JP2016169161A - 新規イミダゾピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等のNav1.7またはNav1.8が関与する病態全般に対する治療薬の提供。【解決手段】下記式(1)[式中、R1は、水素、シアノ、C1−4アルキル等であり、R2およびR3は、各々独立して、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル等であり、R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ等であり、Lは、CR7R8であり、R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−4アルキル等であり、mは、1、2または3である]で表される化合物またはその薬学上許容される塩【選択図】なし
Description
本発明は、イミダゾピリジン骨格を有する新規な化合物またはそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有する、Naチャネル、特にSCN9A(Nav1.7)ならびにSCN10A(Nav1.8)が関与する病態全般に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
電位依存性Naチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にSCN9AおよびSCN10Aが急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られてきた。
SCN9A(Nav1.7)は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなった。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められてきた。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。
SCN10A(Nav1.8)は、後根神経節の小径ニューロン(C繊維)にドミナントに発現するテトロドトキシン(TTX)抵抗性Naチャネルであり、SNSまたはPN3とも呼ばれる。生理的には、C繊維において活動電位を発生させることで侵害受容情報を伝達し、中でも冷痛覚に対しては重要な役割を果たすことがノックアウトマウスの表現型解析等から示唆されている。慢性疼痛病態ではNav1.7と同様、Nav1.8に関しても発現レベルと活性の両方が上昇し、アンチセンス核酸やsiRNA投与により神経障害性疼痛あるいは炎症性疼痛モデル動物が示す痛覚過敏およびアロディニアが減弱することが報告されている(非特許文献3、4)。更に、臨床においても、小径繊維ニューロパチー患者の一部にNav1.8の機能獲得変異が発見されており、これらの変異がDRGニューロンの興奮性を高めることが確かめられている(非特許文献5)。
従って、Nav1.7あるいはNav1.8の阻害剤、好ましくは両サブタイプを阻害する化合物は、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症および発作性激痛症などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられた。さらにNav1.7およびNav1.8が非神経組織や中枢神経系にはほとんど発現しないことから、Nav1.7あるいはNav1.8、好ましくは両サブタイプを選択的に阻害する薬剤は、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられた。
SCN9A(Nav1.7)は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなった。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められてきた。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。
SCN10A(Nav1.8)は、後根神経節の小径ニューロン(C繊維)にドミナントに発現するテトロドトキシン(TTX)抵抗性Naチャネルであり、SNSまたはPN3とも呼ばれる。生理的には、C繊維において活動電位を発生させることで侵害受容情報を伝達し、中でも冷痛覚に対しては重要な役割を果たすことがノックアウトマウスの表現型解析等から示唆されている。慢性疼痛病態ではNav1.7と同様、Nav1.8に関しても発現レベルと活性の両方が上昇し、アンチセンス核酸やsiRNA投与により神経障害性疼痛あるいは炎症性疼痛モデル動物が示す痛覚過敏およびアロディニアが減弱することが報告されている(非特許文献3、4)。更に、臨床においても、小径繊維ニューロパチー患者の一部にNav1.8の機能獲得変異が発見されており、これらの変異がDRGニューロンの興奮性を高めることが確かめられている(非特許文献5)。
従って、Nav1.7あるいはNav1.8の阻害剤、好ましくは両サブタイプを阻害する化合物は、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症および発作性激痛症などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられた。さらにNav1.7およびNav1.8が非神経組織や中枢神経系にはほとんど発現しないことから、Nav1.7あるいはNav1.8、好ましくは両サブタイプを選択的に阻害する薬剤は、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられた。
また、排尿障害においては、その主症状である頻尿はNav1.8の感作を介したC繊維の過活動に起因すること、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路からの求心性知覚神経路の機能異常が関与しており、Naチャネル阻害による膀胱からのC線維知覚神経の抑制が奏効することが示唆されている(非特許文献6)。従って、Nav1.8を阻害する薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬または予防薬となることが期待される。
一方、通常ではC繊維にしか認められないNav1.8が、多発性硬化症患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与することが報告されている(非特許文献7)。従って、Nav1.8阻害薬は、多発性硬化症において、Nav1.8発現に伴う小脳神経の異常発火によって誘発される運動失調などの症状に対する、初めての治療薬または予防薬となることが期待される。
一方、通常ではC繊維にしか認められないNav1.8が、多発性硬化症患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与することが報告されている(非特許文献7)。従って、Nav1.8阻害薬は、多発性硬化症において、Nav1.8発現に伴う小脳神経の異常発火によって誘発される運動失調などの症状に対する、初めての治療薬または予防薬となることが期待される。
特許文献1には、カリウムチャネル拮抗薬に関する化合物が具体的に開示されている。該特許文献に記載の化合物は、具体的には下記式(A)で表されるように、6員環上の置換基として窒素原子のα位にメトキシのみを有するのが構造的特徴である。一方、本発明化合物は6員環上の窒素原子のα位にメトキシのみを有する化合物を含まない点において相違する。また、該特許文献1には本発明を示唆する記載は一切なされていない。
Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013
Nat Commun. 3: 791, 2012
Brain Res Rev. 60: 65, 2009
Pain Med. 12: S93, 2011
Proc Natl Acad Sci USA. 109: 19444, 2012
Neurourol Urodyn. 29: 128, 2010
Ann Neurol. 71: 186, 2012
本発明の課題は、Nav1.7またはNav1.8が関与する病態全般、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するイミダゾピリジン環を有する2環性化合物またはその医薬として許容される塩が、Nav1.7遺伝子発現細胞およびNav1.8遺伝子発現細胞において、Naチャネルを介した膜電位変化ないしはNaイオン電流そのものを阻害すること、すなわちNav1.7およびNav1.8の両方に対して阻害活性を持つデュアルブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式(1)で表されるイミダゾピリジン化合物又はその薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」、「式(1)で表される化合物」または「式(1)の化合物」と称することもある)が提供される。
[項1]下記式(1);
[式(1)中、R1は、水素、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2);
[式(2)中、Zは、単結合、−O−、−S−、−SO2−、−NR6−、−N(COR6)−または−N(SO2R6)−であり、
dおよびeは、Zが単結合であるとき、各々独立して、1、2または3であり、Zが−O−、−S−、−SO2−、−NR6−、−N(COR6)−または−N(SO2R6)−であるとき、各々独立して、2または3であり、
fは、1、2または3であり、fが2または3であるとき、R5は、各々独立であり、
R5は、上記式(2)で表される環状基上の炭素原子に結合し、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R5が2個以上存在するときに、2または3個のR5は、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成してもよく、
R6は、C1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]で表される環を形成してもよく、
R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(該アルケニルおよび該アルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R4aがC1−4アルコキシ基である場合、R4bおよびR4cは、少なくとも1つが水素ではなく、
Lは、CR7R8であり、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mは、1、2または3であり、mが2または3であるとき、Lは互いに独立である。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項2]R1が、水素、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3の少なくとも1つが水素ではなく、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキル、該アリールアルコキシおよび該アリールアミノにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(該アルケニルおよびアルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R4a、R4bおよびR4cは、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシまたは(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)のいずれかである、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2およびR3の少なくとも1つが水素ではなく、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキル、該アリールアルコキシおよび該アリールアミノにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(該アルケニルおよびアルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R4a、R4bおよびR4cは、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシまたは(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)のいずれかである、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項3]置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいC1−4アルキルチオにおける置換基が、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシであり、
置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の複素環、C1−4アルキルチオまたはC1−4アルキルスルホニルである、
項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の複素環、C1−4アルキルチオまたはC1−4アルキルスルホニルである、
項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項4]置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいC1−4アルキルチオにおける置換基が、フッ素、水酸基またはC1−2アルコキシであり、
置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである、
項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである、
項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項5]R1が、水素、シアノまたはC1−4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲンによって置換されていてもよい)である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項6]R1が、水素である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項7]R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環を形成してもよく、
Zが、単結合、−O−、または−SO2−であり、
fが、1または2であり、
R5が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Zが、単結合、−O−、または−SO2−であり、
fが、1または2であり、
R5が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項8]R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環を形成してもよく、
Zが、単結合であり、
fが、1であり、
R5が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Zが、単結合であり、
fが、1であり、
R5が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項9]R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキルまたは(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項10]R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたはC6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項11]R4cが、水素である、項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項12]R7およびR8が、各々独立して、水素、水酸基またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項13]R7およびR8が、水素である、項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項14]mが、1である、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[項15]以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジエチルアセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチル−N−プロピルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
N−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−[5−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
(2S)−N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミド、および
(2S)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン。
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジエチルアセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチル−N−プロピルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
N−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−[5−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
(2S)−N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミド、および
(2S)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン。
[項16]以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
N−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−[5−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
(2S)−N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミド、および
(2S)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン。
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
N−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−[5−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
(2S)−N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミド、および
(2S)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン。
[項17]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項18]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)、Nav1.8(SCN10A)またはNav1.7およびNav1.8の両方が関与する疾病の治療薬。
[項19]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾病の治療薬。
[項20]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.8(SCN10A)が関与する疾病の治療薬。
[項21]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
[項22]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するNav1.7(SCN9A)、Nav1.8(SCN10A)、またはNav1.7およびNav1.8の両方が関与する疾病の治療薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項23]神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療のための、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[項24]項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
本発明により、新規イミダゾピリジンまたはそれらの医薬として許容される塩を含むNav1.7およびNav1.8のデュアルブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Nav1.7(SCN9A)あるいはNav1.8(SCN10A)、またはその両方が関与する病態全般に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の患者に適用可能である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「C1−6アルキル」とは、「非置換C1−6アルキル」であることを意味する。
また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
「C1−2アルキル」とは、炭素数が1〜2個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−4アルキル」および「C1−6アルキル」とは、それぞれ炭素数が1〜4個および炭素数が1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「C1−2アルキル」としては、メチル、エチル、が挙げられ、「C1−4アルキル」としては、上記に加え、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられ、「C1−6アルキル」としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。また、「C1−8アルキル」とは、炭素数が1〜8個の直鎖上または分岐状の飽和炭化水素基を意味し、C1−6アルキルに加え、n−ヘプチル、n−オクチル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「C1−6アルキル」または「C1−4アルキル」としては、C1−3アルキルが好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。「置換されていてもよいC1−4アルキル」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
「C3−7シクロアルキル」とは、炭素数3〜7個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味し、「C3−10シクロアルキル」とは、炭素数3〜10個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和であるものも含まれる。好ましくは、炭素数3〜6個の「C3−6シクロアルキル」である。「C3−7シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられ、「C3−10シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えてシクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル」および「置換されていてもよいC3−10シクロアルキル」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
前記「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、「C3−7シクロアルキル」と、フェニルまたは5員もしくは6員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する環とが縮環した2環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
「C6−10アリール」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。置換されていてもよいC6−10アリール」における置換基は、下記置換基群[B]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
前記「C6−10アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する5もしくは6員の環、または5〜7員のシクロアルキル環(例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン)とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
(式中、結合位置は、芳香環の炭素原子上であり、化学的に可能な任意の位置である。)
「(C6−10アリール)C1−4アルキル」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたC1−4アルキルを意味し、具体的には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルが挙げられる。(C6−10アリール)C1−4アルキルとしては、通常、フェニルで置換されたC1−4アルキルが挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたC1−2アルキルが挙げられる。
「(C6−10アリール)C1−4アルコキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたC1−4アルコキシを意味し、具体的には、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシが挙げられる。(C6−10アリール)C1−4アルコキシとしては、通常、フェニルで置換されたC1−4アルコキシが挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたC1−2アルコキシが挙げられる。
「5〜12員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する単環式もしくは多環式の芳香族基を意味する。好ましくは5または6員の単環式ヘテロアリールである。「置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール」における置換基は、下記置換基群[B]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
前記5〜12員のヘテロアリールのうち、多環式ヘテロアリールには、単環式へテロアリールと芳香環(例えばベンゼン、ピリジンなど)または非芳香族環(例えばシクロヘキシルなど)とが縮環したものも包含される。「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。中でも好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。
(式中、単環式へテロアリールにおける結合位置は、化学的に可能な任意の位置である。また、多環式へテロアリールにおける結合位置は、ヘテロアリール環上であり、化学的に可能な任意の位置である。)
「3〜7員の複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1個または同一または異なって2〜3個有する、3〜7員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。「3〜7員の複素環」の具体例としては、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。「置換されていてもよい3〜7員の複素環」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
前記「3〜7員の複素環」は、3〜7員の複素環と6員の芳香族炭化水素(例えばベンゼンなど)または6員のヘテロアリール(例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど)との縮合環を包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。「複素環」としては、飽和複素環が好ましく、中でも5員もしくは6員の飽和複素環が好ましい。「置換されていてもよい複素環」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
「C1−2アルコキシ」とは、前記「C1−2アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「C1−4アルコキシ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C1−2アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「C1−4アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「C1−4アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。「置換されていてもよいC1−4アルコキシ」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
「C3−7シクロアルコキシ」とは、前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C3−7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
「C6−10アリールオキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「C6−10アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。
「5〜12員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「5〜12員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。
「C1−4アルキルアミノ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C1−4アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。中でも好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。
「C3−7シクロアルキルアミノ」とは、前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C3−7シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロヘキシルアミノである。
「C6−10アリールアミノ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたアミノ基を意味する。「C6−10アリールアミノ」の具体例としては、例えばフェニルアミノである。
「5〜12員のヘテロアリールアミノ」とは、前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたアミノ基を意味する。「5員〜12員のヘテロアリールアミノ」の具体例としては、例えばピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピラゾリルアミノ等が挙げられ、中でも好ましくはピリジルアミノである。
「C2−6アルケニル」とは、1個以上の二重結合を有する炭素数が2〜6個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは「C2−3アルケニル」である。「C2−6アルケニル」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、クロチル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル等、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。なお、当該「C2−6アルケニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、1−エテニルまたは1−プロペニルが挙げられる。
「C2−6アルキニル」とは、1個以上の三重結合を有する炭素数が2〜6個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは「C2−3アルキニル」である。「C2−6アルキニル」の具体例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。なお、当該「C2−6アルキニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、1−エチニルまたは1−プロピニルが挙げられる。
「C1−4アルキルスルホニル」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「C1−4アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルである。「置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
「C1−4アルキルチオ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「C1−4アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。「置換されていてもよいC1−4アルキルチオ」における置換基は、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。
上記の置換基群[A]および[B]を以下に示す。
[A]:ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ
[B]:ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の複素環、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル
[A]:ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ
[B]:ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の複素環、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル
上記の置換基群[A]として好ましくは、フッ素、水酸基またはC1−2アルコキシであり、[B]として好ましくは、フッ素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである。
前記式(1)で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(1)において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
R1として好ましくは、水素、シアノまたはC1−4アルキル(該アルキルは、同一または異なる1〜3個のハロゲンによって置換されていてもよい)であり、より好ましくは水素である。
R1の好ましい具体例としては、水素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルが挙げられる。
R1の好ましい具体例としては、水素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルが挙げられる。
R2およびR3として好ましくは、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、より好ましくは水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。
R2およびR3の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、3−フルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−メトキシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシルが挙げられ、中でも好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシルである。
また、R2およびR3は一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2);
R2およびR3の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、3−フルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−メトキシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシルが挙げられ、中でも好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシルである。
また、R2およびR3は一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2);
上記式(2)中、dとして、好ましくは1(Zが単結合であるときのみ1を含む)、2または3であり、より好ましくは2または3である。
eとして、好ましくは1(Zが単結合であるときのみ1を含む)、2または3であり、より好ましくは1(Zが単結合であるときのみ1を含む)または2である。
fとして、好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。
Zとして、好ましくは単結合、−O−または−SO2−が挙げられ、より好ましくは単結合が挙げられる。
R5として、好ましくは水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、より好ましくは水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ基(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。
R5の好ましい具体例としては、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシが挙げられ、中でも好ましくは水素、フッ素、メトキシである。
R5が2個以上存在し、2個または3個のR5が、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成する場合、好ましい具体例としては、以下の環が挙げられる。
R5の好ましい具体例としては、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシが挙げられ、中でも好ましくは水素、フッ素、メトキシである。
R5が2個以上存在し、2個または3個のR5が、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成する場合、好ましい具体例としては、以下の環が挙げられる。
上記式(2)で表される環状基の好ましい具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジフルオロアゼチジニル、2−または3−メチルピロリジニル、2−または3−メトキシピロリジニルが挙げられる。
R4a、R4bおよびR4cとして好ましくは、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキルまたは(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、より好ましくは水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたはC6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。
R4a、R4bおよびR4cの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシが挙げられ、中でも好ましくは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニルである。
R4a、R4bおよびR4cの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシが挙げられ、中でも好ましくは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニルである。
R7およびR8として好ましくは、水素、水酸基またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、より好ましくは水素である。
R7およびR8の好ましい具体例としては、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルが挙げられ、好ましくは水素、メチル、メトキシメチルである。
mとして、好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。
R7およびR8の好ましい具体例としては、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルが挙げられ、好ましくは水素、メチル、メトキシメチルである。
mとして、好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。
本発明化合物において、好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物Aが挙げられ、さらに好ましい化合物としては、例えば、化合物Bが挙げられる。
[化合物A]
R1が、水素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロペンチル、3−フルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−メトキシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは4−メトキシシクロヘキシルであるか、R2およびR3が一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環状基を形成し、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェノキシまたは2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシであり、
R5が、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
dおよびeが、各々独立して、1(Zが単結合であるときのみ1を含む)、2または3であり、
fが、1または2であり、
zが、単結合、−O−、−SO2−であり、
R7およびR8が、各々独立して、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはメトキシメチルであり、
mが1または2である化合物またはその薬学的に許容される塩。
[化合物A]
R1が、水素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロペンチル、3−フルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−メトキシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは4−メトキシシクロヘキシルであるか、R2およびR3が一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環状基を形成し、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェノキシまたは2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシであり、
R5が、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
dおよびeが、各々独立して、1(Zが単結合であるときのみ1を含む)、2または3であり、
fが、1または2であり、
zが、単結合、−O−、−SO2−であり、
R7およびR8が、各々独立して、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはメトキシメチルであり、
mが1または2である化合物またはその薬学的に許容される塩。
[化合物B]
R1が、水素であり、
R2およびR3が、各々独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは4−メトキシシクロヘキシルであるか、R2およびR3が一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環状基を形成し、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニルまたは2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニルであり、
R5が、水素、フッ素またはメトキシであり、
dが、2または3であり、
eが、1または2であり、
fが、1であり、
zが、単結合であり、
R7およびR8が、各々独立して、水素原子、メチル基またはメトキシメチル基であり、
mが1である化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1が、水素であり、
R2およびR3が、各々独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは4−メトキシシクロヘキシルであるか、R2およびR3が一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環状基を形成し、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニルまたは2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニルであり、
R5が、水素、フッ素またはメトキシであり、
dが、2または3であり、
eが、1または2であり、
fが、1であり、
zが、単結合であり、
R7およびR8が、各々独立して、水素原子、メチル基またはメトキシメチル基であり、
mが1である化合物またはその薬学的に許容される塩。
化合物(1)の製造方法:
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。
式(1)で表される化合物は、公知化合物から、例えば以下に示す製造法1〜11に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
製造法1:
式(1)で表される化合物のうち、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。また、式(1)の化合物において、R4a、R4bまたはR4cのいずれかがハロゲンであり、置換基の変換が不要な場合は、下記(1−4)の工程を経ないことにより製造される。さらに、R4a、R4bまたはR4cのいずれかが水素であり、置換基の変換が不要な場合は、原料化合物においてX2が水素の化合物を用いて、下記(1−4)の工程を経ないことにより製造される。製造法2〜9においても同様である。
式(1)で表される化合物のうち、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。また、式(1)の化合物において、R4a、R4bまたはR4cのいずれかがハロゲンであり、置換基の変換が不要な場合は、下記(1−4)の工程を経ないことにより製造される。さらに、R4a、R4bまたはR4cのいずれかが水素であり、置換基の変換が不要な場合は、原料化合物においてX2が水素の化合物を用いて、下記(1−4)の工程を経ないことにより製造される。製造法2〜9においても同様である。
[式中、R1、R2、R3、L、およびmは、前記項1に定義されるとおりである。R4AおよびR4Bは、それぞれ前記項1におけるR4a、R4bまたはR4cと同義であり、RaおよびRcは、水素、C1−8アルキル(メチル、エチル、t−ブチル、n−オクチル等)またはベンジルを表し、X1およびX2は、各々独立し、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、R4Dは、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキルアミノ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルを表す。R4D−Y1は、下記工程(1−4)に示す有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物、アミン化合物、金属シアン化物等を表す。]
工程(1−1):
3−ニトロピリジン化合物(s−1)に対して、塩基存在下、アミノ酸エステル化合物を作用させることにより、2−アミノ−3−ニトロピリジン化合物(s−2)を製造することができる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどの無機塩基、または、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常室温から加熱還流下で行われ、好ましくは50℃から200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
3−ニトロピリジン化合物(s−1)に対して、塩基存在下、アミノ酸エステル化合物を作用させることにより、2−アミノ−3−ニトロピリジン化合物(s−2)を製造することができる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert−ブトキシドなどの無機塩基、または、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常室温から加熱還流下で行われ、好ましくは50℃から200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
工程(1−2):
化合物(s−2)のニトロ基をアミノ基に還元することにより2,3−ジアミノピリジン化合物(s−3)を製造することができる。ニトロ基の還元方法としては通常の還元条件が用いられ、例えば接触還元または金属還元等が挙げられる。
化合物(s−2)のニトロ基をアミノ基に還元することにより2,3−ジアミノピリジン化合物(s−3)を製造することができる。ニトロ基の還元方法としては通常の還元条件が用いられ、例えば接触還元または金属還元等が挙げられる。
接触還元を用いる場合、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、または、酸化白金等の触媒の存在下、ニトロ化合物(s−2)と水素を反応させることによりアミノ化合物(s−3)が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、または1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約80℃で行われ、好ましくは20℃から50℃であり、常圧または加圧下に行われる。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
金属還元を用いる場合、ニトロ化合物(s−2)を、(1)鉄、亜鉛またはスズ等の金属、または塩化第一スズ等の金属塩と塩酸、酢酸等の酸との組み合わせ、または(2)鉄または塩化第一スズ単独で反応させることにより、アミノ化合物(s−3)が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約100℃で行われ、好ましくは20℃から80℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
工程(1−3):
2,3−ジアミノピリジン化合物(s−3)に対して、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルやオルト酢酸メチル等のオルトエステル、またはギ酸、酢酸等のカルボン酸を作用させることによりイミダゾピリジン化合物(s−4)を製造することができる。本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われ、溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチルピロリジン−2−オン等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約80℃で行われ、好ましくは20℃から80℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。また、添加剤にp−トルエンスルホン酸や塩酸等の酸を加えてもよく、好ましくは触媒量の添加で反応が行なわれる。
2,3−ジアミノピリジン化合物(s−3)に対して、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルやオルト酢酸メチル等のオルトエステル、またはギ酸、酢酸等のカルボン酸を作用させることによりイミダゾピリジン化合物(s−4)を製造することができる。本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われ、溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチルピロリジン−2−オン等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約80℃で行われ、好ましくは20℃から80℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。また、添加剤にp−トルエンスルホン酸や塩酸等の酸を加えてもよく、好ましくは触媒量の添加で反応が行なわれる。
工程(1−4):
イミダゾピリジン化合物(s−4)に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物(例えばR4D−B(OH)2等)、有機亜鉛化合物(例えばR4D−ZnCl等)、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物(例えばR4D−OH等)、アミン化合物(例えばR4D−NH2等)、金属シアン化物(例えばCuCN等)等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、(s−5)の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムt−ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビス(トリス tert−ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(トリス o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリス o−トリルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム(アセトニトリル)、ビス(トリス o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム、PEPPSITM・IPr((1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン) (3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド)などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、palladium reagents and catalysts, John Wiley & Sons Inc.(2004年)に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約250℃であり、好ましくは約20℃〜約200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
イミダゾピリジン化合物(s−4)に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物(例えばR4D−B(OH)2等)、有機亜鉛化合物(例えばR4D−ZnCl等)、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物(例えばR4D−OH等)、アミン化合物(例えばR4D−NH2等)、金属シアン化物(例えばCuCN等)等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、(s−5)の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムt−ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビス(トリス tert−ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(トリス o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリス o−トリルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム(アセトニトリル)、ビス(トリス o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム、PEPPSITM・IPr((1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン) (3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド)などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、palladium reagents and catalysts, John Wiley & Sons Inc.(2004年)に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約250℃であり、好ましくは約20℃〜約200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
工程(1−5):
化合物(s−5)のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物(s−6)を製造することができる。
本工程を実施するには、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981年)に記載されている方法等が挙げられる。
化合物(s−5)のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物(s−6)を製造することができる。
本工程を実施するには、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981年)に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、アルカリ加水分解または酸加水分解によって、カルボン酸化合物(s−6)へと導くことができる。すなわち、アルカリ加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、0℃から加熱還流の温度範囲で、30分間から48時間反応させることにより、式(s−6)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは20℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。
酸加水分解の場合、塩酸、硫酸等の鉱酸、臭化水素酸−酢酸といった混合物、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、3フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛や塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン溶媒、または水、またはこれらの混合溶媒中、通常、−20℃から加熱還流の温度範囲で、30分間から48時間反応させることにより、式(s−6)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは0℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。
工程(1−6):
カルボン酸化合物(s−6)とアミン化合物を縮合することにより、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。カルボキシル基の活性化方法としては、例えばカルボキシル基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸アジドに変換する方法または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
カルボン酸化合物(s−6)とアミン化合物を縮合することにより、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。カルボキシル基の活性化方法としては、例えばカルボキシル基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸アジドに変換する方法または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
例えば酸ハロゲン化物法を用いる場合、カルボン酸化合物(s−6)と、例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミン化合物またはその塩と反応させることで、アミド化合物(S−7)を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはNMM等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−80℃から加熱還流下で行われ、好ましくは−20℃から10℃である。反応時間は、通常10分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
例えば混合酸無水物法を用いる場合、カルボン酸化合物(s−6)を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物へと変換した後、アミン化合物またはその塩と反応させることにより、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、t−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−80℃から加熱還流下で行われ、好ましくは−20℃から10℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
例えば縮合剤を用いる場合は、カルボン酸化合物(s−6)とアミン化合物またはその塩を、塩基存在下または非存在下に、縮合剤を用いて反応させ、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド等の2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いる場合と同じ溶媒か、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NMM等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常−10℃から加熱還流下で行われ、好ましくは0℃から60℃である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から96時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
製造法2:
製造法1に記載の化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、製造法1に記載の化合物(s−4)を用いて、以下の工程(2−1)から(2−3)に従って製造することもできる。
製造法1に記載の化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、製造法1に記載の化合物(s−4)を用いて、以下の工程(2−1)から(2−3)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(2−1):
本工程は、化合物(s−4)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−8)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−4)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−8)を得る工程である。
工程(2−2):
本工程は、化合物(s−8)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−9)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−8)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−9)を得る工程である。
工程(2−3):
本工程は、化合物(s−9)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。
本工程は、化合物(s−9)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。
製造法3:
製造法2に記載の化合物(s−9)は、製造法1に記載の化合物(s−2)を用いて、以下の工程(3−1)から(3−4)に従って製造することもできる。
製造法2に記載の化合物(s−9)は、製造法1に記載の化合物(s−2)を用いて、以下の工程(3−1)から(3−4)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(3−1):
本工程は、化合物(s−2)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−10)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−2)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−10)を得る工程である。
工程(3−2):
本工程は、化合物(s−10)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−11)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−10)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−11)を得る工程である。
工程(3−3):
本工程は、化合物(s−11)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−12)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−11)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−12)を得る工程である。
工程(3−4):
本工程は、化合物(s−12)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−9)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−12)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−9)を得る工程である。
製造法4:
製造法1に記載の化合物(s−5)は、製造法1に記載の化合物(s−2)を用いて、以下の工程(4−1)から(4−3)に従って製造することもできる。
製造法1に記載の化合物(s−5)は、製造法1に記載の化合物(s−2)を用いて、以下の工程(4−1)から(4−3)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(4−1):
本工程は、化合物(s−2)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−13)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−2)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−13)を得る工程である。
工程(4−2):
本工程は、化合物(s−13)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−14)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−13)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−14)を得る工程である。
工程(4−3):
本工程は、化合物(s−14)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−5)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−14)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−5)を得る工程である。
製造法5:
製造法1に記載の化合物(s−6)は、製造法1に記載の化合物(s−1)を用いて、以下の工程(5−1)から(5−6)に従って製造することもできる。
製造法1に記載の化合物(s−6)は、製造法1に記載の化合物(s−1)を用いて、以下の工程(5−1)から(5−6)に従って製造することもできる。
[式中、R1、R4A、R4B、R4D、R4D−Y1、Rc、L、m、X1およびX2は、製造法1と同義である。RbはC1−4アルキル(メチル、エチル、t−ブチル、イソブチル等)であり、2個のRbが、一緒になって環を形成してもよい。]
工程(5−1):
本工程は、化合物(s−1)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−15)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−1)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−15)を得る工程である。
工程(5−2):
本工程は、化合物(s−15)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−16)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−15)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−16)を得る工程である。
工程(5−3):
本工程は、化合物(s−16)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−17)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−16)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−17)を得る工程である。
工程(5−4):
本工程は、化合物(s−17)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−18)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−17)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−18)を得る工程である。
工程(5−5):
アセタール化合物(s−18)の脱保護反応をおこなうことにより、アルデヒド化合物(s−19)を製造することができる。
本工程を実施するには、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981年)に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、以下のような酸加水分解によってアルデヒド化合物(s−19)へと導くことができる。酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが用いられ、好ましくはトリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸または塩酸が挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−20℃から加熱還流の温度範囲で、反応時間は30分間から48時間反応させることにより、式(s−19)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは0℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。
アセタール化合物(s−18)の脱保護反応をおこなうことにより、アルデヒド化合物(s−19)を製造することができる。
本工程を実施するには、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981年)に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、以下のような酸加水分解によってアルデヒド化合物(s−19)へと導くことができる。酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが用いられ、好ましくはトリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸または塩酸が挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−20℃から加熱還流の温度範囲で、反応時間は30分間から48時間反応させることにより、式(s−19)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは0℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。
工程(5−6):
アルデヒド化合物(s−19)を酸化することにより、カルボン酸化合物(s−6)を製造することができる。本酸化反応には、通常の酸化条件が用いられ、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化反応が挙げられる。中でも次亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化が好ましく、特に次亜塩素酸による酸化が好ましい。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−20℃から50℃の温度範囲で、室温が好ましい。反応時間は通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
アルデヒド化合物(s−19)を酸化することにより、カルボン酸化合物(s−6)を製造することができる。本酸化反応には、通常の酸化条件が用いられ、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化反応が挙げられる。中でも次亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化が好ましく、特に次亜塩素酸による酸化が好ましい。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−20℃から50℃の温度範囲で、室温が好ましい。反応時間は通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
製造法6:
製造法5に記載の化合物(s−18)は、製造法5に記載の化合物(s−15)を用いて、以下の工程(6−1)から(6−3)に従って製造することもできる。
製造法5に記載の化合物(s−18)は、製造法5に記載の化合物(s−15)を用いて、以下の工程(6−1)から(6−3)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法5と同義である。)
工程(6−1):
本工程は、化合物(s−15)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−20)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−15)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−20)を得る工程である。
工程(6−2):
本工程は、化合物(s−20)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−21)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−20)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−21)を得る工程である。
工程(6−3):
本工程は、化合物(s−21)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−18)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−21)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−18)を得る工程である。
製造法7:
製造法1に記載の化合物(s−6)は、製造法1に記載の化合物(s−1)を用いて、以下の工程(7−1)から(7−5)に従って製造することもできる。
製造法1に記載の化合物(s−6)は、製造法1に記載の化合物(s−1)を用いて、以下の工程(7−1)から(7−5)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(7−1):
本工程は、化合物(s−1)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−22)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−1)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−22)を得る工程である。
工程(7−2):
本工程は、化合物(s−22)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−23)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−22)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−23)を得る工程である。
工程(7−3):
本工程は、化合物(s−23)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−24)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−23)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−24)を得る工程である。
工程(7−4):
本工程は、化合物(s−24)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−25)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−24)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−25)を得る工程である。
工程(7−5):
本工程は、化合物(s−25)を用いて、製造法5に記載の工程(5−6)に準じた条件に従い、化合物(s−6)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−25)を用いて、製造法5に記載の工程(5−6)に準じた条件に従い、化合物(s−6)を得る工程である。
製造法8:
製造法7に記載の化合物(s−25)は、製造法7に記載の化合物(s−22)を用いて、以下の工程(8−1)から(8−3)に従って製造することもできる。
製造法7に記載の化合物(s−25)は、製造法7に記載の化合物(s−22)を用いて、以下の工程(8−1)から(8−3)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(8−1):
本工程は、化合物(s−22)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−26)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−22)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−26)を得る工程である。
工程(8−2):
本工程は、化合物(s−26)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−27)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−26)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−27)を得る工程である。
工程(8−3):
本工程は、化合物(s−27)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−25)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−27)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−25)を得る工程である。
製造法9:
製造法1に記載の化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、製造法3に記載の化合物(s−11)を用いて、以下の工程(9−1)から(9−3)に従って製造することもできる。
製造法1に記載の化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、製造法3に記載の化合物(s−11)を用いて、以下の工程(9−1)から(9−3)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(9−1):
本工程は、化合物(s−11)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−28)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−11)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−28)を得る工程である。
工程(9−2):
本工程は、化合物(s−28)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−29)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−28)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−29)を得る工程である。
工程(9−3):
本工程は、化合物(s−29)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。
本工程は、化合物(s−29)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。
製造法10:
製造法9に記載の化合物(s−28)は、製造法4に記載の化合物(s−13)を用いて、以下の工程(10−1)から(10−2)に従って製造することもできる。
製造法9に記載の化合物(s−28)は、製造法4に記載の化合物(s−13)を用いて、以下の工程(10−1)から(10−2)に従って製造することもできる。
(式中の記号は、製造法1と同義である。)
工程(10−1):
本工程は、化合物(s−13)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−30)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−13)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−30)を得る工程である。
工程(10−2):
本工程は、化合物(s−30)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−28)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−30)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−28)を得る工程である。
製造法11:
製造法1に記載の化合物(s−2)は、化合物(s−31)を用いて、以下の工程(11−1)に従って製造することもできる。
製造法1に記載の化合物(s−2)は、化合物(s−31)を用いて、以下の工程(11−1)に従って製造することもできる。
(式中、R4A、R4B、X2、Ra、L、およびmは、製造法1と同義であり、X3は、製造法1におけるX1と同義である。)
工程(11−1):
本工程は、化合物(s−31)および化合物(s−32)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−2)を得る工程である。
本工程は、化合物(s−31)および化合物(s−32)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−2)を得る工程である。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照)、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R.C.Larock著(1989年)等参照)により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式(1)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子を同位体に変換した化合物(例えば、水素を重水素化した化合物や、12Cを14Cに変換した化合物)も包含する。
本明細書における「式(1)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式(1)の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式(1)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物(1)の化合物に変化する化合物を意味する。
「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、N−メチルグルカミン(メグルミン)等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート[1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等との塩が挙げられる。
本発明の化合物の塩は以下の方法などにより取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。
上記で示す製造方法で得られた式(1)の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水等が用いられる。
本発明のイミダゾピリジン環を有する新規化合物またはその医薬として許容される塩は、Nav1.7およびNav1.8の両方を阻害するデュアルブロッカーの特性を有し、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害などが挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛などが挙げられる。また、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経系由来の副作用がない薬剤としては、Nav1.7またはNav1.8の選択的阻害活性を有する化合物がより好ましい。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として10μg〜2g、好ましくは100μg〜1g、更に好ましくは1mg〜200mgを用いることができ、一日一回または数回に分けて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり0.1〜100mg/日、さらに好ましくは0.3〜50mg/日の投与量が挙げられ、一日一回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。またここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
また、本発明化合物は、動物薬としての利用も可能である。
また、本発明化合物は、動物薬としての利用も可能である。
本発明の化合物の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、一日一回または数回(特に一日二ないし三回)に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、薬学的に許容される担体、すなわち医薬製剤用担体と混合して調製された医薬組成物(医薬製剤)の形で投与される。薬学的に許容される担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
本発明の医薬組成物は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常0.01〜50%(w/w)である。本発明の医薬組成物における剤型の具体例を以下に示す。
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の例:本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
例えば錠剤の場合、実施例1の化合物20mg、乳糖100mg、結晶セルロース25mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
例えば錠剤の場合、実施例1の化合物20mg、乳糖100mg、結晶セルロース25mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドンなどのオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドールなどの麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの抗炎症薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜1000重量部用いればよい。
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例および実施例におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノシリカゲルカラムを用いた。逆相カラムクロマトグラフィーは、Gilson preparative HPLC Systemを用いた。HPLCの移動相は0.05%トリフルオロ酢酸水溶液および0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル(1H−NMR)等を用いて行った。1H−NMRは、JNM−LA300(日本電子)またはJNM−AL400(日本電子)を用いて測定した。
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
製造法、参考例および実施例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、Bu:ブチル、Ms:メタンスルホニル、n−:ノルマル、i−:イソ、sec−:セカンダリー、t−またはtert−:ターシャリー、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DBN:1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、NMM:N−メチルモルホリン、HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート、TEMPO:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル、TBDMS:ターシャリーブチルジメチルシリル、WSC・HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩、HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、J:結合定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、dd:二重の二重線、td:三重の二重線、tt:三重の三重線、m:多重線、br:幅広い。
参考例1:
2−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの製造
2−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの製造
工程(i):
化合物I(10.0g)、水素化ナトリウム(5.65g)およびDMF(100mL)の混合物を0℃で30分攪拌した。ヨウ化メチル(4.88mL)を反応混合物に滴下した後、室温にて15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=88/12)で精製し、化合物II(6.57g)を得た。
化合物I(10.0g)、水素化ナトリウム(5.65g)およびDMF(100mL)の混合物を0℃で30分攪拌した。ヨウ化メチル(4.88mL)を反応混合物に滴下した後、室温にて15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=88/12)で精製し、化合物II(6.57g)を得た。
工程(ii):
化合物II(3.0g)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.82g)、酢酸カリウム(2.7g)ビス(ピナコラート)ジボロン(5.7g)および1,4−ジオキサン(55mL)の混合物を80℃で3.5時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=88/12)で精製し、表題化合物III(2.66g)を得た。
化合物II(3.0g)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.82g)、酢酸カリウム(2.7g)ビス(ピナコラート)ジボロン(5.7g)および1,4−ジオキサン(55mL)の混合物を80℃で3.5時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=88/12)で精製し、表題化合物III(2.66g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (12H, s), 3.44 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例1:
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミドの製造
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミドの製造
工程(i):
化合物I−a(12.5g)、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩(10.2g)およびDMF(63mL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(27.5mL)を室温で滴下した。滴下終了後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(300mL)を加え、0℃で30分攪拌した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物II−a(17.3g)を得た。
化合物I−a(12.5g)、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩(10.2g)およびDMF(63mL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(27.5mL)を室温で滴下した。滴下終了後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(300mL)を加え、0℃で30分攪拌した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物II−a(17.3g)を得た。
工程(ii):
化合物II−a(17.3g)、還元鉄(14.5g)、塩化アンモニウム(13.9g)、THF(120mL)、メタノール(60mL)および水(30mL)の混合物を70℃で6時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を水で2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し化合物III−a(15.0g)を得た。
化合物II−a(17.3g)、還元鉄(14.5g)、塩化アンモニウム(13.9g)、THF(120mL)、メタノール(60mL)および水(30mL)の混合物を70℃で6時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を水で2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し化合物III−a(15.0g)を得た。
工程(iii):
化合物III−a(15.0g)、オルトギ酸トリメチル(80mL)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(494mg)の混合物を室温で15時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)で精製し、化合物IV−a(13.0g)を得た。
化合物III−a(15.0g)、オルトギ酸トリメチル(80mL)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(494mg)の混合物を室温で15時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)で精製し、化合物IV−a(13.0g)を得た。
工程(iv)
化合物IV−a(2.00g)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.95g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(370mg)、1,4−ジオキサン(33.0mL)および10%フッ化カリウム水溶液(10.0mL)の混合物を120℃で6.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)で精製し、化合物V−a(2.61g)を得た。
化合物IV−a(2.00g)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.95g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(370mg)、1,4−ジオキサン(33.0mL)および10%フッ化カリウム水溶液(10.0mL)の混合物を120℃で6.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)で精製し、化合物V−a(2.61g)を得た。
工程(v)
化合物V−a(2.61g)および4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(15.0mL)を80℃にて2時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(100mL)を加えた後、0℃で30分間攪拌した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物VI−a(2.04g、)を得た。
化合物V−a(2.61g)および4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(15.0mL)を80℃にて2時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(100mL)を加えた後、0℃で30分間攪拌した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物VI−a(2.04g、)を得た。
工程(vi)
化合物VI−a(500mg)、HBTU(800mg)、ジイソプロピルエチルアミン(120μL)、シクロペンチルアミン(209μL)およびジクロロメタン(15.0mL)の混合物を室温で15時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/クロロホルム=80/20〜0:100)で精製し、表題化合物VII−a(474mg)を得た。
化合物VI−a(500mg)、HBTU(800mg)、ジイソプロピルエチルアミン(120μL)、シクロペンチルアミン(209μL)およびジクロロメタン(15.0mL)の混合物を室温で15時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/クロロホルム=80/20〜0:100)で精製し、表題化合物VII−a(474mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.43 (2H, m), 1.54-1.66 (4H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 4.21 (1H, td, J = 13.4, 7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, br s), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
実施例2:
N−シクロペンチル−2−{6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造
N−シクロペンチル−2−{6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造
工程(i):
実施例1の化合物IV−a(1.60g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物I−b(1.60g)を得た。
実施例1の化合物IV−a(1.60g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物I−b(1.60g)を得た。
工程(ii):
化合物I−b(1.60g)およびシクロペンチルアミン(930μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−b(1.40g)を得た。
化合物I−b(1.60g)およびシクロペンチルアミン(930μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−b(1.40g)を得た。
工程(iii):
化合物II−b(50mg)、2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(44mg)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(11mg)、炭酸セシウム(0.13g)、1,4−ジオキサン(1.2mL)および水(0.40mL)の混合物を100℃で3.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/クロロホルム=80/20〜0:100)で精製し、表題化合物III−b(41mg)を得た。
化合物II−b(50mg)、2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(44mg)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(11mg)、炭酸セシウム(0.13g)、1,4−ジオキサン(1.2mL)および水(0.40mL)の混合物を100℃で3.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/クロロホルム=80/20〜0:100)で精製し、表題化合物III−b(41mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.40 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.50-6.59 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.35-8.38 (1H, m).
実施例3:
N,N−ジメチル−2−{6−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造
N,N−ジメチル−2−{6−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造
工程(i):
実施例1の化合物IV−a(0.41g)および2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.30g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物I−c(0.41g)を得た。
実施例1の化合物IV−a(0.41g)および2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.30g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物I−c(0.41g)を得た。
工程(ii):
化合物I−c(0.26g)、ヨウ化イソプロピル(0.30g)、炭酸カリウム(0.24g)およびアセトン(6.0mL)の混合物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)で精製し、化合物II−c(0.19g)を得た。
化合物I−c(0.26g)、ヨウ化イソプロピル(0.30g)、炭酸カリウム(0.24g)およびアセトン(6.0mL)の混合物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜20/80)で精製し、化合物II−c(0.19g)を得た。
工程(iii):
化合物II−c(0.19g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物III−c(0.16g)を得た。
化合物II−c(0.19g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物III−c(0.16g)を得た。
工程(iv):
化合物III−c(30mg)およびジメチルアミン塩酸塩(13mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物IV−c(26mg)を得た。
化合物III−c(30mg)およびジメチルアミン塩酸塩(13mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物IV−c(26mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.04 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.59-4.65 (1H, m), 5.18 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
実施例4:
2−(6−シクロヘキシル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−シクロペンチルアセトアミドの製造
2−(6−シクロヘキシル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−シクロペンチルアセトアミドの製造
工程(i):
実施例2の化合物II−b(80mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(6.3mg)および臭化(シクロヘキシル)亜鉛(0.5mol/L THF溶液 2.5mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて15時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/クロロホルム=80/20〜0:100)で精製し、表題化合物I−d(13mg)を得た。
実施例2の化合物II−b(80mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(6.3mg)および臭化(シクロヘキシル)亜鉛(0.5mol/L THF溶液 2.5mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて15時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/クロロホルム=80/20〜0:100)で精製し、表題化合物I−d(13mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.54 (10H, m), 1.84-1.97 (8H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.61 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.26 (1H, s).
実施例5:
N−tert−ブチル−2−(6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)アセトアミドの製造
N−tert−ブチル−2−(6−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)アセトアミドの製造
工程(i):
実施例2の化合物I−b(1.00g)およびtert−ブチルアミン(539μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物I−e(668mg)を得た。
実施例2の化合物I−b(1.00g)およびtert−ブチルアミン(539μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物I−e(668mg)を得た。
工程(ii):
化合物I−e(35mg)、4−トリフルオロメトキシアニリン(44mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(2mg)、ナトリウムブトキシド(35mg)および1,4−ジオキサン(1.2mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下120℃で40分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物II−e(35mg)を得た。
化合物I−e(35mg)、4−トリフルオロメトキシアニリン(44mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(2mg)、ナトリウムブトキシド(35mg)および1,4−ジオキサン(1.2mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下120℃で40分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物II−e(35mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 4.81 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.93-6.95 (2H, m), 7.09-7.11 (2H, m), 7.89-7.90 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.22-8.23 (1H, m)
実施例6〜124:
実施例1〜5の方法と同様にして表1〜14に示す実施例6〜124の化合物を製造した。
実施例1〜5の方法と同様にして表1〜14に示す実施例6〜124の化合物を製造した。
実施例125:
N−シクロペンチル−2−{5−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造
N−シクロペンチル−2−{5−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミドの製造
工程(i):
化合物I−g(2g)、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩(3g)およびジイソプロピルエチルアミン(5.5mL)のN−メチルピロリジン−2−オン(10mL)溶液をマイクロウェーブ照射下100℃で30分間攪拌した。反応液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×2回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒より再結晶して、化合物II−g(2.2g)を得た。
化合物I−g(2g)、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩(3g)およびジイソプロピルエチルアミン(5.5mL)のN−メチルピロリジン−2−オン(10mL)溶液をマイクロウェーブ照射下100℃で30分間攪拌した。反応液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×2回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒より再結晶して、化合物II−g(2.2g)を得た。
工程(ii) :
化合物II−g(2.2g)およびトリエチルアミン(1.5mL)のジクロロメタン(15mL)溶液に臭素(0.33mL)を滴下し1.5時間攪拌した。反応混合液にトリエチルアミン(1.5mL)を加え、さらに臭素(0.5mL)を滴下し1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えた後、ジクロロメタン(15mL×3回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して溶液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物III−g(1.9g)を得た。
化合物II−g(2.2g)およびトリエチルアミン(1.5mL)のジクロロメタン(15mL)溶液に臭素(0.33mL)を滴下し1.5時間攪拌した。反応混合液にトリエチルアミン(1.5mL)を加え、さらに臭素(0.5mL)を滴下し1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えた後、ジクロロメタン(15mL×3回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して溶液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物III−g(1.9g)を得た。
工程(iii) :
化合物III−g(1.9g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物IV−g(2.0g)を得た。
化合物III−g(1.9g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物IV−g(2.0g)を得た。
工程(iv):
化合物IV−g(2.0g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物V−g(1.3g)を得た。
化合物IV−g(2.0g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物V−g(1.3g)を得た。
工程(v):
化合物V−g(200mg)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(130mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物VI−g(190mg)を得た。
化合物V−g(200mg)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(130mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物VI−g(190mg)を得た。
工程(vi):
化合物VI−g(190mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物VII−g(175mg)を得た。
化合物VI−g(190mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物VII−g(175mg)を得た。
工程(vii):
化合物VII−g(50mg)およびシクロペンチルアミン(0.017mL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VIII−g(40mg)を得た。
化合物VII−g(50mg)およびシクロペンチルアミン(0.017mL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VIII−g(40mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.57 (4H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.09 (1H, m), 4.88 (2H, s), 7.78 (4H, s), 8.09 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例126〜127:
実施例125と同様にして、表15に示す実施例126〜127の化合物を製造した。
実施例125と同様にして、表15に示す実施例126〜127の化合物を製造した。
実施例128:
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノンの製造
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノンの製造
工程(i):
化合物I−h(10.0g)を用いて、実施例1の工程(i)と同様の方法に従い、化合物II−h(10.7g、収率72%)を得た。
化合物I−h(10.0g)を用いて、実施例1の工程(i)と同様の方法に従い、化合物II−h(10.7g、収率72%)を得た。
工程(ii):
化合物II−h(10.7g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物III−h(9.0g、収率94%)を得た。
化合物II−h(10.7g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物III−h(9.0g、収率94%)を得た。
工程(iii):
化合物III−h(3.5g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物IV−h(4.1g、quant)を得た。
化合物III−h(3.5g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物IV−h(4.1g、quant)を得た。
工程(iv)
化合物IV−h(4.0g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5.6g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物V−h(4.6g、収率94%)を得た。
化合物IV−h(4.0g)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5.6g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物V−h(4.6g、収率94%)を得た。
工程(v)
化合物V−h(4.6g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物VI−h(3.0g、収率78%)を得た。
化合物V−h(4.6g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物VI−h(3.0g、収率78%)を得た。
工程(vi)
化合物I−h(3.0g)およびピロリジン(1.5mL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VII−h(1.75g、収率50%)を得た。
化合物I−h(3.0g)およびピロリジン(1.5mL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VII−h(1.75g、収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.72 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.73 (3H, m), 8.16 (3H, m), 8.30 (1H, s).
実施例129〜235:
実施例128と同様にして、表16〜25に示す実施例129〜235の化合物を製造した。
実施例128と同様にして、表16〜25に示す実施例129〜235の化合物を製造した。
実施例237:
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノンの製造
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノンの製造
工程(i):
実施例128の化合物IV−h(534mg)、酢酸パラジウム(24mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(62mg)、リン酸カリウム(850mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.0g)およびトルエン(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で1時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、化合物I−i(1.1g)を得た。
実施例128の化合物IV−h(534mg)、酢酸パラジウム(24mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(62mg)、リン酸カリウム(850mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.0g)およびトルエン(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で1時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、化合物I−i(1.1g)を得た。
工程(ii)
化合物I−i(1.1g)、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(904mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(347mg)、10%フッ化カリウム水溶液(2.4mL)および1,4−ジオキサン(6.4mL)の混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、化合物II−i(656mg)を得た。
化合物I−i(1.1g)、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(904mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(347mg)、10%フッ化カリウム水溶液(2.4mL)および1,4−ジオキサン(6.4mL)の混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、化合物II−i(656mg)を得た。
工程(iii)
化合物II−i(656mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物III−i(394mg)を得た。
化合物II−i(656mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物III−i(394mg)を得た。
工程(iv)
化合物III−i(48mg)およびピロリジン(20μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物IV−i(23.7mg)を得た。
化合物III−i(48mg)およびピロリジン(20μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物IV−i(23.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-1.97 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.83 Hz), 5.13 (2H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.33 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.93 (1H, s).
実施例238:
2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
工程(i):
4−フルオロフェノール(2.0g)、炭酸セシウム(9.8g)およびN−メチルピロリジン−2−オン(45mL)の混合物に、実施例128の化合物II−h(4.3g)のN−メチルピロリジン−2−オン(30mL)溶液を室温にて滴下し1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−j(4.7g)を得た。
4−フルオロフェノール(2.0g)、炭酸セシウム(9.8g)およびN−メチルピロリジン−2−オン(45mL)の混合物に、実施例128の化合物II−h(4.3g)のN−メチルピロリジン−2−オン(30mL)溶液を室温にて滴下し1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−j(4.7g)を得た。
工程(ii):
化合物I−j(10.7g)、10% Pd/C(2.4g)およびメタノール(100mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、化合物II−j(3.1g)を得た。
化合物I−j(10.7g)、10% Pd/C(2.4g)およびメタノール(100mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、化合物II−j(3.1g)を得た。
工程(iii):
化合物II−j(3.1g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−j(4.1g)を得た。
化合物II−j(3.1g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−j(4.1g)を得た。
工程(iv)
化合物III−j(4.1g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−j(1.3g)を得た。
化合物III−j(4.1g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−j(1.3g)を得た。
工程(v)
化合物IV−j(72mg)およびピロリジン(41μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物V−j(76mg)を得た。
化合物IV−j(72mg)およびピロリジン(41μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物V−j(76mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.84 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 3.37-3.42 (4H, m), 4.80 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.99-7.10 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.78 Hz), 8.05 (1H, s).
実施例239〜250:
実施例238と同様にして、表26に示す実施例239〜250の化合物を製造した。
実施例238と同様にして、表26に示す実施例239〜250の化合物を製造した。
実施例251:
2−{5−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
2−{5−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
工程(i):
化合物I-h(10.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(26.0mL)およびジクロロメタン(100mL)の混合物に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(6.7mL)を0℃にて滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−k(11.9g)を得た。
化合物I-h(10.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(26.0mL)およびジクロロメタン(100mL)の混合物に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(6.7mL)を0℃にて滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−k(11.9g)を得た。
工程(ii):
4−フルオロベンジルアルコール(970μL)およびTHF(40mL)の混合物を0℃に冷却後、水素化ナトリウム(600mg)を加え、室温にて30分攪拌した。反応液に化合物I−k(1.3g)のTHF(10mL)溶液を室温にて滴下し、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物II−k(1.2g)を得た。
4−フルオロベンジルアルコール(970μL)およびTHF(40mL)の混合物を0℃に冷却後、水素化ナトリウム(600mg)を加え、室温にて30分攪拌した。反応液に化合物I−k(1.3g)のTHF(10mL)溶液を室温にて滴下し、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物II−k(1.2g)を得た。
工程(iii):
化合物II−k(3.6g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物III−k(3.0g)を得た。
化合物II−k(3.6g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物III−k(3.0g)を得た。
工程(iv):
化合物III−k(3.0g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物IV−k(3.3g)を得た。
化合物III−k(3.0g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物IV−k(3.3g)を得た。
工程(v)
化合物IV−k(3.3g)および5mol/L塩酸(25mL)の混合物を60℃にて1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、析出物をろ取し、化合物V−k(1.9g)を得た。
化合物IV−k(3.3g)および5mol/L塩酸(25mL)の混合物を60℃にて1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、析出物をろ取し、化合物V−k(1.9g)を得た。
工程(vi)
化合物V−k(713mg)、亜塩素酸ナトリウム(904mg)、リン酸ニ水素ナトリウム・一水和物(888mg)、2−メチル−2−ブテン(1.3mL)、tert−ブタノール(18mL)、アセトニトリル(3mL)および水(6mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加えてpH=6とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、化合物VI−k(490mg)を得た。
化合物V−k(713mg)、亜塩素酸ナトリウム(904mg)、リン酸ニ水素ナトリウム・一水和物(888mg)、2−メチル−2−ブテン(1.3mL)、tert−ブタノール(18mL)、アセトニトリル(3mL)および水(6mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加えてpH=6とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、化合物VI−k(490mg)を得た。
工程(vii)
化合物VI−k(45mg)およびピロリジン(25μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VII−k(43.2mg)を得た。
化合物VI−k(45mg)およびピロリジン(25μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VII−k(43.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-1.93 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.83 Hz), 4.93 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.03 (1H, s).
実施例252〜266:
実施例251と同様にして、表27〜28に示す実施例252〜266の化合物を製造した。
実施例251と同様にして、表27〜28に示す実施例252〜266の化合物を製造した。
実施例267:
2−[5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
2−[5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
工程(i):
実施例128の化合物IV−h(1.0g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物I−m(722mg)を得た。+
実施例128の化合物IV−h(1.0g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物I−m(722mg)を得た。+
工程(ii):
化合物I−m(700mg)およびピロリジン(0.4ml)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−m(340mg)を得た。
化合物I−m(700mg)およびピロリジン(0.4ml)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−m(340mg)を得た。
工程(iii):
化合物II−m(30mg)および4−フルオロフェニルボロン酸(28mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物III−m(16mg)を得た。
化合物II−m(30mg)および4−フルオロフェニルボロン酸(28mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物III−m(16mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (2H, tt, J = 6.9, 6.9 Hz), 2.09 (2H, tt, J = 6.9, 6.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.11 (2H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, s).
実施例268〜273:
実施例267と同様にして、表29に示す実施例268〜273の化合物を製造した。
実施例267と同様にして、表29に示す実施例268〜273の化合物を製造した。
実施例274:
2−{5−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
2−{5−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
工程(i):
実施例267の化合物II−m(50mg)、4−フルオロエチニルベンゼン(145mg)、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム(9mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(30mg)、トリエチルアミン(0.5ml)およびアセトニトリル(0.5ml)を混合し、80℃にて9時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)により精製して表題化合物I−n(30mg)を得た。
実施例267の化合物II−m(50mg)、4−フルオロエチニルベンゼン(145mg)、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム(9mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(30mg)、トリエチルアミン(0.5ml)およびアセトニトリル(0.5ml)を混合し、80℃にて9時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)により精製して表題化合物I−n(30mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.08 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.09 (2H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, s).
実施例275:
2−[5−(4−フルオロベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
2−[5−(4−フルオロベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンの製造
工程(i):
実施例128の化合物IV−h(250mg)を用いて、実施例4の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−p(129mg)を得た。
実施例128の化合物IV−h(250mg)を用いて、実施例4の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−p(129mg)を得た。
工程(ii):
化合物I−p(129mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物II−p(33mg)を得た。
化合物I−p(129mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物II−p(33mg)を得た。
工程(iii):
化合物II−p(30mg)およびピロリジン(11mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物III−p(18mg)を得た。
化合物II−p(30mg)およびピロリジン(11mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物III−p(18mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-2.08 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.92-7.01 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (1H, s).
実施例276:
(2S)−N,N−ジメチル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミドの製造
(2S)−N,N−ジメチル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミドの製造
工程(i):
化合物I−a(5.9g)、L−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)およびTHF(25mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(12.0mL)を0℃にて滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−q(8.7g)を得た。
化合物I−a(5.9g)、L−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)およびTHF(25mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(12.0mL)を0℃にて滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−q(8.7g)を得た。
工程(ii):
化合物I−q(8.7g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−q(7.9g)を得た。
化合物I−q(8.7g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−q(7.9g)を得た。
工程(iii):
化合物II−q(7.9g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−q(4.3g)を得た。
化合物II−q(7.9g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−q(4.3g)を得た。
工程(iv):
化合物III−q(1.0g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−q(754mg)を得た。
化合物III−q(1.0g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−q(754mg)を得た。
工程(v)
化合物IV−q(754mg)およびジメチルアミン塩酸塩(471mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物V−q(1.5g)を得た。
化合物IV−q(754mg)およびジメチルアミン塩酸塩(471mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物V−q(1.5g)を得た。
工程(vi)
化合物V−q(223mg)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(337mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物VI−q(111mg)を得た。
化合物V−q(223mg)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(337mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物VI−q(111mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, d, J = 7.07 Hz), 2.99 (3H, s), 3.22 (3H, s), 6.01 (1H, q, J = 7.07 Hz), 7.68-7.74 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.49 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.95 Hz).
実施例277〜288:
実施例276と同様にして、表30〜32に示す実施例277〜288の化合物を製造した。
実施例276と同様にして、表30〜32に示す実施例277〜288の化合物を製造した。
実施例289:
(2S)−1−(アゼチジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オンの製造
(2S)−1−(アゼチジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オンの製造
工程(i):
化合物I−h(20.0g)、L−アラニノール(8.8mL)およびエタノール(104mL)の混合物を室温にて1時間攪拌した後、50℃にて1時間攪拌し、さらに80℃にて6.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物I−r(12.9g)を得た。
化合物I−h(20.0g)、L−アラニノール(8.8mL)およびエタノール(104mL)の混合物を室温にて1時間攪拌した後、50℃にて1時間攪拌し、さらに80℃にて6.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物I−r(12.9g)を得た。
工程(ii):
化合物I−r(4.6g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−r(4.0g)を得た。
化合物I−r(4.6g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−r(4.0g)を得た。
工程(iii):
化合物II−r(4.0g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−r(3.9g)を得た。
化合物II−r(4.0g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−r(3.9g)を得た。
工程(iv):
化合物III−r(1.0g)および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(2.4g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−r(1.5g)を得た。
化合物III−r(1.0g)および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(2.4g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−r(1.5g)を得た。
工程(v):
化合物IV−r(1.5g)、リン酸二水素ナトリウム・一水和物(1.8g)、水(8mL)およびアセトニトリル(18mL)の混合物に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(687mg)、次亜塩素酸ナトリウム(1.6g)および亜塩素酸ナトリウム(5.2mL)を順に加え、45℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウムを加え、析出物をろ去した。ろ液に6mol/L塩酸水溶液を加えてpH=2とし、析出物をろ取して、化合物V−r(1.8g)を得た。
化合物IV−r(1.5g)、リン酸二水素ナトリウム・一水和物(1.8g)、水(8mL)およびアセトニトリル(18mL)の混合物に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(687mg)、次亜塩素酸ナトリウム(1.6g)および亜塩素酸ナトリウム(5.2mL)を順に加え、45℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウムを加え、析出物をろ去した。ろ液に6mol/L塩酸水溶液を加えてpH=2とし、析出物をろ取して、化合物V−r(1.8g)を得た。
工程(vi):
化合物V−r(53mg)およびアゼチジン(13μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−r(23mg)を得た。
化合物V−r(53mg)およびアゼチジン(13μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−r(23mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, d, J = 7.07 Hz), 2.21-2.41 (2H, m), 4.00-4.14 (2H, m), 4.31-4.42 (2H, m), 5.63 (1H, q, J = 7.07 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.07-8.11 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.43 (1H, s).
実施例290〜293:
実施例289と同様にして、表33に示す実施例290〜293の化合物を製造した。
実施例289と同様にして、表33に示す実施例290〜293の化合物を製造した。
工程(i):
実施例289の化合物I−r(2.3g)、4−トリフルオロメチルフェノール(1.9g)、炭酸セシウム(6.5g)およびNMP(50mL)の混合物を、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、化合物I−s(3.6g)を得た。
実施例289の化合物I−r(2.3g)、4−トリフルオロメチルフェノール(1.9g)、炭酸セシウム(6.5g)およびNMP(50mL)の混合物を、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、化合物I−s(3.6g)を得た。
工程(ii):
化合物I−s(3.6g)を用いて、実施例238の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−s(3.3g)を得た。
化合物I−s(3.6g)を用いて、実施例238の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−s(3.3g)を得た。
工程(iii):
化合物II−s(3.3g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−s(3.2g)を得た。
化合物II−s(3.3g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−s(3.2g)を得た。
工程(iv):
化合物III−s(3.2g)を用いて、実施例288の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−s(3.5g)を得た。
化合物III−s(3.2g)を用いて、実施例288の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−s(3.5g)を得た。
工程(v)
化合物IV−s(53mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物V−s(19mg)を得た。
化合物IV−s(53mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物V−s(19mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 7.24 Hz), 2.06-2.07 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 3.84-4.05 (4H, m), 5.12 (1H, q, J = 7.24 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.78 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.27 (1H, s).
実施例295〜296:
実施例294と同様にして、表34に示す実施例295〜296の化合物を製造した。
実施例294と同様にして、表34に示す実施例295〜296の化合物を製造した。
実施例297:
3−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンの製造
3−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンの製造
工程(i):
化合物I−a(5.5g)およびβ−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)を用いて、実施例1の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−tを得た。
化合物I−a(5.5g)およびβ−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)を用いて、実施例1の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−tを得た。
工程(ii):
化合物I−tを用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−t(4.7g)を得た。
化合物I−tを用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−t(4.7g)を得た。
工程(iii):
化合物II−t(3.7g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−t(1.9g)を得た。
化合物II−t(3.7g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−t(1.9g)を得た。
工程(iv):
化合物III−t(430mg)および4−トリフルオロメトキシ−2−メトキシフェニルボロン酸(470mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−tを得た。
化合物III−t(430mg)および4−トリフルオロメトキシ−2−メトキシフェニルボロン酸(470mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−tを得た。
工程(v):
化合物IV−tを用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物V−t(260mg)を得た。
化合物IV−tを用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物V−t(260mg)を得た。
工程(vi):
化合物V−t(38mg)およびピペリジンを用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−t(9mg)を得た。
化合物V−t(38mg)およびピペリジンを用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−t(9mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.60 (6H, m), 2.95-2.98 (2H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 3.52-3.54 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.70-4.73 (2H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.50-8.52 (1H, m).
実施例298〜307:
実施例297と同様にして、表35〜36に示す実施例298〜307の化合物を製造した。
実施例297と同様にして、表35〜36に示す実施例298〜307の化合物を製造した。
実施例308:
1−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−3−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オンの製造
1−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−3−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オンの製造
工程(i):
β−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩を用い、実施例128の化合物III−hの製造法に準じて得た化合物I−u(2.2g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物II−u(2.0g)を得た。
β−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩を用い、実施例128の化合物III−hの製造法に準じて得た化合物I−u(2.2g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物II−u(2.0g)を得た。
工程(ii):
化合物II−u(1.0g)および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.5g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物III−u(480mg)を得た。
化合物II−u(1.0g)および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.5g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物III−u(480mg)を得た。
工程(iii):
化合物III−u(480mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−u(380mg)を得た。
化合物III−u(480mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物IV−u(380mg)を得た。
工程(iv)
化合物IV−u(35mg)および(R)−3−メトキシピロリジン(20mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い表題化合物V−u(26.5mg、収率61%)を得た。
化合物IV−u(35mg)および(R)−3−メトキシピロリジン(20mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い表題化合物V−u(26.5mg、収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-1.95 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.25-3.28 (3H, m), 3.35-3.70 (4H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 4.70-4.72 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.67 (1H, m), 8.10 (3H, m), 8.27 (1H, s).
実施例309〜311:
実施例308と同様にして、表37に示す実施例309〜311の化合物を製造した。
実施例308と同様にして、表37に示す実施例309〜311の化合物を製造した。
実施例312:
(2S)−N−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミドの製造
(2S)−N−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミドの製造
工程(i):
氷冷下、化合物I−a(6.7g)、L-セリン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)およびTHF(25mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(13mL)を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−v(9.3g)を得た。
氷冷下、化合物I−a(6.7g)、L-セリン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)およびTHF(25mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(13mL)を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物I−v(9.3g)を得た。
工程(ii):
化合物I−v(9.3g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−v(8.4g)を得た。
化合物I−v(9.3g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−v(8.4g)を得た。
工程(iii):
化合物II−v(8.4g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−v(5.7g)を得た。
化合物II−v(8.4g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−v(5.7g)を得た。
工程(iv):
化合物III−v(1.6g)および4−トリフルオロメトキシ−2−メトキシフェニルボロン酸(1.7g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−v(220mg)を得た。
化合物III−v(1.6g)および4−トリフルオロメトキシ−2−メトキシフェニルボロン酸(1.7g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−v(220mg)を得た。
工程(v):
化合物IV−v(220mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物V−v(220mg)を得た。
化合物IV−v(220mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物V−v(220mg)を得た。
工程(vi):
化合物V−v(100mg)およびシクロペンチルアミン(34μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−v(23mg)を得た。
化合物V−v(100mg)およびシクロペンチルアミン(34μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−v(23mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.43 (2H, m), 1.54-1.65 (4H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.15-4.22 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 5.09-5.13 (2H, m), 6.88 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.10-7.12 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 8.27-8.27 (1H, m), 8.47-8.48 (2H, m).
実施例313:
(2S)−N−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミドの製造
(2S)−N−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミドの製造
工程(i):
実施例312の化合物III−v(800mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物I−w(750mg)を得た。
実施例312の化合物III−v(800mg)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物I−w(750mg)を得た。
工程(ii):
化合物I−w(750mg)およびシクロペンチルアミン(350μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−w(730mg)を得た。
化合物I−w(750mg)およびシクロペンチルアミン(350μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−w(730mg)を得た。
工程(iii):
化合物II−w(100mg)および4−トリフルオロメチル−2−メトキシフェニルボロン酸(160mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物III−w(110mg)を得た。
化合物II−w(100mg)および4−トリフルオロメチル−2−メトキシフェニルボロン酸(160mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物III−w(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.42 (2H, m), 1.56-1.60 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.16-4.20 (1H, m), 4.27-4.30 (1H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 5.07-5.15 (2H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.28-8.31 (1H, m), 8.49-8.51 (2H, m).
実施例314〜333:
実施例312または313の方法と同様にして、表38〜40に示す実施例314〜333の化合物を製造した。
実施例312または313の方法と同様にして、表38〜40に示す実施例314〜333の化合物を製造した。
実施例334:
(2S)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オンの製造
(2S)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オンの製造
工程(i):
化合物I−h(4.4g)およびL−セリン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)を用いて、実施例311の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−x(6.5g)を得た。
化合物I−h(4.4g)およびL−セリン−tert−ブチルエステル塩酸塩(5.0g)を用いて、実施例311の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−x(6.5g)を得た。
工程(ii):
化合物I−x(6.5g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−x(5.7g)を得た。
化合物I−x(6.5g)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物II−x(5.7g)を得た。
工程(iii):
化合物II−x(5.7g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−x(4.5g)を得た。
化合物II−x(5.7g)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物III−x(4.5g)を得た。
工程(iv):
化合物III−x(982mg)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.6g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−x(1.4g)を得た。
化合物III−x(982mg)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.6g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物IV−x(1.4g)を得た。
工程(v):
化合物IV−x(1.4g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物V−x(464mg)を得た。
化合物IV−x(1.4g)を用いて、実施例1の工程(v)と同様の方法に従い、化合物V−x(464mg)を得た。
工程(vi):
化合物V−x(35mg)およびピロリジン(13μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−x(33.7mg)を得た。
化合物V−x(35mg)およびピロリジン(13μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VI−x(33.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-2.01 (4H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.44-3.69 (3H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 5.80-5.85 (1H, m), 7.69-7.78 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.05 Hz), 8.42 (1H, s).
実施例335〜364:
実施例334と同様にして、表41〜44に示す実施例335〜364の化合物を製造した。
実施例334と同様にして、表41〜44に示す実施例335〜364の化合物を製造した。
実施例365:
(2S)−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オンの製造
(2S)−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オンの製造
工程(i):
実施例315の化合物(30mg)、水素化ナトリウム(5mg)およびTHF(1mL)の混合物にヨウ化メチル(7μL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物I−y(10mg)を得た。
実施例315の化合物(30mg)、水素化ナトリウム(5mg)およびTHF(1mL)の混合物にヨウ化メチル(7μL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物I−y(10mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-2.09 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.43-3.60 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 5.98 (1H, t, J = 6.71 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.62 (1H, s).
実施例366:
(2S)−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチル−3−メトキシプロパンアミドの製造
(2S)−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチル−3−メトキシプロパンアミドの製造
工程(i):
実施例317の化合物(86mg)、ヨウ化メチル(54μL)およびTHF(1.9mL)の混合物に、酸化銀(400mg)を加え、室温で15時間攪拌した後、50℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、続いてアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製したのち、逆相カラムクロマトグラフィー(0.0035%TFA/CH3CN:0.05%TFA/H2O=1:99〜95:5)で精製し、表題化合物I−z(12mg)を得た。
実施例317の化合物(86mg)、ヨウ化メチル(54μL)およびTHF(1.9mL)の混合物に、酸化銀(400mg)を加え、室温で15時間攪拌した後、50℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、続いてアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製したのち、逆相カラムクロマトグラフィー(0.0035%TFA/CH3CN:0.05%TFA/H2O=1:99〜95:5)で精製し、表題化合物I−z(12mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.41 (2H, m), 1.60-1.63 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.43 (3H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.25-4.26 (2H, m), 5.45-5.48 (1H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.19-8.20 (1H, m), 8.41-8.45 (2H, m).
実施例367〜368:
実施例365または実施例366の方法と同様にして、表45に示す実施例367〜368の化合物を製造した。
実施例365または実施例366の方法と同様にして、表45に示す実施例367〜368の化合物を製造した。
実施例369:
(2S)−2−{5−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オンの製造
(2S)−2−{5−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オンの製造
工程(i):
実施例360の化合物(65mg) を用いて、実施例365の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物I−aa(7.5mg)を得た。
実施例360の化合物(65mg) を用いて、実施例365の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物I−aa(7.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-2.00 (4H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.43-3.65 (3H, m), 3.73-3.87 (3H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 5.69-5.77 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.21-8.33 (1H, m), 8.46 (1H, s).
実施例370:
N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}ブタンアミドの製造
N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}ブタンアミドの製造
工程(i):
化合物I−a(16.7g)および2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸エチル(16.8g;市販の2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタン酸エチルからJ.Org.Chem.1987,52,4044.を参考に得た)を用いて、実施例1の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−ab(30.8g)を得た。
化合物I−a(16.7g)および2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸エチル(16.8g;市販の2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブタン酸エチルからJ.Org.Chem.1987,52,4044.を参考に得た)を用いて、実施例1の工程(i)と同様の方法に従い、化合物I−ab(30.8g)を得た。
工程(ii):
化合物I−ab(11.0g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)、エタノール(20mL)およびTHF(100mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1.2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物II−ab(6.80g)を得た。
化合物I−ab(11.0g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)、エタノール(20mL)およびTHF(100mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1.2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物II−ab(6.80g)を得た。
工程(iii):
化合物II−ab(3.40g)、シクロヘキシルアミン(1.2g)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(3.2g)、トリエチルアミン(5.0mL)およびTHF(200mL)の混合物を40℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物III−ab(450mg)を得た。
化合物II−ab(3.40g)、シクロヘキシルアミン(1.2g)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(3.2g)、トリエチルアミン(5.0mL)およびTHF(200mL)の混合物を40℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、化合物III−ab(450mg)を得た。
工程(iv):
化合物III−ab(450mg)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物IV−ab(198mg)を得た
化合物III−ab(450mg)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物IV−ab(198mg)を得た
工程(v)
化合物IV−ab(198mg)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物V−ab(110mg)を得た。
化合物IV−ab(198mg)を用いて、実施例1の工程(iii)と同様の方法に従い、化合物V−ab(110mg)を得た。
工程(vi)
化合物V−ab(55mg)および2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(50mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物VI−ab(35.4mg)を得た。
化合物V−ab(55mg)および2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(50mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物VI−ab(35.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.21 (4H, m), 1.22-1.40 (2H, m), 1.49-1.71 (3H, m), 1.73-1.92 (2H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.51-2.65 (1H, m), 3.52-3.64 (1H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.69 (1H, t, J = 7.61 Hz), 7.20 (1H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.89 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.83 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.65 Hz), 8.56 (1H, s).
実施例371〜372:
実施例370と同様にして、表46に示す実施例371〜372の化合物を製造した。
実施例370と同様にして、表46に示す実施例371〜372の化合物を製造した。
試験例1
電位依存性Naチャネル遺伝子発現細胞を用いたNaイオン電流の測定
Nav1.7およびNav1.8由来電流は、それぞれヒトSCN9A安定発現細胞およびラットSCN10A一過性発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。
・ヒトSCN9A安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、0.01mg/mL Blasticidin、0.4mg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地で継代維持した。スライドグラスに播種した細胞を1μg/mL テトラサイクリン、100μmol/L Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycinを含むHam’s F−12培地で培養し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
・ラットSCN10A一過性発現細胞
宿主細胞であるND7/23細胞は、ECACC(European Collection of Cell Cultures社)より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、2mmol/L GlutaMAX(Invitrogen)を含むDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)培地で継代維持した。スライドグラスに播種したND7/23細胞に、ラットSCN10A遺伝子を組み込んだNav1.8発現プラスミドとGFP発現プラスミド(Promega)をPlus Reagent(Invitrogen社)とLipofectamine 2000(Invitrogen社)を用いて、2mmol/L GlutaMAX(Invitrogen社)を含むDMEM培地中で導入した。4時間後に継代用培地に交換し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
・Naイオン電流の電気生理学的測定
Naイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。なお、Nav1.8由来電流の測定には、0.5 μmol/L TTXを含む細胞外液を用いた。
・細胞外液(mmol/L):NaCl 130、MgCl2 2、CaCl2 2、CdCl2 0.1、NiCl2 0.1、Tetraethylammonium−Cl 18、4−aminopyridine 1、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid) 10、(NaOHでpH7.4に調整)
・細胞内液(mmol/L):CsF 120、EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid) 10、NaCl 15、HEPES 10、(CsOHでpH7.2に調整)刺激パルスの制御およびデータ取得は、Axopatch 200BおよびClampexソフトウエア(Molecular Devices)、または、EPC10およびPatch Masterソフトウエア(HEKA社製)を用いて実施した。データのサンプリングは20kHzで実施し、2kHzのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位は−100mVとし、20ミリ秒の脱分極パルス(Nav1.7発現細胞に対しては0mV付近、Nav1.8発現細胞に対しては20mV付近)を10Hzの頻度で30回与えた。被験化合物の阻害率は、上記刺激パルス1回目のピーク電流が500pA以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のNaイオン電流に対する阻害率は、30回目の脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)
電位依存性Naチャネル遺伝子発現細胞を用いたNaイオン電流の測定
Nav1.7およびNav1.8由来電流は、それぞれヒトSCN9A安定発現細胞およびラットSCN10A一過性発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。
・ヒトSCN9A安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、0.01mg/mL Blasticidin、0.4mg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地で継代維持した。スライドグラスに播種した細胞を1μg/mL テトラサイクリン、100μmol/L Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycinを含むHam’s F−12培地で培養し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
・ラットSCN10A一過性発現細胞
宿主細胞であるND7/23細胞は、ECACC(European Collection of Cell Cultures社)より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、2mmol/L GlutaMAX(Invitrogen)を含むDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)培地で継代維持した。スライドグラスに播種したND7/23細胞に、ラットSCN10A遺伝子を組み込んだNav1.8発現プラスミドとGFP発現プラスミド(Promega)をPlus Reagent(Invitrogen社)とLipofectamine 2000(Invitrogen社)を用いて、2mmol/L GlutaMAX(Invitrogen社)を含むDMEM培地中で導入した。4時間後に継代用培地に交換し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
・Naイオン電流の電気生理学的測定
Naイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。なお、Nav1.8由来電流の測定には、0.5 μmol/L TTXを含む細胞外液を用いた。
・細胞外液(mmol/L):NaCl 130、MgCl2 2、CaCl2 2、CdCl2 0.1、NiCl2 0.1、Tetraethylammonium−Cl 18、4−aminopyridine 1、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid) 10、(NaOHでpH7.4に調整)
・細胞内液(mmol/L):CsF 120、EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid) 10、NaCl 15、HEPES 10、(CsOHでpH7.2に調整)刺激パルスの制御およびデータ取得は、Axopatch 200BおよびClampexソフトウエア(Molecular Devices)、または、EPC10およびPatch Masterソフトウエア(HEKA社製)を用いて実施した。データのサンプリングは20kHzで実施し、2kHzのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位は−100mVとし、20ミリ秒の脱分極パルス(Nav1.7発現細胞に対しては0mV付近、Nav1.8発現細胞に対しては20mV付近)を10Hzの頻度で30回与えた。被験化合物の阻害率は、上記刺激パルス1回目のピーク電流が500pA以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のNaイオン電流に対する阻害率は、30回目の脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)
試験結果
実施例で得られた化合物について、Naイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がNav1.7およびNav1.8の両方に対する阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が15μmol/Lのときの各アイソフォーム阻害率(%)を表47〜51に示す。
実施例で得られた化合物について、Naイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がNav1.7およびNav1.8の両方に対する阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が15μmol/Lのときの各アイソフォーム阻害率(%)を表47〜51に示す。
Nav1.7阻害
Nav1.8阻害
本発明の化合物は、Nav1.7またはNav1.8の関与する病態、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症などの疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。
Claims (24)
- 下記式(1);
[式(1)中、R1は、水素、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル、3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2);
[式(2)中、Zは、単結合、−O−、−S−、−SO2−、−NR6−、−N(COR6)−または−N(SO2R6)−であり、
dおよびeは、Zが単結合であるとき、各々独立して、1、2または3であり、Zが−O−、−S−、−SO2−、−NR6−、−N(COR6)−または−N(SO2R6)−であるとき、各々独立して、2または3であり、
fは、1、2または3であり、fが2または3であるとき、R5は、各々独立であり、
R5は、上記式(2)で表される環状基上の炭素原子に結合し、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R5が2個以上存在するときに、2または3個のR5は、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成してもよく、
R6は、C1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]で表される環を形成してもよく、
R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(該アルケニルおよび該アルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R4aがC1−4アルコキシ基である場合、R4bおよびR4cは、少なくとも1つが水素ではなく、
Lは、CR7R8であり、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mは、1、2または3であり、mが2または3であるとき、Lは互いに独立である。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3の少なくとも1つが水素ではなく、
R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキル、該アリールアルコキシおよび該アリールアミノにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(該アルケニルおよびアルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R4a、R4bおよびR4cは、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシまたは(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)のいずれかである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいC1−4アルキルチオにおける置換基が、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシであり、
置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の複素環、C1−4アルキルチオまたはC1−4アルキルスルホニルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいC1−4アルキルチオにおける置換基が、フッ素、水酸基またはC1−2アルコキシであり、
置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、シアノまたはC1−4アルキル(該アルキルは、1〜3個のハロゲンによって置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に請求項1に記載の式(2)で表される環を形成してもよく、
Zが、単結合、−O−、または−SO2−であり、
fが、1または2であり、
R5が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に請求項1に記載の式(2)で表される環を形成してもよく、
Zが、単結合であり、
fが、1であり、
R5が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキルまたは(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4a、R4bおよびR4cが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたはC6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4cが、水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7およびR8が、各々独立して、水素、水酸基またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7およびR8が、水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mが、1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジエチルアセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチル−N−プロピルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
N−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−[5−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
(2S)−N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミド、および
(2S)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン。 - 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロペンチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロブチル−2−{6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド、
N−シクロヘキシル−2−{6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−tert−ブチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
N−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}アセトアミド、
2−[5−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}エタノン、
(2S)−N−tert−ブチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパンアミド、および
(2S)−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)、Nav1.8(SCN10A)またはNav1.7およびNav1.8の両方が関与する疾病の治療薬。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾病の治療薬。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.8(SCN10A)が関与する疾病の治療薬。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)、Nav1.8(SCN10A)またはNav1.7およびNav1.8の両方が関与する疾病の治療薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
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