ES2933956T3 - Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento - Google Patents

Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento Download PDF

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Qiuping Wang
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Akihiro Hashimoto
Dawei Chen
Xiangzhu Wang
Atul Agarwal
Milind Deshpande
Jason Wiles
Avinash Phadke
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Abstract

Se proporcionan compuestos, métodos de uso y procesos para fabricar inhibidores del factor D del complemento que comprenden la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición de los mismos. Los inhibidores descritos en este documento se dirigen al factor D e inhiben o regulan la cascada del complemento en un punto temprano y esencial en la vía alternativa del complemento, y reducen la capacidad del factor D para modular las vías clásica y del complemento de lectina. Los inhibidores del factor D descritos en este documento son capaces de reducir la activación excesiva del complemento, que se ha relacionado con ciertas enfermedades autoinmunes, inflamatorias y neurodegenerativas, así como con lesiones por isquemia-reperfusión y cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento
Antecedentes
El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario innato que no se adapta a los cambios a lo largo del transcurso de la vida del huésped, sino que es reclutado y utilizado por el sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, apoya, o complementa, la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar patógenos. Esta vía reguladora sofisticada permite una reacción rápida a los organismos patógenos mientras protege a las células del huésped de la destrucción. El sistema del complemento lo componen más de treinta proteínas y fragmentos de proteínas. Estas proteínas actúan mediante opsonización (aumentando la fagocitosis de los antígenos), quimiotaxis (atrayendo macrófagos y neutrófilos), lisis celular (rompiendo las membranas de células extrañas) y aglutinación (agrupando y uniendo patógenos entre sí).
El sistema del complemento tiene tres vías: la clásica, la alternativa y la de la lectina. El factor D del complemento desempeña un papel temprano y central en la activación de la vía alternativa de la cascada del complemento. La activación de la vía alternativa del complemento se inicia por hidrólisis espontánea de un enlace tioéster dentro de C3 para producir C3(H2O), que se asocia con el factor B para formar el complejo C3(H2O)B. El factor D del complemento actúa escindiendo el factor B dentro del complejo C3(H2O)B para formar Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado a C3(H2O) para formar la C3 convertasa de la vía alternativa C3(H2O)Bb. Además, el C3b generado por cualquiera de las C3 convertasas también se asocia con el factor B para formar C3bB, que el factor D escinde para generar la C3 convertasa de la vía alternativa de etapa posterior C3bBb. Esta última forma de la convertasa C3 de la vía alternativa puede proporcionar una importante amplificación corriente abajo dentro de las tres vías del complemento definidas, lo que en última instancia conduce al reclutamiento y ensamblaje de factores adicionales en la vía de la cascada del complemento, incluida la división de C5 en C5a y C5b. El C5b actúa en el ensamblaje de los factores C6, C7, C8 y C9 en el complejo de ataque de la membrana, que puede destruir células patógenas mediante la lisis de la célula.
La disfunción o la activación excesiva del complemento se ha relacionado con determinadas enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias y neurodegenerativas, así como con lesión por isquemia-reperfusión y cáncer. Por ejemplo, la activación de la vía alternativa de la cascada del complemento contribuye a la producción de C3a y C5a, ambas anafilotoxinas potentes, que también desempeñan papeles en diversos trastornos inflamatorios. Por lo tanto, en algunos casos, es deseable disminuir la respuesta de la vía del complemento, incluida la vía alternativa del complemento. Algunos ejemplos de trastornos mediados por la vía del complemento incluyen degeneración macular relacionada con la edad (AMD), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las principales causas de pérdida de visión en los países industrializados. Basándose en una serie de estudios genéticos, existen evidencias del vínculo entre la cascada del complemento y la degeneración macular. Las personas con mutaciones en el gen que codifica el factor H del complemento presentan un riesgo cinco veces superior de degeneración macular y las personas con mutaciones en otros genes del factor del complemento también presentan un mayor riesgo de AMD. Las personas con factor H mutante también tienen niveles elevados de proteína C reactiva, un marcador de inflamación. Sin el funcionamiento adecuado del factor H, la vía alternativa de la cascada del complemento se activa en exceso, provocando daños celulares. Por lo tanto, es deseable la inhibición de la vía alternativa.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno hematológico no maligno caracterizado por la expansión de células madre hematopoyéticas y células sanguíneas maduras de la progenie que son deficientes en algunas proteínas de superficie. Los eritrocitos de HPN no son capaces de modular su activación del complemento en la superficie, lo que da lugar a la característica típica de la HPN: la activación crónica de la anemia intravascular mediada por el complemento. Actualmente, solo un producto, el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculizumab, ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la HPN. Sin embargo, muchos de los pacientes tratados con eculizumab siguen siendo anémicos y muchos pacientes continúan requiriendo transfusiones de sangre. Además, el tratamiento con eculizumab requiere inyecciones intravenosas de por vida. Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de desarrollar nuevos inhibidores de la vía del complemento.
El factor D es una diana atractiva para la inhibición o la regulación de la cascada del complemento debido a su papel temprano y esencial en la vía alternativa del complemento y su papel potencial en la amplificación de la señal dentro de las vías del complemento clásica y de la lectina. La inhibición del factor D interrumpe eficazmente la vía y atenúa la formación del complejo de ataque de membrana.
Si bien se han llevado a cabo intentos iniciales de desarrollar inhibidores del factor D, actualmente no existen inhibidores del factor D de molécula pequeña en ensayos clínicos. En las siguientes divulgaciones se describen ejemplos de inhibidores del factor D o compuestos de prolilo.
La patente de Estados Unidos de Biocryst Pharmaceuticals N° 6653340 titulada "Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation" describe compuestos de anillos bicíclicos fusionados que son inhibidores potentes del factor D. El desarrollo del inhibidor del factor D BCX1470 se interrumpió debido a la falta de especificidad y la corta semivida del compuesto
La publicación de patente PCT de Novartis WO2012/093101 titulada "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" describe determinados inhibidores del factor D.
Las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2014/002057 titulada "Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators'' y WO2014/009833 titulada "Complement pathway modulators and uses thereof" describen inhibidores del factor D adicionales con sustituyentes heterocíclicos. En las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002058, WO2014/002059, y WO2014/005150 se describen inhibidores del factor D adicionales.
La publicación de patente PCT de Bristol-Myers Squibb WO2004/045518 titulada "Amide derivatives and nociceptin antagonists" describe compuestos relacionados con la prolilurea y la tiourea de cadena abierta para el tratamiento de afecciones asociadas al receptor de andrógenos, tales como enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, sarcopenia.
La publicación de patente PCT de Japan Tobacco Inc. WO1999/048492 titulada "Amide derivatives and nociceptin antagonists" describe compuestos con un núcleo de tipo prolina y sustituyentes aromáticos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces amida útiles para el tratamiento del dolor.
La publicación de patente PCT de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. lTD. WO1993/020099 titulada "CCK and/or gastrin receptor ligands" describe compuestos con un núcleo de tipo prolina y sustituyentes heterocíclicos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces amida para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos gástricos o el dolor.
La publicación de patente PCT de Alexion Pharmaceuticals WO1995/029697 titulada "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" describe anticuerpos dirigidos a C5 de la vía del complemento para el tratamiento de glomerulonefritis y estados inflamatorios que implican la activación patológica del sistema del complemento. El anticuerpo anti-C5 eculizumab de Alexion Pharmaceutical (Soliris®) es actualmente el único anticuerpo específico del complemento en el mercado, y es el primer y único tratamiento aprobado para la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
Los compuestos que median la vía del complemento y, por ejemplo, actúan como inhibidores del factor D son necesarios para el tratamiento de trastornos en un huésped, incluido un ser humano, asociados a la regulación defectuosa de la cascada del complemento.
Documentos citados
El documento WO 2012/093101 describe compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD).
El documento WO 2014/009833 describe moduladores de la vía del complemento y usos de los mismos.
El documento WO 2014/002057 describe derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la vía del complemento.
Sumario
Se ha descubierto que un compuesto de Fórmula I, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R12 o R13 en el grupo A es un arilo, heteroarilo o heterociclo, es un inhibidor excelente del factor D del complemento.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción, incluida una mayor actividad, de la vía del complemento que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se describe con más detalle más adelante.
En una forma de realización, el trastorno está asociado con la vía alternativa de la cascada del complemento. En otra forma de realización más, el trastorno está asociado con la vía clásica del complemento. En una forma de realización adicional, el trastorno está asociado con la vía de la lectina del complemento. Los inhibidores del factor D proporcionados en el presente documento pueden atenuar o inhibir la actividad perjudicial del complemento en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de una forma adecuada a un huésped que lo necesite.
Las formas de realización específicas de la presente invención se refieren a determinadas indicaciones de enfermedades. En una forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la artritis reumatoide que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la esclerosis múltiple que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otras formas de realización de la invención, un compuesto activo proporcionado en el presente documento puede usarse para tratar o prevenir un trastorno en un huésped mediado por el factor D del complemento, o por una cantidad excesiva o perjudicial del bucle de amplificación C3 de la vía del complemento. Como ejemplos, la invención incluye compuestos para su uso en procedimientos para tratar o prevenir trastornos asociados al complemento que están inducidos por interacciones anticuerpo-antígeno, un componente de un trastorno inmunitario o autoinmunitario o por lesión isquémica. La invención también proporciona compuestos para su uso en procedimientos para disminuir la inflamación o una respuesta inmunitaria, incluida una respuesta autoinmunitaria, cuando esté mediada o afectada por el factor D.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La invención reivindicada en el presente documento proporciona un compuesto:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el factor D del complemento en un sujeto humano, en el que el trastorno se selecciona de entre efectos inflamatorios de la sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), lesión por isquemia/reperfusión (lesión por I/R), psoriasis, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico (LES), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), angioedema hereditario, esclerosis múltiple, traumatismo, lesión por quemadura, síndrome de fuga capilar, obesidad, diabetes, demencia de Alzheimer, apoplejía, esquizofrenia, epilepsia, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, retinopatía diabética, asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), fibrosis quística, infarto de miocardio, nefritis lúpica, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ateroesclerosis, rechazo de trasplante, prevención de pérdida fetal, reacciones a biomateriales, glomerulonefritis C3, aneurisma aórtico abdominal, neuromielitis óptica (NMO), vasculitis, trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesión térmica, miocarditis, afecciones por reperfusión postisquémica, angioplastia con globo, síndrome post-bomba en derivación cardiopulmonar o derivación renal, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica tras reconstrucción aórtica, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, regeneración tisular y regeneración neuronal, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvo fibrogénico, fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo orgánico, lesión química, lesión por humo, lesión térmica, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci-inmunitaria, inflamación asociada a complejo inmunitario, uveítis, síndrome antifosfolípido, artritis, cardiopatía autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de Barraquer-Simons, hemodiálisis, lupus sistémico, lupus eritematoso, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis, enfermedades cutáneas ampollosas, penfigoide cicatricial ocular, MPGN II, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación posoperatoria y oclusión de la vena retiniana.
En el presente documento se proporciona un compuesto para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de trastornos mediados por el factor D de la cascada del complemento, incluidos, pero sin limitación, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), hemoglobinuria (HPN), esclerosis múltiple (EM), artritis, incluida la artritis reumatoide (AR), una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal descritos en el presente documento, que también se divulgan, a un huésped, incluido un ser humano, que necesite dicho tratamiento.
En otra forma de realización, se proporciona una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe el factor D activo para tratar un trastorno inflamatorio o inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, que está mediado o afectado por el factor D. En una forma de realización alternativa, el compuesto descrito en el presente documento puede usarse para tratar un trastorno mediado por la vía del complemento, independientemente de que esté actuando a través del Factor D.
La presente invención incluye al menos las características siguientes:
(a) un compuesto tal como se describe en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (todos y cada uno de los subgéneros y especies de los mismos se consideran individualmente y específicamente descritos);
(b) un compuesto tal como se describe en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por la vía del complemento y, por ejemplo, el factor D de la cascada, incluidos degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, hemoglobinuria paroxismal nocturna (HPN), esclerosis múltiple (EM) y artritis reumatoide (AR) y otros trastornos que se describen más adelante en el presente documento;
(d) un proceso para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir trastornos mediados por el factor D de la cascada del complemento, incluidos degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, hemoglobinuria paroxismal nocturna (HPN), esclerosis múltiple (EM) y artritis reumatoide (AR) y otros trastornos que se describen más adelante en el presente documento, caracterizado por que en la fabricación se usa un compuesto tal como se describe en el presente documento;
(e) una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para el tratamiento del huésped del compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;
(f) un compuesto tal como se describe en el presente documento en forma sustancialmente pura, incluso sustancialmente aislado de otras entidades químicas (por ejemplo, al menos el 90 o el 95% puro);
(g) procesos para la fabricación de los compuestos divulgados en el presente documento y sales, composiciones, formas de dosificación de los mismos; y
(h) procesos para la preparación de productos terapéuticos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
Descripción detallada
La información técnica expuesta a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la presente invención reivindicada, que está definida por las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para ubicar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Dicha información técnica adicional que no entra dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención reivindicada en el presente documento.
I. Terminología
Los compuestos se describen usando la nomenclatura estándar. A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
Los compuestos en cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento incluyen enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos y otros isómeros, tales como rotámeros, como si cada uno se describiera específicamente. La "Fórmula I" incluye todos los grupos subgenéricos de la Fórmula I, tales como la Fórmula IA y la Fórmula IB y también incluye sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I, a menos que esté claramente contraindicado por el contexto en el que se usa esta expresión. La "Fórmula I" también incluye todos los grupos subgenéricos de la Fórmula I, tales como las fórmulas IC - ID y las Fórmulas II - XXX, y también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de todos los grupos subgenéricos de la Fórmula I, tales como las fórmulas IA - ID y las fórmulas II - XXX, a menos que esté contraindicado por el contexto en el que se usa esta expresión.
Los términos "un" y "una" no denotan una limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los artículos a los que se hace referencia. El término "o" significa "y/o". La enumeración de intervalos de valores tiene como único objetivo servir como procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento. Los valores terminales de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y se pueden combinar de forma independiente. Todos los procedimientos descritos en el presente documento se pueden realizar en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como"), tiene como único objetivo ilustrar mejor la invención y no supone una limitación del alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. A menos que se definan de otra forma, los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que habitualmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
La presente divulgación (no reivindicada) incluye compuestos de Fórmula I y el uso de compuestos con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad superior a la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecida. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico, es decir, el mismo número de protones pero diferente número de neutrones.
Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I, respectivamente. La invención incluye compuestos modificados isotópicamente de Fórmula I. En una forma de realización, los compuestos marcados isotópicamente pueden usarse en estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones que se describen a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) se puede utilizar en cualquier parte de las estructuras descritas que logre el resultado deseado. Como alternativa o adicionalmente, se puede utilizar isótopos de carbono, por ejemplo, 13C y 14C. En una forma de realización, la sustitución isotópica es hidrógeno por deuterio en uno o más sitios de la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco, por ejemplo, la farmacodinámica, la farmacocinética, la biodistribución, la semivida, la estabilidad, el AUC, la Tmax, la Cmax, etc. Por ejemplo, el deuterio se puede unir al carbono en un sitio de rotura de enlace durante el metabolismo (un efecto isotópico cinético de a-deuterio) o junto a, o cerca, del sitio de rotura de enlace (un efecto isotópico cinético de p-deuterio).
Las sustituciones isotópicas, por ejemplo las sustituciones de deuterio, pueden ser parciales o completas. Sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido por deuterio. En determinadas formas de realización, el isótopo está enriquecido en un 90, 95 o 99% o más en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En una forma de realización, el deuterio está enriquecido al 90, 95 o 99% en una ubicación deseada. A menos que se indique lo contrario, el enriquecimiento en cualquier punto es superior a la abundancia natural y es suficiente para alterar una propiedad detectable del fármaco en un ser humano.
En una forma de realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce dentro de un sustituyente del grupo R en la región del resto L-B. En una forma de realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce dentro de un grupo R seleccionado de cualquiera de R18, R18', R33, R34, R35 y/o R36. En una forma de realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce dentro de un sustituyente del grupo R dentro de la región del resto A-carbonilo. En una forma de realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce en R4, R5, R6, R6', R7, R8, R8', R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R21, R22, R23, R31 y R32. En otras formas de realización, determinados sustituyentes en el anillo de prolina se deuteran selectivamente. Por ejemplo, en una forma de realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce en R, R', R1, R1', R2, R2' R3, y/o R3'. En una forma de realización, por ejemplo, cuando cualquiera de los sustituyentes R del anillo de prolina es metilo o metoxi, el residuo de alquilo está opcionalmente deuterado, por ejemplo, CD3 u OCD3. En otras formas de realización determinadas, cuando se combinan dos sustituyentes del anillo de prolina para formar un anillo de ciclopropilo, el carbono de metileno no sustituido está deuterado.
La sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se produce dentro de un grupo R cuando al menos una de las variables dentro del grupo R es hidrógeno (por ejemplo, 2H o D) o alquilo (por ejemplo, CD3). Por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R es, o contiene, por ejemplo, mediante sustitución, metilo o etilo, el residuo de alquilo normalmente está deuterado, por ejemplo, CD3, CH2CD3 o CD2CD3.
El compuesto de la presente invención puede formar un solvato con disolventes (incluida el agua). Por lo tanto, en una forma de realización, la invención incluye una forma solvatada del compuesto activo. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Ejemplos de disolventes son agua, etanol, dimetilsulfóxido, acetona y otros disolventes orgánicos comunes. El término "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Un solvato puede estar en forma líquida o sólida.
Un guión ("-") que no se encuentra entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH2 se une a través del carbono del grupo ceto (C=O).
El término "sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se han reemplazado por un resto seleccionado del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Por ejemplo, cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), están reemplazados dos hidrógenos en el átomo. Cuando un grupo oxo reemplaza dos hidrógenos en un resto aromático, el anillo parcialmente insaturado correspondiente reemplaza al anillo aromático. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios de síntesis útiles.
Un compuesto estable o una estructura estable se refiere a un compuesto que da lugar a un compuesto que puede aislarse y formularse en una forma de dosificación con una vida útil de al menos un mes.
Cualquier grupo adecuado puede estar presente en una posición "sustituida" u "opcionalmente sustituida" que forme una molécula estable y promueva el fin deseado de la invención e incluye, pero sin limitación, halógeno (que puede ser independientemente F, Cl, Br o I); ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo C2-C6); carboxamida; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi tal como fenoxi; alquiltio, incluidos aquellos que poseen uno o más enlaces tioéter; alquilsulfinilo; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo; grupos aminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N; arilo (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo o similares, estando cada anillo aromático sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene, por ejemplo, de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos de carbono en el anillo, siendo bencilo un ejemplo de grupo arilalquilo; arilalcoxi, por ejemplo, que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados, siendo benciloxi un ejemplo de grupo arilalcoxi; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados con uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino. En determinadas formas de realización, "opcionalmente sustituido" incluye uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CHO, -COOH, -CONH2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -alcoxi C1-C6 , alcanoílo C2-C6 , alquiléster C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6-amino)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , hidroxialquilo C1-C6 , éster, carbamato, urea, sulfonamida, -alquil C1-C6(heterociclo), alquil C1-C6(heteroarilo), -alquil C1-C6(cicloalquilo C3-C7), O­ alquil C1-C6(cicloalquilo C3-C7), B(OH)2 , fosfato, fosfonato y haloalcoxi C1-C2.
"Alquilo" es un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada. En una forma de realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de forma más general de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una forma de realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En determinadas formas de realización, el alquilo es C1-C2 , C1-C3 o C1-C6. Los intervalos especificados tal como se utilizan en el presente documento indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C1-C6 , tal como se utiliza en el presente documento, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y se pretende que signifique que cada uno de estos se describa como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C1-C4 , tal como se utiliza en el presente documento, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y se pretende que signifique que cada uno de estos se describa como una especie independiente. Cuando se utiliza en el presente documento alquilo C0-Cn junto con otro grupo, por ejemplo, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4 , o -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), el grupo indicado, en este caso cicloalquilo, está unido directamente mediante un enlace covalente simple (alquilo C0), o está unido mediante una cadena de alquilo de, en este caso, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los alquilos también se pueden unir a través de otros grupos, tales como heteroátomos, tal como en -O-alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano y 2,3-dimetilbutano. En una forma de realización, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente.
"Alquenilo" es un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden estar presentes en un punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos no limitantes son alquenilo C2-C8 , alquenilo C2-C6 y alquenilo C2-C4. Los intervalos especificados tal como se utilizan en el presente documento indican un grupo alquenilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, tal como se ha descrito anteriormente para el resto alquilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo. En una forma de realización, el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente.
"Alquinilo" es un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbonocarbono que pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo, alquinilo C2-C8 o alquinilo C2-C6. Los intervalos especificados tal como se utilizan en el presente documento indican un grupo alquinilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, tal como se ha descrito anteriormente para el resto alquilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. En una forma de realización, el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente.
"Alquileno" es un hidrocarburo saturado bivalente. Los alquilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 1 a 8 carbonos, un resto de 1 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquileno C1-C4 , alquileno C1-C3 o alquileno C1-C2.
"Alquenileno" es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquenileno C2-C4.
"Alquinileno" es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquinileno C2-C4.
"Alcoxi" es un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente unido covalentemente a través de un puente de oxígeno (-O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. De forma similar, un grupo "alquiltio" o "tioalquilo" es un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente a través de un puente de azufre (-S-). En una forma de realización, el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente.
"Alqueniloxi" es un grupo alquenilo tal como se ha definido unido covalentemente al grupo del que es sustituyente por un puente de oxígeno (-O-).
"Alcanoílo" es un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente unido covalentemente a través de un puente carbonilo (C=O). El carbono del carbonilo está incluido en el número de carbonos, es decir alcanoílo C2 es un grupo CH3(C=O)-. En una forma de realización, el grupo alcanoílo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente.
"Alquiléster" es un grupo alquilo tal como se define en el presente documento unido covalentemente a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de fórmula -(C=O)Oalquilo.
"Amida" o "carboxamida" es -C(O)NRaRb en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, por ejemplo alquilo C1-C6 , alquenilo, por ejemplo alquenilo C2-C6 , alquinilo, por ejemplo alquinilo C2-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4(arilo) y -alquil C0-C4(heteroarilo); o junto con el nitrógeno al que están unidos, Ra y Rb pueden formar un anillo heterocíclico C3-C7. En una forma de realización, cada uno de los grupos Ra y Rb está opcionalmente sustituido de forma independiente tal como se ha descrito anteriormente.
"Grupo carbocíclico", "anillo carbocíclico" o "cicloalquilo" es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) en el que todos los átomos de anillo son carbonos. Un grupo carbocíclico normalmente contiene 1 anillo de 3 a 7 átomos de carbono o 2 anillos fusionados que contienen cada uno de 3 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes cicloalquilo pueden estar colgando de un átomo de nitrógeno o de carbono sustituido, o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes puede tener un grupo cicloalquilo, que está unido como un grupo espiro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos de ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclobutenilo, ciclobutilo y ciclopropilo. En una forma de realización, el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente. En una forma de realización, el cicloalquilo es un grupo parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos de carbono del anillo. En otra forma de realización, el cicloalquilo es un grupo saturado en el que todos los átomos de anillo son carbonos.
Un "grupo carbocíclico-oxi" es un anillo carbocíclico monocíclico o un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico tal como se ha definido anteriormente unido al grupo del que es sustituyente a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
"Haloalquilo" indica grupos alquilo tanto ramificados como de cadena lineal sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo tal como se define en el presente documento unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
"Hidroxialquilo" es un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo.
"Aminoalquilo" es un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente sustituido con al menos un sustituyente amino.
"Halo" o "halógeno" indica independientemente cualquiera de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Arilo" indica grupos aromáticos que contienen solo carbono en el anillo o anillos aromáticos. En una forma de realización, los grupos arilo contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y tienen de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Cuando se indique, dichos grupos arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no carbono. Dicha sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxifenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, incluidos 1 -naftilo y 2-naftilo. En una forma de realización, los grupos arilo son colgantes. Un ejemplo de un anillo colgante es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilo. En una forma de realización, el grupo arilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente.
El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo sin aromaticidad) de 3 a aproximadamente 12, y más normalmente de 3, 5, 6, 7 a 10 átomos de anillo en los que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, siendo los átomos restantes del anillo C, estando uno o más átomos de anillo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos anteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros en el anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de entre N, O, P y S), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. En una forma de realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una forma de realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una forma de realización, el único heteroátomo es azufre. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los capítulos 1,3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 al presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, N-piridilureas y pirrolopirimidina. También están incluidos restos espiro dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en el que 1 o 2 átomos de carbono de anillo están sustituidos con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en el presente documento están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
Un "grupo heterociclicoxi" es un anillo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico tal como se ha descrito anteriormente unido al grupo del que es sustituyente a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
"Heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico estable que contiene de 1 a 3, o en algunas formas de realización de 1 a 2, heteroátomos elegidos de entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono, o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3, o en algunas formas de realización de 1 a 2, heteroátomos elegidos de entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono. En una forma de realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una forma de realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una forma de realización, el único heteroátomo es azufre. Los grupos heteroarilo monocíclicos tienen normalmente de 5 a 7 átomos en el anillo. En algunas formas de realización, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 9 o 10 átomos de anillo en los que un anillo aromático de 5 a 7 miembros está fusionado con un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo es superior a 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En una forma de realización, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En otra forma de realización, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo (incluido, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluido, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiilazolilo, furazalilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, tetrahidrofuranilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. "Heteroariloxi" es un grupo heteroarilo tal como se ha descrito unido al grupo del que es sustituyente a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
"Heterocicloalquilo" es un grupo anular saturado. Puede tener, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, S y O, siendo los átomos restantes del anillo carbono. En una forma de realización típica, el heteroátomo es nitrógeno. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos normalmente tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos en el anillo o de 4 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolinilo.
El término "mono- y/o dialquilamino" indica grupos alquilamino secundarios o terciarios, en los que los grupos alquilo son grupos alquilo elegidos independientemente tal como se definen en el presente documento. El punto de unión del grupo alquilamino se encuentra en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propil-amino.
Una "forma de dosificación" significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, implantes, partículas, esferas, cremas, pomadas, supositorios, formas inhalables, formas de administración transdérmica, bucal, sublingual, tópica, en gel, en la mucosa y similares. Una "forma de dosificación" también puede incluir un implante, por ejemplo, un implante óptico.
Las "composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo, tal como un compuesto o una sal de Fórmula I, y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las "combinaciones farmacéuticas" son combinaciones de al menos dos agentes activos que pueden combinarse en una sola forma de dosificación o proporcionarse juntos en formas de dosificación separadas con instrucciones de que los agentes activos deben usarse conjuntamente para tratar cualquier trastorno descrito en el presente documento.
"Sales farmacéuticamente aceptables" incluye derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto parental se modifica produciendo sales de adición de ácidos o de bases inorgánicas y orgánicas, no tóxicas, del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, son típicos medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando es posible. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, y similares. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, página 1418 (1985).
El término "vehículo" aplicado a las composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición/combinación farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no es inapropiada desde el punto de vista biológico ni desde ningún otro punto de vista para su administración a un huésped, e incluye, en una forma de realización, un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente solicitud incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Un "paciente" o "huésped" o "sujeto" es un ser humano o un animal no humano que necesita la modulación de la vía del factor D del complemento. Por lo general, el huésped es un ser humano. Un "paciente" o "huésped" o "sujeto" también se refiere, por ejemplo, a mamíferos, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares.
Un "profármaco", tal como se utiliza en el presente documento, significa un compuesto que, cuando se administra a un huésped in vivo se convierte en un fármaco parental. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "fármaco parental" significa cualquiera de los compuestos químicos descritos en el presente documento que sean útiles para tratar cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento, o para controlar o mejorar la causa subyacente o los síntomas asociados con cualquier trastorno fisiológico o patológico descrito en el presente documento en un huésped, normalmente un ser humano. Los profármacos se pueden usar para lograr cualquier efecto deseado, incluso para mejorar las propiedades del fármaco parental o para mejorar las propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del compuesto parental. Existen estrategias de profármacos que ofrecen opciones para modular las condiciones para la generación in vivo del fármaco parental, todas los cuales se consideran incluidos en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de estrategias de profármacos incluyen la unión covalente de grupos eliminables o porciones eliminables de grupos, por ejemplo, pero sin limitación, acilación, fosforilación, fosfonilación, derivados de fosforamidato, amidación, reducción, oxidación, esterificación, alquilación, otros derivados de carboxi, derivados de sulfoxi o sulfona, carbonilación o anhídrido, entre otras.
"Proporcionar un compuesto de Fórmula I con al menos un agente activo adicional" significa que el compuesto de Fórmula I y el o los agentes activos adicionales se proporcionan simultáneamente en una sola forma de dosificación, se proporcionan de forma concomitante en formas de dosificación separadas o se proporcionan en formas de dosificación separadas para su administración en una determinada cantidad de tiempo que está dentro del periodo de tiempo en el que tanto el compuesto de Fórmula I como el, al menos un, agente activo adicional se encuentran dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En determinadas formas de realización, no es preciso que recete el compuesto de Fórmula I y el agente activo adicional a un paciente el mismo trabajador de atención médica. En determinadas formas de realización, el agente o agentes activos adicionales no precisan receta médica. La administración del compuesto de Fórmula I o del, al menos un, agente activo adicional puede realizarse por medio de cualquier vía apropiada, por ejemplo, comprimidos de uso oral, cápsulas de uso oral, líquidos de uso oral, inhalación, inyección, supositorios o contacto tópico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición/combinación farmacéutica de la presente invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo, una cantidad eficaz para disminuir los síntomas de una degeneración macular. En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para evitar un aumento significativo, o reducirá significativamente el nivel detectable de factor D del complemento en la sangre, el suero o los tejidos del paciente.
II. Descripción detallada de los compuestos activos
Según la presente divulgación (no reivindicada) se proporciona un compuesto de Fórmula I:
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así como sales y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo. Se puede considerar que la Fórmula I tiene un núcleo central, un sustituyente L-B y un sustituyente (C=O)A. Se ha descubierto que un compuesto de Fórmula I, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R12 o R13 en el grupo A es un arilo, heteroarilo o heterociclo, es un inhibidor excelente del factor D del complemento y, por lo tanto, puede usarse en forma de una cantidad eficaz para tratar a un huésped que necesite una modulación del factor D del complemento.
A continuación se ilustran ejemplos no limitantes de compuestos que entran dentro de la Fórmula I con variaciones en las variables, por ejemplo, A, B, R1-R3' y L. La divulgación incluye todas las combinaciones de estas definiciones siempre que den como resultado un compuesto estable.
Los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclo R12 y R13
Se ha descubierto sorprendentemente que un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo, en los que R12 o R13 en el grupo A es un arilo, heteroarilo o heterociclo, es un inhibidor excelente del factor D del complemento.
Uno de R12 y R13 se elige de R31 y el otro de R12 y R13 se elige de R32. En otra forma de realización, cada uno de R12 y R13 se puede seleccionar independientemente de R32.
R31 se elige de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , alquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alqueniloxi C2-C6 , -C(O)OR9, tioalquilo C1-C6 , -alquil C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R10, estando cada uno de R31 distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , y estando también cada uno de R31 opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido de entre fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S; estando el fenilo o el heterociclo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C0-C4 , alquiléster C1-C6, -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 ;
R32 se selecciona de entre arilo; heterociclo saturado o insaturado (por ejemplo, un anillo de 5-6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S), en el que el heterociclo está unido a través de un átomo de carbono presente en el anillo heterocíclico a un átomo de carbono de anillo A en la posición de R12 o R13; y heteroarilo (por ejemplo, un anillo de 5-6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S), en el que el anillo de arilo, heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
Resto de núcleo central
A continuación se ilustra el resto de núcleo central de la Fórmula I:
Figure imgf000012_0001
en el que:
Q1 es N(R1) o C(R1R1');
Q2 es C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, O, N(R2) o C(R2R2')O;
Q3 es N(R3), S o C(R3R3');
X1 y X2 son independientemente N, CH, o CZ, o X1 y X2 juntos son C=C; y
en el que Q1, Q2, Q3, X1 y X2 se seleccionan de forma que se obtenga como resultado un compuesto estable. R y R' se eligen independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, pudiendo estar cada grupo opcionalmente sustituido o ser cualquier otro grupo sustituyente del presente documento que proporcione las propiedades deseadas. En algunas formas de realización, el anillo incluye uno o más átomos de carbono quirales. La invención incluye formas de realización en las que el carbono quiral se puede proporcionar como un enantiómero o mezclas de enantiómeros, incluida una mezcla racémica. Cuando el anillo incluye más de un estereocentro, todos los enantiómeros y diastereómeros están incluidos en la invención como especies individuales.
Z es F, Cl, NH2 , CH3 , CH2 D, CHD2 o CD3.
R1, R1', R2, R2', R3y R3' se eligen independientemente en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando se obtenga como resultado un compuesto estable, de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo
Ci-Cs, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquinilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , hidroxialquilo
C1-C6 , aminoalquilo C1-C6 , -alquil C0-C4NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , en los que R9 y R10 se eligen independientemente en cada aparición de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7) y -O-alquil
C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
Sustituyentes del núcleo central L-B
A continuación se ilustran los sustituyentes del núcleo central L-B de la Fórmula I:
Figure imgf000013_0001
L es un enlace o se elige de entre las fórmulas:
Figure imgf000013_0002
en las que R17 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7) y R18 y R18' se eligen independientemente
de entre hidrógeno, halógeno, hidroximetilo y metilo; y m es 0, 1,2 o 3.
B es un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente
de entre N, O y S y de 4 a 7 átomos de anillo por anillo; alquenilo C2-C6 ; alquinilo C2-C6 ; -(alquil Cü-C4)(arilo); -(alquil
Cü-C4)(heteroarilo); o -(alquil C0-C4)(bifenilo).
Cada uno de B no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre
R33 y R34, y 0 o 1 sustituyentes elegidos de entre R35 y R36:
R33 se elige independientemente de entre halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo C1-C6 , alcanoílo C2-C6 , alcoxi
C1-C6 , -alquil C0-C4NR9R10, -SO2 R9 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 ;
R34 se elige independientemente de entre nitro, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , -Jcicloalquilo C3-C7 , -B(OH)2 , -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -
JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -
JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)NR22, -JC(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(Ch 2)1-4OC(O)R21 y -JC(O)OR23; pudiendo estar cada R34 no sustituido o sustituido con
uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , -alquil
C0-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), alquiléster C1-C6 , alquil C1-C4amino, hidroxialquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 ;
R35 se elige independientemente de entre naftilo, naftiloxi, indanilo, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que contiene 1 o 2 heteroátomos elegidos de entre N, O y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S, y que contiene de 4 a 7 átomos de anillo en cada
anillo; estando cada uno de R35 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente
de entre halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di­ alquil C1-C6amino)alquilo C0-C4 , alquiléster C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2 R9 , haloalquilo C1 haloalcoxi C1-C2 ; y
R36 se elige independientemente de entre tetrazolilo, (fenil)alquilo C0-C2 , (fenil)alcoxi C1-C2 , fenoxi y heteroarilo de
5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O, B y S, estando
cada uno de R36 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquil C1
C6amino)alquilo C0-C4 , alquiléster C1-C6 , -alquil Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2 R9 , -OS¡(CH3)2C(CH3)3, -S¡(CH3)2C(CH3)3, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
J se elige independientemente en cada aparición de entre un enlace covalente, alquileno C1-C4 , -Oalquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 y alquinileno C2-C4.
Sustituyente del núcleo central (C=O)A
A continuación se ilustra el sustituyente del núcleo central (C=O)A de la Fórmula I:
Figure imgf000014_0001
A es un grupo elegido de entre:
Figure imgf000014_0002
R4 se elige de entre -CHO, -CONH2 , alcanoílo C2-C6 , hidrógeno, -SO2NH2 , -C(CH2)2 F, -CH(CF3)NH2, alquilo C1-C6 , -alquil Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -C(O)alquil Co-C2(cicloalquilo C3-C7),
Figure imgf000014_0003
estando cada uno de R4 distinto de hidrógeno, -CHO y -CONH2 no sustituido o sustituido con uno o más de amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -alquil C0-C2 (mono- y di-alquil C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R5 y R6 se eligen independientemente de entre -CHO, -C(O)NH2 , -C(O)NH(CH3), alcanoílo C2-C6 , hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -COOH, -SO2NH2 , vinilo, alquilo C1-C6 (incluido el metilo), alquenilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -C(O)alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -P(O)(OR9)2 , -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2 R9)(R10), -NR9C(O)R10, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Cada R5 y R6 distinto de hidrógeno, hidroxilo, ciano y -COOH está no sustituido u opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R5 y R6 distintos de hidrógeno, hidroxilo, ciano y -COOH pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, amino, imino, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C4 , -alquil C0-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R6' es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7) o alcoxi C1-C4 ; o R6 y R6' pueden tomarse conjuntamente para formar un grupo oxo, vinilo o imino.
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
R8 y R8' se eligen independientemente de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , y (alquil C1-C4amino)alquilo C0-C2 ; o R8 y R8' se toman conjuntamente para formar un grupo oxo; o R8 y R8' se pueden tomar conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros.
R16 está ausente o puede incluir uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquil C1-C6amino), -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R19 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoílo C2-C6 , -SO2alquilo C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C1-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4(arilo), alquil C0-C4(heteroarilo), estando R19 distinto de hidrógeno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno, hidroxilo, amino, -COOH y -C(O)Oalquilo C1-C4.
X11 es N o CR11.
X12 es N o CR12.
X13 es N o CR13.
X14 es N o CR14.
No más de 2 de X11, X12, X13 y X14 son N.
R11, R14 y R15 se eligen independientemente en cada aparición de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(OR9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquenil C2-C6(arilo), alquenil C2-C6(cicloalquilo), alquenil C2-C6(heterociclo), alquenil C2-C6(heteroarilo), alquinilo C2-C6 , alquinil C2-C6(arilo), alquinil C2-C6(cicloalquilo), alquinil C2-C6(heterociclo), alquinil C2-C6(heteroarilo), alcanoílo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquil C1-C6amino), -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Los profármacos de Fórmula I también entran dentro del alcance de la divulgación (no reivindicada).
III Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden administrarse en forma del producto químico puro, pero también pueden administrarse como una composición farmacéutica, que incluye una cantidad eficaz para un huésped que necesita tratamiento con el compuesto seleccionado de Fórmula I, tal como se describe en el presente documento. En consecuencia, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o sal de Fórmula I como único agente activo o, en una forma de realización alternativa, el de la Fórmula I y al menos un agente activo adicional. En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un compuesto de Fórmula I y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Los ejemplos son formas de dosificación con al menos 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 o 750 mg de compuesto activo o su sal. La composición farmacéutica también puede incluir una relación molar de un compuesto de Fórmula I y un agente activo adicional. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 4:1 de otro antiinflamatorio.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, por vía sublingual, mediante implante, incluido el implante ocular, por vía transdérmica, mediante administración bucal, por vía rectal, como solución oftálmica, como inyección, incluida la inyección ocular, por vía intravenosa, intraaórtica, intracraneal, o por otros medios, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede formularse como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, en forma de un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico o una solución oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
Los vehículos incluyen excipientes y diluyentes y deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al paciente que se está tratando. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto.
Las clases de vehículos incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, agentes tampón, agentes colorantes, diluyentes, disgregantes, emulsionantes, aromatizantes, deslizantes, lubricantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes de formación de comprimidos y agentes humectantes. Algunos vehículos pueden incluirse en más de una clase, por ejemplo, puede usarse aceite vegetal como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco y aceites vegetales. Pueden incluirse agentes activos opcionales en una composición farmacéutica que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
Las composiciones/combinaciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral. Estas composiciones pueden contener cualquier cantidad de compuesto activo de Fórmula I con la que se consiga el resultado deseado, por ejemplo, entre el 0,1 y el 99% en peso de un compuesto de Fórmula I y, normalmente, al menos aproximadamente el 5% en peso de un compuesto de Fórmula I. Algunas formas de realización contienen de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso o de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 75% en peso del compuesto de Fórmula I.
Los inhibidores del factor D del complemento de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, de forma sistémica o local. La administración sistémica incluye, por ejemplo, la administración oral, transdérmica, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual o rectal. La administración local para administración ocular incluye: administración tópica, intravítrea, periocular, transescleral, retrobulbar, yuxtaescleral, subtenoniana o a través de un dispositivo intraocular. Los inhibidores pueden administrarse a través de un dispositivo de administración mantenida implantado por vía intravítrea o transescleral, o por otros medios conocidos de administración ocular local.
IV. Procedimientos de tratamiento
Los compuestos y composiciones farmacéuticas divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno que está mediado por la vía del complemento y, en particular, una vía que está modulada por el factor D del complemento. En determinadas formas de realización, el trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, un trastorno autoinmunitario o trastornos relacionados con el factor D del complemento en un huésped. En una forma de realización, el trastorno es un trastorno ocular. Los trastornos mediados por el complemento que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, efectos inflamatorios de la sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), lesión por isquemia/reperfusión (lesión por I/R), psoriasis, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico (LES), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), angioedema hereditario, esclerosis múltiple, traumatismo, lesión por quemadura, síndrome de fuga capilar, obesidad, diabetes, demencia de Alzheimer, apoplejía, esquizofrenia, epilepsia, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, retinopatía diabética, asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), fibrosis quística, infarto de miocardio, nefritis lúpica, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ateroesclerosis, rechazo de trasplante, prevención de pérdida fetal, reacciones a biomateriales (por ejemplo, en hemodiálisis, implantes), glomerulonefritis C3, aneurisma aórtico abdominal, neuromielitis óptica (NMO), vasculitis, trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesión térmica que incluye quemaduras o congelación, miocarditis, afecciones por reperfusión postisquémica, angioplastia con globo, síndrome post-bomba en derivación cardiopulmonar o derivación renal, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica tras reconstrucción aórtica, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, regeneración tisular y regeneración neuronal. Además, otras enfermedades conocidas relacionadas con el complemento son enfermedades y trastornos pulmonares tales como disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvo fibrogénico, polvos y minerales inertes (por ejemplo, silicio, carbón polvo, berilio y amianto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo orgánico, lesión química (debida a gases y productos químicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoniaco y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (por ejemplo, quemadura, congelación), broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauciinmunitaria, inflamación asociada a complejo inmunitario, uveítis (incluida la enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveítis), síndrome antifosfolípido, artritis, cardiopatía autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de Barraquer-Simons, hemodiálisis, lupus sistémico, lupus eritematoso, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis (incluida la glomerulonefritis proliferativa de membrana), enfermedades cutáneas ampollosas (incluidos penfigoide ampolloso, pénfigo y epidermólisis ampollosa), penfigoide cicatricial ocular, MPGN II, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación posoperatoria y oclusión de la vena retiniana.
En algunas formas de realización, las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluidas degeneración macular relacionada con la edad temprana o neovascular y atrofia geográfica), enfermedades autoinmunitarias (incluidas artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares. En otras formas de realización, los compuestos de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluidos la obesidad y otros trastornos metabólicos.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la artritis reumatoide que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la esclerosis múltiple que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la miastenia gravis que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la glomerulonefritis C3 que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento del aneurisma aórtico abdominal que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la neuromielitis óptica (NMO) que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio o una enfermedad relacionada con el complemento, mediante la administración a un huésped que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio más en general, un trastorno inmunitario, un trastorno autoinmunitario o una enfermedad relacionada con el factor D del complemento, proporcionando una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable descritos en el presente documento a un paciente con un trastorno inflamatorio mediado por el factor D. Un compuesto o una sal descritos en el presente documento pueden proporcionarse como el único agente activo o pueden proporcionarse junto con uno o más agentes activos adicionales.
En una forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción en la cascada del complemento que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para inhibir la activación de la vía alternativa del complemento en un sujeto que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de modulación de la actividad del factor D en un sujeto que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
"Prevención", tal como se usa en la presente divulgación, significa disminuir la probabilidad de aparición de síntomas en un paciente al que se le ha administrado el compuesto de forma profiláctica en comparación con la probabilidad de aparición de síntomas en pacientes a los que no se les ha administrado el compuesto o disminuir la gravedad de los síntomas en un paciente al que se le ha administrado el compuesto de forma profiláctica en comparación con la gravedad de los síntomas experimentados por los pacientes con el trastorno o la afección a los que no se les ha administrado el compuesto. En una forma de realización alternativa, se usa una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I para la prevención o la profilaxis de un trastorno relacionado con el factor D del complemento.
Una cantidad eficaz de una composición/combinación farmacéutica de la invención puede ser una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de un trastorno mediado por la vía del complemento, que incluye un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario o relacionado con el factor D del complemento; (b) provocar una regresión de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario o relacionado con el factor D del complemento; o (c) provocar una cura de una enfermedad inflamatoria, inmunitaria, incluido un trastorno autoinmunitario o relacionada con el factor D del complemento.
Una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento también proporcionará una cantidad suficiente del agente activo cuando se administre a un paciente para proporcionar un beneficio clínico. Dicha cantidad puede determinarse experimentalmente, por ejemplo, analizando la concentración sanguínea del agente, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad.
V. Politerapia
En una forma de realización, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar en combinación o alternancia con al menos un inhibidor adicional del sistema del complemento o un segundo compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En una forma de realización, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar en combinación con un inhibidor del complemento C5 o un inhibidor de C5 convertasa. En otra forma de realización, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar en combinación con eculizumab. En una forma de realización, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar en combinación con inhibidores adicionales del factor D.
En una forma de realización, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar junto con un compuesto que inhibe una enzima que metaboliza inhibidores de proteasa. En una forma de realización, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar junto con ritonavir.
En formas de realización no limitantes, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar junto con un inhibidor de proteasa, un regulador del complemento soluble, un anticuerpo terapéutico (monoclonal o policlonal), inhibidores de componentes del complemento, agonistas de receptores o ARNip.
Ejemplos no limitantes de agentes activos en estas categorías son:
Inhibidores de proteasa: concentrados de C1-INH derivados del plasma, por ejemplo, Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) y Cinryze®; e inhibidores de C1 humano recombinante, por ejemplo Rhucin®;
Reguladores del complemento solubles: Receptor 1 del complemento soluble (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLeX/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Anticuerpos terapéuticos: Eculizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Anti-properdina (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S;
Inhibidores de componentes del complemento: Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix);
Agonistas de receptores: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Otros: MBL humana recombinante (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, las composiciones de la presente invención se administran en combinación con un agente anti-VEGF. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-VEGF incluyen, pero sin limitación, aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); y pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); acetato de anecortano, lactato de escualamina y corticoesteroides, incluidos, pero sin limitación, acetónido de triamcinolona.
En otra forma de realización, un compuesto descrito en el presente documento se puede combinar con un segundo agente activo para tratar un trastorno del ojo.
Los ejemplos de tipos de agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación para aplicaciones oculares incluyen fármacos antiinflamatorios, agentes antimicrobianos, agentes antiangiogénicos, inmunosupresores, anticuerpos, esteroides, fármacos antihipertensivos oculares y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen amikacina, acetato de anecortano, antracenodiona, antraciclina, un azol, anfotericina B, bevacizumab, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clortrimazol, una cefalosporina de clotrimazol, corticoesteroides, dexametasona, desametazona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacino, glicopéptidos, imidazoles, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, levofloxacino, macrólidos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacino, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, polihexametilenbiguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanib, análogos de platino, polimicina B, isetionato de propamidina, nucleósido de pirimidina, ranibizumab, lactato de escualamina, sulfonamidas, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triazoles, vancomicina, agentes anti­ factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), anticuerpos anti-VEGF, fragmentos de anticuerpos anti-VEGF, alcaloide de la vinca, timolol, betaxolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacino, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenaco, nepafenaco, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortave, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de trastornos oculares que pueden tratarse según las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento incluyen queratitis amebiana, queratitis fúngica, queratitis bacteriana, queratitis vírica, queratitis por oncocercosis, queratoconjuntivitis bacteriana, queratoconjuntivitis vírica, enfermedades distróficas de la córnea, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedades autoinmunitarias del ojo seco, enfermedades ambientales del ojo seco, enfermedades de neovascularización de la córnea, prevención y tratamiento del rechazo de trasplante de córnea, uveítis autoinmunitaria, uveítis infecciosa, uveítis anterior, uveítis posterior (incluida toxoplasmosis), panuveítis, un enfermedad inflamatoria del humor vítreo o de la retina, prevención y tratamiento de endoftalmitis, edema macular, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, retinopatía hipertensiva, una enfermedad autoinmunitaria de la retina, melanoma intraocular primario y metastásico, otros tumores metastásicos, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario y combinaciones de los mismos.
Un compuesto descrito en el presente documento, o una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y otro agente activo, puede administrarse en un compartimento ocular mediante inyección en la cámara vítrea, el espacio subretiniano, el espacio subcoroidal, la epiesclerótica, la conjuntiva, la esclerótica, la cámara anterior y la córnea y los compartimentos de la misma (por ejemplo, subepitelial, intraestromal, endotelial).
En una forma de realización alternativa, un compuesto descrito en el presente documento, o una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y otro agente activo, puede administrarse en un compartimento ocular mediante la unión a una partícula que penetra en la mucosa para tratar una afección ubicada en la cámara vítrea, el espacio subretiniano, el espacio subcoroidal, la epiesclerótica, la conjuntiva, la esclerótica o la cámara anterior, y la córnea y sus compartimentos (por ejemplo, subepitelial, intraestromal, endotelial). Las partículas que penetran en la mucosa son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en solicitud PCT publicada WO 2013166436 de Kala Pharmaceuticals, que se incorpora en su totalidad al presente documento.
En otras formas de realización, se proporciona una composición que comprende el compuesto descrito en el presente documento adecuado para la administración tópica en un ojo. La composición farmacéutica comprende una pluralidad de partículas recubiertas, que comprenden una partícula central que comprende un compuesto descrito en el presente documento, en el que dicho compuesto constituye al menos aproximadamente el 80% en peso de la partícula central, y un revestimiento que comprende uno o más agentes que alteran la superficie, en la que los, uno o más, agentes que alteran la superficie comprenden al menos uno de un poloxámero, un poli(alcohol vinílico) o un polisorbato. Los, uno o más, agentes que alteran la superficie están presentes en la superficie exterior de la partícula central a una densidad de al menos 0,01 moléculas/nm. Los, uno o más, agentes que alteran la superficie están presentes en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 5% en peso. La pluralidad de partículas recubiertas tiene una dimensión de sección transversal más pequeña promedio inferior a aproximadamente 1 micrómetro. La composición farmacéutica también incluye uno o más vehículos, aditivos y/o diluyentes oftálmicamente aceptables.
Un experto en la técnica apreciará que las partículas adecuadas para su uso con los procedimientos descritos en el presente documento pueden presentarse en una diversidad de formas, que incluyen, pero sin limitación, esferoides, varillas, discos, pirámides, cubos, cilindros, nanohélices, nanomuelles, nanoanillos, partículas en forma de varilla, partículas en forma de flecha, partículas en forma de lágrima, partículas en forma de tetrápodo, partículas en forma de prisma y una pluralidad de otras formas geométricas y no geométricas. En algunas formas de realización, las partículas descritas en el presente documento tienen una forma esférica.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con inhibidores adicionales del sistema del complemento u otro compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con eculizumab.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de artritis reumatoide mediante la administración a un sujeto que lo necesite de cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de artritis reumatoide mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de artritis reumatoide mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con metotrexato.
En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se administra en combinación o alternancia con al menos un fármaco contra la artritis reumatoide seleccionado de entre: salicilatos que incluyen aspirina (Anacin, Ascriptin, Aspirina Bayer, Ecotrin) y salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), incluidos diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), ketoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen) y meloxicam (Mobic); inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluido Celecoxib (Celebrex); medicamentos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FARME), incluidos azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sales de oro (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine) y sulfasalazina (Azulfidine); medicamentos biológicos que incluyen abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) y anakinra (Kineret); corticoesteroides que incluyen betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone) y triamcinolona (Aristocort); sales de oro, incluida la auranofina (Ridaura); aurotioglucosa (Solganal); aurolato; miocrisina; o cualquier combinación de los mismos.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de la esclerosis múltiple mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o de prevención de la esclerosis múltiple mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con inhibidores adicionales del sistema del complemento. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con un corticoesteroide. Los ejemplos de corticoesteroides incluyen, pero sin limitación, prednisona, dexametasona, solumedrol y metilprednisolona.
En una forma de realización, un compuesto descrito en el presente documento se combina con al menos un fármaco contra la esclerosis múltiple seleccionado de entre: Aubagio (teriflunomida), Avonex (interferón beta-la), Betaseron (interferón beta-lb), Copaxone (acetato de glatiramer), Extavia (interferón beta-lb), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoxantrona), Plegridy (peginterferón beta-la), Rebif (interferón beta-la), Tecfidera (fumarato de dimetilo), Tysabri (natalizumab), Solu-Medrol (metilprednisolona), Deltasone de administración oral de dosis altas (prednisona), H.P. Acthar Gel (ACTH), y combinaciones de los mismos.
En un aspecto, un compuesto o una sal descritos en el presente documento se pueden proporcionar en combinación o alternancia con un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio.
En una forma de realización de la presente invención, un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar en combinación o alternancia con al menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor, como ejemplos no limitativos, puede ser un inhibidor de calcineurina, por ejemplo una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo Ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo Sirolimus (RAPAMUNE®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapalog, por ejemplo, ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor SIP, por ejemplo fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo sal de sodio, o un profármaco de la misma, por ejemplo micofenolato de mofetilo (CELLCEPT®), OKT3 (ORTOCLON OKT3®), Prednisona, ATGAM®, TIMOGLOBULINA®, Brequinar sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, Leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, basiliximab (SIMULECT®), daclizumab (ZENa Pa X®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA41g (Abatacept), belatacept, LFA31g, etanercept (comercializado como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), enlimomab, gavilimomab, inmunoglobulina antitimocito, siplizumab, alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosina, diclofenaco, etodolaco e indometacina, aspirina e ibuprofeno.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen metotrexato, dexametasona, alcohol de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de flurometalona, alcohol de flurometalona, etabonato de lotoprendol, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, lodoxamida trometamina, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxano, ketoprofeno, tenoxicam, diclofenaco sódico, fumarato de ketotifeno, diclofenaco sódico, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno sódico, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, glucocorticoides, diclofenaco y cualquier combinación de los mismos. En una forma de realización, un compuesto de Fórmula I se combina con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) seleccionados de entre naproxeno sódico (Anaprox), celecoxib (Celebrex), sulindaco (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldene), indometacina (Indocin), etodolaco (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), ketorolaco trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo) y diclofenaco (Voltaren), y combinaciones de los mismos.
VI. Proceso de preparación de compuestos
Abreviaturas
(Boc)2O Dicarbonato de di-terc-butilo
ACN Acetonitrilo
AcOEt, EtOAc Acetato de etilo
CH3OH, MeOH Metanol
CsF Fluoruro de cesio
CuI Yoduro cuproso
DCM, CH2Cl2 Diclorometano
DIEA, DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DPPA Difenil fosforil azida
et3N, TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HATU 3-Óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl Ácido clorhídrico
iPR2Net N,N-diisopropiletilamina
K2CO3 Carbonato de potasio
LiOH Hidróxido de litio
MTBE Metil íbutil éter
Na2SO4 Sulfato de sodio
NaCl Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NEt3 Trimetilamina
Pd(AcO)2 Acetato de paladio
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Pd(PPh3)2Cl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(PPh3)4 Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd2 (dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PPh3 Trifenilfosfina
TA Temperatura ambiente
tBuOK Terc-butóxido de potasio
TEA Trimetilamina
TFA Ácido trifluoroacético
Tf2O Anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMSBr Bromotrimetilsilano
tR Tiempo de retención
Zn(CN)2 Cianuro de zinc
Procedimientos generales
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de gas argón o nitrógeno seco utilizando disolventes anhidros. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos objetivo se determinaron utilizando uno de los dos procedimientos de cromatografía líquida (CL) que se enumeran a continuación. La estructura de los materiales de partida, los productos intermedios y los productos finales se confirmó mediante técnicas analíticas estándar, incluidas espectroscopia de RMN y espectrometría de masas.
Procedimiento de CL A
Instrumento: Waters Acquity Ultra Performance LC
Columna: ACQUITY Up Lc BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 gm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Disolvente A: H2O 0,05% de FA; Disolvente B: CH3CN 0,05% de FA
Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,24 min - 15% de B, gradiente de 3,26 min (15-85% de B), después 0,5 min - 85% de B.
Detección: UV (PDA), ELS y EM (SQ en modo EI)
Procedimiento de CL B
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 x 4,6 mm, 5 gm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Disolvente A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; Disolvente B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Caudal: 3 ml/min
Gradiente: 0,4 min - 30% de B, gradiente de 3,4 min (30-100% de B), después 0,8 min - 100% de B Detección: UV (220/254 nm)
Ejemplo 1. Ruta general de síntesis
Un compuesto de la presente invención puede prepararse, por ejemplo, a partir de un núcleo central. En una forma de realización, por ejemplo, el núcleo central Estructura 1 es un aminoácido N-protegido en el que X1 es nitrógeno y PG = grupo protector. En una forma de realización, el núcleo central se acopla con una amina para generar una amida de Estructura 2 (en la que L-B incluye un resto C(O)N). Después, la Estructura 2 puede desprotegerse para generar la Estructura 3. La Estructura 3 se acopla con la Estructura 4 (A-COOH) para generar un segundo enlace amida, formando un compuesto dentro de la Fórmula I. La química se ilustra en la Ruta 1.
Figure imgf000023_0001
Ruta 1
En una forma de realización alternativa, el núcleo central Estructura 5 se hace reaccionar con un compuesto heterocíclico o heteroarílico para generar un compuesto de Estructura 6. En una forma de realización, la Estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico, Estructura 7. En una forma de realización, la Estructura 7 se acopla con una amina para generar un compuesto de Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 2.
Figure imgf000024_0001
Ruta 2
En una forma de realización alternativa, la Estructura 8 se desprotege para generar una amina que es la Estructura 9. Después, la Estructura 9 se acopla para generar una amida que es la Estructura 6. Después, la Estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico que es la Estructura 7. Después, la Estructura 7 se acopla para formar la amida que entra dentro de la Fórmula I. La química se ilustra en la Ruta 3.
, i Q A-COOH (Estructura 4)
9 lQ 'X2 OPG eliminación de 9 ^ ' x 2_^OPG acoplamiento
q1' xT1 T O PG, ........ q..V 'Y O
p g 2
Estructura 9
Estructura 8
Figure imgf000024_0002
Ruta 3
En una forma de realización alternativa, un resto heteroarilo o arilo, 4-1, se acopla con un núcleo central para generar 4-2. El ácido protegido, 4-2, se desbloquea para formar el ácido carboxílico, 4-3. Después, el ácido carboxílico se acopla para formar una amida (L-B) que es 4-4. El resto heteroarilo o arilo, A', se puede derivatizar adicionalmente para añadir sustituyentes en las posiciones X11, X12, X10 *3 y X14 para generar compuestos de Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 4.
acoplamiento Q1 Y 2 OPG elimínación de 91 Y 2 .OH
Figure imgf000025_0001
------- - „ gi /xixY o - p-g----- * n_ qV r Y o
4-1 A' 0=(
4-2 4-3
Figure imgf000025_0003
4-4 Fórmula I
Ruta 4
En una forma de realización alternativa, la Estructura 5-1 se acopla con un ácido, la Estructura 5-2, para generar la Estructura 5-3. El ácido carboxílico, la Estructura 5-3, se desbloquea para generar un ácido carboxílico que es la Estructura 5-4. El ácido carboxílico, la Estructura 5-4, se acopla con una amina para formar el producto de amida (L-B) que es un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 5.
Figure imgf000025_0002
Ruta 5
En una forma de realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de Estructura 10 para generar un compuesto de Estructura 11, en el que LG es un grupo saliente. Como ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 11 se acopla con la Estructura 12 para generar la Estructura 13. En algunas formas de realización, LG1 es un grupo saliente. En algunas formas de realización, el LG1 es un haluro. La estructura 13 se acopla con un compuesto de arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la estructura 14. En algunas formas de realización, la Estructura 13 se trata con un ácido aril- o heteroaril-borónico o un ácido borónico heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas formas de realización, el catalizador organometálico es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). En algunas formas de realización, la base es carbonato de cesio. En algunas formas de realización, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 14 se trata con un ácido orgánico tal como, pero sin limitación, ácido trifluoroacético para generar la Estructura 15. La Estructura 15 se acopla con la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 6.
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Estructura 10
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Estructura 13 Estructura 14
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Estructura 15 Formu a
Ruta 6
En una forma de realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de Estructura 17 para generar un compuesto de Estructura 18, en el que LG es un grupo saliente. Como ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 18 se acopla con un éster activado, la Estructura 12 de la Ruta 6, en el que LG1 puede ser un halógeno para generar la Estructura 19.10*5
La Estructura 19 se acopla con un compuesto de arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 20. En algunas formas de realización, la Estructura 19 se trata con un ácido aril- o heteroaril-borónico o un ácido borónico heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas formas de realización, el catalizador organometálico es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). En algunas formas de realización, la base es carbonato de cesio. En algunas formas de realización, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 20 se trata con un ácido orgánico tal como, pero sin limitación, ácido trifluoroacético para generar la Estructura 21. La Estructura 21 se acopla con la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 7.
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Estructura 17
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Estructura 19 Estructura 20
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Ruta 7
En una forma de realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de Estructura 8-1 para generar un compuesto de Estructura 8-2, en el que LG es un grupo saliente. Como ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 8-2 se acopla con la Estructura 8-3 para generar la Estructura 8-4. En algunas formas de realización, LG1 es un grupo saliente. En algunas formas de realización, el LG1 es un haluro.
La Estructura 8-4 se acopla con un compuesto de arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 8-5. En algunas formas de realización, la Estructura 8-4 se trata con un ácido aril- o heteroaril-borónico o un ácido borónico heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas formas de realización, el catalizador organometálico es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). En algunas formas de realización, la base es carbonato de cesio. En algunas formas de realización, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 8-5 se trata con un ácido orgánico tal como, pero sin limitación, ácido trifluoroacético para generar la Estructura 8-6. La Estructura 8-6 se acopla con la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 8.
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Estructura 8-1
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Estructura 8-6 Formu a
Ruta 8
En una forma de realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de Estructura 9-1 para generar un compuesto de Estructura 9-2, en el que LG es un grupo saliente. Como ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La estructura 9-2 se acopla con un éster activado, la Estructura 9-3, en la que LG1 puede ser un haluro, para generar la Estructura 9-4. La Estructura 9-4 se acopla con un compuesto de arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 9-5. En algunas formas de realización, la Estructura 9-4 se trata con un ácido aril- o heteroaril-borónico o un ácido borónico heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas formas de realización, el catalizador organometálico es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). En algunas formas de realización, la base es carbonato de cesio. En algunas formas de realización, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 9-5 se trata con un ácido orgánico tal como, pero sin limitación, ácido trifluoroacético para generar la Estructura 9-6. La Estructura 9-6 se acopla con la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 9.
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Estructura 9-2 Estructura 9-4 Estructura 9-5
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Estructura 9-6 Formula I
Ruta 9
En una forma de realización alternativa, la Estructura 10-1 se acopla con una amina para generar una amida (L-B) y la Estructura 10-2. La estructura 10-2 se acopla con una amina para generar compuestos dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 10.
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Ruta 10
Ejemplo 2. Ejemplos de sintones centrales
Los sintones que no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones se proporcionan solo con fines de referencia.
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Boc 5 Boc y Boc
ZA es halógeno.
En una forma de realización, se divulgan sintones de L-prolina deuterados. Los sintones deuterados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, los compuestos siguientes:
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La estructura A puede tratarse con óxido de deuterio para generar la estructura B. Véanse, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 y el documento WO 2014/037480 (página 103). La estructura B se puede reducir para generar la estructura C. Véanse, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. La Estructura C puede tratarse con las condiciones de reacción de Mitsunobu para generar la Estructura D. La Estructura B puede tratarse con DAST para generar la Estructura E. Véase el documento WO 2014/037480. La estructura A puede tratarse con borodeuteruro de sodio para generar la estructura F. Véase Dormoy, J.-R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. El compuesto F puede usarse para generar la estructura K. Véase, Dormoy, J.-R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La estructura B puede tratarse con un agente reductor deuterado, por ejemplo, borodeuteruro de sodio para generar la estructura G. La estructura G puede tratarse con DAST para generar la estructura H. La estructura F puede usarse para generar la estructura K. Véase Dormoy, J.-R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La estructura G puede usarse para generar la estructura I. La estructura J puede prepararse según Hruby, VJ et al. J. Am. Chem. Soc.
1979, 101,202-212. Las estructuras A-J pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 3. Preparación de sintones centrales L-B
Los compuestos que no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones se proporcionan solo con fines de referencia.
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Rutas 1a, 1b y 1c.
En la Ruta 1a, se puede preparar ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-4,5-dicarboxílico, éster 5-(1,1-dimetiletílico), (4S)-, CAS 209269-08-9, tal como se describe en Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. En la Etapa 2, el azaespiro[2.4]heptano protegido se acopla con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1 b, el clorhidrato de ácido (4S) 4-oxazolidinacarboxílico se trata con un reactivo protector de amina. En una forma de realización, el reactivo protector de amina es dicarbonato de di-terc-butilo. En otra forma de realización, el ácido 3,4-oxazolidinadicarboxílico, éster 3-(1,1 -dimetiletílico), (4S)-, está disponible comercialmente de JPM2 Pharmaceuticals. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base. En una forma de realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo. En una forma de realización, la base es 4-dimentilaminopiridina (DMAP). En la Etapa 2, el ácido 4-oxazolidinecarboxílico protegido se acopla con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1c, el ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxílico, CAS 1129634-44-1, está disponible comercialmente de Ark Pharm. En la Etapa 2, el ácido carboxílico se acopla con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano.
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Rutas
En la Ruta 2a, se acopla Boc-L-prolina comercialmente disponible con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2b, se acopla ácido (1R, 3S, 5R)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico comercialmente disponible, de Enamine, con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2c, se acopla ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Manchester Organics, con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2d, se acopla ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)indolin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Chem-Impex, con una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una forma de realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil) metanamina. En una forma de realización, el disolvente orgánico es DMF. En una forma de realización, la base es diisopropiletilamina. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una forma de realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una forma de realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una forma de realización, el disolvente orgánico es dioxano. Esta química se ilustra en el Esquema 2.
Los materiales de partida adicionales que pueden convertirse fácilmente en sintones centrales L-B incluyen, pero sin limitación: ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-2-carboxílico, CAS 90104-21-5, disponible de Ark Pharm; ácido ciclopent-1-eno-1,2-dicarboxílico, CAS 3128-15-2, adquirido de Ark Pharm; imidazol, ácido 1 H-imidazol-1,2-dicarboxílico, éster 1 -(1,1 -dimetiletil)-2-etílico, CAS 553650-00-3, comercialmente disponible de FCH Group; ácido Boc-L-octahidroindol-2-carboxílico, que puede adquirirse de Chem Impex. El compuesto,
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puede prepararse según los procedimientos divulgados en el documento WO 2004/111041; el ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.; el ácido (1S,2S,5R)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.3.0]hexano-2-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido (S)-3-Boc-tiazolidina-2-carboxílico está disponible de Alfa Aesar; el ácido (2S,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-cloropirrolidin-2-carboxílico está disponible de Arch Bioscience; el ácido (1S,3aR,6aS)-2-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido 1,2-pirrolidinadicarboxílico, 3-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-, éster 1 -(1,1 -dimetiletiílico), (2S,3R), puede prepararse tal como se divulga en el documento WO 2004/007501. El grupo Cbz puede eliminarse y el grupo amino puede alquilarse para generar compuestos de núcleo central de la presente invención.
El compuesto
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puede prepararse tal como se divulga por Braun, JV; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Los compuestos éster 1 -terc-butílico del ácido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico y éster 1 -tercbutílico del ácido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico pueden prepararse como una mezcla según el documento WO 2012/093101 de Novartis y los regioisómeros se pueden separar en última instancia una vez acoplados para generar los sintones de núcleo central L-B. El compuesto ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.
Ejemplo 4. Síntesis de compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos de Fórmula I
Síntesis de (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (27).
Los compuestos que no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines de referencia.
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Se preparó 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (2) a partir de 5-bromoindol según el procedimiento de MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)
2-(3-Acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (3).
Una mezcla de 3,9 g (16,4 mmol) de 1 -(5-bromo-1 H-indol-3-il)etanona, 2,63 ml (18,02 mmol) de bromoacetato de tercbutilo y 2,50 g (18,02 mmol) de carbonato potásico en acetonitrilo anhidro (80 ml) se sometieron a reflujo durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de CH2Cl2 y agua (100 ml:100 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml). Finalmente, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se agitó con 50 ml de heptano durante 30 min, se enfrió en un baño de hielo y se filtró, lavando el sólido con heptano frío (10 ml). Este sólido de color crema se secó a alto vacío para proporcionar 5,6 g de 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de tercbutilo.
2-(3-Acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (4).
Una mezcla de 351 mg (1 equiv) de 3, ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (230 mg, 1,5 equiv), carbonato de cesio (650 mg, 2 equiv) en DMF (15 ml) y agua (1,5 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 minutos. A continuación, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg, 0,05 equiv) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto (mezcla 7:3 de ácido y éster) se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (5).
Se recogió 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior), en HCl 4 N-dioxano (20 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (27).
El compuesto 5 (100 mg, 1 equiv) de la etapa anterior se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió iPr2NEt (0,269 ml, 5 equiv), seguido de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (263 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Una vez completada la reacción supervisada por HPLC, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml) La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO eluida con DCM/CH3OH) para proporcionar 7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal) 52,13-2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 4H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37­ 7,61 (m, 7H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8 , 8 8 (s 1H), 8,97 (s 1 H);19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal) 5 -126,64, -175,79. l C (Método A): tR = 2 , 1 6 min. LC/m S (EI) m/z: [M H]+ calculado para C34H28CIF2N5O4 , 643; hallado, 644.
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Clorhidrato de 2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (10).
Una mezcla de 8 (30 g), 9 (60 g), K2CO3 (91 g) y Pd(dppf)2Cl2 (19,25 g) en disolvente (dioxano 400 ml, H2O 100 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min y se agitó durante 15 h a 100 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida. A continuación, el material purificado se disolvió en MeOH y se trató con HCl/MeOH. Se eliminó el disolvente y el sólido remanente se lavó con IPA-heptano (1/1) para proporcionar 10.
(2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (12).
A una solución helada de 11 (530 mg) en 20 ml de CH2CI2 se añadió gota a gota 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamina (0,333 ml, 1,1 equiv) con agitación. Se continuó con la agitación durante 3 h a esta temperatura, después se añadió 10 sólido (640 mg, 1,1 equiv), seguido de 1,12 ml de iPr2NEt (3 equiv). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Una vez completada la reacción supervisada por HPLC, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO eluida con hexanos/EtOAC) para proporcionar 12.
Clorhidrato de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (6).
Se recogió (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo 12 (700 mg) en HCl 4 N-dioxano (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 3 h. Una vez completada la reacción supervisada por HPLC, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo remanente 6 se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis (preparación de 7).
Ejemplo 5. Síntesis adicionales de compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos de Fórmula I
Los compuestos que no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Esquema 1 (proporcionado solo con fines de referencia)
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Etapa 1: 1-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etanona.
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromoindol según el procedimiento de MacKay. et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)
Etapa 2: 2-(3-Acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3,9 g, 16,4 mmol), bromoacetato de terc-butilo (2,63 ml, 18,02 mmol) y carbonato de potasio (2,50 g, 18,02 mmol) en acetonitrilo anhidro (80 ml) durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de DCM y agua (100 ml:100 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml). Finalmente, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se agitó con 50 ml de heptano durante 30 min, se enfrió en un baño de hielo y se filtró, lavando el sólido con heptano frío (10 ml). Este sólido de color crema se secó a alto vacío para proporcionar 5,6 g de 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Etapa 3: 2-(3-Acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (351 mg, 1 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (250 mg, 1,5 equiv), carbonato de cesio (700 mg, 2 equiv), DMF (15 ml) y agua (1,5 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 mín. A continuación, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg, 0,05 equiv) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 4: Ácido 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1 H-indol-1-il)acético.
Se recogió 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (20 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 5: (2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-5-(piridazin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-H-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (20).
Se disolvió ácido 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acético (100 mg, 1 equiv) en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,269 ml, 5 equiv), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (263 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)52,13-2,30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1 H), 4,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,31 -7,49 (m, 4H), 7,51 -7,61 (m, 1H), 7,65-7,80 (m, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,61 (s 1H), 9,23 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,97 (s, 1 H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300 K): (rotámero principal) 5 -126,74, - 175,78. LC (Método A):fa= 2,58 min. LC/Ms (EI) m/z: [M H]+614.
Esquema 2 (se proporciona so o con fines de referencia)
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Clorhidrato de 2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina.
Una mezcla de 3-bromo-2-fluoroanilina (30 g), ácido (2-clorofenil)borónico (60 g), K2CO3 (91 g) y Pd(dppf)2Cl2 (19.25 g) en disolvente (400 ml de dioxano, 100 ml de H2O) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min y se agitó durante 15 ha 100 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida. Después, el material purificado se disolvió en MeOH y se trató con HCl/MeOH. Se eliminó el disolvente y se lavó el sólido remanente con IPA-heptano (1/1) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: (2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una solución helada de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (530 mg) en DCM (20 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,333 ml, 1,1 equiv) gota a gota con agitación. Se continuó con la agitación durante 3 h a esta temperatura, después se añadió clorhidrato de 2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina sólido (640 mg, 1,1 equiv), seguido de DIEA (1,12 ml, 3 equiv). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con hexanos/EtOAc) para proporcionar (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3 -il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 3: Clorhidrato de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida.
Se recogió 2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (700 mg) en HCl 4 N en dioxano (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: 5-Bromo-1 H-indol-3-carboxamida.
Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-3-carbonitrilo (10 g) en TFA (160 ml) y ácido sulfúrico (40 ml) se agitó a ta durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 5-bromo-1 H-indol-3-carboxamida.
Etapa 2: 2-(5-Bromo-3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-3-carboxamida (9,8 g, 41,66 mmol), bromoacetato de terc-butilo (6,67 ml, 1,1 equiv) y carbonato de potasio (6,32 g, 1,1 equiv) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se sometió a reflujo durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla de DCM y agua. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 2-(5-bromo-3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Esquem a 4 (se p ro p o rc io n a s o lo con fin e s de re ferencia)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo (211 mg, 1 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (140 mg), carbonato de cesio (391 mg, 2 equiv), DMF (10 ml) y agua (1,0 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (1).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acético (100 mg, 1 equiv) en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,269 ml, 5 equiv), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (263 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© 2,01-2,21 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 4,08-4,21 (m, 1H), 4,61 (t, 1H), 5,47-5,62 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,49-7,62 (m, 5H), 7,77 (m, 1H), 8,21 (s, 1H);19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (rotámero principal)© -126,75, -175,87. LC (Método A):ír= 1,79 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+604.
Esquema 5 (se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo (211 mg), ácido pirimidin-5-ilborónico (82 mg), carbonato de cesio (391 mg, 2 equiv), DMF (9 ml) y agua (1,0 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior), en HCl 4 N-dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1 -(2-((2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (2).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (45 mg, 1 equiv) de la etapa anterior en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,12 ml, 5 equiv), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 1 equivalente) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (118 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 ml 5 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml).La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© 2,11-2,29 (m, 1H), 2,51-2,62 (m, 1H), 3,89-4,08 (m, 1H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,76 (t, 1H), 5,48-5,76 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,23 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,72-7,88 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 8,47 (s, a,1H), 9,15 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,99 (s, 1H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300K): (mayor) 5 -126,69, -175,86. LC (Método A):ír= 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 616.
Esquema 6 (se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316 mg), 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (271 mg), carbonato de cesio (350 mg, 2 equiv), DMF (10 ml) y agua (1,5 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(2-pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (10).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (110 mg, 1 equiv) en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,3 ml), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (110 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (118 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© 1,96 (m, 4H), 2,07­ 2,25 (m, 1H), 2,49-2,62 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,78 -3,92 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,45-5,51 (m, 1H), 5,58-5,69 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,21 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 4H), 7,53-7,69 (m, 4H), 7,95 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,97 (s, 1 H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300K): (rotámero principal)© -126,70, -175,88. LC (Método A):ír= 2,33 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 685.
Esquema 7 (se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (211 mg), ácido 6-fluoropiridin-3-ilborónico (135 mg), carbonato de cesio (350 mg, 2 equiv), DMF (9 ml) y agua (1,0 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior), en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1 -(2-((2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (12).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il) acético (110 mg, 1 equiv) en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,3 ml), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (110 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (118 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)5 2,10-2,32 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 1H), 3,88-4,06(m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,95-5,74 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,21 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,31 -7,48 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,98 (s, 1 H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300K): (rotámero principales -125,25, -175,87. LC (Método A):ír= 2,43 min. Lc /MS (EI) m/z: [M H]+633.
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: 3-((6-Bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1 R,3S,5R)-terc-butilo
A una solución helada de ácido (1 R,3S,5R)-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (1,5 g) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (998 mg, 1,1 equiv) con agitación. Se continuó con la agitación durante 3 h a esta temperatura y después se añadió 6-bromopiridin-2-amina sólida (1,3 g, 1,1 equiv), seguida de DIEA (3,34 ml, 3 equiv). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con hexanos/EtOAc) para proporcionar (1 R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: Clorhidrato de (1 R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Se recogió (1R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en HCl 4 N en dioxano (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Esquema 9 (se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000043_0002
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (211 mg), ácido pirimidin-5-il borónico (135 mg), carbonato de cesio (350 mg, 2 equiv), DMF (9 ml) y agua (1,0 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((7fí,3S,5fí)-3-((6-Bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il-2-oxoetil)5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (4).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (110 mg) de la etapa anterior en DMF (20 ml) y se añadió DIEA (0,3 ml), seguida de la adición de clorhidrato de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (126 mg) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (350 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© 0,75 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,16-2,35 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,68-7,88 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 10,76 (s, 1H); LC (Método A):Tr= 1,42 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+561.
Esquema 10 {se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(2-pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316 mg), 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina ( 271 mg), carbonato de cesio (350 mg), DMF (10 ml) y agua (1,5 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((7R,3S,5R)-3-((6-Bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il-2-oxoetilo)5-((2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5 -il)-1 H-indazol-3-carboxamida (11).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (131 mg) de la etapa anterior en DMF (20 ml) y se añadió DIEA (0,25 ml), seguida de la adición de clorhidrato de (1 R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (110 mg) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (240 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionó 11. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)50,74 (m, 1 H), 1,01 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 5H), 2,13-2,38 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,64-7,72 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 10,75 (s, 1H); LC (Método A):ír= 1,82 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+630.
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: (2S, 4R)-2-((6-Bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de 1 -terc-butilo
A una solución helada de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1,59 g) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (998 mg, 1,1 equiv) con agitación. Se continuó con la agitación durante 3 h a esta temperatura y después se añadió 6-bromopiridin-2-amina sólida (1,3 g, 1,1 equiv), seguida de DIEA (3,34 ml, 3 equiv). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Después la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con hexanos/EtOAc) para proporcionar (2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de 1 -terc-butilo.
Etapa 2: Clorhidrato de (2S,4R)-W-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida.
Se recogió (2S, 4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de 1 -terc-butilo (1,5 g) en HCl 4 N en dioxano (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Esquema 12 (se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (316 mg), ácido (4-morfolinofenil)borónico (224 mg), carbonato de cesio (585 mg, 2 equiv), DMF (20 ml) y agua (2 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (45 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1 -(2-((2S,4R)-2-((6-Bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-(4-morfofenil)-1 H-indazol-3-carboxamida (3).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acético (177 mg, 1 equiv) de la etapa anterior en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,25 ml), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (118 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (248 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después la mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© 2,07-2,22 (m, 1H), 2,49-2,61 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 4H), 3,86-4,09 (m, 1H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,66 (t, J = 8,4Hz, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 5,58-5,70 (m, 2H), 7,04 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,35-7,52 (m, 1H), 7,50-7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,99 (s, 1 H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300K): (mayor) 5 -175,70. LC (Método A):fa= 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+650.
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: 3-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)2-azabiciclo [3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-tercbutilo.
A una solución helada de ácido (1R,3S,5R)-terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (1,13 g) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (731 mg, 1,1 equiv) con agitación. Se continuó con la agitación durante 3 h a esta temperatura y después se añadió clorhidrato de 2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina sólido (1,3 g, 1 equiv), seguido de DIEA (2,45 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con hexanos/EtOAc) para proporcionar (1 R,3S,5R)-3-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: Clorhidrato de (7R,3S,5R)-W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Se recogió (1 R,3S,5R)-3-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tercbutilo (700 mg) en HCl 4 N en dioxano (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Esquema 14 (se proporciona so lo con fines de referencia)
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: 2-(3-Carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo (211 mg), ácido pirimidin-5-ilborónico (82 mg), carbonato de cesio (391 mg, 2 equiv), DMF (9 ml) y agua (1,0 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético.
Se recogió 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (en bruto de la reacción anterior) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((1R, 3S, 5R)-3-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (6).
Se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (131 mg, 1 equiv) de la etapa anterior en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,33 ml, 5 equiv), seguida de la adición de clorhidrato de (1R,3S,5R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (131 mg, 1 equiv) a 5 °C. A continuación, se añadió lentamente HATU (350 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después la mezcla de reacción se añadió a agua (25 ml 5 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)5 0,73 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,35-7,58 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,72-7,84 (m, 4H), 8,47(s, 1H), 9,72 (s, 1 H);19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (mayor) 5 -126,54. LC (Método A):ír= 1,96 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Etapa 1: 5-Cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4]piridina.
A una solución de 5-cloro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (15 g, 1 equiv) en DMF (150 ml) se añadió yodo (37,2 g, 1,5 equiv) e hidróxido de potasio (13,7 g, 2,5 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h y después se diluyó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (250 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron. El sólido obtenido (15 g) se suspendió con MTBE, se filtró y se secó.
Etapa 2: 2-(5-Cloro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4]piridin-1 -il)acetato de terc-butilo.
A una mezcla de 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4]piridina (14 g, 1 equiv) y carbonato de potasio (8,3 g, 1,2 equiv) en DMF (140 ml) se añadió gota a gota bromoacetato de terc-butilo (8,9 ml, 1,2 equiv) a ta y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc; los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material obtenido se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3: 2-(5-Cloro-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-cloro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4]piridin-1 -il)acetato de terc-butilo (12,5 g, 1 equiv), Zn(CN)2 (4,5 g, 1,2 equiv), Pd(dppi)CÍ2 (2.6 g, 0,1 equiv.), Pd2(dba)3 (2.9 g, 0,1 equiv), agua (25 ml) y DMF (125 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 4: 2-(3-Carbamoil-5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(5-cloro-3-ciano-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetato de terc-butilo (5,7 g, 1 equiv), acetaldoxima (2,3 g, 2 equiv), Pd(OAc)2 (0.22 g, 0,05 equiv) y PPI13 (0.54 g, 0,1 equiv) en etanol acuoso (143 ml, H2O/EtOH (29 ml/114 ml) se calentó a 90 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g).
Esquema 16 (se proporciona solo con fines de referencia)
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético.
Una mezcla de 2-(3-carbamoil-5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (311 mg, 1 mmol), ácido pirimidin-5-ilborónico (248 mg, 2 mmol), K3 PO4 (634 mg, 3 mmol), dioxano (9 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y se rellenó tres veces con argón. A esta mezcla se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante la noche. Se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) adicional a la solución y la reacción se mantuvo a 85 °C durante 24 h adicionales. La reacción se enfrió a ta y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo remanente se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se descartó y la fase acuosa se evaporó a sequedad. El sólido remanente se cargó en una almohadilla de gel de sílice y se lavó con metanol. La solución metanólica se concentró y se coevaporó con tolueno. El sólido obtenido se secó a alto vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (19)
A una mezcla de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acético (77 mg, 0,26 mmol), HATU (120 mg, 0,32 mmol, 1,2 equiv), clorhidrato de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (96 mg, 0,26 mmol) y DMF (2,5 ml) se añadió DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a ta y después los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo remanente se sometió a HPLC preparativa para proporcionar 40,9 mg del producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)5 2,17-2,25 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 1H), 3,86-3,99 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,65-5,84 (m, 2H), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,50­ 7,58 (m, 1H), 7,83-7,92 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,95 (s, 1H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300K): (rotámero principal)5 -126,77, -175,85. Lc (Método A):fa= 2,47 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+617.
Esquem a 17 (se p ropo rc ion a solo con fines de re ferencia)
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Etapa 1: 2-(3-Acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo.
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (351 mg, 1 equiv), ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (230 mg, 1,5 equiv), carbonato de cesio (650 mg, 2 equiv), DMF (15 ml) y agua (1,5 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. A continuación, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg, 0,05 equivalentes) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético.
Se recogió 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo bruto (anterior) en HCl 4 N en dioxano (20 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (27).
Se disolvió ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (100 mg, 1 equiv) de la etapa anterior en DMF (10 ml) y se añadió DIEA (0,269 ml, 5 equiv), seguida de la adición de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente HATU (263 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. La mezcla de reacción se añadió a agua (50 ml 10 g NaCl) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml).La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH) para proporcionar 27. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)5 2,13-2,3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 4H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37-7,61 (m, 7H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,88 (s 1H), 8,97 (s 1H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300 K): (rotámero principal)© -126,64, - 175,79. LC (Método A):ír= 2,16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+644.
Esquema18: (2S,4R -1- 2-(3-acetil-5- 4-acetilpiperazin-1-il)1H-il)acetil -N-(2 -cloro-2-fluoro-[1,1 -bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidm-2carboxamida (16) (se proporciona solo con fines de referencia)
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Etapa 1: 1-(5-Bromo-1H-indol-3-il)etanona
Se preparó 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona a partir de 5-bromoindol según el procedimiento de MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424).
Etapa 2: 2-(3-Acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo
Una mezcla de 1 -(5-bromo-1 H-indol-3-il)etanona (3,9 g, 16,4 mmol), bromoacetato de terc-butilo (2,63 ml (18,02 mmol) y carbonato de potasio (2,50 g, 18,02 mmol) en acetonitrilo anhidro (80 ml) se sometió a reflujo durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de DCM y agua (100 ml:100 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml). Finalmente, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se agitó con 50 ml de heptano durante 30 min, se enfrió en un baño de hielo y el sólido se filtró, se lavó con heptano frío (10 ml). El sólido se secó a alto vacío para proporcionar 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (5,6 g).
Etapa 3: 4-(3-Acetil-1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (379 mg), piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (223 mg, 1,2 equiv), carbonato de cesio (489 mg, 1,4 equiv), (S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftilo (40 mg) y tolueno (8 ml) se purgó con argón durante 5 min. Después se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (40 mg) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc en gradiente de hexanos) para proporcionar 4-(3-acetil-1 -(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il) piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (89 mg).
Etapa 4: sal TFA de 2-(3-acetil-5-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo
Se recogió 4-(3-acetil-1-(2-(terc-butoxi)-oxoetil-1H-indol-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg) en TFA al 5% (0,5 ml) en DCM (10 ml) a 0-5 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 24 h. Después se eliminó el disolvente a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. Etapa 5: 2-(3-Acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo
La sal TFA de 2-(3-acetil-5-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo de la etapa 4 se disolvió en DCM (4 ml) y DIEA (0,14 ml, exceso), operación seguida de la adición de AcCl (0,02 ml, 1 equiv) a 0-5 2C. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (4 ml). La capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera (15 ml), se secó (Na2SO4), y se evaporó a sequedad a presión reducida. El material remanente se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 6: Ácido 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acético
Se disolvió 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo de la etapa anterior en DCM (5 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Después se eliminó el disolvente a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 7: (2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acético de la etapa 6 en DMF (5 ml) se añadió DIEA (0,13 ml, 3 equiv), seguida de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (108 mg, 1,1 equiv). Después se añadió lentamente HATU (120 mg, 1,2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna (eluida con DCM/CH3OH) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds, 300 K): (rotámero principal)© 2,18 (s, 3H), 2,24-2,41 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 4H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3,91-4,09 (m, 1H), 4,16-4,27 (m, 1 H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,45-5,61 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,86­ 7,90 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 8,12 (s, 1H),;19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300 K): (rotámero principal)© -128,56, -178,51. LC (Método A):ír= 2,30 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+664.
Esquema 19: (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(4-(meti!sulfoml)piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2 -cloro-2-fluoro-[1,1 -bifenill-3-il)-4-fluoropirrolidm-2-carboxamida (33) (se proporciona solo con fines de referencia)
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Etapa 1: 2-(3-Acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo
La sal TFA de 2-(3-acetil-5-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (90 mg) se disolvió en DCM (4 ml). A esta solución se añadió DIEA (0,14 ml) seguida de cloruro de metilsulfonilo (0,06 ml) a 0-5 °C. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (4 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (15 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad a presión reducida. El material remanente se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acético
Se disolvió 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo en DCM (5 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El material remanente se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: (2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(4-(metilsullonil)piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acético en DMF (5 ml) se añadió DIEA (0,17 ml, 4 equiv), seguida de clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (102 mg, 1,1 equiv). Después se añadió lentamente HATU (120 mg, 1,2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© 2,18 (s, 3H), 2,27-2,42 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,52 (m, 8H), 3,95-4,29 (m, 2H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,42-5,63 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,15 (s, 1H);19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)© -128,49, -178,41. Lc (Método A):ír= 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+698.
Esquema 20: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)
1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2 -cloro-2-fluoro-[1,1 -bifenil]-3-il)-4-f[uoropirroMdin-2-carboxamida (28) (se proporciona solo con fines de referencia)
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Etapa 1: 2-(3-Acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (113 mg, 0,32 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (80 mg, 0,32 mmol), carbonato de cesio (209 mg, 0,64 mmol) y DMF (10 ml) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0,016 mmol) en atmósfera de argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acético
Se recogió 2-(3-acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo en HCl 4 N en dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 4 h. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(3-acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acético (100 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (110 mg, 0,29 mmol) de una forma similar a la descrita anteriormente para (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (rotámero principal)5 2,05-2,07 (s, 3H), 52,31-2,38 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 3H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,01-4,31 (m, 4H), 4,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28-5,50 (m, 2H), 5,64 (d, J = 52,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,41-7,68 (m, 6H), 8,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,05 (s, 1H);19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300 K): (rotámero principal)5 -126,64, -175,81. LC (Método A):ír= 2,07 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+659.
Ejemplo 6. Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula I
La tabla 1 muestra compuestos ilustrativos de Fórmula I con datos de caracterización. Se usó el ensayo del Ejemplo 7 para determinar las CI50 de los compuestos. También están disponibles otros ensayos estándar de inhibición del factor D. Se utilizan tres *** para denotar compuestos con una CI50 inferior a 1 micromolar; dos ** indican compuestos con una CI50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * denota compuestos con una CI50 superior a 10 micromolar. Los compuestos marcados con f se proporcionan con fines de referencia.
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 Ejemplo 7. Ensayo de factor D humano
Se incuba factor D humano (purificado a partir de suero humano, Complement Technology, Inc.) a una concentración final de 80 nM con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones durante 5 minutos a temperatura ambiente en Tris 50 mM, NaCl 1 M, pH 7,5. Se añaden un sustrato sintético Z-L-Lys-SBzl y DTNB (reactivo de Ellman) a concentraciones finales de 100 pM cada uno. El aumento de color se registra a DO405 nm en una microplaca en modo cinético a lo largo de un periodo de 30 minutos con puntos temporales de 30 segundos en un espectrofluorímetro. Los valores de CI50 se calculan mediante regresión no lineal a partir del porcentaje de inhibición de la actividad del factor D del complemento en función de la concentración del compuesto de ensayo.
Ejemplo 8. Ensayo de hemólisis
El ensayo de hemólisis se ha descrito anteriormente por G. Ruiz-Gómez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. En el ensayo, se lavan glóbulos rojos (RBC), eritrocitos de conejo (adquiridos de Complement Technologies), usando tampón GVB (gelatina al 0,1%, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, NaN3 al 0,025%, pH 7,3) más Mg-EGTA final 10 mM. Las células se utilizan a una concentración de 1 x 108 células/ml. Antes del ensayo de hemólisis, se determina la concentración óptima de suero humano normal (NHS) necesaria para lograr una lisis del 100% de los eritrocitos de conejo mediante valoración. Se incuba NHS (Complement Technologies) con inhibidor durante 15 min a 37 °C, se añaden eritrocitos de conejo en tampón y se incuban durante 30 min adicionales a 37 °C. El control positivo (100% de lisis) consiste en suero y RBC y el control negativo (0% de lisis) en tampón Mg-EGTA y RBC solamente. Las muestras se centrifugan a 2000 g durante 5 min y se recogen los sobrenadantes. La densidad óptica del sobrenadante se supervisa a 405 nm utilizando un espectrofotómetro UV/visible. El porcentaje de lisis en cada muestra se calcula con respecto al control positivo (100% de lisis).
Ejemplo 9. Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula I
Tabla 2
Los compuestos que no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones se proporcionan solo con fines de referencia.
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La presente memoria descriptiva se ha descrito con referencia a formas de realización de la invención. No obstante, un experto en la técnica apreciará que se pueden realizar diversas modificaciones y cambios sin apartarse del alcance de la invención tal como se establece en las reivindicaciones siguientes. En consecuencia, la memoria descriptiva se debe considerar en un sentido ilustrativo más que restrictivo, y se prevé que todas las modificaciones de este tipo estén incluidas dentro del alcance de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto:
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o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el factor D del complemento en un sujeto humano, en el que el trastorno se selecciona de entre efectos inflamatorios de la sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), lesión por isquemia/reperfusión (lesión por I/R), psoriasis, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico (LES), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), angioedema hereditario, esclerosis múltiple, traumatismo, lesión por quemadura, síndrome de fuga capilar, obesidad, diabetes, demencia de Alzheimer, apoplejía, esquizofrenia, epilepsia, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, retinopatía diabética, asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), fibrosis quística, infarto de miocardio, nefritis lúpica, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ateroesclerosis, rechazo de trasplante, prevención de pérdida fetal, reacciones a biomateriales, glomerulonefritis C3, aneurisma aórtico abdominal, neuromielitis óptica (NMO), vasculitis, trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesión térmica, miocarditis, afecciones por reperfusión postisquémica, angioplastia con globo, síndrome post-bomba en derivación cardiopulmonar o derivación renal, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica tras reconstrucción aórtica, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, regeneración tisular y regeneración neuronal, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvo fibrogénico, fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo orgánico, lesión química, lesión por humo, lesión térmica, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis pauci-inmunitaria, inflamación asociada a complejo inmunitario, uveítis, síndrome antifosfolípido, artritis, cardiopatía autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria del intestino, lesiones por isquemia-reperfusión, síndrome de Barraquer-Simons, hemodiálisis, lupus sistémico, lupus eritematoso, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis, enfermedades cutáneas ampollosas, penfigoide cicatricial ocular, MPGN II, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación posoperatoria y oclusión de la vena retiniana.
2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno es artritis reumatoide.
3. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno es esclerosis múltiple.
4. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno es aneurisma aórtico abdominal.
5. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno es miastenia gravis.
6. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno es neuromielitis óptica.
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