерод карбонильной группы входит в число атомов углерода, то есть С2алканоил представляет собой группу СН3(С=О)-. В одном варианте выполнения изобретения алканоильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Алкилэфир представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем документе, ковалентно связанную через эфирную связь. Эфирная связь может быть в той или иной ориентации, например, группа формулы -О(С=О)алкил или группа формулы -(С=О)Оалкил.
Амид или карбоксамид представляет собой -C(O)NRaRb, где Ra и Rb каждый независимо выбран из водорода, алкила, например С1-С6алкила, алкенила, например, б-С6алкенила, алкинила, например, С2С6алкинила, -Со-С4алкил(Сз-С7циклоалкила), -Со-С4алкил(Сз-С7гетероциклоалкила), -С0-С4алкил(арила) и -С0-С4алкил(гетероарила); или вместе с азотом, к которому они присоединены, Ra и Rb могут образовывать С3-С7гетероциклическое кольцо. В одном варианте выполнения изобретения группа Ra и Rb каждая независимо необязательно замещена, как описано выше.
Карбоциклическая группа, карбоциклическое кольцо или циклоалкил представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную (т.е., не ароматическую) группу, содержащую в кольце все атомы углерода. Карбоциклическая группа, как правило, содержит 1 кольцо с от 3 до 7 атомами углерода или 2 конденсированных кольца, каждое содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные заместители могут быть подвесными из замещенного азота или атома углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может иметь циклоалкильную группу, которая присоединена как спиро группа. Примеры карбоциклических колец включают циклогексенильное, циклогексильное, циклопентенильное, циклопентильное, циклобутенильное, циклобутильное и циклопропильное кольца. В одном варианте выполнения изобретения карбоциклическое кольцо необязательно замещено, как описано выше. В одном варианте выполнения изобретения циклоалкил представляет собой частично ненасыщенную (т.е., не ароматическую) группу, содержащую в кольце все атомы углерода. В другом варианте выполнения изобретения циклоалкил представляет собой насыщенную группу, содержащую в кольце все атомы углерода.
Карбоциклическая оксигруппа представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, которую она замещает, через кислородный, -О-, линкер.
Галогеналкил означает как разветвленные, так и неразветвленные алкильные группы, замещенные 1 или более атомами галогена, вплоть до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваясь, трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2фторэтил и пента-фторэтил.
Галогеналкокси означает галогеналкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную через кислородный мостик (кислород от радикала спирта).
Гидроксиалкил представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним гидроксильным заместителем.
Аминоалкил представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним аминокислотным заместителем.
Гало или галоген означает независимо любой из фтора, хлора, брома и йода.
Арил означает ароматическую группу, содержащую только углерод в ароматическом кольце или кольцах. В одном варианте выполнения изобретения арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 14 или 18 атомов в кольце без гетероатома в качестве члена кольца. Когда указано, такие арильные группы могут быть дополнительно замещены атомами углерода или неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с от 5 до 7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают, например, фенил и нафтил, в том числе 1-нафтил и 2-нафтил. В одном ва
- 12 032690 рианте выполнения изобретения арильные группы являются подвесными. Примером подвесного кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. В одном варианте выполнения изобретения арильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Термин гетероцикл или гетероциклическое кольцо, как используется в настоящем документе, относится к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е., имеющему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце без ароматичности) карбоциклическому радикалу из от 3 до около 12 и более, как правило, от 3, 5, 6, 7 до 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или более кольцевых атомов необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклом, имеющим от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бициклом, имеющим от 6 до 10 членов в кольце (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: системой бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]. В одном варианте выполнения изобретения единственный гетероатом представляет собой азот. В одном варианте выполнения изобретения единственный гетероатом представляет собой кислород. В одном варианте выполнения изобретения единственный гетероатом представляет собой серу. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности, Главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 no h.b.), в частности, Тома 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолинил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-окса-3- азабицикло[3.1.1]гептан, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевину и пирролопиримидин. Спироостатки также включены в объем этого определения. Примеры гетероциклической группы, в которой 1 или 2 кольцевых атомов углерода замещены на оксо (=0) остатки, представляют собой пиримидинонил и 1,1диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем документе являются необязательно замещенными независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.
Гетероцикликоксигруппа представляет собой моноциклическую гетероциклическую кольцевую или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, которую она замещает, через кислородный, -0-, линкер.
Гетероарил указывает на стабильное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах выполнения изобретения от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, или на стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах выполнения изобретения от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. В одном варианте выполнения изобретения единственный гетероатом представляет собой азот. В одном варианте выполнения изобретения единственный гетероатом представляет собой кислород. В одном варианте выполнения изобретения единственный гетероатом представляет собой серу. Моноциклические гетероарильные группы, как правило, имеют от 5 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах выполнения изобретения бициклические гетероарильные группы представляют собой 9-10-членные гетероарильные группы, то есть группы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, в которых одно 5-7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В одном варианте выполнения изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более чем 2. В другом варианте выполнения изобретения общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь, пиридинил (в том числе, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (в том числе, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Гетероарилокси представляет собой гетероарильную группу, как описывалось, связанную с
- 13 032690 группой, которую она замещает, через кислородный, -О-, линкер.
Гетероциклоалкил представляет собой насыщенную кольцевую группу. Она может иметь, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, причем остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. В типичном варианте выполнения изобретения азот представляет собой гетероатом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы, как правило, имеют от 3 до 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролинил.
Термин моно- и/или диалкиламино указывает на вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы являются независимо выбранными алкильными группами, как определено в настоящем документе. Точка присоединения алкиламиногруппы находится на азоте. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
Дозированная форма означает единицу введения активного агента. Примеры дозированных форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, растворы, эмульсии, импланты, частицы, сферы, кремы, мази, суппозитории, ингаляционные формы, трансдермальные формы, буккальные формы, сублингвальные формы, топические формы, гель, мукозальные формы и тому подобное. Дозированная форма может также включать имплант, например оптический имплант.
Фармацевтические композиции представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере один активный агент, такой как соединение или соль формулы I, а также по меньшей мере одно другое вещество, такое как носитель. Фармацевтические комбинации представляют собой комбинации по меньшей мере двух активных агентов, которые могут быть объединены в одной дозированной форме или предоставлены вместе в виде отдельных дозированных форм с инструкциями так, что активные агенты должны быть использованы вместе для лечения любого расстройства, описанного в настоящем документе.
Фармацевтически приемлемые соли включают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения неорганических и органических нетоксичных солей присоединения кислот или оснований. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный остаток, обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид Na, Ca, Mg или К, карбонат, бикарбонат и тому подобное), либо путем реакции форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, проводят в воде, или в органическом растворителе, или в смеси этих двух. Обычно неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются типичными, где это практически возможно. Соли соединений по настоящему изобретению дополнительно включают сольваты соединений и компаунд соли.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, обычные нетоксичные соли кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобных; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, безиловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН2)n-COOH, где n равно 0-4, и подобных. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, напр., в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
Термин носитель применительно к фармацевтическим композициям/комбинациям по изобретению относится к разбавителю, эксципиенту или носителю, с которым предоставляется активное соединение.
Фармацевтически приемлемый эксципиент означает эксципиент, который пригоден для получения фармацевтической композиции/комбинации, который, как правило, безопасен, нетоксичен и ни биологически, ни иным образом не подходит для введения хозяину, и включает в одном варианте выполнения изобретения эксципиент, который приемлем для применения в ветеринарии, а также в фармацевтических целях для человека. Фармацевтически приемлемый эксципиент, как используется в настоящем документе, включает как один, так и более чем один такой эксципиент.
Пациент, или хозяин, или субъект представляет собой человека или не являющегося человеком животное, нуждающееся в модуляции пути фактора D комплемента. Как правило, хозяин представляет собой человека. Пациент, или хозяин, или субъект также относятся к, например, млекопитающим, приматам (напр., людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам,
- 14 032690 мышам, рыбам, птицам и подобным.
Пролекарство, как используется в настоящем документе, означает соединение, которое при введении хозяину in vivo превращается в исходное лекарственное средство. Используемый в настоящем документе термин исходное лекарственное средство означает любое из описанных химических соединений, которые пригодны для лечения любых расстройств, описанных в настоящем документе, или для контроля или улучшения основной причины или симптомов, связанных с любым физиологическим или патологическим расстройством, описанным в настоящем документе, у хозяина, как правило, человека. Пролекарства могут быть использованы для достижения любого желаемого эффекта, в том числе для улучшения свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного. Существование пролекарственной стратегии обеспечивает выбор в модуляции условий для формирования in vivo исходного лекарственного средства, все из которых считаются включенными в настоящий документ. Неограничивающие примеры пролекарственных стратегий включают ковалентное присоединение съемных групп или съемных частей групп, например, но не ограничиваясь, ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, фосфорамидатные производные, амидирование, восстановление, окисление, этерификацию, алкилирование, другие карбоксильные производные, сульфокси или сульфоновые производные, карбонилирование или ангидрид, среди других.
Предоставление соединения формулы I с по меньшей мере одним дополнительным активным агентом означает соединение формулы I и дополнительный активный агент(ы), представленные одновременно в одной дозированной форме, представленные параллельно в виде отдельных лекарственных форм или представленные в отдельных дозированных формах для введения, разделенного некоторым промежутком времени, который находится в пределах времени, в котором как соединение формулы I, так и по меньшей мере один дополнительный активный агент находятся в крови пациента. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение формулы I и дополнительный активный агент не должны быть предписаны пациенту одним и тем же медицинским работником. В некоторых вариантах выполнения изобретения для дополнительного активного агента или агентов не должно требоваться рецепта. Введение соединения формулы I или по меньшей мере одного дополнительного активного агента может происходить с помощью любого соответствующего пути, например, в пероральных таблетках, в пероральных капсулах, в пероральных растворах, ингаляцией, инъекцией, суппозиторием или местным контактом.
Терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту для того, чтобы обеспечить терапевтическую пользу, такую как улучшение симптомов, например количество, эффективное для снижения симптомов макулярной дегенерации. В одном варианте выполнения изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или будет значительно уменьшать обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.
Подробное описание активных соединений
В соответствии с настоящим изобретением заявлено соединение формулы I
А (I) а также его фармацевтически приемлемые соли и композиции. Формулу I можно считать, имеющей центральное ядро, заместитель L-B и заместитель (С=О)А. Было обнаружено, что соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или композиция, где R12 или R13 на группе А представляют собой арил, гетероарил или гетероцикл, является превосходным ингибитором фактора D комплемента, и, следовательно, может быть использовано в эффективном количестве для лечения хозяина, нуждающегося в модуляции фактора D комплемента.
Неограничивающие примеры соединений, подпадающих под формулу I с вариациями в переменных, например, А, В, R3-R3 и L, показаны ниже. Описание включает все комбинации этих определений, приводящие к стабильным соединениям.
Формулы II-XXX
В одном аспекте изобретение включает соединения и соли формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX и XXX, которые находятся в пределах объема формулы I. Переменные, показанные в формулах IIХХХ, имеют определения, изложенные в разделе Краткое описание для формулы I или любые определения, изложенные в данном описании.
- 15 032690
А
Формула II Формула III Формула IV
R3
Формула V Формула VI Формула VII
R3 R3
Формула VIII Формула IX Формула X
Формула XI
Формула XII
Формула XIII
- 16 032690
m равно 0 или 1.
m равно 0 или 1
Формула XV
Формула XVI m равно 0 или 1,
Формула XIX
Формула XVIII
Формула XXX
Формула XXIX
m равно 0 или 1. Формула XX m равно 0 или 1. Формула XXI Формула XXII
HN-B Oh М/Ь хда да о
у NVVRl3 их ГЭ β да... R6
R° ш равно 0 или 1.
Формула XXIII Формула XXIV Формула XXV
Х^· hX· да О еда· да о
\ гэ13
N^X^r13 их R6 .. да:. R6 да:. R6
ш равно 0 или 1. ш равно 0 или 1. ш равно 0 или 1.
Формула XXVI Формула XXVII Формула XXVIII
В этих вариантах выполнения изобретения следует понимать, что там, где R1 или R3 присоединен к атому углерода, могут быть два независимых присоединения, как в R2/R2, и эти формулы следует рассматривать как включающие все такие вариации.
Кроме того, изобретение включает соединения, и соли формулы I, и их фармацевтически приемле- 17 032690 мые композиции, и любые из их подформул (II-XXX), в которых по меньшей мере одно из следующих условий встречается в вариантах выполнения изобретения, описанных ниже.
Арильные, гетероарильные и гетероциклические заместители R12 и R13
Было неожиданно обнаружено, что соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или композиция, где R12 или R13 на группе А представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, является превосходным ингибитором Фактора D Комплемента.
1Э1Т 21 1Э1Т тэ
Один из R и R выбран из R , и другой из R и R выбран из R . В другом варианте выполнения изобретения каждый из R12 и R13 могут быть независимо выбраны из R32.
R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -COOH, О1-О2галогеналкила, О1-О2галогеналкокси, Q-^алкила, -C0-C4алкил(Сз-C7циклоалкила), ^-^алкенила, ^-^алканоила, C1^алкокси, ^-^алкенилокси, -C(O)OR9, C1-C6тиоалкила, -^-^алкил NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9 и -C(NR9)NR9R10, каждый из R31, который отличается от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C2галогеналкила и ^-^галогенал^^^ является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -COOH, -CONH2, ^-^галогеналкила и Q-^галогеналкокси, и из которых каждый R31 также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом фенил или 4-7-членный гетероцикл не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, Q-^алкила, ^-^алкенила, ^-^алканоила, Q-^алкокси, (моно- и ди-Q^алкиламино^-^алкила, Q-^алкилэфира, -C0-C4алкил)(Сз-C7циклоалкила), ^-^галогеналкила и C1^галогеналкокси;
R32 выбирают из арила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла (например, 5-6 членного кольца, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где гетероцикл связан через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R12 или R13; и гетероарила (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где арил, гетероцикл или гетероарильное кольцо может быть необязательно замещенным.
Неограничивающие примеры R32 представляют собой
- 18 032690
Неограничивающие варианты R12/R13
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет собой R32.
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет собой R32.
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет R32, который представляет собой арил.
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет собой необязательно замещенный арил.
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, связанный через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R12.
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет собой необязательно замещенный ге тероарил.
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет собой необязательно замещенный арил.
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, связанный через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R13.
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет собой R32, который представляет собой (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) присоединен через атом углерода к атому углерода CR12 или CR13.
В одном варианте выполнения изобретения R12 представляет собой R32, который представляет собой (4-7 членный гетероциклоалкил), имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (4-7 членный гетероциклоалкил) присоединен через атом углерода к атому углерода CR12 или CR13.
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет R32, который представляет собой арил.
- 19 032690
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет собой R32, который представляет собой (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) присоединен через атом углерода к атому углерода CR12 или CR13.
В одном варианте выполнения изобретения R13 представляет собой R32, который (4-7 членный гетероциклоалкил) имеет 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (4-7-членный гетероциклоалкил) связан через атом углерода с атомом углерода CR12 или CR13.
В одном варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы I, где один из R и R представляет собой Н, а другой из R и R представляет собой R , где
R32 выбран из арила, который может быть необязательно замещен; (5- или 6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла), имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) присоединен через атом углерода к углероду CR12 или CR13, где (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл) может быть необязательно замещен; и (4-7-членного гетероциклоалкила), имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (4-7-членный гетероциклоалкил) присоединен через атом углерода к атому углерода CR12 или CR13, и (4-7 членный гетероциклоалкил) может быть необязательно замещенным.
В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы I, где
R1, R1, R2 и R3 все представляют собой водород;
R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой водород, -Co-C4алкил(С3-C7Циклоалкил) или -О-^-^алкил^^ циклоалкил);
R5 представляет собой водород, галоген или Q-Сгалкил;
R11, R13, R14 и R15, если присутствуют, независимо выбраны в каждом случае из водорода, галогена, гидроксила, амино, ^-^алкила, С-Щалкокси, -От^алкил^оно- и ди-^-^алкиламино), трифторметила и трифторметокси;
X12 представляет собой CR12 и
R12 выбран из арила, который может быть необязательно замещен; (5- или 6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла), имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) присоединен через атом углерода к углероду CR12 или CR13, где (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл) может быть необязательно замещен; и (4-7-членного гетероциклоалкила), имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где (4-7-членный гетероциклоалкил) присоединен через атом углерода к атому углерода CR12 или CR13, и (4-7-членный гетероциклоалкил) может быть необязательно замещен.
В одном варианте выполнения изобретение относится к соединениям формулы I, где m равно о или 1;
R2 представляет собой галоген, R2' представляет собой водород или галоген и R3 представляет собой водород, галоген, -^-^алкил^^циклоалкил) или -О-^-С^лкил^^циклоалкил);
R6 представляет собой -^О^-^алкил, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C7 циклоалкил) или -этил(цианоимино);
один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, Q-Щалкила, Q-Щалкокси, трифторметила и триф12 13 32 торметокси; и другой из R и R представляет собой R , где
R32 выбирают из арила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), причем гетероцикл связан через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R12 или R13; и гетероарила (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где арил, гетероцикл или гетероарильное кольцо может быть необязательно замещенным.
В одном варианте выполнения изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; а другой из R12 и R13 представляет собой R32, где
R32 выбран из арила, гетероарила или гетероцикла, связанного с кольцом А через атом углерода гетероцикла;
В одном варианте выполнения изобретения R32 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, Ci-Сдлкила. Ci-Сдлкокси. -^-^алкил^но- и ди-C’i^алкиламино), ^-^алкилэфиар, ^-^алкиламино, C1-C4гидроксилалкила, C1-C2галогеналкила и C1^галогенал^^^
- 2о 032690
Остаток Центрального Ядра
Остаток центрального ядра в формуле I показан ниже
Остаток
Центрального,
Ядра
где
Q1 представляет собой N(RX) или C(R1R1');
Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, О, N(R2) или C(R2R2')O;
Q3 представляет собой N(R3), S или С (R3R3');
X1 и X2 независимо означают Н, СН или CZ, или X1 и X2 вместе представляют собой С=С; и где Q1, Q2, Q3, XI и Х2 выбраны таким образом, что получаются стабильные соединения.
Неограничивающие примеры кольца показаны ниже (любой из которых может быть иным образом замещен R1, R1', R2, R2', R3 и R3'), как это описано более подробно ниже.
где q равно 0, 1, 2 или 3, и r равно 1, 2 или 3.
R и R' независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гетероарилалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена, или какой-либо другой группы заместителей в настоящем документе, которая обеспечивает желаемые свойства. В некоторых вариантах выполнения изобретения кольцо содержит один или более хиральных атомов углерода. Изобретение включает варианты выполнения, в которых хиральный углерод может быть представлен в качестве энантиомера или смесей энантиомеров, включая рацемическую смесь. Там, где кольцо включает более одного стереоцентра, все энантиомеры и диастереомеры включены в изобретении в качестве отдельных примеров.
Z представляет собой F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2 или CD3.
R1, R1, R2, R2, R3 и R3 независимо выбраны в каждом случае в зависимости от обстоятельств и только тогда, когда получаются стабильные соединения, из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, Ci-^алкила, О2-О6алкенила, О2-О6алкинила, Ci-^алкокси, О2-О6алкинила, О2-О6алканоила, C1
- 21 032690
С6тиоалкила, гидроксиС1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси, где R9 и R10 независимо выбраны в каждом случае из водорода, ^-^алкила, (Сз^циклоалкил)^С4алкила, -^-^алкил^^циклоалкила) и -O-C0-C4алкил(С3-C7Циклоалкила).
Неограничивающие варианты Центрального Ядра
В альтернативных вариантах выполнения изобретения R1 и R1 или R3 и R3 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спиро кольца или 3-6-членного гетероциклического спиро кольцо, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спиро-кольца; или R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца;
каждое из колец может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -COOH, ^-^алкила (включая, в частности, метил), ^-^алкенила, ^-^алкинила, ^-^алкокси, ^-^алканоила, гидроксиС^^алкила, (моно- и ди-^-^алкиламино^-^алкила, -C0-C4алкил(С3-C7Циклоалкила), -O-C0-C^km(QC7циклоалкила), C1-C2галогеналкила и C1-C2галогеналкокси.
В альтернативных вариантах выполнения изобретения R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6членного карбоциклического или арильного кольца или 4-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или R2 и R3, если связаны с соседними атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического или арильного кольца или 3-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца;
каждое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (в частности, F), гидроксила, циано, -COOH, ^-^алкила (включая, в частности, метил), ^-^алкенила, ^-^алкинила, ^-С4алкокси, ^-^алканоила, гидроксиС^^алкил, (монои ди-^-^алкиламино^-^алкила, -^-^алкил^^циклоалкила), -O-C0-C4алкил(С3-C7Циклоалкила), C1-C2галогеналкила и ^-^галогенал^^^
В одном варианте выполнения изобретения остаток центрального ядра представляет собой пролин.
В одном варианте выполнения изобретения остаток центрального ядра представляет собой 4фторпролин.
В одном варианте выполнения изобретения R1, R1, R2 , R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор.
В одном варианте выполнения изобретения R1, R1, R2 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой -^-^алкил^^циклоалкил) или -O-C0-C4алкил(С3-C7Циклоалкил).
В одном варианте выполнения изобретения R1 и R2, взятые вместе, образуют 3-6-членную циклоалкильную группу, и R1, R2, R3 и R3, где присутствуют, все представляют собой водород.
В одном варианте выполнения изобретения R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород, a R2 и R2, взятые вместе, образуют 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, имеющую 1 или 2 атома кислорода.
В одном варианте выполнения изобретения R1 представляет собой водород и R2 представляет собой фтор.
В одном варианте выполнения изобретения R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца.
Раскрытие включает соединения формулы I, в которых центральный пирролидин является замещенным винилом, например
В одном варианте выполнения изобретения соединение формулы I имеет структуру
В одном варианте выполнения изобретения центральный пирролидин модифицирован добавлением второго гетероатома в пирролидиновое кольцо, такого как N, О, S или Si, например
- 22 032690
Другая модификация в пределах объема изобретения представляет собой присоединение заместителя на центральное кольцо пирролидина в R7 или R8 с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца, например
Примеры соединений, имеющих модификации, описанные выше, включают
Заместители L-B Центрального Ядра
Заместители L-B центрального ядра в формуле I приведены ниже
L представляет собой связь или выбран из формул
н R18
R!3 R13 п О р18 о18'
АП/.
R17 О ? iH , Н и где R17 представляет собой водород, С1-С6алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил) и R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m равно 0, 1, 2 или 3.
В является моноциклическим или бициклическим карбоциклическим; моноциклической или бициклической карбоциклической окси-группой; моноциклической, бициклической или трициклической гетероциклической группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо; С2-С6алкенилом; С2-С6алкинилом; -(С0-С4-алкил)(арилом); -(С0-С4алкил)(гетероарилом); или -(С0-С4-алкил)(бифенилом).
Каждый из В не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из 33 34 35 36
R и R , а также 0 или 1 заместителями, выбранными из R и R .
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -COOH, циано, С1-С6алкила, С2-С6алканоила, С1С6алкокси, -С0-С4алкил NR9R10, -SO2R9, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси;
R34 независимо выбран из нитро, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6тиоалкила, -JC3С7циклоалкила, -ВЩЩ, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)i-4S(O)R21, -O(CH2)i-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22),
-JNR9P(O)(OR21)(NHR22), JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)i-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)i-4OC(O)R21 и -JC(O)OR23;
каждый из R34 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, ^(OHfe, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -F^XOH)^ С1-С6алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), С1-С6алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1С4алкиламино), С1-С6алкилэфира, С1-С4алкиламино, С1-С4гидроксилалкила, С1-С2галогеналкила и С1С2галогеналкокси;
R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0С4алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S и содержащих от 4 до 7 кольцевых атомов в каждом кольце; каждый из R35 не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила,
- 23 032690
С1-С6алкокси, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, С1-С6алкилэфира, -С0-С4алкил(С3С7циклоалкила), -SO2R9, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси; и
R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)С0-С2алкила, (фенил)С1-С2алкокси, фенокси, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, каждый из R36 не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, (моно- и диС1-С6алкиламино)С0-С4алкила, С1-С6алкилэфира, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), -SO2R9, -ОSi(CH3)2С(CH3)3, ^1(СН3)2С(СН3)3, С1-С2галогеналкила и С1-2галогеналкокси.
J независимо выбран в каждом случае из ковалентной связи, С1-С4алкилена, -OQ-Сщлкилена, С2С4алкенилена и С2-С4алкинилена.
В одном варианте выполнения изобретения -L-B- представляет собой
гд2е6 27
R26 и R27 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, С1-С6тиоалкила, -С0-С4алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкила), С1-С2галогеналкила, С1С2галогеналкокси и С1-С2галогеналкилтио.
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила и m равно 0 или 1; и аг Э2
R , R и R независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, С1-С6тиоалкила, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (арил)С0-С4алкила-, (гетероарил)С0-С4алкила- и -С0С4алкокси(С3-С7циклоалкила);
27 28 каждый из которых R , R , R , отличающийся от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1-С2алкокси, С1-С2галогеналкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила- и С1С2галогеналкокси; и
R29 представляет собой водород, С1-С2алкил, С1-С2галогеналкил или Si(CH3)2C(CH3)3.
В одном варианте выполнения изобретения m равно 0.
В одном варианте выполнения изобретение дополнительно включает соединения и соли формулы I, где B представляет собой 2-фтор-3-хлорфенил. В другом варианте выполнения изобретения используют другую карбоциклическую, арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу, такую как 2бромпиридин-6-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-Ш-пиразол-3-ил, 2,2-дихлорциклопропилметил или 2-фтор-3триметилсилилфенил.
В другом варианте выполнения изобретения В представляет собой фенил, пиридил или инданил, каждый из которых не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1С6алкокси, С1-С6тиоалкила, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкила), (фенил)С0-С2алкила, (пиридил)С0-С2алкила; каждый из заместителей, отличающийся от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1
- 24 032690
С2алкил, ^-^алкокси, ^S^CH^^CH^, -Si(CH3)2QCH3)3, Cl-C2галогеналкил и Cl-C2галогеналкокси.
В другом варианте выполнения изобретения В представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF3, ^-^алкила, ^-С2алкокси, трифторметила, фенила и трифторметокси, каждый из заместителей, отличающийся от хлора, брома, гидроксила, -SCF3, может быть необязательно замещенным.
В некоторых вариантах выполнения изобретения В представляет собой 2-фтор-3-хлорфенильную или 2-фтор-3-трифторметоксифенильную группу.
В одном варианте выполнения изобретения В представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, ^-С2алкокси и трифторметилом.
В одном варианте выполнения изобретения В представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ^-^алкила, ^-С2алкокси, трифторметила и необязательно замещенного фенила.
В одном варианте выполнения изобретения R23 независимо выбран в каждом случае из (С3C7Циклоалкил)C0-C4-алкила, (фенил)C0-C4-алкила, (4-7-членного гетероциклоалкил^^алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикл^^алкила, имеющего 1, 2, или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.
В одном варианте выполнения изобретения В выбран из
- 25 032690
- 26 032690
где R27 представляет собой водород, метил или трифторметил;
г*
R представляет собой водород или галоген и
R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
Заместитель (С=О)А центрального ядра
Заместитель (С=О)А центрального ядра в формуле I показан ниже
- 27 032690
А представляет собой группу, выбранную из
R4 выбран из -CHO, -CONH2, С2-С6алканоила, водорода, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, Cr С6алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), -QO)C-Сбалкил(С3-СТциклоалкила)
каждый из R4, отличающийся от водорода, -CHO и -CONH2, является незамещенным или замещенным одним или более из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианимино, С1-С2алкила, С1С2алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
R5 и R6 независимо выбраны из -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), С2-С6алканоила, водорода, гидроксила, галогена, циано, нитро, -COOH, -SO2NH2, винила, С1-С6алкила (включая метил), С2-С6алкенила, С1-С6алкокси, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), -C(O)C0-G ^аки^Сб-С-цикаоалкиаа), -P(O)(OR9)2, OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, фенила или 5- или 6-членного гетероарила.
Каждый R5 и R6, отличаяющийся от водорода, гидроксила, циано, и -COOH, является незамещенным или необязательно замещенным. Например, R5 и R6, отличающиеся от водорода, гидроксила, циано и -COOH, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианимино, С1-С2алкила, С1-С4алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1С4алкиламино), С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
R6 представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-С4алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил) или С1-С4алкокси; или R6 и R6 могут быть взяты вместе с образованием оксо, винил или иминогруппы.
R7 представляет собой водород, С1-С6алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил).
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, С1-С6алкила, -С0-С4алкил(С3С7циклоалкила), С1-С6алкокси и (С1-С4алкиламино)С0-С2алкила; или R8 и R8, взятые вместе, образуют оксогруппу; или R8 и R8 могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца.
R16 отсутствует или может включать один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, -С0
- 28 032690
О4алкил(моно- и ди-^-^алкиламино), -C0-C4алкил(С3-C7Циклоалкила), Cl-C2галогеналкила и C1О2галогеналкокси.
R19 представляет собой водород, СгС6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алканоил, ^О2СгС6алкил, (монои ди-СгС6алкиламино)С1-С4алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -С0-С4алкил(С3-С7гетероциклоалкил), -С0-С4алкил(арил), С0-С4алкил(гетероарил), и где R19, отличающийся от водорода, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -COOH и -С(О)ОС1-С4алкила.
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12.
X13 представляет собой N или CR13.
X14 представляет собой N или CR14.
Не более чем 2 из X11, X12, X13 и X14 представляют собой N.
R11, R14 и R15 независимо выбраны в каждом случае из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С2-С6алкенил(арила), C2С6алкенил(циклоалкила), С2-С6алкенил(гетероцикла), С2-С6алкенил(гетероарила), С2-С6алкинила, C2С6алкинил(арила), С2-С6алкинил(циклоалкила), С2-С6алкинил(гетероцикла), С2-С6алкинил(гетероарила), С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, С1-С6тиоалкила, -С0-С4алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -C0С4алкил(С3-С7циклоалкила), -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкила), С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
В одном варианте выполнения изобретения R5 и R6 независимо выбраны из -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), С2-С6алканоила и водорода.
В одном варианте выполнения изобретения каждый из R5 и R6, отличающиеся от водорода, гидроксила, циано и -COOH, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианимино, ^-^алкила, C1^алкокси, -^-^алки^моно- и ди-C1-С4алкиламино), ^-^галогеналкила и ^-^галогеналкокси.
В одном варианте выполнения изобретения R8 и R8 независимо представляют собой водород или метил.
В одном варианте выполнения изобретения R8 и R8 представляют собой водород.
В одном варианте выполнения изобретения R7 представляет собой водород или метил.
В одном варианте выполнения изобретения R7 представляет собой водород.
Варианты формул IA, IB, 1С и ID
Для дополнительной иллюстрации изобретения раскрыты различные варианты формул IA, IB, 1С и ID. Они представлены в качестве примера, чтобы показать некоторые из вариаций среди представленных соединений в пределах изобретения, и могут быть применены к любой из формул I-XXX.
В одном аспекте настоящее раскрытие включает соединения и соли формулы IA
R6 (IA), где
R6, R13 и В могут иметь любое из определений, изложенных в настоящем документе, для этой переменной.
В другом аспекте настоящее раскрытие включает соединения и соли формул IB, 1С и ID.
<^° R.= lA Ъ r°
να,. R6 IB OX R6 IC vO- R6 ID.
В формулах IA, IB, 1 С и ID переменные могут включать любое из определений, изложенных в настоящем документе, которое приводит к стабильному соединению. В некоторых вариантах выполнения изобретения применяются следующие условия для формул IB и 1 С.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1 С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, 12 32 32 13
R представляет собой R , R представляет собой гетероарил, R представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
- 29 032690
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 32 32 13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 13 32 32 представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил, R представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 32 3213 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 32 3213 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 13 3232 представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=0, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил,
- 30 032690
О ТО ТО1 т
R представляет собой R , R представляет собой гетероарил, R представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 32 3213 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 32 3213 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 32 32 13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил, R представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 32 32 13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил, R13 представляет собой Н и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой алканоил, R12 13 32 32 представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой алканоил, R12 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R13 представляет собой R32, R32 представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
В некоторых вариантах выполнения изобретения представлены структуры, включающие формулы IB и 1С, где m=1, R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца, R6 представляет собой амид, R12 13 32 32 представляет собой Н, R представляет собой R , R представляет собой гетероарил и В представляет собой фенил.
Варианты формулы VII
Для дополнительной иллюстрации изобретения приведены различные варианты формулы VII. В одном аспекте раскрытие включает соединения и соли формулы VII
- 31 032690
где
R1, R2, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, -С0-С2алкил NR9R10, -С0-С4алкил(Сз-С7циклоалкила), -O-C0-C4алкил(Сз-C7Циклоалкила), С1-С2галогеналкила и С1С2галогеналкокси;
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена и метила;
R5 представляет собой водород, гидроксил, циано, -С()()Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С2С6алканоил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -С^С^^алкил^-Сщиклоалкил), С1-С2галогеналкил или С1-С2галогеналкокси;
R6 представляет собой -С(О)СН3, -QO)NH2, -QO^F^ -С(О)(циклопропил) или -этил (цианоимино); и
R11 и R14 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алканоила, С1-С6алкокси, С1-С6тиоалкила, -С0-С4алкил(моно- и ди-С1С6алкиламино), -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкила), -OC0-C4алкил(С3-C7циклоалкила), С1-С2галогеналкила и С 1-С2галогеналкокси.
Пролекарства формулы I также включены в объем настоящего раскрытия.
Фармацевтические препараты
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены в виде чистого химического вещества, но также могут вводиться в виде фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество для хозяина, нуждающегося в лечении, выбранного соединения формулы I, как описано в настоящем документе. Соответственно изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы I вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль формулы I в качестве единственного активного агента или в альтернативном варианте выполнения изобретения формулу I и по меньшей мере один дополнительный активный агент. В некоторых вариантах выполнения изобретения фармацевтическая композиция находится в дозированной форме, содержащей от около 0,1 до около 2000 мг, от около 10 до около 1000 мг, от около 100 до около 800 мг или от около 200 до около 600 мг соединения формулы I и необязательно от около 0,1 до около 2000 мг, от около 10 до около 1000 мг, от около 100 до около 800 мг или от около 200 до около 600 мг дополнительного активного агента в единичной дозированной форме. Примерами являются дозированные формы с по меньшей мере 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 или 750 мг активного вещества или его соли. Фармацевтическая композиция может также включать молярное отношение соединения формулы I и дополнительного активного агента. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное отношение около 0,5:1, около 1:1, около 2:1, около 3:1 или от около 1,5:1 до около 4:1 другого противовоспалительного агента.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или спрея, подъязычно, с помощью импланта, включая глазной имплант, трансдермально, через трансбуккальное введение, ректально, в виде офтальмологического раствора, инъекцией, включая глазную инъекцию, внутривенно, внутриаортально, внутричерепным путем или другими средствами в дозированных единичных формах, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде любой фармацевтически приемлемой формы, например в виде аэрозоля, крема, геля, таблетки, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря или офтальмологического раствора. Некоторые дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, разделяются на единичные дозы подходящего размера, содержащие соответствующие количества активных компонентов, напр., эффективное количество для достижения желаемой цели.
Носители включают эксципиенты и разбавители и должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы быть пригодными для введения пациенту, подвергаемого лечению. Носитель может быть инертным или он может обладать собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на единичную дозу соединения.
Классы носителей включают, но не ограничиваясь, связующие вещества, буферные агенты, красящие агенты, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, отдушки, глиданты, смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут быть перечислены в более чем в одном классе, например, растительное масло может быть использовано в качестве смазочного материала в некоторых составах и в качестве разбавителя - в других. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, крахмалы,
- 32 032690 целлюлозы, порошкообразный трагакант, мальтозу, желатин; тальк и растительные масла. В состав фармацевтической композиции могут быть включены необязательные активные агенты, которые по существу не влияют на активность соединения по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции/комбинации могут быть изготовлены для перорального введения. Эти композиции могут содержать любое количество активного соединения формулы I, что позволяет достичь желаемого результата, например, от 0,1 до 99 мас.% соединения формулы I, и обычно по меньшей мере около 5 мас.% соединения формулы I. Некоторые варианты выполнения содержат от около 25 до около 50 мас.% или от около 5 до около 75 мас.% соединения формулы I.
Ингибиторы фактора D комплемента по настоящему изобретению могут быть введены, например, либо системно, либо местно. Системное введение включает, например, пероральное, трансдермальное, субдермальное, интраперитонеальное, подкожное, трансназальное, сублингвальное или ректальное. Местное введение для глазного введения включает: местное, интравитреальное, периокулярное, транссклеральное, ретробульбарное, околосклеральное, субэписклеральное или через внутриглазное устройство. Ингибиторы могут быть доставлены с помощью устройства отсроченной доставки, имплантированного интравитрально или транссклерально, или с помощью других известных средств местной доставки в глаза.
Способы лечения
Соединения и фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, могут использоваться для лечения или предотвращения расстройства, опосредованного путем комплемента, и, в частности, путем, который модулируется фактором D комплемента. В некоторых вариантах выполнения изобретения заболевание представляет собой воспалительное заболевание, иммунное заболевание, аутоиммунное заболевание или связанные с фактором D комплемента заболевания у хозяина. В одном варианте выполнения изобретения заболевание представляет собой глазное заболевание. Опосредованные комплементом заболевания, которые можно лечить или предотвращать с помощью соединений и композиций по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь, воспалительные эффекты сепсиса, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), ишемию/реперфузионное повреждение (I/R травмы), псориаз, миастению, системную красную волчанку (SLE), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), наследственный ангионевротический отек, рассеянный склероз, травмы, ожоги, синдром капиллярной утечки, ожирение, диабет, деменцию Альцгеймера, инсульт, шизофрению, эпилепсию, возрастную макулярную дегенерацию, глаукому, диабетическую ретинопатию, астму, аллергию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), гемолитико-уремический синдром (HUS), муковисцидоз, инфаркт миокарда, волчаночный нефрит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, атеросклероз, отторжение трансплантата, предотвращение потери плода, реакции биоматериала (например, при гемодиализе, имплантах), гломерулонефрит C3, аневризмы брюшной аорты, оптиконевромиелит (NMO), васкулит, неврологические расстройства, синдром ГийенаБарре, черепно-мозговую травму, болезнь Паркинсона, заболевания с несоответствующей или нежелательной активацией комплемента, осложнения гемодиализа, сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенографта, индуцированную интерлейкином-2 токсичность во время терапии IL-2, воспалительные заболевания, воспалительные аутоиммунные заболевания, респираторный дистресс-синдром взрослых, термическую травму, включая ожоги или обморожения, миокардит, пост-ишемические реперфузионные состояния, баллонную ангиопластику, постгемодиализный синдром в кардиопульморальном кровообращении или почечном кровообращении, гемодиализ, почечную ишемию, реперфузию брыжеечной артерии после реконструкции аорты, комплексные иммунные заболевания и аутоиммунные заболевания, нефрит SLE, пролиферативный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, регенерацию тканей и нейронную регенерацию. Кроме того, другими известными связанными с комплементом заболеваниями являются заболевания и расстройства легких, такие как одышка, кровохарканье, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), эмфизема, легочные эмболии и инфаркты, пневмония, фиброгенные пылевые заболевания, инертные пыли и минералы (например, кремний, угольная пыль, бериллий и асбест), легочный фиброз, органические пылевые заболевания, химическая травма (из-за раздражающих газов и химических веществ, например хлора, фосгена, диоксида серы, сероводорода, диоксида азота, аммиака и соляной кислоты), дымовые травмы, термические травмы (напр., ожог, обморожение), бронхоспазм, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауцииммунный васкулит, воспаление, ассоциированное с иммунным комплексом, увеит (включая болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром, артрит, аутоиммунное заболевание сердца, воспалительное заболевание кишечника, ишемические-реперфузионные травмы, синдром Барракера-Симонса, гемодиализ, системная красная волчанка, эритематозная красная волчанка, трансплантация, заболевания центральной нервной системы и другие нейродегенеративные состояния, гломерулонефрит (в том числе пролиферативный гломерулонефрит мембран), кожные заболевания с образованием волдырей (в том числе буллезный пемфигоид, пузырчатка и буллезный эпидермолиз), глазной рубцовый пемфигоид, MPGN II, увеит, дегенерацию желтого пятна у взрослых, диабетическую ретинопатию, пигментный ретинит, макулярный отек, увеит Бехчета, мультифокальный хориоидит, синдром Фогта-Коянги-Харада, промежуточный увеит, дробьевидный ретинохориодит, симпатичесую оф
- 33 032690 тальмию, глазной дикатрикиальный пемфигоид, глазную пузырчатку, ишемическую невропатию зрительного нерва, послеоперационное воспаление и окклюзию вен сетчатки.
В некоторых вариантах выполнения изобретения опосредованные комплементом заболевания включают офтальмологические заболевания (в том числе раннюю или неоваскулярную возрастную макулярную дегенерацию и географическую атрофию), аутоиммунные заболевания (в том числе артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания. В других вариантах выполнения изобретения соединения по настоящему изобретению пригодны для использования в лечении заболеваний и расстройств, связанных с метаболизмом жирных кислот, в том числе ожирения и других нарушений обмена веществ.
В одном варианте выполнения изобретение относится к способу лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD), который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения ревматоидного артрита, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения рассеянного склероза, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения миастении, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения гломерулонефрита C3, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения аневризмы брюшной аорты, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте выполнения изобретения предложен способ лечения оптиконевромиелита (NMO), который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В некоторых вариантах выполнения настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения воспалительного расстройства, или расстройства, связанного с комплементом, путем введения хозяину, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I по изобретению. В некоторых вариантах выполнения настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения воспалительного расстройства, в более общем плане, иммунного расстройства, аутоиммунного расстройства или заболеваний, связанных с фактором D комплемента, путем предоставления эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы I пациенту с опосредованным фактором D воспалительным расстройством. Соединение или соль формулы I могут быть предоставлены в качестве единственного активного агента или могут быть предоставлены вместе с одним или несколькими дополнительными активными агентами.
В одном варианте выполнения изобретения предложен способ лечения расстройства, связанного с дисфункцией в каскаде комплемента, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте выполнения изобретения предложен способ ингибирования активации альтернативного пути комплемента у субъекта, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте выполнения изобретения предложен способ модуляции активности фактора D у субъекта, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
Предотвращение, как используется в настоящем описании, означает, что уменьшается вероятность появления симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с вероятностью появления симптомов у пациентов, которым не вводили соединение, или уменьшается тяжесть симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с тяжестью симптомов, испытываемых пациентами с расстройством или состоянием, которым не вводили соединение. В альтернативном варианте выполнения изобретения эффективное количество соединения формулы I используют для предотвращения или профилактики расстройств, связанных с фактором D комплемента.
Эффективным количеством фармацевтической композиции/комбинации по изобретению может
- 34 032690 быть количество, достаточное для (а) ингибирования прогрессирования расстройства, опосредованного путем комплемента, в том числе воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммунного, расстройства или связанного с фактором D заболевания; (b) инициации регресса воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или связанного с фактором D заболевания; или (с) инициации из лечения воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или связанного с фактором D заболевания.
Эффективное количество соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, также обеспечивает достаточное количество активного агента, которое при введении пациенту обеспечивает клиническое преимущество. Такое количество может быть экспериментально установлено, например, путем оценки концентрации агента в крови, или теоретически, путем вычисления биодоступности.
Комбинированная терапия
В одном варианте выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть представлены в комбинации или в чередовании с по меньшей мере одним дополнительным ингибитором системы комплемента или вторым активным соединением с другим биологическим механизмом действия. В одном варианте выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть представлены в комбинации с ингибитором С5 комплемента или ингибитором конвертазы С5. В другом варианте выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть представлены в комбинации с экулизумабом. В одном варианте выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть представлены в комбинации с дополнительными ингибиторами фактора D.
В одном варианте выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть представлены вместе с соединением, которое ингибирует фермент, который метаболизирует ингибиторы протеазы. В одном варианте выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть представлены вместе с ритонавиром.
В неограничивающих вариантах выполнения изобретения соединение или соль формулы I могут быть предоставлены вместе с ингибитором протеазы, растворимым регулятором комплемента, терапевтическим антителом (моноклональным или поликлональным), ингибиторами компонентов комплемента, агонистами рецептора или миРНК.
Неограничивающие примеры активных агентов в этих категориях:
Ингибиторы протеазы: полученные из плазмы концентраты C1-INH, например Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) и Cinryze®; и рекомбинантные человеческие ингибиторы С1, например Rhucin®;
Растворимые регуляторы комплемента: Растворимый рецептор 1 комплемента (ТР10) (Avant Immuno therapeutics); sCRl-sLex/TP-20 (Avant Immuno therapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Терапевтические антитела: Экулизумаб/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Пекселизумаб (Alexion Pharmaceuticals); Офатумумаб (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Анти-пропердин (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Ингибиторы компонентов комплемента: Compstatin/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC 1905 (Archemix);
Агонисты рецепторов: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Другие: Рекомбинантный человеческий MBL (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
В одном варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В одном варианте выполнения изобретения композиции по настоящему изобретению вводят в комбинации с агентом анти-VEGF. Неограничивающие примеры агентов анти-VEGF включают, но не ограничиваясь, афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech и Novartis); и пегаптаниб (Macugen®; OSI Pharmaceuticals и Pfizer);
Бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); ацетат анекортана, лактат скваламина и кортикостероиды, включая, но не ограничиваясь, ацетонид триамцинолона.
В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы I может быть объединено со вторым агентом для лечения расстройства глаза.
Примеры типов терапевтических агентов, которые могут быть использованы в комбинации для офтальмологических применений, включают противовоспалительные лекарственные средства, антимикробные агенты, анти-ангиогенезные агенты, иммуносупрессанты, антитела, стероиды, глазные антигипертензивные лекарственные средства и их комбинации. Примеры терапевтических агентов включают амикацин, ацетат анекортана, антраценедион, антрациклин, азол, амфотерицин В, бевацизумаб, камптотецин, цефуроксим, хлорамфеникол, хлоргексидин, диглюконат хлоргексидина, клотримазол, клотримазол цефалоспорин, кортикостероиды, дексаметазон, дезаметазон, эконазол, эфтазидим, эпиподофилло
- 35 032690 токсин, флуконазол, флюцитозин, фторпиримидины, фторхинолины, гатифлоксацин, гликопептиды, имидазолы, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, левофлоксацин, макролиды, миконазол, нитрат миконазола, моксифлоксацин, натамицин, неомицина, нистатин, офлоксацин, полигексаметилен бигуанид, преднизолон, ацетат преднизолона, пегаптаниб, аналоги платины, полимицин В, изетионат пропамидина, нуклеозид пиримидина, ранибизумаб, лактат скваламина, сульфонамиды, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, триазолы, ванкомицин, агенты ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), антитела VEGF, фрагменты антител VEGF, алкалоид барвинка, тимолол, бетаксолол, травопрост, латанопрост, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, ацетазоламид, пилокарпин, ципрофлоксацин, азитромицин, гентамицин, тобрамицин, цефазолин, вориконазол, ганцикловир, сидофовир, фоскарнет, диклофенак, непафенак, кеторолак, ибупрофен, индометацин, фторметалон, римексолон, анекортав, циклоспорин, метотрексат, такролимус и их комбинации. Примеры заболеваний глаз, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с композициями и способами, описанными в данном документе, включают амебный кератит, грибковый кератит, бактериальный кератит, вирусный кератит, онхоцеркозный кератит, бактериальный кератоконъюнктивит, вирусный кератоконъюнктивит, дистрофические заболевания роговицы, эндотелиальная дистрофия Фукса, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, аутоиммунные заболевания сухих глаз, заболевания сухих глаз, связанные с окружающей средой, неоваскуляризационные заболевания роговицы, лечение и профилактика отторжения трансплантата роговицы, аутоиммунный увеит, инфекционный увеит, передний увеит, задний увеит (включая токсоплазмоз), панувеит, воспалительное заболевание стекловидного тела или сетчатки, профилактика и лечение эндофтальмита, макулярный отек, дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна, пролиферативная и непролиферативная диабетическая ретинопатия, гипертоническая ретинопатия, аутоиммунное заболевание сетчатки, первичная и метастатическая внутриглазная меланома, другие внутриглазные метастатические опухоли, открытоугольная глаукома, закрытоугольная глаукома, пигментная глаукома и их комбинации.
Соединение формулы I или комбинация формулы I и другого активного агента могут быть введены в глазную секцию путем инъекции в камеру стекловидного тела, субретинальное пространство, субхороидальное пространство, эписклеру, конъюнктиву, склеру, переднюю камеру, и роговицу, и секции в них (напр., субэпителиально, интрастромально, эндотелиально).
В альтернативном варианте выполнения изобретения соединение формулы I или комбинация формулы I и другого активного агента могут быть введены в глазную секцию посредством связывания с проникающими через слизистую оболочку частицами для лечения состояния, локализованного в камере стекловидного тела, субретинальном пространстве, субхороидальном пространстве, эписклере, конъюнктиве, склере или передней камере, и роговице, и секциях в них (напр., субэпителиально, интрастромально, эндотелиально). Проникающие через слизистую оболочку частицы известны в данной области техники и описаны, например, в опубликованной заявке РСТ WO 2013166436 Kala Pharmaceuticals, которая включена во всей своей полноте в настоящий документ.
В других вариантах выполнения изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I, пригодной для местного введения в глаз. Фармацевтическая композиция содержит множество покрытых частиц, содержащих ядро частицы, содержащее соединение формулы I, где формула I составляет по меньшей мере около 80 мас.% ядра частицы и покрытие содержит один или несколько изменяющих поверхность агентов, где один из более изменяющих поверхность агентов содержит по меньшей мере один полоксамер, поли(виниловый спирт) или полисорбат. Один или более изменяющих поверхность агентов присутствуют на внешней поверхности ядра частицы с плотностью по меньшей мере 0,01 молекул/нм. Один или более изменяющих поверхность агентов присутствуют в фармацевтической композиции в количестве от около 0,001 до около 5 мас.%. Множество покрытых частиц имеют средний наименьший размер в поперечном сечении менее чем около 1 мкм. Фармацевтическая композиция также включает один или более офтальмологически приемлемых носителей, добавок и/или разбавителей.
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что частицы, пригодные для использования в раскрытых в настоящем документе способах, могут существовать в различных формах, включая, но не ограничиваясь, сфероиды, стержни, диски, пирамиды, кубы, цилиндры, наноспиралы, нанопружины, нанокольца, прутьевидные частицы, стреловидные частицы, каплевидные частицы, тетраподовидные частицы, призматические частицы и множество других геометрических и не геометрических форм. В некоторых вариантах выполнения изобретения описанные в настоящем изобретении частицы имеют сферическую форму.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или в чередовании с дополнительными ингибиторами системы комплемента или другим активным соединением с другим биологическим механизмом действия. В другом варианте выполнения настоящее
- 36 032690 изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или чередовании с экулизумабом.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента. В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или чередовании с метотрексатом.
В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение формулы I вводят в комбинации или чередовании с по меньшей мере одним лекарственным средством против ревматоидного артрита, выбранным из: салицилатов, включая аспирин (Anacin, Ascriptin, Аспирин Bayer, Ecotrin) и салсалата (Mono-Gesic, Salgesic); нестероидных противовоспалительных препаратов (Н11ВП); неселективных ингибиторов ферментов циклооксигеназы (СОХ-1 и СОХ-2), включая диклофенак (Cataflam, Voltaren), ибупрофен (Advil, Motrin), кетопрофен (Orudis), напроксен (Aleve, Naprosyn), пироксикам (Feldene), этодолак (Lodine), индометацин, оксапрозин (Daypro), набуметон (Relafen) и мелоксикам (Mobic); селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая Целекоксиб (Celebrex); модифицирующих заболевание противоревматических лекарственных средств (DMARD), включая азатиоприн (Imuran), циклоспорин (Sandimmune, Neoral), соли золота (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), гидроксихлорохин (Plaquenil), лефлуномид (Арава), метотрексат (Rheumatrex), пеницилламин (Cuprimine) и сульфасалазин (Azulfidine); биологических лекарственных средств, включая абатацепт (Orencia), этанерцепт (Enbrel), инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira) и анакинра (Kineret); кортикостероидов, включая бетаметазон (Celestone Soluspan), кортизон (Cortone), дексаметазон (Decadron), метилпреднизолон (SoluMedrol, DepoMedrol), преднизолон (Дельта-Cortef), преднизон (Deltasone, Orasone) и триамцинолон (Aristocort); солей золота, включая Ауранофин (Ridaura); Ауротиоглюкозу (Solganal); Ауролат; Миохризин; или любой их комбинации.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или в чередовании с дополнительными ингибиторами системы комплемента. В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или в чередовании с кортикостероидами. Примеры кортикостероидов включают, но не ограничиваясь, преднизон, дексаметазон, солюмедрол и метилпреднизолон.
В одном варианте выполнения изобретения соединение формулы I объединено с по меньшей мере одним лекарственным средством против рассеянного склероза, выбранным из: Aubagio (терифлуномид), Avonex (интерферон бета-la), Betaseron (интерферон бета-W), Сорахоие (ацетат глатирамера), Extavia (интерферон бета-lb), Gilenya (Финголимод), Lemtrada (алемтузумаб), Novantrone (митоксантрон), Plegridy (пэгинтерферон бета-1а), Rebif (интерферон бета-la), Tecfidera (диметилфумарат), Tysabri (натализумаб), Solu-Medrol (метилпреднизолон), высокодозовый пероральный Дельтазон (преднизон), Н.Р. Acthar Gel (ACTH) и их комбинаций.
В одном аспекте соединение или соль формулы I могут быть представлены в комбинации или чередовании с иммуносупрессантным агентом или противовоспалительным агентом.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение, описанное в настоящем документе, можно вводить в сочетании или чередовании с по меньшей мере одним иммуносупрессантным агентом. Иммуносупрессантным агентом, в качестве неограничивающих примеров, может быть ингибитор кальциневрина, напр, циклоспорин или аскомицин, напр., Циклоспорин A (NEORAL®), FK506 (такролимус), пимекролимус, ингибитор mTOR, напр., рапамицин или его производное, напр., Сиролимус (Rapamune®), Эверолимус (Certican®), темсиролимус, зотаролимус, биолимус-7, биолимус-9, рапалог, например, ридафоролимус, азатиоприн, кампат 1H, модулятор рецептора S1P, например финголимод или его аналог, антитело против IL-8, микофеноловая кислота или ее соль, например натриевая соль, или ее пролекарство, например Микофенолят Мофетила (CELLCEPT®), ОКТ3 (ORTHOCLONE ОКТ3®), Преднизон, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Бреквинар Натрия, ОКТ4, Т10В9.А-3А, 33В3.1, 15деоксипергуалин, тресперимус, Лефлуномид ARAVA®, CTLAI-Ig, анти-CD25, amn-IL2R, Базиликсимаб
- 37 032690 (SIMULECT®), Даклизумаб (ZENAPAX®), мизорбин, метотрексат, дексаметазон, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (пимекролимус, Elidel®), CTLA4lg (Абатацепт), белатацепт, LFA3lg, этанерцепт (продается как ENBREL® от Immunex), адалимумаб (Humira®), инфликсимаб (REMICADE®), антитело против LFA-1, натализумаб (Antegren®), Энлимомаб, гавилимомаб, антитимоцитарный иммуноглобулин, сиплизумаб, Алефацепт эфализумаб, пентаза, месалазин, асакол, фосфат кодеина, бенорилат, фенбуфен, напрозин, диклофенак, этодолак и индометацин, аспирин и ибупрофен.
Примеры противовоспалительных агентов включают метотрексат, дексаметазон, дексаметазоновый спирт, дексаметазона натрия фосфат, ацетат фторметалона, фторметалоновый спирт, этабонат лотопрендола, медризон, ацетат преднизолона, преднизолона натрия фосфат, дифлупреднат, римексолон, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, лодоксамида трометамин, аспирин, ибупрофен, супрофен, пироксикам, мелоксикам, флубипрофен, напроксан, кетопрофен, теноксикам, диклофенак натрия, фумарат кетотифена, диклофенак натрия, непафенак, бромфенак, флурбипрофен натрия, супрофен, целекоксиб, напроксен, рофекоксиб, глюкокортикоиды, диклофенак и любые их комбинации. В одном варианте выполнения изобретения соединение формулы I объединено с одним или более нестероидными противовоспалительными препаратами (Н11ВП), выбранными из напроксена натрия (Anaprox), целекоксиба (Celebrex), сулиндака (Clinoril), оксапрозина (Daypro), салсалата (Disalcid), дифлунизала (Dolobid), пироксикама (Feldene), индометацина (Indocin), этодолака (Lodine), мелоксикама (Mobic), напроксена (Naprosyn), набуметона (Relafen), кеторолака трометамина (Toradol), напроксена/эзомепразола (Vimovo) и диклофенака (Voltaren) и их комбинаций.
VI. Способ получения соединений формулы I
Сокращения
(Вос)гО дитретбутилдикарбонат
ACN Ацетонитрил
AcOEt, EtOAc этилацетат
СНзОН, МеОН Метанол
CsF Фторид цезия
Cui Иодид меди
DCM, CH2CI2 Дихлорметан
DIEA, DIPEA Ν,Ν-диизопропилэтиламин
DMA Ν,Ν-диметил ацетамид
DMF Ν,Ν-диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
DPPA Дифенилфосфорилазид
Et3N, TEA Триэтиламин
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
HATU 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3- оксид гексафторфосфат
HCl Хлороводородная кислота
*Pr2NEt Ν,Ν-диизопропилэтиламин
K2CO3 Карбонат калия
LiOH Гидроксид лития
MTBE Метилтретбутиловый эфир
Na2SO4 Сульфат натрия
NaCl Хлорид натрия
NaH Гидрид натрия
- 38 032690
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NEt3 Триметиламин
Pd(OAc)2 Ацетат палладия
Pd(dppf)Cl2 [1, Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлор палладий(П)
Pd(PPh3)2Cl2 Бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид
Pd(PPh3)4 Тетракие(трифенилфосфин)иалладий(0)
Pd2(dba)3 Трие(дибензилиденацетон)дииалладий(0)
PPh3 Трифенилфосфин
K.T. Комнатная температура
tBuOK Третбутоксид калия
TEA Триметиламин
TFA трифторуксусная кислота
Tf2O трифторметансульфоновый ангидрид
TFA Трифторуксусная кислота
THF Т етрагидрофуран
TMSBr Бромтриметилсилан
fe Время удерживания
Zn(CN)2 Цианид цинка
Общие способы
Все неводные реакции проводили в атмосфере сухого аргона или газообразного азота с использованием безводных растворителей. Ход реакций и чистоту целевых соединений определяли с использованием одного из двух методов жидкостной хроматографии (LC), приведенных ниже. Структуру исходных материалов, промежуточных и конечных продуктов подтверждали стандартными аналитическими методиками, в том числе ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией.
Метод A LC:
Прибор: Waters Acquity Ultra Performance LC
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: Растворитель А: И2О + 0,05% FA;
Растворитель В: CH3CN + 0,05% FA
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Градиент: 0,24 мин @ 15% В, 3,26 мин градиент (от 15-85% В), затем 0,5 мин @ 85% В.
Детектирование: UV (PDA), ELS и MS (SQ в режиме EI)
Метод В LC:
Прибор: Shimadzu LC-2010A НТ
Колонка: Athena, C18-WP, 50 x 4,6 мм, 5 мкм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: Растворитель A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1;
Растворитель В: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Скорость потока: 3 мл/мин
Градиент: 0,4 мин @ 30% В, 3,4 мин градиент (30-100% В), затем 0,8 мин @ 100% В
Детектирование: UV (220/254 нм)
Пример 1. Общий путь синтеза
Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, из центрального ядра. В одном варианте выполнения изобретения, например, центральное ядро Структуры 1 представляет собой N-защищенную аминокислоту, где X1 представляет собой азот и PG = защитная группа. В одном варианте выполнения изобретения центральное ядро присоединяют к амину с получением амида Структуры 2 (где L-B включает остаток C(O)N). Co Структуры 2 затем может быть снята защита для получения Структуры 3. Структуру 3 присоединяют к Структуре 4 (A-COOH) с получением второй амидной связи, образуя соединение в пределах формулы I. Химизм проиллюстрирован на маршруте 1.
- 39 032690
к ?·· активация ,Ύ,.-0Η сс,н 01Ч Л QL . 1 удаление
у присоединение X 1 PS
PG амина PG
Структура 1 Структура 2 Q,--o’. А-СООН'-в
X....· 8 (Структура 4) о1.. .'
Ql L--------X '’Χ1\
..... .)-0 .д<:
Структура 3
Формула I
Маршрут 1.
В альтернативном варианте центральное ядро Структуры 5 взаимодействует с гетероциклическим или гетероарильным соединением с получением соединения Структуры 6. В одном варианте выполнения изобретения со Структуры 6 снимают защиту с получением карбоновой кислоты, Структуры 7. В одном варианте выполнения изобретения Структуру 7 присоединяют к амину с получением соединения формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 2.
I х°чприсоединение
OPG удаление
0=:.
PG
GL
Структура 5
Структура 6
I Χ'-.
ΌΗ присоединение
О’
Γ-Ό
А
Структура 7
Формула I
Маршрут 2.
В альтернативном варианте выполнения изобретения со Структуры 8 снимают защиту с получением амина, который представляет собой Структуру 9. Структуру 9 затем соединяют с получением амида, который представляет собой Структуру 6. Со Структуры 6 снимают защиту с получением карбоновой кислоты, которая представляет собой Структуру 7. Затем присоединяют Структуру 7 с образованием амида, который попадает под формулу I. Химизм проиллюстрирован на маршруте 3.
Маршрут 3.
В альтернативном варианте выполнения изобретения гетероарильный или арильный остаток 4-1 присоединяют к центральному ядру с получением 4-2. Защищенную кислоту 4-2 деблокируют с образованием карбоновой кислоты 4-3. Затем присоединяют карбоновую кислоту с образованием амида (L-B), который представляет собой 4-4. Гетероарильный или арильный остаток, А', затем может быть дополнительно использован для добавления заместителей в позиции X11, X12, X13 и X14 с получением соединений по формуле I. Этот химизм проиллюстрирована на маршруте 4.
- 40 032690
Маршрут 4.
В альтернативном варианте
выполнения изобретения Структуру 5-1 присоединяют к кислоте, Структуре 5-2, с получением Структуры 5-3. Карбоновую кислоту, Структуру 5-3, деблокируют с получением карбоновой кислоты, которая представляет собой Структуру 5-4. Карбоновую кислоту со Структурой 5-4 присоединяют к амину с образованием амидного продукта (L-B), который представляет собой соединение в пределах формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 5.
Маршрут 5.
В альтернативном варианте выполнения изобретения гетероарильное соединение Структуры 10 ацилируют с получением соединения Структуры 11, в котором LG представляет собой уходящую группу. В качестве примера уходящая группа может быть галогенидом, например бромидом. Структуру 11 присоединяют к Структуре 12 с получением Структуры 13. В некоторых вариантах выполнения изобретения LGi представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах выполнения изобретения LGi представляет собой галогенид. Структуру 13 присоединяют к ар ильному, гетероарильному или гетероциклическому соединению с получением Структуры 14. В некоторых вариантах выполнения изобретения Структуру 13 обрабатывают ар ильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах выполнения изобретения металлоорганический катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В некоторых вариантах выполнения изобретения основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. Структуру 14 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь, трифторуксусная кислота, с получением Структуры 15. Структуру 15 присоединяют к Структуре 3 из маршрута 1 с получением соединения в пределах формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 6.
- 41 032690
Маршрут 6.
В альтернативном варианте выполнения изобретения гетероарильное соединение Структуры 17 ацилируют с получением соединения Структуры 18, в котором LG представляет собой уходящую группу. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например бромидом. Структуру 18 присоединяют к активированному сложному эфиру, Структуре 12 из маршрута 6, в котором LGi может быть галогеном, с получением Структуры 19.
Структуру 19 присоединяют к арильному, гетероарильному или гетероциклическому соединению с получением Структуры 20. В некоторых вариантах выполнения изобретения Структуру 19 обрабатывают арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах выполнения изобретения металлоорганический катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В некоторых вариантах выполнения изобретения основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. Структуру 20 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь, трифторуксусная кислота, с получением Структуры 21. Структуру 21 присоединяют к Структуре 3 из маршрута 1 с получением соединения в пределах формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 7.
R3O
R3',
- 42 032690
Маршрут 7.
В альтернативном варианте выполнения изобретения гетероарильное соединение Структуры 8-1 ацилируют с получением соединения Структуры 8-2, в котором LG представляет собой уходящую группу. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например бромидом. Структуру 8-2 присоединяют к Структуре 8-3 с получением Структуры 8-4. В некоторых вариантах выполнения изобретения LGi представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах выполнения изобретения LGi представляет собой галогенид.
Структуру 8-4 присоединяют к арильному, гетероарильному или гетероциклическому соединению с получением Структуры 8-5. В некоторых вариантах выполнения изобретения Структуру 8-4 обрабатывают арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах выполнения изобретения металлоорганический катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В некоторых вариантах выполнения изобретения основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. Структуру 8-5 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь, трифторуксусная кислота, с получением Структуры 8-6. Структуру 8-6 присоединяют к Структуре 3 из маршрута 1 с получением соединения в пределах формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 8.
Маршрут 8.
В альтернативном варианте выполнения изобретения гетероарильное соединение Структуры 9-1 ацилируют с получением соединения Структуры 9-2, в котором LG представляет собой уходящую группу. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например бромидом. Структуру 9-2 присоединяют к активированному сложному эфиру, Структуре 9-3, в котором LGi может представлять собой галогенид, с получением Структуры 9-4. Структуру 9-4 присоединяют к арильному, гетероарильному или гетероциклическому соединению с получением Структуры 9-5. В некоторых вариантах выполнения изобретения Структуру 9-4 обрабатывают арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах выполнения изобретения металлоорганический катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В некоторых вариантах выполнения изобретения основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. Структуру 9-5 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь, трифторуксусная кислота, с получением Структуры 9-6. Структуру 9-6 присоединяют к Структуре 3 из маршрута 1 для получения соединения в пределах формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 9.
- 43 032690
Маршрут 9.
В альтернативном варианте выполнения изобретения Структуру 10-1 присоединяют к амину с получением амида (L-B) и Структуры 10-2. Структуру 10-2 присоединяют к амину с получением соединений в пределах формулы I. Этот химизм проиллюстрирован на маршруте 10.
. ов
- Ί
Ро д'
Формула I
соон
соон
10-1 соон в Lz
Маршрут 10.
Пример 2. Примеры Центральных Синтонов
ZA представляет собой галоген.
В одном варианте выполнения изобретения раскрыты дейтерированные синтоны L-пролина. Дейтерированные синтоны включают, но не ограничиваясь, например, следующие соединения:
- 44 032690
Структуру А можно обработать оксидом дейтерия с получением Структуры В. См. Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 и WO 2014/037480 (p. 103). Структуру В можно восстановить с получением Структуры С. См. Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. Структуру С можно обработать в условиях реакции Мицунобу с получением Структуры D. Структуру В можно обработать DAST с получением Структуры Е. См. WO 2014/037480. Структуру А можно обработать бородейтеридом натрия с получением Структуры F. См. Dormoy, J. -R.; Castro, В. Synthesis 1986, 8182. Соединение F можно использовать для получения Структуры К. Смотри Dormoy, J. -R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структуру В можно обработать дейтерированным восстанавливающим агентом, например бородейтеридом натрия, с получением Структуры G. Структуру G можно обработать DAST с получением Структуры Н. Структура F может быть использована для получения Структуры К. См. Dormoy, J. -R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура G может быть использована для получения Структуры I. Структура J может быть получена в соответствии с Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212. Структуры A-J могут быть использованы для получения соединений формулы I.
Пример 3. Получение Центральных-L-B синтонов
Н ОН Стадия 1 “-ν' он PG амина Стадия 2
(1Ь) присое-
О- --N н О Г А N ОН PG динение
ОН Стадия 1 амина Стадия 2
Ис) - О А·. о присоединение
Маршруты 1a, 1b и 1с.
На маршруте 1а 5-(1,1-диметилэтил) сложный эфир 5-азаспиро[2,4]гептан-4,5-дикарбоновой кислоты, (4S)-, CAS 209269-08-9, может быть получен, как описано в Tandon M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. На стадии 2, защищенный азаспиро [2,4]гептан присоединяют к амину в присутствии органического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На Стадии 3 удаляют защитную группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан.
- 45 032690
На маршруте 1b гидрохлорид (4S)-4-оксазолидинкарбоновой кислоты обрабатывают аминным защитным реагентом. В одном варианте выполнения изобретения аминный защитный реагент представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат. В другом варианте выполнения изобретения 3-(1,1-диметилэтил) сложный эфир 3,4-оксазолидиндикарбоксиловой кислоты, (4S)-, является коммерчески доступным от JPM2 Pharmaceuticals. В одном варианте выполнения изобретения реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии основания. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой ацетонитрил. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой 4-диметиламинопиридин (DMAP). На стадии 2 защищенную 4-оксазолидинкарбоновую кислоту присоединяют к амину в присутствии органического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На стадии 3 удаляют защитную группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан.
На маршруте 1с, ^)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновая кислота, С AS 1129634-44-1, является коммерчески доступной от Ark Pharm. На стадии 2 карбоновую кислоту присоединяют к амину в присутствии органического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На стадии 3 удаляют защитную группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан.
Маршруты 2а, 2b, 2с и 2d.
На маршруте 2а коммерчески доступный Boc-L-пролин присоединяют к амину в присутствии органического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На стадии 3 удаляют защитную Вос-группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан.
На маршруте 2b коммерчески доступную (1R,3S,5R)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту от Enamine присоединяют к амину в присутствии орга- 46 032690 нического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На стадии 2 удаляют защитную Вос-группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан.
На маршруте 2с коммерчески доступную (2S,4R1)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2карбоновую кислоту от Manchester Organics присоединяют к амину в присутствии органического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На стадии 2 удаляют защитную Вос-группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан.
На маршруте 2d коммерчески доступную ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)индолин-2-карбоновую кислоту от G.'hem-Impex присоединяют к амину в присутствии органического растворителя, основания и конденсирующего реагента с получением амидной связи; остатка L-B. В одном варианте выполнения изобретения амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте выполнения изобретения основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте выполнения изобретения конденсирующий реагент представляет собой HATU. На стадии 2 удаляют защитную Вос-группу. В одном варианте выполнения изобретения исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте выполнения изобретения кислота представляет собой 4н. хлороводородную кислоту. В одном варианте выполнения изобретения органический растворитель представляет собой диоксан. Этот химизм проиллюстрирован на схеме 2.
Дополнительные исходные материалы, которые легко могут быть превращены в Центральные-b-Всинтоны, включают, но не ограничиваясь: ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-Ш-пиррол-2карбоновую кислоту, CAS 90104-21-5, доступную от Ark Pharm; циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновую кислоту, CAS 3128-15-2, приобретенную у Ark Pharm; имидазол, Ш-имидазол-1,2-дикарбоновую кислоту,
1- (1,1-диметилэтил) 2-этиловый эфир, CAS 553650-00-3, коммерчески доступный от FOT Group; Вос-bоктагидроиндол-2-карбоновую кислоту, которая может быть приобретена у Oiem Impex.
СсЯ ОН
Соединение / может быть получено в соответствии с методиками, описанными в WO 2004/111041; ^)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich ^emical Со.; (1S,2S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.3.0]гексан-2-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; (8)-3-Вос-тиазолидин-2-карбоновая кислота доступна от Alfa Aesar; (2S,4R)-1-(третбутоксикарбонил)-4-хлоропирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Arch Bioscience; (1S,3aR,6aS)-
2- (трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; 1,2-пирролидиндикарбоновая кислота, 3-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-, 1-(1,1-диметилэтил) сложный эфир, (2S,3R) может быть получен, как описано в WO 2004/007501. Группа СЬх может быть удалена, и аминогруппа может быть алкилирована с получением соединений с центральным ядром по настоящему изобретению.
Соединение н он может быть получено, как описано в Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen ^emischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Соединения (2S,3S,4S)-4-фтор-3-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый сложный эфир и (2R,3R,4R)-3-фтор-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир могут быть получены в виде смеси в соответствии с WO 2012/093101 Novartis и региоизомеры могут быть в конечном счете отделены друг от друга, будучи присоединенными с получением синтонов центрального ядра-L-B. Соединение ^)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich ^emical Со.
Пример 4. Синтез арильных, гетероарильных и гетероциклических соединений формулы I.
Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиридин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2фтор-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (27).
- 47 032690
Схема 1
SnCI4. A.-CI Η - Л KROj, CH3CN 0-- . с.
Толуол о /А ΓΙ' ” *5ρ 2.ТНЫИ О-’ Вг 3.
Pd(PPh3i4lcstC0j DMr-HjJia и НО N FHOB =м'осн*
1- (5-Бром-Ш-индол-3-ил)этанон (2) получали из 5-броминдола в соответствии с процедурой, описанной MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.) трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-бром-Ш-индол-1 -ил)ацетат (3).
Смесь 3,9 г (16,4 ммоль) 1-(5-бром-Ш-индол-3-ил)этанона, 2,63 мл (18,02 ммоль) третбутилбромацетата и 2,50 г (18,02 ммоль) карбоната калия в безводном ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 OH2Cl2 и воды (100 мл: 100 мл). Два слоя разделяли и органический слой промывали водой (2x100 мл). В конце органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток перемешивали с 50 мл гептана в течение 30 мин, охлаждали на ледяной бане и фильтровали, промывая твердое вещество холодным гептаном (10 мл). Это твердое вещество кремового цвета сушили при высоком вакууме с получением 5,6 г трет-бутил-2-(3ацетил-5-бром-Ш-индол-1 -ил) ацетата.
трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1-ил)ацетат (4).
Смесь 351 мг (1 экв.) 3, (2-метоксипиримидин-5-ил) бороновой кислоты (230 мг, 1,5 экв.), карбоната цезия (650 мг, 2 экв) в DMF (15 мл) и воды (1,5 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг, 0,05 экв.) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт (7:3 смесь кислоты и сложного эфира) использовали непосредственно в следующей стадии синтеза.
2- (3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1-ил) уксусная кислота (5).
Взяли трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1-ил)ацетат (сырой продукт приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Остальной материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
(2S,4R)-1 -(2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1 -ил)ацетил)-№(2'-хлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (27).
Соединение 5 (100 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли iPriNEt (0,269 мл, 5 экв.) с последующим добавлением гидрохлорида (2S,4R)-М-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (111 мг, 1 экв.) при температуре 5°С. Затем при этой же температуре медленно добавляли HATU (263 мг, 2,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. После завершения реакции, контролируемой с помощью ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли в воду (50 мл + 10 г NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ISCO элюируют смесью DCM/CH3OH) с получением 7.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2,13-2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 4H), 4,16-4,24 (m, 1H), 4,78 (t, J=8 Гц, 1H), 5,28 (d, J=20 Гц, 1H), 5,45 (d, J=20 Гц, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37-7,61 (m, 7H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 126,64-175,79.LC (метод A): tR = 2,16 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H] + рассч. для C34H28ClF2N5O4, 643; найдено 644.
- 48 032690
Схема 2
Гидрохлорид 2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина (10).
Смесь 8 (30 г), 9 (60 г), К2СО3 (91 г) и Pd(dppf)2Cl2 (19,25 г) в растворителе (диоксан 400 мл, H2O 100 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии. Очищенный материал затем растворяли в MeOH и обрабатывали HCl/MeOH. Растворитель удаляли и оставшееся твердое вещество промывали IP А-гептаном (1/1) с получением 10.
(2S,4R)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (12).
К охлажденному льдом раствору 11 (530 мг) в 20 мл С^С12 по каплям при перемешивании добавляли 1-хлор-№,Н2-триметил-1-пропениламин (0,333 мл, 1,1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, затем добавляли твердый 10 (640 мг, 1,1 экв) и затем 1,12 мл iPr2NEt (3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. После завершения реакции, контролируемого с помощью ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (ISCO элюируют смесью Гексаны/EtOAC) с получением 12.
Гидрохлорид (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (6).
Взяли (2S,4R)-трет-бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1карбоксилат 12 (700 мг) в 4н. HCl в диоксане (25 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции, контролируемой с помощью ВЭЖХ, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остающийся остаток 6 использовали непосредственно в следующей стадии синтеза (получение 7).
Пример 5. Дополнительные синтезы арильных, гетероарильных и гетероциклических соединений формулы I.
Схема 1
Стадия 1: 1-(5-Бром-Ш-индол-3-ил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-броминдола в соответствии с процедурой, описанной MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)
Стадия 2: трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-бром-Ш-индол-1-ил)ацетат.
Смесь 1-(5-бром-Ш-индол-3-ил)этанона (3,9 г, 16,4 ммоль), трет-бутилбромацетата (2,63 мл, 18,02 ммоль) и карбоната калия (2,50 г, 18,02 ммоль) в безводном ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 DCM и воды (100 мл: 100 мл). Два слоя разделя
- 49 032690 ли и органический слой промывали водой (2x100 мл). В конце органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток перемешивали с 50 мл гептана в течение 30 мин, охлаждали на ледяной бане и фильтровали, промывая твердое вещество холодным гептаном (10 мл). Это твердое вещество кремового цвета сушили при высоком вакууме с получением 5,6 г трет-бутил-2-(3-ацетил-5-бром1Н-индол-1 -ил)ацетата.
Стадия 3: трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-ил)ацетата (351 мг, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазина (250 мг, 1,5 экв), карбоната цезия (700 мг, 2 экв), DMF (15 мл) и воды (1,5 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг, 0,05 экв.) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно в следующей стадии синтеза.
Стадия 4: 2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (20 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 5: (2S,4R)- 1-(2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-Ш-индол-1-ил)ацетил)-Щ2'-хлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (20).
2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусную кислоту (100 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,269 мл, 5 экв.) с последующим добавлением гидрохлорид (2S,4R)-N(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (111 мг, 1 экв.) при температуре 5°C. Затем при этой же температуре медленно добавляли HATU (263 мг, 2,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 20.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2.13-2.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1 Н), 4.75 (t, J=8 Гц, 1H), 5.28 (d, J=20 Гц, 1H), 5.45 (d, J=20 Гц, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (s 1H), 9.23 (d, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.97 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ -126.74, -175.78. LC (метод A): tR = 2.58 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 614.
Схема 2
HO B .OH ₽
Br
K-.CO,. Pdidppn.-Cb.KHCKraK
F.
HCl
DIEA. DEV. >3 С дс κ,τ.
гтили 2
Стадия 1: Гидрохлорид 2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина.
Смесь 3-бром-2-фторанилина (30 г), (2-хлорфенил)бороновой кислоты (60 г), К2СО3 (91 г) и
Pd(dppf)2Cl2 (19,25 г) в растворителе (диоксан 400 мл, Н2О 100 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 ч при 100°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии. Очищенный материал затем растворяли в MeOH и обрабатывали HCl/MeOH. Растворитель удаляли и оставшееся твердое вещество промывали 1 РА-гептаном (1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2: ^^)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2карбоновой кислоты (530 мг) в DCM (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании Гхлор^й,2 триметил-1-пропениламин (0,333 мл, 1,1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, и затем добавляли твердый гидрохлорид 2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина (640 мг, 1,1 экв.) с
- 50 032690 последующим DIEA (1,12 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали гексанами/EtOAc) с получением (2S,411 )-трет-бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-|1,Г-бифенил |-3-ил)карбамоил)4-фторпирролидин-1-карбоксилата.
Стадия 3: Гидрохлорид (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2карбоксамида.
Взяли (2S,4R)-трет-бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[ 1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1карбоксилат (700 мг) в 4н. HCl в диоксане (25 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
HaWCFsGOOH гтшп-w 1
Схема 3
a^
О---Ч MHS касоа, снасм c„
Bt Y1 стадам 2 .. J Г -' 'Br 0 ' MH.
Стадия 1: 5-Бром-Ш-индол-3-карбоксамид.
Смесь 5-бром-Ш-индол-3-карбонитрила (10 г) в TFA (160 мл) и серной кислоты (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем выливали в лед, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме с получением 5бром-Ш-индол-3-карбоксамида.
Стадия 2: трет-Бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил) ацетат.
Смесь 5-бром-Ш-индол-3-карбоксамида (9,8 г, 41,66 ммоль), трет-бутилбромацетата (6,67 мл, 1,1 экв.) и карбоната калия (6,32 г, 1,1 экв.) в безводном ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси DCM и воды. Два слоя разделяли и органический слой промывали водой, сушили (КагБСч) и концентрировали. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением трет-бутил-2-(5-бром-3карбамоил-Ш-индазол-1 -ил)ацетата.
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(Ш-пиразол-4-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (211 мг, 1 экв.), 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (140 мг), карбоната цезия (391 мг, 2 экв), DMF (10 мл) и воды (1,0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно в следующей стадии син теза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(Ш-пиразол-4-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(Ш-пиразол-4-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т.
- 51 032690 в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1 -(2-((2S,4R )-2-( (2'-Хлор-2-фтор-|1,1 '-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2оксоэтил )-5-(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (1).
2-(3-Карбамоил-5-1Н-(пиразол-4-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту (100 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,269 мл, 5 экв.) с последующим добавлением гидрохлорида (2S,4R)N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (111 мг, 1 экв.) при температуре 5°C. Затем при этой же температуре медленно добавляли HATU (263 мг, 2,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2.01-2.21 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 3.803.92 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 5.47-5.62 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, >8.0Гц, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 5Н), 7.77 (m, 1H), 8.21 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (главный ротамер) δ -126.75, -175.87. LC (метод A): tR = 1.79 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 604.
Схема 5
ΟΗ «Λ
PdfPPh^.CsjCO^
DMF-HjO (9:11 :тшп 2
NH„.
K.T.
еталня 2
HD
HATU DIEA, DMF
Cl
ΧСтадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), пиримидин-5илбороновой кислоты (82 мг), карбоната цезия (391 мг, 2 экв), DMF (9 мл) и воды (1,0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно в следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1 -(2-((2S,4R )-2-( (2'-Хлор-2-фтор-|1,1 '-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (2).
2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту (45 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,12 мл, 5 экв.) с последующим добавлением гидрохлорида (2S,411 )-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (50 мг, 1 экв.) при 5°C. Затем при этой же температуре медленно добавляли HATU (118 мг, 2,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (25 мл + 5 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x15 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 2.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2.11-2.29 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.894.08 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.48-5.76 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 7.23 (t, >8.0Гц, 1H), 7.37-7.48
- 52 032690 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.72-7.88 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 8.47 (s, br,1H), 9.15 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.99 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (главный) δ -126.69, -175.86. LC (метод A): tR = 1.82 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 616.
Схема 6
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (316 мг), 2-(пирролидин-1-ил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (271 мг), карбоната цезия (350 мг, 2 экв), DMF (10 мл) и воды (1,5 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3 -карбамоил-5-(2-пирролидин-1 -ил) пиримидин-5-ил)-1 H-индазолЛ -ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1 -(2-((2S ,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[ 1,1 '-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5-(2-пирролидин-1-ил)-Ш-индазол-3-карбоксамид (10).
2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусную кислоту (110 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,3 мл) с последующим добавлением гидрохлорида (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (110 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем при этой же температуре медленно добавляли HATU (118 мг,) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 10.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 1.96 (m, 4H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.78-3.92 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 5.45-5.51 (m, 1H), 5.58-5.69 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.95 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.97 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (главный ротамер) δ -126.70, -175.88. LC (метод A): tR = 2.33 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 685.
- 53 032690
Схема 7
PdiPPhjh.Cs-CCL DMF-Η,Ο ίβ:1) “Λ k 4NHCIB,
ОН °-%Η2 γ - ·ν I Д FT F ггаши
НАТО. DIEA, DMF
F
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), 6-фторпиридин-3илбороновой кислоты (135 мг), карбоната цезия (350 мг, 2 экв.), DMF (9 мл) и воды (1,0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии син теза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1 -(2-(^,4Я)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5-(6-фторпиридин-3-ил)-Ш-индазол-3-карбоксамид (12).
2-(3-Карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (110 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,3 мл) с последующим добавлением гидрохлорида (2S,4R)-N(3-хлор-^,4Я)-№(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (110 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем при этой же температуре медленно добавляли HATU (118 мг,) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экст рагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 12.
’H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2.10-2.32 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.884.06(m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.95-5.74 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.21 (t, 1=8.0Гц, 1H), 7.31-7.48 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.98 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ -125.25, -175.87. LC (метод A): fR = 2.43 мин. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 633.
Схема 8
Стадия 1: (1К^,5Я)-трет-Бутил-3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору (1К^,5Я)-трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2карбоновой кислоты (1,5 г) в DCM (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании 1-хлор-НН2триметил-1-пропениламин (998 мг, 1,1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре и затем добавляли твердый 6-бромпиридин-2-амин (1,3 г, 1,1 экв.), а затем DIEA (3,34 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали гексанами/EtOAc) с получением
- 54 032690 (^^^)-трет-бутил-3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0] гексан-2-карбоксилата.
Стадия 2: Гидрохлорид (^^^)^-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксамида.
Взяли (1R,3S,5R)-трет-бутил-3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2карбоксилат (500 мг) в 4н. HCl в диоксане (25 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Схема 9
PdlPPh3U,CBjCO,
DMF-HjO (9:11
N HCl i днскган?
-------- ,
К.1.
лика 2
на стадия 3
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), пиримидин-5илбороновой кислоты (135 мг), карбоната цезия (350 мг, 2 экв)., DMF (9 мл) и воды (1,0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил-2оксоэтил)5 -(пиримидин-5-ил)- Ш-индазол-3 -карбоксамид (4).
2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусную кислоту (110 мг), полученную на предыдущей стадии, растворяли в DMF (20 мл) и добавляли DIEA (0,3 мл) с последующим добавлением гидрохлорида (^^^)^-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (126 мг) при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (350 мг) при этой же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 4.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 0.75 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 10.76 (s, 1H); LC (метод A): tR = 1.42 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 561.
- 55 032690
Схема 10
Pd|PPIb)4,Cs;CO
DMF-Η,Ο 19 1)
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1ил) ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (316 мг), 2-(пирролидин-1-ил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (271 мг), карбоната цезия (350 мг), DMF (10 мл) и воды (1,5 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная ки слота.
Взяли трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(2-пирролид ин-1-ил)пиримидин-5-ил)- Ш-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1-(2-(( 1R,3S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил-2оксоэтил)5-((2-пирролидин-1 -ил)пиримидин-5-ил)- Ш-индазол-3 -карбоксамид (11).
2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)- Ш-индазол-1 -ил)уксусную кислоту (131 мг), полученную на предыдущей стадии, растворяли в DMF (20 мл) и добавляли DIEA (0,25 мл) с последующим добавлением гидрохлорида (\R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксамида (110 мг) при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (240 мг) при этой же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 11.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 0.74 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 5H), 2.13-2.38 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.19 (d, J=6.8 Гц, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.64-7.72 (m, 4H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 10.75 (s, 1Н); LC (метод A): tR = 1.82 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+630.
Схема 11
DIEA, DCM, t *C док-т.
гталия L
Стадия 1: (2S,4R)-1-трет-Бутил-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2карбоновой кислоты (1,59 г) в DCM (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании 1-хлор-№^,2триметил-1-пропениламин (998 мг, 1,1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре и затем добавляли твердый 6-бромпиридин-2-амин (1,3 г, 1,1 экв.), а затем DIEA (3,34 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очи
- 56 032690 щали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали гексанами/EtOAc) с получением (2S,4R)-трет-Бутил-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.
Стадия 2: Гидрохлорид (2S,4R)-N-(6-Бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида.
Взяли (2S,4R)-1 -трет-Бутил-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (1,5 г) в 4н. HCl в диоксане (25 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Схема 12
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-1 ^индазолИ -ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (316 мг), (4-морфолинофенил)бороновой кислоты (224 мг), карбоната цезия (585 мг, 2 экв), DMF (20 мл) и воды (2 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (45 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1 -(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)5-(4-морфолинофенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид (3).
2-(3-Карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-Ш-индазол-1-ил)уксусную кислоту (177 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,25 мл) с последующим добавлением гидрохлорида (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (118 мг, 1 экв.) при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (248 мг) при этой же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2.07-2.22 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 3.123.18 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.86-4.09 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.66 (t, J = 8.4Гц, 1H), 5.42-5.48 (m, 1H), 5.58-5.70 (m, 2H), 7.04 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.31 (t, .1<8.0Гц. 1H), 7.35-7.52 (m, 1H), 7.50-7.58 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.63-7.75 (m, 4Н), 8.02 (d, J=8 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.99 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (главный) δ -175.70. LC (метод A): tR = 1.82 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 650.
Схема 13 н на bj стадия 2
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил-3-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-2-азабицикло [3.1.0]гексан-2-карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору (1R,3S,5R)-трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2карбоновой кислоты (1,13 г) в DCM (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании 1-хлор-Л,К,2
- 57 032690 триметил-1-пропениламин (731 мг, 1,1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре и затем добавляли твердый гидрохлорид 2'-хлор-2-фтор- [1,1'-бифенил]-3-амина (1,3 г, 1 экв.) с последующим добавлением DIEA (2,45 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали гексанами/EtOAc) с получением (1К^,5И)-трет-бутил-3-((2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата.
Стадия 2: Гидрохлорид (1К^,5К)-№-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.
Взяли (1 R,3 S, 5И)-трет-бутил-3-((2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (700 мг) в 4н. HCl в диоксане (25 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Схема 14
N . J “Си,
но
CI
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-Ш-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), пиримидин-5илбороновой кислоты (82 мг), карбоната цезия (391 мг, 2 экв.), DMF (9 мл) и воды (1,0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40 мг) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат (сырой из приведенной выше реакции) в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: 1-(2-((1 R,3 S, 5R)-3 -((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-3-карбоксамид (6).
2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-индазол-1-ил)уксусную кислоту (131 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0,33 мл, 5 экв.) с последующим добавлением гидрохлорида (1 R,3 S, 5R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксамида (131 мг, 1 экв.) при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (350 мг, 2,1 экв.) при этой же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (25 мл + 5 г твердого NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x15 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), затем высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 6.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 0.73 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.07 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.27 (t, .1=8.01 'n, 1H), 7.35-7.58 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 4H), 8.47(s, 1H), 9.72 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (главный) δ -126.54. LC (метод A): tR = 1.96 мин. LC/MS (EI)m/z: [M+H]+610.
- 58 032690
Стадия-1: 5-Хлор-3-йод-Ш-пиразоло[3,4]пиридин.
К раствору 5-хлор-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридина (15 г, 1 экв.) в DMF (150 мл) добавляли йод (37,2 г, 1,5 экв.) и гидроксид калия (13,7 г, 2,5 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч, а затем разбавляли 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия (250 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и затем сушили. Полученное твердое вещество (15 г) суспендировали с МТВЕ, фильтровали и сушили.
Стадия-2: трет-Бутил-2-(5-хлор-3-йод-1 H-пиразоло [3,4]пиридин-1 -ил)ацетат.
К смеси 5-хлор-3-йод-Ш-пиразоло[3,4]пиридина (14 г, 1 экв.) и карбоната калия (8,3 г, 1,2 экв.) в DMF (140 мл) добавляли по каплям трет-бутилбромацетат (8,9 мл, 1,2 экв.) при к.т. и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc; объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал брали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия-3: трет-Бутил-2-(5-хлор-3-циано-1 H-пиразоло [3,4-с] пиридин-1 -ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-хлор-3-йод-Ш-пиразоло[3,4]пиридин-1-ил)ацетата (12,5 г, 1 экв.), Zn(CN)2 (4,5 г, 1,2 экв.), Pd(dppf)Cl2 (2,6 г, 0,1 экв.), Pd2(dba)3 (2,9 г, 0,1 экв.), воды (25 мл) и DMF (125 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и затем последовательно промывали водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия-4: трет-Бутил-2-(3-карбамоил-5-хлор-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(5-хлор-3-циано-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата (5,7 г, 1 экв.), ацетальдоксима (2,3 г, 2 экв.), Pd(OAc)2 (0,22 г, 0,05 экв.) и PPh3 (0,54 г, 0,1 экв.) в водном этаноле (143 мл, H2/EtOH (29 мл/114 мл) нагревали до 90°C с в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).
Схема 16
Ί сгадпл'1 ОН °V,,N - F нм ιπαί
Уд ihoeb-^-n N Τ' Л —
1 Pri(PPh>|AN ο-ί 1 ι N.. Д
NH3 K-.PCL Днпкган-Н^О ΝΗ2
1®
Стадия 1: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусная кислота.
Смесь трет-бутил-2-(3-карбамоил-5-хлор-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата (311 мг, 1 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (248 мг, 2 ммоль), K3PO4 (634 мг, 3 ммоль), диоксана (9 мл) и воды (1 мл) дегазировали и пополняли аргоном три раза. К этой смеси добавляли Pd(PPh3)4 (58 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 85°C в течение ночи. Добавляли к раствору дополнительный Pd(PPh3)4 (58 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 85°C в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остающийся остаток подкисляли 10%-ной водной лимонной кислотой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Отбрасывали органический слой и упаривали водную фазу досуха. Оставшееся твердое вещество загружали на слой силикагеля и промывали метанолом. Раствор метанола концентрировали и выпаривали совместно с толуолом. Полученное твердое вещество сушили при высоком вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (19)
К смеси 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты
- 59 032690 (77 мг, 0,26 ммоль), HATU (120 мг, 0,32 ммоль, 1,2 экв.), гидрохлорида (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[l,1'бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (96 мг, 0,26 ммоль) и DMF (2,5 мл) добавляли DIEA (0,15 мл, 0,86 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и затем удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Остающийся остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением 40,9 мг указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de, 300 K): (главный ротамер) δ 2.17-2.25 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.863.99 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.73 (t, J=8.4 Гц, 1H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.65-5.84 (m, 2H), 6.99 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.95 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (главный ротамер) δ -126.77, -175.85. LC (метод A): tR = 2.47 мин. LC/MS (EI)m/z: [M + H]+617.
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетат.
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата (351 мг, 1 экв.), (2метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (230 мг, 1,5 экв.), карбоната цезия (650 мг, 2 экв.), DMF (15 мл) и воды (1,5 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг, 0,05 экв.) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1-ил)уксусная кислота.
Взяли сырой трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1-ил)ацетат (сверху) в 4н. HCl в диоксане (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (27).
2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ш-индол-1-ил)уксусную кислоту (100 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли в DIEA (0,269 мл, 5 экв.) с последующим добавлением гидрохлорида ^^)-№-(3-хлор-^^)-№-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2карбоксамида (111 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (263 мг, 2,1 экв.) при этой же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г NaCl) и экстрагировали с помощью DCM (2x25 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали DCM/MeOH) с получением 27.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ 2.13-2.3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 Н), 4.78 (t, J=8 Гц, 1H), 5.28 (d, J=20 Гц, 1H), 5.45 (d, J = 20 Гц, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 K): (главный ротамер) δ -126.64, -175.79. LC (метод A): tR = 2.16 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 644.
Схема 18: Синтез (2S,4R)- 1-(2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)- Ш-индол-1 -ил)ацетил)-№-(2'хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (16)
- 60 032690
Стадия 1: 1-(5-Бром-Ш-индол-3-ил)этанон
1-(5-Бром-Ш-индол-3-ил)этанон получали из 5-броминдола в соответствии с процедурой, описанной MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)
Стадия 2: трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-бром-Ш-индол-1-ил)ацетат
Смесь 1-(5-бром-Ш-индол-3-ил)этанона (3,9 г, 16,4 ммоль), трет-бутилбромацетата (2,63 мл (18,02 ммоль) и карбоната калия (2,50 г, 18,02 ммоль) в безводном ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 ДХМ и воды (100 мл:100 мл). Два слоя разделяли и органический слой промывали водой (2x100 мл). В конце органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток перемешивали с 50 мл гептана в течение 30 мин, охлаждали на ледяной бане и отфильтрованный твердый остаток, промывали холодным гептаном (10 мл). Твердый остаток сушили при высоком вакууме с получением трет-бутил-2-(3-ацетил-5-бром-Ш-индол-1-ил)ацетата (5,6 г).
Стадия 3: трет-Бутил-4-(3-ацетил-1 -(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1 H-индол-5-ил)пиперазин-1карбоксилат
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-5-бром-Ш-индол-1-ил)ацетата (379 мг), трет-бутилпиперазин-1карбоксилата (223 мг, 1,2 экв.), карбоната цезия (489 мг, 1,4 экв.), ^)-(-)-2,2-бис(бифенилфосфино)-1,1бинафтила (40 мг) и толуола (8 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40 мг) в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(3-ацетил-1 -(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)- Ш-индол-5-ил)пиперазин-1 карбоксилата (89 мг).
Стадия 4: TFA соль трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(пиперазин-1-ил)-Ш-индол-1-ил)ацетата трет-Бутил-4-(3-ацетил-1-(2-(трет-бутокси)-оксоэтил-Ш-индол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (65 мг) растворяли в 5% TFA (0,5 мл) в ДХМ (10 мл) при 0-5°C и полученную реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 24 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 5: трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)- Ш-индол-1 -ил)ацетат
TFA соль трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(пиперазин-1-ил)-Ш-индол-1-ил)ацетата с Стадии 4 растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли DIEA (0,14 мл, избыток) с последующим добавлением АсС1 (0,02 мл, 1 экв.) при 0-5°C. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (4 мл). Слой EtOAc отделяли, промывали солевым раствором (15 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали досуха при пониженном давлении. Остальной материал использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 6: 2-(3-Ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-Ш-индол-1-ил)уксусная кислота трет-Бутил-2-(3 -ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)- Ш-индол-1-ил)ацетат с предыдущей стадии растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 7: (2S,4R)- 1-(2-(3-Ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1 ^индол^ -ил)ацетил)^-(2'-хлор-2фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
К раствору 2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-Ш-индол-1-ил)уксусной кислоты с Стадии 6 в ДМФ (5 мл) добавляли DIEA (0,13 мл, 3 экв) и затем гидрохлорид (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6
- 61 032690 хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (108 мг, 1,1 экв.) , Затем медленно добавляли HATU (120 мг, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюировали ДХМ/CI I3OII) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, 300 K): (главный ротамер) δ 2.18 (s, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.91-4.09 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1 Н), 4.78 (t, J=8 Гц, 1H), 5.16 (d, J=17 Гц, 1H), 5.26 (d, J=17 Гц, 1H), 5.45-5.61 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.86-7.90 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-de, 300 K): (главный ротамер) δ -128.56, -178.51. LC (метод A): tR = 2.30 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 664.
Схема 19: (2S,4R)-1 -(2-(3-ацетил-5-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-1Ы-индол-1 -ил)ацетил)-№ (2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (33)
N
O-J и 2- Ε F '1 % .—, Η \ / Ν- . , --О
N \ ' Cl N
ό HHClo
HATU, DIEA, DMF Λ ~N io
0 . к ?
О
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Ы-индол-1-ил)ацетат
TFA соль трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(пиперазин-1-ил)-1Ы-индол-1-ил)ацетата (90 мг) растворяли в ДХМ (4 мл). К этому раствору добавляли DIEA (0,14 мл) с последующим добавлением метилсульфонилхлорида (0,06 мл) при 0-5°С. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (4 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали досуха при пониженном давлении. Остальной материал использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Ы-индол-1-ил)уксусная кислота трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Ы-индол-1 -ил)ацетат растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остальной материал использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N(2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
К раствору 2-(3-ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Ы-индол-1-ил)уксусной кислоты DMF (5 мл) добавляли DIEA (0,17 мл, 4 экв.), а затем гидрохлорид (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (102 мг, 1,1 экв.). Затем медленно добавляли HATU (120 мг, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, 300 K): (главный ротамер) δ 2.18 (s, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.52 (m, 8H), 3.95-4.29 (m, 2H), 4.78 (t, J=8 Гц, 1H), 5.21 (d, J=18 Гц, 1H), 5.35 (d, J=18 Гц, 1H), 5.42-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.307.42 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.15 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО^, 300 K): (главный ротамер) δ -128.49, -178.41. LC (способ A): tR = 2.09 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H] 698.
Схема 20: Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол-1ил)ацетил)-№(2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (28)
- 62 032690
Стадия 1: трет-Бутил-2-(3-ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1ил)ацетат
Смесь трет-бутил-2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-ил)ацетата (113 мг, 0,32 ммоль), 1-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (80 мг, 0,32 ммоль), карбоната цезия (209 мг, 0,64 ммоль) и ДМФ (10 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,016 ммоль) в атмосфере аргона и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота
Взяли трет-бутил-2-(3-ацетил-5-(1 -ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1 -ил)ацетат в 4н. HCl в диоксане (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, а оставшийся материал использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: (2S,4R)-1 -(2-(3 - Ацетил-5-( 1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)- 1Н-индол-1 ил)ацетил)-№(2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,29 ммоль) и гидрохлорида (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)№(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (110 мг, 0,29 ммоль) способом, подобным описанному выше для (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3 -ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, 300 K): (главный ротамер) δ 2.05-2.07 (s, 3Н), 5 2.31-2.38 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.50-2.70 (m, 3Н), 3.73-3.79 (m, 2Н), 4.01-4.31 (m, 4Н), 4.85 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.28-5.50 (m, 2Н), 5.64 (d, J=52.8 Гц, 1Н), 6.18 (s, 1Н), 7.16 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.41-7.68 (m, 6Н), 8.04 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 8.30 (d, J=8 Гц, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 10.05 (s, 1Н);
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО^6, 300 K): (главный ротамер) δ -126.64, -175.81. LC (метод A): fR = 2.07 мин. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 659.
Пример 6. Неограничивающие примеры соединений формулы i
В табл. 1 представлены иллюстративные соединения формулы I с характеристическими данными. Анализ примера 7 использовали для определения IC50 соединений. Также доступны другие стандартные анализы ингибирования фактора D. Три *** используются для обозначения соединений с IC50 менее чем 1 микромолярный; две ** указывают на соединение с IC50 между 1 микромолярный и 10 микромолярный, и одна * обозначает соединения с IC50 более чем 10 микромолярный.
Таблица 1
Название IC50 RT мин MS (Метод (М+
А или 1)
В) l-(2-((2S,4R)-2-(2’- *** 1.79(A) 604 хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
Соед. Структура №
- 63 032690
l-(2-((2S,4R)-2-(2’ хлор-2-фторбифенил3-илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пиримидин- 5 -ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5-(4морфолинофенил)Ш-индазол- 3карбоксамид l-(2-((lR,3S,5R)-3-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-2-ил)-2-оксоэтил)5 -(пиримидин-5 -ил)1Н-индазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пиримид ин- 5 -ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((lR,3S,5R)-3-(2’хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-2-ил)-2-оксоэтил)5 -(пиримидин-5 -ил)ΙΗ-инд азол-3 карбоксамид l-(2-((lR,3S,5R)-3-(2’хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-2-ил)-2-оксоэтил)5 -(пиримидин-2-ил)ΙΗ-инд азол-3 карбоксамид ***
1.82(A)
1.82(A)
1.42(A)
1.30(A)
1.96(A)
2.15 (А)
616
650
561
567
610
610
- 64 032690
1-(2-(( lR,3S,5R)-3-(2- *** 1.74(A) 584 фтор-3(трифторметокси)фен илкарбамоил)-2азабицикло[3.1 0]гекс ан-2-ил)-2-оксоэтил)5 -(пиримидин-5 -ил)1Н-индазол-3карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4^Top- *** 1.64(A) 590
2- (2-фтор-3- (трифторметокси)фен илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиримидин-5-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2’- *** 2.33 (А) 685 хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5-(2(пирролидин-1ил)пиримидин-5-ил)1Н-индазол-3карбоксамид l-(2-((lR,3S,5R)-3-(6- *** 1.82(A) 630 бромпиридин-2илкарбамоил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-2-ил)-2-оксоэтил)5 -(2-(пирролидин-1 ил)пиримидин-5-ил)ΙΗ-инд азол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2’- *** 2.43 (А) 633 хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5-(6фторпиридин-3 -ил)ΙΗ-инд азол-3карбоксамид l-(2-((lR,3S,5R)-3-(2’- *** 2.53 (А) 627 хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-2-ил)-2-оксоэтил)5 -(6-фторпир идин-3 ил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид
- 65 032690
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пиримидин5 -ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (lR,3S,5R)-2-(2-(3ацетил-5 -(пиримидин5 -ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(4ацетилпиперазин-1 ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-1Ч-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (lR,3S,5R)-2-(2-(3ацетил-5 -(пиримидин5 -ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(3хлор-2фторбензилкарбамоил )-4-фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)-5 (пиримидин- 5 -ил)-1Нпиразоло[3,4с] пиридин-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2’хлор-2-фторбифенил3 -илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пиримид ин- 5 -ил)-1Нпиразоло[3,4с] пиридин-3карбоксамид *** ***
2.04 (А) 565
2.63 (А) 608
2.30 (А) 664
2.44 (А) 559
1.75(A) 555
2.47 (А) 617
- 66 032690
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.58 (А) 614
ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-ТЧ-(2’хлор-2-фторбифенилЗил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2метоксипиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид 2.05 (А) 595
ll-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5 -(1 метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4ил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид *** 1.19(A) 586
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6хлорпиридин-2-ил)-4фторпирролидине-2карбоксамид *** 2.24 (А) 520
l-(2-((2S,4R)-2-(6хлорпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид # # # 2.23 (А) 522
l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Н- *** 1.60(A) 567
индазол-3 карбоксамид
- 67 032690
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.42(A) 683 ацетил-5-(2(пирролидин-1ил)пиримидин-5-ил)1 Н-инд ол-1ил)aцeτил)-N-(2‘хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.16(A) 644 ацетил-5-(2метоксипиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2-фтор-[1,Гбифенил]-3 -ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.07(A) 659 ацетил-5 -(1 -ацетил1,2,3,6тетрагидропиридин-4ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-4-
фторпирролидин-2-
карбоксамид
l-(2-((2S,4R)-2-(2’- *** 2.01 (А) 646
хлор-2-фторбифенил-
3 -илкарбамоил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-5-(2-
метоксипиримидин-5-
ил)-1 Н-инд азол-3 -
карбоксамид
l-(2-((2S,4R)-2-(6- *** 1.43 (А) 553
хлорпиридин-2-
илкарбамоил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-5-(2-
метоксипиримидин-5-
ил)-1 Н-инд азол-3 -
карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.21 (А) 698
ацетил-5-(4-
(пиримидин-2-
ил)пиперазин-1 -ил)-
1 Н-инд ол-1 -
ил)ацетил)-М-(2‘-
хлор-2-фторбифенил-
3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
- 68 032690
(2S,4R)-1-(2-(3 - *** 2.43 (А) 716
ацетил-5-(4-(5фторпиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил)- 1 Н-инд ол-1ил)ацетил)-М-(2 ’ хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
(2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-5-(4- (метил сульф онил)пип еразин-1-ил)-1Ниндол-1 -ил)ацетил)-М(2-хлор-2фторбифенил-3 -ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид *** 2.09 (А) 698
(2S,4R)-1-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2(бензо[с1]тиазол2ил)фенил)-4фторпирролидин-2карбоксамид * 3.91 (В) 619
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-И(бензо[с!]тиазол-2-илметил)-4фторпирролидин-2карбоксамид ** 2.33 (В) 557
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(4,7дифтор-2,3 -дигидро1 Н-инд ен-1 -ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид ** 2.89 (В) 562
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(пир идин-3 ил)пирролидин-2карбоксамид ** 2.08 (В) 487
- 69 032690
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Ц(пиридин-2-илметил)пирролидин-2карбоксамид 2.03 (В) 501
1- (2-((2S,4R)-4-4)Top- 2- (пиридин-3илметилкарбамоил)пи рролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид ** 2.77 (В) 503
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Ц(пиридин-4-илметил)пирролидин-2карбоксамид ** 0.58 (В) 501
l-(2-((2S,4R)-2-(2(бензо[б]тиазол-2ил)фенилкарбамоил)4-фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(pyri dazi n-4-и л)-1Hиндазол-3карбоксамид * 3.49(B) 621
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Ц(6- (трифторметил)бензо[ б]изоксазол-3ил)пирролидин-2карбоксамид * 3.24(B) 595
l-(2-((2S,4R)-2-(4,7дифтор-2,3 -дигидро- 1 Н-инд ен-1 илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид ** 2.69 (В) 564
- 70 032690
2.78 (В) 534
(2S,4R)-l-(2-(3- *' ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(3 хлорбензил)-4фторпирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(3хлорбензилкарбамоил )-4-фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)-5 (пир ид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *' ацетил-5 -(пирид азин-
4- ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(3 -хлор-
5- фторбензил)-4фторпирролидине-2карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4^Top- *
2- (пиридин-3илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5- (пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2- * этил-3 ОКСОИЗОИНДОЛИН-5илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2-этил3 -оксоизоинд олин-5 ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2- * (бензо|Т)]тиазол-6илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
2.48 (В) 536
2.98 (В) 552
3.34(B) 489
1.97(B) 571
2.49 (В) 569
2.03 (В) 545
- 71 032690
l-(2-((2S,4R)-2((lR,2S)-2(бензилокси)циклопен тилкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2(бензо|Т)]тиазол-2илметилкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Ц-(2,3диметил-1 Н-индол5 ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Ц(4-(5,6,7,8тетрагидронафталин2-ил)тиазол-2ил)пирролидин-2карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4^toP-
2- (4-(5,6,7,8тетрагидронафталин2-ил)тиазол-2илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3- карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Ц(бензо[с!]тиазол-6-ил)4-фторпирролидин-2карбоксамид ** **
2.81 (В)
2.15 (В)
2.91 (В)
4.15 (В)
3.88 (В)
2.41 (В)
586
559
553
623
625
543
- 72 032690
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Х(4-(6метилимидазо[2,1 Ь]тиазол-5-ил)тиазол2-ил)пирролидин-2карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4-4)Top- *
2- (4-(6метилимидазо[2,1 Ь]тиазол-5-ил)тиазол-
2илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Х(пир идин-3 -илметил)пирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6(бензилокси)пиридин2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (9Н-флуорен-9- * mi)MeT№i(4-((2S,4R)-1 (2-(3-ацетил-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндол-1 -ил)ацетил)-4фторпирролидин-2карбоксамидо)бензил) карбамат
2.25 (В) 629
1.83(B) 631
0.62 (В) 501
3.63 (В) 593
3.81 (В) 737
- 73 032690
l-(2-((2S,4R)-2-(3хлор-5фторбензилкарбамоил )-4-фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)-5 (пир ид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2,3диметил-1 Н-инд ол-5 илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Гч(2-(2оксооксазолид ин-3 ил)фенил)пирролидин -2-карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-44top-
2- (2-(2- оксооксазолид ин-3 ил)фенилкарбамоил)п ирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-КГ-(5хлорпир идин-3 -ил)-4фторпирролидине-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(5хлорпиридин-3 илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-КГ-(5бромпир идин-3 -ил)-4фторпирролидине-2карбоксамид
2.61 (В) 554
2.55 (В) 555 **
2.29 (В) 571
1.63 (В) 573
2.63 (В) 521
2.34 (В) 523
2.79 (В) 565
- 74 032690
l-(2-((2S,4R)-2-(5-(3,4- * 3.61 (В) 640
дихлорфенил)-1,3,4тиадиазол-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
l-(2-((2S,4R)-2-(4- * (аминометил)фенилка рбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид 0.42 (В) 517
1- (2-((2S,4R)-4^toP- * 2- (2-(5-метил-1Н- пиразол-1ил)фенилкарбамоил)п ирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5- (пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3- карбоксамид 2.54 (В) 568
(2S,4R)-l-(2-(3- * ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-?<(2-(5-метил- 1Нпиразол-1ил)фенил)пирролидин -2-карбоксамид 2.84 (В) 566
1 -(2-((2 S,4R)-2-(6- * (бензилокси)пиридин2-илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид 3.43 (В) 595
(2S,4R)-l-(2-(3- * ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-ЬТ-((1 S,2S)2- (бензилокси)циклогек сил)-4- фторпирролидин-2карбоксамид 3.53 (В) 598
- 75 032690
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т4-(2,2диметил-2,3бензофуран-6-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2,2диметил-2,3дигидробензофуран-6илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т4-((1 S,2S)2(бензилокси)циклопен тил)-4фторпирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2((lS,2S)-2(бензилокси)циклогек силкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4-4)Top- (метилкарбамоил)пир ролидин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (lR,3S,5R)-2-(2-(3ацетил-5-(2метоксипиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т4-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид ***
3.14(B)
2.92 (В)
3.33 (В)
3.38 (В)
2.10(B)
2.36 (А)
556
558
584
600
426
638
- 76 032690
(lR,3S,5R)-2-(2-(3- *** 1.91 (А) 591
ацетил-5-(2метоксипиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1ил)aцeτил)-N-(6бромпиридин-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2цианопиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид 1.97(A) 592
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2фторпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид 1.86(A) 585
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид 1.58 (А) 581
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-15Г-(4(аминометил)фенил)4-фторпирролидин-2карбоксамид * 0.69 (В) 515
l-(2-((2S,4R)-2-(lHиндазол-6илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид * 2.04 (В) 528
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-?<метилпирролидин-2карбоксамид ** 1.83 (В) 424
- 77 032690
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6хлорпиразин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(6хлорпиразин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(5бромпирИДИН-3 илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид тетрагидро5Н[1,2,4]триазоло[4,3а] азепин-3ил)фенилкарбамоил)п ирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(4-фтор-3-(6,7,8,9тетрагидро5Н[1,2,4]триазоло[4,3а] азепин-3ил)фенил)пирролидин -2-карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(3хлор-2(трифторметил)фенил карбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид *** *** **
2.56 (В)
2.43 (В)
2.40 (В)
2.59 (В)
2.78 (В)
3.24(B)
522
524
567
641
639
590
- 78 032690
1- (2-((2S,4R)-2-(3-(2,4- * д ихл орф енил)-1Нпиразол-4илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- * ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(3 -хлор-
2- ( 1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)фенил)-4фторпирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(3- * хлор-2-(1Н-1,2,4триазол-1ил)фенилкарбамоил)4-фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- * ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(5-метил-2(трифторметил)[1,2,4]триазол[1,5а]пиримидин-7ил)пирролидин-2карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4^toP- *
2- (2-(4-метил-4Н1,2,4-триазол-Зил)фенилкарбамоил)п ирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5- (пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-И-(3 -(2хлорфенил)-1,2,4тиадиазол-5-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
2.62 (В) 622
2.31(B) 587
1.94(B) 589
2.46 (В) 610
2.42 (В) 569
3.29(B) 604
- 79 032690
(2S,4R)-l-(2-(3- ацетил-5-(2- *** 2.45 (А) 599
хлорфенил)-1Ниндол-1 -ил)ацетил)-М(6-бромпиридин-2ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид 1.40(A) 583
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид *** 2.10(A) 628
l-(2-((2S,4R)-2-(2’хлор-2-фторбифенил- 3 -илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид 1.91 (А) 630
1- (2-((2S,4R)-4^toP- 2- (2-(пиридин-2ил)изоиндолин-4илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид * 1.91 (В) 606
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-№(2-(пиридин2ил)изоиндолин-4ил)пирролидин-2карбоксамид * 1.97(B) 604
- 80 032690
(2S,4R)-l-(2-(3- * 2.94 (В) 641
ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(2-(4- фторфенил )4,5,6,7тетрагидробензо[с1]тиазол-7ил)пирролидин-2карбоксамид
1- (2-((28,4К)-4-фтор- 2- (2-(4-фторфенил)4,5,6,7-тетрагидробензо[с1]тиазол-7илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5- (пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид * 2.97 (В) 643
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(5бромпиримидин-2ил)-4фторпирролидине-2карбоксамид ** 1.85 (В) 566
l-(2-((2S,4R)-2-(5бромпиримидин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид ** 1.86(B) 568
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(нафталин-2ил)пирролидин-2карбоксамид * 3.14(B) 536
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-?<((lS,2S)-2- ** 1.75 (В) 508
гидроксициклогексил) пирролидин-2карбоксамид
- 81 032690
1- (2-((28,4К)-4-фтор-
2- (6- (трифторметил)бензо[ б]изоксазол-3илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
1- (2-((28,4К)-4-фтор-
2- (5-метил-2- (трифторметил)[1,2,4]триазол[1,5а]пиримидин-7илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
-(2-((2 S,4R)-2-(3-(2хлорфенил)-1,2,4тиадиазол-5илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(5-(2хлорфенил)-1,3,4тиадиазол-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т4-(5-(2хлорфенил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
2.95 (В)
2.07 (В)
2.67 (В)
3.30(B)
606
604
597
612
606 (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Х-(5-(3,4дихлорфенил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
3.73 (В)
638
- 82 032690
(2S,4R)-l-(2-(5-(2- *** 1.44(A) 622
ацетамидопиримидин- 5 -ил)-3 -ацетил- 1Ниндол-1 -ил)ацетил)-ЬТ(6-бромпиридин-2ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- *** ацетил-5-(3- хлорфенил)-1Н- индол-1 -ил)ацетил)-Н- (6-бромпиридин-2- ил)-4- фторпирролидин-2карбоксамид 2.54 (А) 599
(2S,4R)-l-(2-(3- *** ацетил-5-(6метилпир идин-3 -ил)- 1 Н-инд ол-1 - ил)ацетил)-ТЧ-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид 1.34(A) 578
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 1.96(A) 628
ацетил-5-(6метилпиридазин-4ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4^Top- * 2- (8-метокси-6метилхроман-4илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5- (пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3- карбоксамид 2.38 (В) 588
(2S,4R)-l-(2-(3- * 2.58/2.7 586
ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(8-метокси-6- 3(B)
метилхроман-4ил)пирролидин-2карбоксамид
- 83 032690
1-(2-((28,4К)-4-фтор- ** 2.61 (В) 617
2-(1-(2-фтор-5метилфенил)-2оксопиперидин-3 илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- ** ацетил-5-(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Н(1-(2-фтор-5- метилфенил)-2оксопиперидин-3 ил)пирролидин-2карбоксамид 2.92 (В) 615
(2S,4R)-l-(2-(3- * ацетил-5-(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-]М-(3 -хлор2- (трифторметил)фенил )-4-фторпирролидин2-карбоксамид 3.09(B) 588
(2S,4R)-l-(2-(3- *** ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиразин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид 2.47 (В) 566
l-(2-((2S,4R)-2-(6- *** бромпиразин-2- илкарбамоил)-4- фторпирролидин-1 - ил)-2-оксоэтил)-5- (пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид 2.22 (В) 568
(2S,4R)-l-(2-(3- ** ацетил-5 -(пирид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-И(2,2,6- 3.19(B) 584
трифторбензо[с1][1,3]д иоксол-5ил)пирролидин-2карбоксамид
- 84 032690
1-(2-((2S,4R)-44top2-(2,2,6трифторбензо[б] [ 1,3] д иоксол-5илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4-<|)Top-
2- (нафталин-2илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (lR,3S,5R)-2-(2-(3ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1ил)ацетил)-И-(6бромпиридин-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид (lR,3S,5R)-2-(2-(3ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т\Г-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид (lR,3S,5R)-2-(2-(3ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т\Г-(3 -хлор2-фторбензил)-2азабицикло[3.1.0]гекс ан-3 -карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1ил)ацетил)-Т\Г-(3 -хлор2-фторбензил)-4фторпирролидин-2карбоксамид ** *** *** ***
2.86 (В)
2.77 (В)
1.74(A)
2.21 (А)
1.71 (А)
1.64(A)
586
538
573
622
560
566
- 85 032690 (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(2метоксипиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1ил)ацетил)-И-(3 -хлор2-фторбензил)-4фторпирролидин-2карбоксамид ***
136
140
141
*** ** **
1.80(A) 582
1.53 (А) 535
1.95(A) 671
3.38 (В) 503
1.51 (В) 573
2.37 (В) 575 метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(6хлорпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
138
ацетамидопиримидин5 -ил)-3 -ацетил-1Ниндол-1 -ил)ацетил)-М
фторпирролидин-2карбоксамид
2-(пиридин-2илметилкарбамоил)пи рролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3 карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-1Ч(1-(1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиперид ин-3 ил)пирролидин-2карбоксамид пиразол-4ил)пиперид ин-3 илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
- 86 032690
(2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(1Н-индазол-6ил)пирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Х((lR,2R)-2гидроксициклопентил )пирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Т4(6-гидроксипиридин2-ил)пирролидин-2карбоксамид
1-(2-((2S,4R)-44top2-((lR,2R)-2**
2.10(B)
1.59(B)
1.43(B)
526
494
503
1.66(B)
496 гидроксициклопентил карбамоил)пирролиди н-1 -ил)-2-оксоэтил)-5 (пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(3-(3хлорфенил)-1,2,4тиадиазол-5илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Л-(3 -(3 хлорфенил)-1,2,4тиадиазол-5-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
3.47(B)
3.67(B)
606
604
- 87 032690
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 1.49(A) 580 ацетил-5-(6метилпир ид азин-3 ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Ц-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.17(A) 644 ацетил-5-(2метилпиримид ин- 5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-Т4-(2,2’дихлорбифенил-3 ил)4-фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.22 (А) 664 ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2,4‘,5’трифторбифенил-3 ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-1-(2-(3- *** 1.91 (А) 627 ацетил-5-(6метилпиридин-3 -ил)1 Н-инд ол-1ил)ацетил)-И-(2 ’ хлор-2-фторбифенил-
3- ил)-4- фторпирролидин-2карбоксамид
1- (2-((28,4К)-4-фтор- * 1.97(B) 573
2- (2-метил-3 -оксо-3,4- дигидро-2Нбензо[Ь] [ 1,4] оксазин5илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-1-(2-(3- * 2.31(B) 571 ацетил-5-(пир ид азин-
4- ил)- 1Н-инд ол-1 - ил)ацетил)-4-фтор-Ь1(2-метил-З -оксо-3,4дигидро-2Нбензо[Ь] [ 1,4] оксазин-
5- ил)пирролидин-2- карбоксамид
- 88 032690
154
1- (2-((2S,4R)-44toP-
2- (4гидроксипиридин-2илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3-
155
156
157
158
159
карбоксамидм
1- (2-((2S,4R)-4^toP-
2- (1 -(1 -метил-1Нпиразол-3-ил)-2оксопирролидин-3 илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пиридазин-4-ил)-1Ниндазол-3- карбоксамид (2S,4R)-1-(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(3-(2,4дихл орфенил)-1Нпиразол-4-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
2-(пиридин-4илметилкарбамоил)пи рролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
1- (2-((2S,4R)-4^Top-
2- (1 -(2-фторфенил)-3 метил-1 Н-пиразол-5 илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(l-(2хлорфенил)-2оксопиперидин-3 илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид **
2.17(B) 505
1.19(B) 575
2.98 (В) 620
0.37 (В) 503
2.49 (В) 586
2.46 (В) 619
- 89 032690
160
**
2.36 (В) 584
ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(1-(2-фторфенил)-3метил-1Н-пиразол-5ил)пирролидин-2-
карбоксамид (2R,4S)-l-(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-( 1 -(2хлорфенил)-2оксопиперид ин-3 -ил)4-фторпирролидин-2карбоксамид (2 S,4R)-1 -(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(1-(5-фтор-3метилбензофуран-2ил)этил)пирролидин2-карбоксамид
2.85 (В) 617
3.52(B) 586
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.23 (А) 629 ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд азол-1 ил)ацетил)-М-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 1.65(A) 629 ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(3 -(3 хлорпиридин-2ил)-2фторфенил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 1.75(A) 580 ацетил-5-(2метилпиримидин-5ил)-1 Н-инд азол-1 ил)ацетил)-М-(6бромпиридин-2-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
- 90 032690
169
170
171 (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-М-(2хлорпиридин-3 -ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(1-(1 -метил-1Нпиразол-3-ил)-2оксопирролидин-3 ил)пирролидин-2карбоксамид
166
167
168 индазол-3карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(2циклогексил-5-оксо-
индазол-32,5-дигидро-1Нпиразол-3илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Нацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-1Ч(5 -метил-4-ф енил-1Нпиразол-3ил)пирролидин-2карбоксамид
1Н-пиразол-3илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Н2.26 (В) 521
2.15(B) 573
2.20 (В) 576
2.88 (В) 566
2.58 (В) 568
карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-И-(1,5диметил-6-оксо1.26(B) 573
4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[3,4Ь] пиридин-3 -ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид
- 91 032690
индазол-3индазол-3гидроксипиридин-2илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Н-
1.54(B) 510 гидроксициклогексил карбамоил)пирролиди и-1 -ил)-2-оксоэтил)-5 (пир ид азин-4-ил)-1Нкарбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5-(пиридазин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-М(3 -метил-2-оксо-2,3 дигидропиримидин-4ил)пирролидин-2карбоксамид
2.17(B) 518
1.71 (В) 505 карбоксамид
2.25 (В) 503 ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-Ь1(5 -гидроксипирид ин2-ил)пирролидин-2карбоксамид гидроксипиридин-2илкарбамоил)пирроли дин-1-ил)-2оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3ацетил-5 -(пир ид азин4-ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-4-фтор-?<(4-оксипиридин-2ил)пирролидин-2карбоксамид l-(2-((2S,4R)-2-(4хлорпиримидин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-5(пирид азин-4-ил)-1Ниндазол-3карбоксамид
1.06(B) 505
2.08 (В) 503
3.26(B) 524
- 92 032690
l-(2-((2S,4R)-4-4)Top- 2.78 (В) 616
2-(5-йодпиримидин-2-
илкарбамоил)пирроли
дин-1-ил)-2-
оксоэтил)-5-
(пирид азин-4-ил)-1Н-
индазол-3-
карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- 3.57(B) 522
ацетил-5 -(пир ид азин-
4-ил)-1 Н-инд ол-1 -
ил)ацетил)-М-(4-
хлорпиримидин-2-ил)-
4-фторпирролидин-2-
карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- 3.16(B) 567
ацетил-5 -(пир ид азин-
4-ил)-1 Н-инд ол-1 -
ил)ацетил)-4-фтор-Т4-
(2-(4-метил-4Н-1,2,4-
триазол-3-
ил)фенил)пирролидин
-2-карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 3.45 (В) 588
ацетил-5 -(пирид азин-
4-ил)-1 Н-инд ол-1 -
ил)ацетил)-М-(5-(2-
хлорфенил)-1,2,4-
оксад иазол-3 -ил)-4-
фторпирролидин-2-
карбоксамид
l-(2-((2S,4R)-4^Top- 3.02(B) 588
2-((R)-1-(5-фтор-3 -
метилбензофуран-2-
ил)этилкарбамоил)пир
ролидин-1 -ил)-2-
оксоэтил)-5-
(пирид азин-4-ил)-1Н-
индазол-3-
карбоксамид
1-(2-((28,4К)-4-фтор- 3.30(B) 588
2-((8)-1-(5-фтор-3-
метилбензофуран-2-
ил)этилкарбамоил)пир
ролидин-1 -ил)-2-
оксоэтил)-5-
(пиридазин-4-ил)- 1Н-
индазол-3-
карбоксамид
l-(2-((2S,4R)-2-(2- 1.70(B) 523
хлорпиридин-3 -
илкарбамоил)-4-
фторпирролидин-1 -
ил)-2-оксоэтил)-5-
(пирид азин-4-ил)-1Н-
индазол-3 карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 1.79(A) 630 ацетил-5-(2гидроксипиримидин5 -ил)-1 Н-инд ол-1 ил)ацетил)-ТЧ-(2’хлор-2-фторбифенил3-ил)-4фторпирролидин-2карбоксамид (2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.16(A) 687 ацетил-5-(2-(2метоксиэтиламино)пи римидин-5 -ил)-1Ниндол-1 -ил)ацетил)-М-
(2’-хлор-2-
фторбифенил-3 -ил)-4-
фторпирролидин-2-
карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- *** 2.08(A) 643
ацетил-5-(2-
(метиламино)пиримид
ин-5 -ил)-1 Н-инд ол-1 -
ил)ацетил)-1М-(2’-
хлор-2-фторбифенил-
3-ил)-4-
фторпирролидин-2-
карбоксамид
(lR,3S,5R)-2-(2-(3- 2.37(A) 623
ацетил-5-(2-
метилпиримидин-5-
ил)-1 Н-инд азол-1 -
ил)ацетил)-Ь1-(2’-
хлор-2-фторбифенил-
3-ил)-2-
азабицикло[3.1.0]гекс
ан-3 -карбоксамид
(lR,3S,5R)-2-(2-(3- 1.90(A) 574
ацетил-5-(2-
метилпиримидин-5-
ил)-1 Н-инд азол-1 -
ил)ацетил)-М-(6-
бромпиридин-2-ил)-2-
азабицикло[3.1.0]гекс
ан-3 -карбоксамид
(2S,4R)-l-(2-(3- 2.64 (А) 682
ацетил-5-(2-
(трифторметил)пирим
идин-5 -ил)-1 Н-инд ол-
1 -ил)ацетил)-Х-(2-
хлор-2-фторбифенил-
3-ил)-4-
фторпирролидин-2карбоксамид
Пример 7. Анализ Фактора D человека
Фактор D человека (очищенный из сыворотки человека, Complement Technology, Inc.) при конечной концентрации 80 нМ инкубируют с тестируемым соединением при различных концентрациях в течение 5 минут при комнатной температуре в 50 мМ Tris, 1M NaCl, pH 7,5. Добавляют синтетический субстрат ZL-Lys-SBzl и DTNB (реагент Эллмана) до конечной концентрации 100 мкМ каждый. Увеличение цвета записывают при OD405 нм на микропланшете в кинетическом режиме в течение 30 мин с 30-секундными точками времени на спектрофлуориметре. Величины IC50 рассчитывают с помощью нелинейной регрес
- 94 032690 сии из процента ингибирования активности комплемента фактора D в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Пример 8. Анализ Гемолиза
Анализ гемолиза был ранее описан G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. В анализе красных кровяных клеток (RBC), эритроциты кролика (приобретенные у Complement Technologies) промывают с использованием GVB Buffer (0,1% желатина, 5 мМ Veronal, 145 мМ NaCl, 0,025% NaN3, pH 7,3) плюс 10 мМ конечного Mg-EGTA. Клетки используют в концентрации 1 x 108 клеток/мл. До анализа гемолиза оптимальную концентрацию Нормальной Сыворотки Человека (NHS), которая необходима для достижения 100% лизиса эритроцитов кролика, определяют титрованием. NHS (Complement Technologies) инкубируют с ингибитором в течение 15 мин при 37°С, добавляли эритроциты кролика в буфере и инкубировали в течение еще 30 мин при 37°С. Положительный контроль (100% лизис) состоит из сыворотки и RBC и отрицательный контроль (0% лизис) только из буфера Mg-EGTA и RBC. Пробы центрифугировали при 2000об/мин в течение 5 мин, и собирали супернатанты. Оптическую плотность супернатанта измеряют при 405 нм с помощью УФ/видимого спектрофотометра. Процент лизиса в каждом образце рассчитывают относительно положительного контроля (100% лизиса).
Пример 9. Неограничивающие примеры соединений формулы I
Таблица 2
- 95 032690
- 96 032690
- 97 032690
- 98 032690
- 99 032690
- 100 032690
- 101 032690
- 102 032690
- 103 032690
- 104 032690
- 105 032690
- 106 032690
- 107 032690
- 108 032690
- 109 032690
- 110 032690
- 111 032690
- 112 032690
- 113 032690
- 114 032690
- 115 032690
- 116 032690
- 117 032690
- 118 032690
- 119 032690
- 120 032690
- 121 032690
- 122 032690
- 123 032690
- 124 032690
- 125 032690
- 126 032690
- 127 032690
- 128 032690
- 129 032690
- 130 032690
- 131 032690
- 132 032690
- 133 032690
- 134 032690
- 135 032690
- 136 032690
- 137 032690
- 138 032690
- 139 032690
- 140 032690
- 141 032690
- 142 032690
- 143 032690
Это описание было раскрыто со ссылкой на варианты выполнения изобретения. Тем не менее, среднему специалисту в данной области техники будет очевидно, что могут быть сделаны различные модификации и изменения без отступления от объема настоящего изобретения, как изложено ниже в формуле изобретения. Соответственно описание следует рассматривать в иллюстративном, а не ограничительном смысле, и все такие модификации должны быть включены в объем изобретения.

Claims (70)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Q1 представляет собой C^R1);
    Q2 представляет собой C(R2R2);
    Q3 представляет собой C(R3R3);
    X1 представляет собой N;
    X2 представляет собой СН;
    R2 и R2' независимо выбраны из водорода и галогена, R1, R1, R3 и R3 представляют собой водород;
    R9 и R10 независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила; А представляет собой группу, выбранную из
    - 144 032690
    R5 представляет собой водород;
    R6 представляет собой -C(O)NH2 или ^-С6алканоил;
    R8 и R8 представляют собой водород;
    X11 представляет собой CR11;
    X12 представляет собой CR12;
    X13 представляет собой CR13;
    X14 представляет собой CR14;
    один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32; R31 представляет собой водород;
    R32 выбран из
    R11 и R14 представляют собой водород;
    L представляет собой
    R17 представляет собой водород;
    m равно 0;
    В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 кольцевых атомов на кольцо; моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо; -(Со-^алкилХмоноциклический или бициклический арил, содержащий 6 кольцевых атомов на кольцо); -(^-^алкилХмоноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 5 до 6 кольцевых атомов на кольцо); или -(C^Q-алкилХбифенил), причем каждый из В является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36;
    R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, ^-С6алкила, ^-^алкокси, -^-С4алкил NR9R10, C1С2галогеналкила и Q-С^алогеналкокси;
    R34 представляет собой ^^^циклоалкил;
    R35 независимо выбран из нафтила и (4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и 8^0-С4алкила, причем каждый из R35 является незамещенным или замещенным одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, нитро, циано, ^-С6алкила, ^-С6алкенила, ^-С6алканоила, ^-^алкокси, (моно-и ди-^-^алкиламино^-С^лкила, сложного C1С6алкилэфира, -^-^алкил^^циклоалкила), -SO2R9, ^-С^алогеналкила и Q-С^алогеналкокси;
    R36 независимо выбран из (фенил^0-С2алкила, (фенил)^-С2алкокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, причем каждый из R36 является незамещенным или замещенным от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, ^-С6алкила, ^-С6алкенила, ^-С6алканоила, ^-С^лкокси, (моно- и ди-QС6алкиламино^0-С4алкила, -^-С^лкил^^циклоалкила), -SO2алкила, Q-С^алогеналкила и C1С2галогеналкокси; и
    J независимо выбран из ковалентной связи, ^-С4алкилена, -ОС1-С4алкилена, ^-С4алкенилена и C2С4алкинилена.
  2. 2. Соединение по п.1, где кольцо выбирается из
    - 145 032690
  3. 3. Соединение по п.1, где кольцо выбирается из и
  4. 4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой галоген.
  5. 5. Соединение по п.1, где А представляет собой
  6. 6. Соединение по п.1, где фрагмент R32 представляет собой
  7. 7. Соединение по п.1, где B представляет собой моноциклическую карбоциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую 3-6 кольцевых атома на кольцо, каждый из В является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
  8. 8. Соединение по п.7, где моноциклическая карбоциклическая группа выбрана из циклогексенила, циклогексила, циклопентенила, циклопентила, циклобутенила, циклобутила или циклопропила, необязательно замещенных галогеном, циано, гидроксилом, Ci-Сбалкилом, Ci-Сбалкокси или фенилом.
  9. 9. Соединение по п.1, где B выбирается из моноциклической или бициклической гетероциклической группы, имеющей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо; где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
  10. 10. Соединение по п.9, где моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, имеющая 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо, выбирается из пирролидинила, дигидрофуранила, тетрагидротиенила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, пиперидонила, морфолино, тиоморфолино, тиоксанила или пиперазинила, необязательно замещенных галогеном, циано, гидроксилом, C1-С6алкилом, ^-^алкокси или фенилом.
  11. 11. Соединение по п.1, где B выбирается из -(C0-С4алкил)(моноциклического или бициклического арила, содержащего 6 кольцевых атомов на кольцо); -(С^^алкилХмоноциклической или бициклической гетероарильной группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо); или -(^-^алкилХбифенила), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
  12. 12. Соединение по п.11, где группа -(C0-С4алкил)(моноциклический или бициклический арил, со- держащий 6 кольцевых атомов на кольцо) представляет собой фенил или бензил, необязательно замещенные галогеном, гидроксилом, -COOH, циано, ^-^алкилом, ^-^алканоилом, ^-^алкокси, -C0С4алкил NR9R10, ^О2алкилом, C1-С2галогеналкилом, C1-С2галогеналкоси, ^-^алкенилом, C2С6алкинилом, ^-С^иоалкилом или -JCз-С7циклоалкилом.
  13. 13. Соединение по п.11, где группа -(^-^алкилХмоноциклическая или бициклическая гетероа- рильная группа, имеющая 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 атомов на кольцо) представляет собой имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил или пирролил, необязательно замещенные галогеном, гидроксилом, ^-^-алкилом, ^-^алкокси, -^-^алкилЖ^10, ^О2алкилом, C1-С2галогеналкилом, C1-С2галогеналкоси или -JCз-С7циклоалкилом.
  14. 14. Соединение по п.11, где группа -(^-^алкилХбифенил) представляет собой бифенил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, C1-C6-алкилом, ^-^алкокси, -^-^алкил^^10, C1С2галогеналкилом, C1-С2галогеналкоси или -JCз-С7циклоалкилом.
    - 146 032690
  15. 15. Соединение по п.1, где B выбирается из
  16. 16. Соединение по п.1, где B выбирается из
    Г ΝΗ ν=/ О \/~С1 F )=7
    CF3
    О /=\ С1
    F FF
    ЛА лЧ Р^лЧ Cl θ'C'
  17. 17. Соединение по п.1, где B выбирается из / CF3/
    О Оо
    Л ЧЛ \ / \ F\ ГЛ/\
    У% Cl yV Cl Ν—< Cl N4 Cl A A A A
  18. 18. Соединение по п.1, где R32 выбирается из . - .у>
    AAn II. А - Ϋ*Ν Α^Ν 1ГА h j Τη nn^ Hi τι ' IA
    L_/ W IQjN, гАоСН3 A^n ?ί'[%Α.
    SAn „ гАсн3
  19. 19. Соединение по п.1, где соединение выбирается из
  20. 20. Соединение по п.1, где соединение выбирается из
    - 147 032690
  21. 21. Соединение по п.1, где соединение выбирается из
  22. 22. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного Фактором D системы комплемента, содержащая эффективное количество соединения, выбранного из любого по пп.1-21, в фармацевтически приемлемом носителе.
  23. 23. Способ лечения расстройства, опосредованного Фактором D системы комплемента, включающий введение хозяину, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, выбранного из любого по пп.1-21, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.22.
  24. 24. Способ по п.23, где расстройство является возрастной макулярной дегенерацией (AMD).
  25. 25. Способ по п.23, где расстройство является дегенерацией сетчатки, офтальмологическим заболеванием, рассеянным склерозом, артритом или хронической обструктивной болезнью легких (COPD).
  26. 26. Способ по п.23, где расстройство является офтальмологическим заболеванием.
  27. 27. Способ по п.23, где расстройство является пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH).
  28. 28. Способ по п.23, где расстройство является респираторным заболеванием.
  29. 29. Способ по п.23, где расстройство является сердечно-сосудистым заболеванием.
  30. 30. Способ по п.23, где расстройство является атипичным или типичным гемолитико-уремическим синдромом.
  31. 31. Способ по п.23, где расстройство является ревматоидным артритом.
  32. 32. Способ по п.23, где расстройство является гломерулонефритом C3.
  33. 33. Способ по любому из пп.23-32, в котором хозяин является человеком.
  34. 34. Способ по п.26, где соединение вводится в интравитреальное, субхориоидальное или супрахориоидальное пространство глаза.
  35. 35. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 148 032690 или его фармацевтически приемлемую соль.
  36. 37. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).
  37. 38. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой дегенерацию сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит или хроническую обструктивную болезнь легких (COPD).
  38. 39. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой офтальмологическое заболевание.
  39. 40. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH).
  40. 41. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой респираторное заболевание.
  41. 42. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
  42. 43. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой атипичный или типичный гемолитико-уремический синдром.
  43. 44. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой ревматоидный артрит.
  44. 45. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой гломерулонефрит C3.
  45. 46. Способ по п.36, в котором расстройство представляет собой MPGN П.
  46. 47. Способ по п.39, в котором соединение вводится в интравитреальное, субхориоидальное или супрахориоидальное пространство глаза.
  47. 48. Способ по любому из пп.36-47, в котором хозяином является человек.
  48. 49. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой соединение представляет собой:
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  49. 50. Фармацевтическая композиция по п.49, где композиция является пригодной для системной доставки.
  50. 51. Фармацевтическая композиция по п.49, где композиция является пригодной для местного введения.
  51. 52. Фармацевтическая композиция по п.49, где композиция является пригодной для введения в глаз.
  52. 53. Фармацевтическая композиция по п.49, где композиция является пригодной для доставки в интравитреальное пространство глаза.
  53. 54. Соединение по п.1, в котором R32 представляет собой
  54. 55. Соединение по п.54, в котором B представляет собой -(Ч-ЧалкилХмоноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 56 кольцевых атомов на кольцо), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
  55. 56. Соединение по п.55, в котором R33 представляет собой галоген.
  56. 57. Соединение по п.56, в котором -(Ч-ЧалкилХмоноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо) представляет собой пиридин.
  57. 58. Соединение по п.57, в котором А представляет собой
    - 149 032690
  58. 59. Соединение по п.58, в котором кольцо выбрано из
  59. 60. Соединение по п.1, в котором B представляет собой
  60. 61. Соединение по п.60, в котором R32 представляет собой
  61. 62. Соединение по п.61, в котором А представляет собой
  62. 63. Соединение по п.62, в котором кольцо выбрано из
  63. 64. Соединение по п.1, в котором А представляет собой
  64. 65. Соединение по п.64, в котором B представляет собой -(С0-С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 56 кольцевых атомов на кольцо), где B является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
  65. 66. Соединение по п.65, в котором R33 представляет собой галоген.
  66. 67. Соединение по п.66, в котором -(С0-С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо) представляет собой пиридин.
  67. 68. Соединение по п.1, в котором B представляет собой -(С0-С4алкил)(моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа, имеющая 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и 5-6 кольцевых атомов на кольцо), где В является незамещенным или замещенным от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из R33 и R34, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R35 и R36.
  68. 69. Соединение по п.68, в котором
    - 150 032690 кольцо выбрано из
  69. 70. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  70. 71. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201691730A 2014-02-25 2015-02-25 Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств EA032690B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461944189P 2014-02-25 2014-02-25
US201462022916P 2014-07-10 2014-07-10
US201462046783P 2014-09-05 2014-09-05
PCT/US2015/017593 WO2015130838A1 (en) 2014-02-25 2015-02-25 Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691730A1 EA201691730A1 (ru) 2017-01-30
EA032690B1 true EA032690B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=53881572

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691728A EA201691728A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения с эфирными группами для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691725A EA035501B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691731A EA201691731A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Амидные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691727A EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691730A EA032690B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691728A EA201691728A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения с эфирными группами для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691725A EA035501B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691731A EA201691731A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Амидные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691727A EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений

Country Status (26)

Country Link
US (33) US9643986B2 (ru)
EP (10) EP4129407A1 (ru)
JP (9) JP2017506269A (ru)
KR (7) KR20160116017A (ru)
CN (8) CN106458981B (ru)
AP (5) AP2016009435A0 (ru)
AU (7) AU2015223075A1 (ru)
BR (1) BR112016019526B1 (ru)
CA (6) CA2940775A1 (ru)
CY (1) CY1122550T1 (ru)
DK (1) DK3110418T3 (ru)
EA (5) EA201691728A1 (ru)
ES (2) ES2771950T3 (ru)
HR (1) HRP20200182T1 (ru)
HU (1) HUE047295T2 (ru)
IL (8) IL301427A (ru)
LT (1) LT3110418T (ru)
MX (6) MX2016011034A (ru)
PL (1) PL3110418T3 (ru)
PT (1) PT3110418T (ru)
RS (1) RS59854B1 (ru)
RU (4) RU2707749C2 (ru)
SA (1) SA516371744B1 (ru)
SI (1) SI3110418T1 (ru)
WO (8) WO2015130784A1 (ru)
ZA (2) ZA201605829B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160116017A (ko) 2014-02-25 2016-10-06 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개 질환의 치료를 위한 포스포네이트 화합물
CA2977981C (en) 2015-02-27 2023-03-21 The Johns Hopkins University Assay to diagnose and treat disorders of the alternative pathway of complement activation
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2018006207A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
CN109310675A (zh) * 2015-12-11 2019-02-05 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
LT3394033T (lt) 2015-12-22 2021-03-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
CN108934169A (zh) 2016-01-20 2018-12-04 维特里萨医疗公司 用于抑制因子d的组合物和方法
TW202222786A (zh) * 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018015818A2 (en) * 2016-07-15 2018-01-25 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
DE102016114392A1 (de) * 2016-08-03 2018-02-08 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Verbindung zur Behandlung einer mit einer Desregulierung des alternativen Komplementweges assoziierten Erkrankung
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018136827A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Vitrisa Therapeutics, Inc. Stem-loop compositions and methods for inhibiting factor d
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN110494168B (zh) * 2017-02-27 2023-02-03 再生元制药公司 肾病症和肝病症的人源化模型
KR102632860B1 (ko) * 2017-03-01 2024-02-02 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물
WO2018160892A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018229543A2 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3661493A4 (en) * 2017-08-02 2021-04-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT DIET FOR THE TREATMENT OF PAROXYSTIC NOCTURAL HEMOGLOBINURIA
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
KR101969521B1 (ko) * 2017-10-26 2019-08-13 에스케이텔레콤 주식회사 사물인터넷용 단말과 모바일 단말의 접속을 관리하는 방법 및 이러한 방법을 수행하는 기지국
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
JP2021515033A (ja) 2018-02-20 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ−（フェニル）−２−（フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW202010742A (zh) 2018-04-06 2020-03-16 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
RS64188B1 (sr) 2018-05-11 2023-06-30 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP2021535112A (ja) * 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
AU2019336238A1 (en) * 2018-09-06 2021-04-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of Complement factor D inhibitors
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
EP3856164A4 (en) 2018-09-25 2022-07-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT FACTOR D INHIBITORS
EP3873464A4 (en) * 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
US20230008022A1 (en) * 2018-11-28 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
BR112021018456A2 (pt) * 2019-03-22 2021-11-23 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos farmacêuticos para o tratamento de distúrbios mediados por complemento
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
CN111704617B (zh) * 2020-06-15 2022-08-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN116437913A (zh) * 2020-09-23 2023-07-14 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的药物化合物
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2023023227A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors
CN115894367A (zh) * 2021-09-30 2023-04-04 武汉朗来科技发展有限公司 作为补体因子d抑制剂的化合物、其药物组合物和应用
WO2023158772A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of danicopan and process thereof
WO2024008121A1 (zh) * 2022-07-06 2024-01-11 南京明德新药研发有限公司 二氟取代的氮杂双环化合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100041628A1 (en) * 2007-01-15 2010-02-18 Hiroshi Enomoto Novel indole derivative having ikappab kinase beta inhibitory activity
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
US20130296377A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Christopher Michael ADAMS Complement pathway modulators and uses thereof

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
AU7808198A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
ATE246197T1 (de) 1998-09-09 2003-08-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren
WO2001017980A1 (fr) 1999-09-03 2001-03-15 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux procedes de preparation de derives d'oxazepine
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
NZ537853A (en) 2002-07-16 2007-02-23 Amura Therapeutics Ltd Inhibitors of cathepsin K and related cysteine protesases of the CA clan
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP5137053B2 (ja) 2004-02-10 2013-02-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイト 抗ｂ因子抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、それを含む組成物、抗原結合性ポリペプチド、および治療薬
JP5032299B2 (ja) 2004-03-24 2012-09-26 シャイア・オーファン・セラピーズ・ゲーエムベーハー 血管形成を阻害する新規化合物及びその使用
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1814576A2 (en) 2004-07-20 2007-08-08 Critical Therapeutics, Inc. Combination therapies of hmgb and complement inhibitors against inflammation
ATE511502T1 (de) * 2005-12-14 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren
WO2008047831A1 (fr) 2006-10-17 2008-04-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteurs de JAK
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
WO2011046204A1 (ja) 2009-10-16 2011-04-21 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎関連マーカー
AU2011239966B2 (en) 2010-04-16 2014-05-08 Ac Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
CN103929961A (zh) 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
EP2723361B1 (en) 2011-06-22 2019-10-30 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic disorders with complement inhibitors
BR112014027296B1 (pt) 2012-05-03 2022-09-13 Kala Pharmaceuticals, Inc Nanopartículas farmacêuticas mostrando transporte mucosal melhorado
US9579360B2 (en) 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
ES2644700T3 (es) 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
ES2648962T3 (es) 2012-06-28 2018-01-09 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la vía del complemento
US9487483B2 (en) * 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
KR20150035766A (ko) * 2012-06-28 2015-04-07 노파르티스 아게 피롤리딘 유도체 및 보체 경로 조절제로서의 그의 용도
US9468661B2 (en) 2012-06-28 2016-10-18 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
WO2014002059A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag CRYSTALLINE FORMS OF 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((R)-1-(3-chloro-2-fluorophenyl)ethyl)carbamoyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-1Hpyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
WO2014005150A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag Crystalline forms of l-(2-((lr,3s,5r)-3-( (2 -fluoro-3 - (trifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 2 -azabicycl o [3.1.0] hexan- 2 -yl) - 2 -oxoethyl) - 5 -methyl - 1h - pyrazolo [3, 4 -c] pyridine - 3 - carboxami de and salts thereof
ITMI20121156A1 (it) * 2012-06-29 2013-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Metodo di elaborazione di immagini di tomografia a coerenza ottica
EA201590200A1 (ru) 2012-07-12 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути активации комплемента и их применение
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9773428B2 (en) 2012-12-11 2017-09-26 Fluidity Software, Inc. Computerized system and method for teaching, learning, and assessing step by step solutions to stem problems
CN108350086A (zh) 2013-01-23 2018-07-31 南卡罗来纳医科大学研究发展基金会 基于天然抗体的靶向构建体及其用途
JP2016169161A (ja) 2013-07-19 2016-09-23 大日本住友製薬株式会社 新規イミダゾピリジン化合物
KR20160116017A (ko) 2014-02-25 2016-10-06 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개 질환의 치료를 위한 포스포네이트 화합물
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035362A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035417A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035352A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of medical disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035348A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of medical disorders
CN109310675A (zh) 2015-12-11 2019-02-05 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
CN108934169A (zh) 2016-01-20 2018-12-04 维特里萨医疗公司 用于抑制因子d的组合物和方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100041628A1 (en) * 2007-01-15 2010-02-18 Hiroshi Enomoto Novel indole derivative having ikappab kinase beta inhibitory activity
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
US20130296377A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Christopher Michael ADAMS Complement pathway modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016011034A (es) 2017-03-03
EA035501B1 (ru) 2020-06-25
RU2016137832A3 (ru) 2018-10-29
US9796741B2 (en) 2017-10-24
WO2015130806A9 (en) 2016-08-11
AU2020260434B2 (en) 2022-02-17
MX2020004950A (es) 2021-10-26
CN112250673A (zh) 2021-01-22
PT3110418T (pt) 2020-01-22
US10428095B2 (en) 2019-10-01
US20150239895A1 (en) 2015-08-27
IL269806A (en) 2019-11-28
RU2016137677A (ru) 2018-04-02
EP3110419A1 (en) 2017-01-04
MX2016011038A (es) 2017-05-12
US20150239838A1 (en) 2015-08-27
US20180022767A1 (en) 2018-01-25
ES2771950T3 (es) 2020-07-07
CA2940772A1 (en) 2015-09-03
EP3110416A1 (en) 2017-01-04
EP3110423A4 (en) 2017-09-20
JP6537532B2 (ja) 2019-07-03
CN107073000A (zh) 2017-08-18
US20150239893A1 (en) 2015-08-27
US10370394B2 (en) 2019-08-06
WO2015130845A1 (en) 2015-09-03
CN106413707A (zh) 2017-02-15
CN106458981A (zh) 2017-02-22
US20150239837A1 (en) 2015-08-27
WO2015130806A1 (en) 2015-09-03
EP3110805A1 (en) 2017-01-04
US20190023729A1 (en) 2019-01-24
US20170298085A1 (en) 2017-10-19
US20150239868A1 (en) 2015-08-27
US9732103B2 (en) 2017-08-15
IL247452A0 (en) 2016-11-30
JP2017506672A (ja) 2017-03-09
RU2016137677A3 (ru) 2018-10-19
EP3110804A1 (en) 2017-01-04
MX2016011035A (es) 2017-03-09
KR20160116018A (ko) 2016-10-06
HUE047295T2 (hu) 2020-04-28
US10253053B2 (en) 2019-04-09
AU2020260434A1 (en) 2020-11-26
US9732104B2 (en) 2017-08-15
EP3110419A4 (en) 2017-07-26
RU2016137678A (ru) 2018-04-02
CN106456604A (zh) 2017-02-22
CN106458981B (zh) 2019-09-10
JP2017508789A (ja) 2017-03-30
US20170189410A1 (en) 2017-07-06
CN106456605A (zh) 2017-02-22
US10106563B2 (en) 2018-10-23
US20190031692A1 (en) 2019-01-31
US9828396B2 (en) 2017-11-28
WO2015130795A1 (en) 2015-09-03
JP6688352B2 (ja) 2020-04-28
US10689409B2 (en) 2020-06-23
KR20160116014A (ko) 2016-10-06
US20190085005A1 (en) 2019-03-21
WO2015130854A1 (en) 2015-09-03
EP3623367B1 (en) 2022-09-28
US10087203B2 (en) 2018-10-02
EA201691728A1 (ru) 2017-02-28
US20160361329A1 (en) 2016-12-15
LT3110418T (lt) 2020-02-25
PL3110418T3 (pl) 2020-05-18
US10550140B2 (en) 2020-02-04
MX2016011036A (es) 2017-02-28
SA516371744B1 (ar) 2020-11-26
JP2017508788A (ja) 2017-03-30
MX2016011037A (es) 2017-02-28
CA2940645A1 (en) 2015-09-03
CN106456604B (zh) 2020-11-06
CY1122550T1 (el) 2021-01-27
BR112016019526A2 (ru) 2017-08-15
IL247452B (en) 2019-09-26
US10428094B2 (en) 2019-10-01
HRP20200182T1 (hr) 2020-05-01
AU2015223068B2 (en) 2020-07-30
KR20160118368A (ko) 2016-10-11
KR20220047666A (ko) 2022-04-18
RU2703995C2 (ru) 2019-10-23
JP7374967B2 (ja) 2023-11-07
EP3110418B1 (en) 2019-11-06
CN111437278A (zh) 2020-07-24
JP2018199714A (ja) 2018-12-20
EP3110417A4 (en) 2017-07-26
US20180298043A1 (en) 2018-10-18
RU2016137524A (ru) 2018-04-02
US9758537B2 (en) 2017-09-12
US20180072762A1 (en) 2018-03-15
US20160362433A1 (en) 2016-12-15
KR102366025B1 (ko) 2022-02-21
CA2940769A1 (en) 2015-09-03
IL285114A (en) 2021-08-31
EA201691727A1 (ru) 2017-01-30
ZA201605832B (en) 2020-05-27
WO2015130842A2 (en) 2015-09-03
US20150239921A1 (en) 2015-08-27
AU2015223084A1 (en) 2016-09-01
US20160362398A1 (en) 2016-12-15
EP3110418A1 (en) 2017-01-04
AU2015223132A1 (en) 2016-09-01
US20180022766A1 (en) 2018-01-25
WO2015130830A1 (en) 2015-09-03
US10464956B2 (en) 2019-11-05
EA201691730A1 (ru) 2017-01-30
AU2015223084B2 (en) 2019-11-07
RU2016137832A (ru) 2018-04-02
KR20160119241A (ko) 2016-10-12
AP2016009438A0 (en) 2016-09-30
JP2017507184A (ja) 2017-03-16
US20170298084A1 (en) 2017-10-19
AU2015223121A1 (en) 2016-09-01
CN106414427A (zh) 2017-02-15
US20180030075A1 (en) 2018-02-01
US10189869B2 (en) 2019-01-29
US20180291047A1 (en) 2018-10-11
US10301336B2 (en) 2019-05-28
EP3623367A1 (en) 2020-03-18
KR20160116016A (ko) 2016-10-06
US20150239894A1 (en) 2015-08-27
RU2707749C2 (ru) 2019-11-29
KR20160116017A (ko) 2016-10-06
US10100072B2 (en) 2018-10-16
WO2015130842A3 (en) 2016-04-07
IL247454A0 (en) 2016-11-30
US20160362399A1 (en) 2016-12-15
WO2015130830A9 (en) 2016-06-23
JP2017506269A (ja) 2017-03-02
US20190185498A1 (en) 2019-06-20
US10081645B2 (en) 2018-09-25
US20200062790A1 (en) 2020-02-27
WO2015130784A1 (en) 2015-09-03
IL285114B1 (en) 2023-04-01
JP6948426B2 (ja) 2021-10-13
US9643986B2 (en) 2017-05-09
WO2015130842A9 (en) 2016-05-19
AU2015223075A1 (en) 2016-09-01
EP4129407A1 (en) 2023-02-08
AP2016009437A0 (en) 2016-09-30
US20150239919A1 (en) 2015-08-27
EP3110416A4 (en) 2017-07-26
US20180291046A1 (en) 2018-10-11
US20190144473A1 (en) 2019-05-16
EP3110804A4 (en) 2017-11-22
EP3110805A4 (en) 2017-07-26
WO2015130845A9 (en) 2016-06-30
IL247453A0 (en) 2016-11-30
WO2015130838A1 (en) 2015-09-03
JP2021193128A (ja) 2021-12-23
AP2016009436A0 (en) 2016-09-30
JP2020121979A (ja) 2020-08-13
IL285114B2 (en) 2023-08-01
IL269806B (en) 2021-08-31
US20190048033A1 (en) 2019-02-14
AP2016009435A0 (en) 2016-09-30
CA2940774A1 (en) 2015-09-03
US20160362432A1 (en) 2016-12-15
EA201691731A1 (ru) 2017-02-28
JP2017511815A (ja) 2017-04-27
AU2015223068A1 (en) 2016-09-01
EP3110806A4 (en) 2017-11-22
IL247449A0 (en) 2016-11-30
RS59854B1 (sr) 2020-02-28
ES2933956T3 (es) 2023-02-15
US9598446B2 (en) 2017-03-21
EP3110417A1 (en) 2017-01-04
IL301427A (en) 2023-05-01
DK3110418T3 (da) 2020-02-10
EP3110418A4 (en) 2017-08-02
EP3110806A1 (en) 2017-01-04
CA2940775A1 (en) 2015-09-03
EA201691725A1 (ru) 2017-01-30
US9663543B2 (en) 2017-05-30
AU2015223072A1 (en) 2016-09-01
US20170260219A1 (en) 2017-09-14
CA2940777A1 (en) 2015-09-03
US20150239920A1 (en) 2015-08-27
AP2016009434A0 (en) 2016-09-30
EP3110423A2 (en) 2017-01-04
IL247450A0 (en) 2016-11-30
BR112016019526B1 (pt) 2023-03-28
KR102383714B1 (ko) 2022-04-07
US10005802B2 (en) 2018-06-26
US20170226142A1 (en) 2017-08-10
IL247450B (en) 2019-10-31
US9695205B2 (en) 2017-07-04
JP6400738B2 (ja) 2018-10-03
EP3110805B1 (en) 2019-12-11
SI3110418T1 (sl) 2020-03-31
ZA201605829B (en) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6688352B2 (ja) 補体媒介障害の治療のためのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物
EA043505B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств
EA038607B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG