EA035501B1 - Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений - Google Patents

Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA035501B1
EA035501B1 EA201691725A EA201691725A EA035501B1 EA 035501 B1 EA035501 B1 EA 035501B1 EA 201691725 A EA201691725 A EA 201691725A EA 201691725 A EA201691725 A EA 201691725A EA 035501 B1 EA035501 B1 EA 035501B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
disorder
hydrogen
membered
Prior art date
Application number
EA201691725A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691725A1 (ru
Inventor
Авинаш С. Фадке
Сянчжу Ван
Давей Чэнь
Акихиро Хашимото
Венкат Рао Гадхачанда
Годвин Пэйс
Цюпин Ван
Атул Агарвал
Милинд Дешапнде
Джейсон Аллан Вайлс
Original Assignee
Ачиллион Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ачиллион Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201691725A1 publication Critical patent/EA201691725A1/ru
Publication of EA035501B1 publication Critical patent/EA035501B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

Представлены соединения, способы применения и способы получения ингибиторов фактора D комплемента, включающие в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или композицию. Описанные в настоящем изобретении ингибиторы оказывают направленное воздействие на фактор D и ингибируют или регулируют каскад реакций комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути активации комплемента и снижают способность фактора D модулировать классические и лектиновыие пути активации комплемента. Описанные в изобретении ингибиторы фактора D в состоянии сокращать избыточную активацию комплемента, которая была связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также ишемически-реперфузионным повреждением и злокачественной опухолью.

Description

В соответствии с заявкой на данное изобретение испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США № 61/944189, поданной 25 февраля 2014 г., предварительной заявке на выдачу патента США № 62/022916, 10 июля 2014 г., и предварительной заявке на выдачу патента США № 62/046783, поданной 5 сентября 2014 г. Полное содержание каждой из этих заявок, таким образом, включено посредством отсылки во всех отношениях.
Уровень техники
Система комплемента является врожденной иммунной системой, которая не адаптируется к изменениям в течение жизни хозяина, но задействуется и используется адаптивной иммунной системой. Например, она содействует способности антител и фагоцитов устранять патогены или дополняет ее. Такой сложно устроенный регуляторный путь делает возможной быструю реакцию на патогенные механизмы, при этом защищая клетки хозяина от разрушения. Систему комплемента составляют более 30 белков и фрагментов белков. Эти белки выполняют свои функции посредством опсонизации (усиления фагоцитоза антигенов), хемотаксиса (привлечения макрофагов и нейтрофилов), клеточного лизиса (разрушения мембран чужеродных клеток) и агглютинации (агрегации и связывания патогенов друг с другом).
Система комплемента имеет три пути: классический, альтернативный и лектиновый. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада реакций комплемента. Активация альтернативного пути активации комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в C3 с образованием C3(H2O), который ассоциируется с фактором В с образованием комплекса C3(H2O)B. Фактор D комплемента выполняет свою функцию путем расщепления фактора В в комплексе C3(H2O)B с образованием Ba и Bb. Фрагмент Bb остается ассоциированным с C3(H2O), образуя C3(H2O)Bb-конвертазу альтернативного пути C3. Кроме того, C3b, образующийся под действием любой из C3-конвертаз, также ассоциируется с фактором В с формированием C3bB, который расщепляет фактор D с образованием C3bBb-конвертазы последующей стадии альтернативного пути C3. Такая последняя форма C3-конвертазы альтернативного пути может обеспечивать важное последующее усиление во всех трех обозначенных путях активации комплемента, что приведет в конечном итоге к задействованию и сборке дополнительных факторов в пути каскада реакций комплемента, включая расщепление С5 на С5а и C5b. C5b принимает участие в сборке факторов С6, С7, С8 и С9 в мембраноатакующий комплекс, который может уничтожить патогенные клетки путем лизиса клетки.
Нарушение функции или избыточная активация комплемента связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также ишемически-реперфузионным повреждением и злокачественной опухолью. Например, активация альтернативного пути каскада реакций комплемента способствует образованию C3a и С5а, оба из которых являются сильными анафилотоксинами, которые также играют роль в ряде воспалительных нарушений. Таким образом, в некоторых случаях необходимо снижение ответа с помощью пути активации комплемента, в том числе альтернативного пути активации комплемента. Некоторые примеры нарушений, опосредованных путем активации комплемента, включают возрастную макулярную дегенерацию (AMD), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является основной причиной потери зрения в промышленно развитых странах. Исходя из результатов ряда генетических исследований существует очевидность связи между каскадом реакций комплемента и макулярной дегенерацией. Индивидуумы с мутациями в гене, кодирующем фактор Н комплемента, подвержены в пять раз более высокому риску развития макулярной дегенерации, и индивидуумы с мутациями в генах других факторов комплемента также подвержены повышенному риску развития AMD. Индивидуумы с мутантными фактором Н также имеют повышенные уровни С-реактивного белка, маркера воспаления. Без функционирующего надлежащим образом фактора Н чрезмерно активируется альтернативный путь каскада реакций комплемента, что приводит к повреждению клеток. Поэтому необходимо ингибирование альтернативного пути.
Ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH) является незлокачественным нарушением со стороны кроветворной системы, характеризующимся размножением гематопоэтических стволовых клеток и зрелых гемоцитов-потомков, у которых отсутствуют некоторые поверхностные белки. PNH-эритроциты не способны модулировать активацию комплемента на своей поверхности, что приводит к типичной отличительной особенности PNH-хронической активации опосредованной комплементом внутрисосудистой анемии. К настоящему моменту в США для лечения PNH был одобрен лишь один продукт - моноклональное антитело к С5 под названием экулизумаб. Тем не менее, многие пациенты, которые проходили лечение экулизумабом, остаются анемичными, а многие пациенты продолжают нуждаться в переливаниях крови. В дополнение к этому, при лечении экулизумабом необходимы долгосрочные внутривенные инъекции. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в разработке новых ингибиторов пути активации комплемента.
Фактор D является привлекательной целью для ингибирования или регуляции каскада реакций комплемента в связи с его ранней и важной ролью в альтернативном пути активации комплемента и его возможной ролью в усилении сигнала в классическом и лектиновом путях активации комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает такой путь и ослабляет формирование мембраноатакую- 1 035501 щего комплекса.
Несмотря на то что уже были предприняты изначальные попытки в разработке ингибиторов фактора D, в настоящее время не существует низкомолекулярных ингибиторов фактора D, которые находятся на стадии клинических испытаний. Примеры ингибиторов фактора D или пролиловых соединений описаны в приведенных далее раскрытиях.
В выданном Biocryst Pharmaceuticals патенте США № 6653340 под заголовком Соединения, пригодные в путях активации комплемента, коагулятном и калликреиновом путях, и способы их получения (Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation) описаны бициклические конденсированные кольцевые соединения, которые являются сильными ингибиторами фактора D. Разработку ингибитора фактора D BCX1470 прервали в связи с недостатком специфичности и коротким периодом полувыведения соединения.
В патентной публикации РСТ, от компании Novartis, WO 2012/093101 под заголовком Соединения индола и его аналоги, пригодные для лечения возрастной макулярной дегенерации (Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration) описаны некоторые ингибиторы фактора D.
В патентной публикации РСТ, от компании Novartis, WO 2014/002057 под заголовком Производные пирролидина и их применение в качестве модуляторов пути активации комплемента (Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators) и WO 2014/009833 под заголовком Модуляторы пути активации комплемента и их применения (Complement pathway modulators and uses thereof) описаны дополнительные ингибиторы фактора D с гетероциклическими заместителями. Дополнительные ингибиторы фактора D описаны в патентных публикациях РСТ, от компании Novartis, WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002058, WO 2014/002059 и WO 2014/005150.
В патентной публикации РСТ, от компании Bristol-Myers Squibb, WO 2004/045518 под заголовком Открытоцепочечные пролилмочевинные модуляторы функции андрогеновых рецепторов (Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function) описаны открытоцепочечные пролилмочевинные и пролилтиомочевинные соединения для лечения состояний, связанных с андрогеновым рецептором, таких как возрастные заболевания, например саркопения.
В патентной публикации РСТ, от компании Japan Tobacco Inc., WO 1999/048492 под заголовком Амидные производные и антагонисты ноцицептина (Amide derivatives and nociceptin antagonists) описаны соединения с пролин-подобной центральной частью и ароматическими заместителями, присоединенными к пролиновой центральной части с помощью амидных связей, пригодные для лечения боли.
В патентной публикации РСТ, от компаний Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD., WO 1993/020099 под заголовком Лиганды рецепторов CCK и/или гастрина (CCK and/or gastrin receptor ligands) описаны соединения с пролин-подобной центральной частью и гетероциклическими заместителями, присоединенными к пролину при помощи амидных связей, для лечения, например, нарушений функций желудка или боли в желудке.
В патентной публикации РСТ, от компании Alexion Pharmaceuticals, WO 1995/029697 под заголовком Способы и композиции для лечения гломерулонефрита и других воспалительных заболеваний (Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases) раскрыты антитела к С5 пути активации комплемента для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, включающих патологическую активацию системы комплемента. Антитело к С5 под названием экулизумаб от компании Alexion Pharmaceutical (Soliris®) в настоящее время является единственным комплемент-специфичным антителом на рынке и является первым и единственным одобренным средством лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH).
Необходимы соединения, которые опосредуют путь активации комплемента и, например, выступают в качестве ингибиторов фактора D, для лечения нарушений в хозяине, в том числе человека, связанных с нарушением регуляции каскада реакций комплемента.
Сущность изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I)
а также его фармацевтически приемлемые соли и композиции на их основе.
Формулу (I) можно рассматривать как содержащее центральное ядро, заместитель L-B и заместитель (С=О)А. Было открыто, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или композиция на их основе являются превосходным ингибитором фактора D комплемента, и поэтому их можно применять в виде эффективного количества для лечения хозяина, нуждающегося в модулирова- 2 035501 нии фактора D комплемента. Как описано ниже, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X2 представляет собой CH, и присутствует по меньшей мере один из (d), (g), (i), (l), (n), (p), (s), (v) или (x), определение которым дано ниже. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, которые более подробно описаны ниже.
В соответствии с одним вариантом осуществления нарушение связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В соответствии с другим вариантом осуществления нарушение связано с классическим путем активации комплемента. В соответствии со следующим вариантом осуществления нарушение связано с лектиновым путем активации комплемента. Таким образом, предлагаемые в настоящем документе ингибиторы фактора D могут тормозить или ингибировать пагубную активность комплемента в хозяине в результате введения эффективного количества подходящим способом нуждающемуся в том хозяину.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к определенным показаниям для лечения заболевания. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предлагаемое настоящим изобретением активное соединение можно применять для лечения нарушения в хозяине, опосредованного фактором D комплемента. Например, настоящее изобретение относится к способам лечения связанных с комплементом нарушений, которые индуцируются антитело-антигенными взаимодействиями, компонентом иммунного или аутоиммунного нарушения или ишемическим повреждением.
Формула (I) содержит переменные, например, А, В, L, X1, X2, Q1, Q2 и Q3, со следующими определениями.
Q1 представляет собой C(R1R1');
Q2 представляет собой C(R2R2');
Q3 представляет собой C(R3R3');
X1 представляет собой N;
X2 независимо представляют собой СН;
R1 и R1 представляют собой водород;
R2 и R2' выбраны из водорода и галогена;
R3 и R3' независимо в каждом случае выбраны из (с) и (d):
(с) водород и галоген;
(d) -O-C0-C4^km(C3-C7 -циклоалкил);
дополнительно может присутствовать любое из колец (g), (h) или (i):
(g) R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S, (h) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
(i) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического кольца;
А представляет собой группу, выбранную из (k) и (l), где (k) представляет собой
- 3 035501 (l) представляет собой
R4 представляет собой (m) или (n):
(m) -CONH2 или ^-^-алканоил, включая ЦО^-^-циклоалкил;
(n) водород;
R5 и R6 независимо выбраны из (o) и (p):
(o) -C(O)NH2 или ^-^-алканоил;
(p) водород, галоген, циано, нитро, -SO2NH2, -С(O)C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), -P(O)(OR9)2, -NR9C(O)R10 или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;
R7 представляет собой водород;
R9 и R10 ' независимо в каждом случае выбраны из водорода, ^-^-алкила и (^-С^циклоалкил^-Сг алкила;
R8 и R8 независимо выбраны из водорода и ^-^-алкила;
X11 представляет собой CR11,
X12 представляет собой CR12,
X13 представляет собой N или CR13,
X14 представляет собой CR14;
R11 и R14 независимо в каждом случае выбраны из водорода, циано, С2-C6-алкинил(5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S) и ^-^-алкокси;
R12 и R13 независимо выбраны из (q), (r) и (s):
(q) водород и гидроксил;
(r) ^-^-алкил;
(s) -C(CH2)2R30;
R30 представляет собой -NR9C(O)R31;
R31 представляет собой ^-С^алкил (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S);
L представляет собой (t), (u) или (v), где (t) представляет собой группу формулы
(u) представляет собой связь или (v) С0-С2-алкил (5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S);
R17 представляет собой водород или C1-C6-алкил и m равен 0;
R18 и R18 представляют собой водород;
В представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую карбоциклическую группу или
В представляет собой -(^-С^алкилДфенил или нафтил), -(C0-С4-алкил)(5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S), или -(С0-С4-алкил)(бифенил); причем каждый из В является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (х), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z);
- 4 035501 (w) галоген, С2-С6-алканоил и С1-С2-галогеналкокси;
(х) SR9 и -JP(O)(OR21)(OR22);
(z) (фенил)С0-С2-алкил и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S;
J представляет собой в каждом случае ковалентную связь;
R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода и C1-C6-αлкила; и где присутствует по меньшей мере один из (d), (g), (i), (l), (n), (p), (s), (v) или (x).
В одном варианте осуществления изобретения R2 и R2 соединены с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца или R1 и R2 соединены с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца.
В одном варианте осуществления изобретения R13 представляет собой -C(CH2)2R30, причем R30 представляет собой -NRВ 9C(O)R31.
В одном варианте осуществления изобретения A представляет собой
В одном варианте осуществления изобретения B выбран из 3-7-членного моноциклического или 6-10-членного бициклического карбоциклического фрагмента, который является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
В одном варианте осуществления изобретения 3-7-членный моноциклический карбоциклический фрагмент выбран из циклогексенила, циклогексила, циклопентенила, циклопентила, циклобутенила, циклобутила или циклопропила, необязательно замещенных галогеном.
- 5 035501
В одном варианте осуществления изобретения В выбран из -(С0-С4-алкил)(арила); -(^-С^алкил)^или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S) или
-(^-С^алкилХбифенила), где В является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
В одном варианте осуществления изобретения В представляет собой -(C0-С4-αлкил)(5-6-членную моноциклическую или 9-10-членную бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где В является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
выбрано из:
В одном варианте осущестления изобретения, кольцо
В одном варианте осуществления изобретения -(^-С^алкилХарил) группа представляет собой фенил или бензил, необязательно замещенные галогеном.
В одном варианте осуществления изобретения -(^-С^алкил)^- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S) группа представляет собой имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил или пирролил, необязательно замещенные галогеном.
В одном варианте осуществления изобретения -(^-С^алкилХбифенил) группа представляет собой бифенил, необязательно замещенный галогеном.
В одном варианте осуществления изобретения соединение выбрано из:
- 6 035501
или его фармацевтически приемлемая соль.
Также раскрыты способы лечения нарушений, опосредованных фактором D комплемента, включающих, без ограничения, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS), артрит, в том числе ревматоидный артрит (RA), респираторное заболевание, атипичный или типичный гемолитико-уремический синдром, C3 гломерулонефрит, MPGN II (мембранозный пролиферативный гломерулонефрит II типа) или сердечно-сосудистое заболевание, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I) хозяину, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления хозяином является человек. В одном варианте осуществления соединение доставляется интравитреально или субхороидально.
В соответствии с другим вариантом осуществления предложена фармацевтическая композиция для лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента, содержащая эффективное количество соединения согласно настоящему изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления соединение формулы (I) можно применять для лечения нарушения, опосредованного путем активации комплемента, независимо от того, оказывает ли оно свое действие через фактор D или нет. В одном варианте осуществления композиция является пригодной для системной доставки. В одном варианте осуществления композиция является пригодной для местной доставки. В одном варианте осуществления композиция является пригодной для доставки в глаз. В одном варианте осуществления композиция является пригодной для интравитреальной доставки.
Настоящее изобретение включает по меньшей мере следующие признаки:
(a) описываемое в настоящем документе соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли (каждое из которых и все его подроды и разновидности отдельно рассмотрены и специально
- 7 035501 описаны);
(b) способ лечения нарушений, опосредованных фактором D комплемента, предусматривающий введение описываемого в настоящем документе соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, включая возрастную макулярную дегенерацию (AMD), дегенерацию сетчатки, ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS) и ревматоидный артрит (RA) и другие далее описываемые в настоящем документе нарушения;
(с) фармацевтическая композиция, содержащая эффективное для лечения хозяина количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание настоящего изобретения
I. Терминология.
Соединения описаны с применением стандартной номенклатуры. Если не отмечено иное, все используемые в настоящем описании технически и научные термины обладают такими же значениями, которые обычно понятны специалисту в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Соединения любых описанных выше формул включают в себя энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый был описан конкретным образом. Формула I включает в себя все подродовые группы формулы (I), такие как формула IA и формула IB, а также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), если иное четко не отмечено в контексте, в котором используется это выражение. Формула I также включает в себя все подродовые группы формулы (I), такие как формулы IC-ID и формулы II-XXX, и также включает в себя фармацевтически приемлемые соли всех подродовых групп формулы (I), такие как формулы IA-ID и формулы II-XXX, если иное не отмечено в контексте, в котором используется это выражение.
Формы единственного числа не обозначают ограничение в количестве, а скорее обозначают присутствие по меньшей мере одной упоминаемой единицы. Термин или означает и/или. Перечисление диапазонов значений предназначено только для того, чтобы сокращать способ отдельного упоминания каждого отдельного значения, подпадающего в пределы диапазона, если в настоящем описании не отмечено иное, и каждое отдельное значение включено в описание как если бы оно было отдельно в нем указано. Конечные точки всех диапазонов включены в их пределы и независимо являются комбинируемыми. Все описанные в настоящем изобретении способы могут быть выполнены в соответствующем порядке, если в описании не отмечено иное или иное четко не отмечено в контексте. Применение примеров или приводимой в качестве примера формулировки (например, такой как) предназначено только для лучшей иллюстрации настоящего изобретения и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения, если не заявлено иное. Если не отмечено иное, используемые в настоящем описании технические и научные термины обладают такими же значениями, которые обычно понятны специалисту области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Настоящее изобретение включает в себя соединения формулы (I) и применение соединений по меньшей мере с одним требуемым изотопным замещением атома в количестве, которое выше природной распространенности изотопа, т.е. обогащенных. Изотопы представляют собой атомы с одинаковым атомным числом, но с разными массовыми числами, т.е. с одинаковым числом протонов, но с разным числом нейтронов.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, Д 11— 11 — 1/1— 1? 1 Q Q1 _ Д ζ — ItZ. 1 __ _ _ tT CCC P P P Q c T рппткртсткринп Т-Тлртпятпрр ычп^упртрттир кктттичлрт r рр^эя n, V/, V/, V/, ι>, 1 , .τ, .τ, ο, '-/ΐ, 1 соответственно. настоящее изобретение вкитючает в сеоя изотопно модифицированные соединения, как отмечено в настоящем изобретении, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно меченые соединения применимы при метаболических изучениях (с 14С), при кинетическом изучении реакции (, например, с 2Н или 3Н), при способах определения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализ распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F меченое соединение может быть особым образом желательным для PET или SPECT изучений. Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены проведением способов, раскрытых в схемах или в примерах и получениях, описанных ниже, замещением легко доступного изотопно меченого реагента не меченым изотопом реагентом.
В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода, например дейтерий (2Н) и тритий (3Н), могут быть использованы в любом месте в описанных структурах. Альтернативно или в дополнение, могут быть использованы изотопы углерода, например 13С и 14С. Типичное изотопное замещение представляет собой дейтерий для водорода в одном или нескольких местах молекулы для улучшения характеристики лекарственного средства, например фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полураспада, стабильности, AUC, Тмакс, Смакс и т.п. Например, дейтерий может быть связан с углеродом на месте разрыва связи в течение метаболизма (кинетический изотопный эффект
- 8 035501 α-дейтерия) или возле или рядом с участком разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия).
Изотопные замещения, например дейтериевые замещения, могут быть частичными или полными. Частичное дейтериевое замещение означает, что по меньшей мере один водород замещен дейтерием. Согласно определенным вариантам осуществления изотоп является на 90, 95 или 99% или более обогащен в изотопе в требуемом месте. Согласно одному варианту осуществления дейтерий является на 90, 95 или 99% обогащен в требуемом месте. Если не отмечено иное, обогащение в любой точке является выше распространенности в природе и оно достаточно для изменения определяемого свойства лекарственного средства у человека.
Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы заместителя в области L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы, выбранной из любой из R18, R18', R33, R34, R35 и/или R36. Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы заместителя в области А-карбонильного фрагмента. Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит при R4 R5 R6 R6' R7 R8 R8' R11 R12 R13 R14 R15 R16 R19 R21 R22 R23 и R30 Г'лт'тгястт пттим тгтит'.ш
R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R . Согласно другим вариантам осуществления определенные заместители на пролиновом кольце являются селективно дейтерированными. Например, согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит при R, R', R1, R1, R2, R2, R3 и/или R3. Согласно одному варианту осуществления, например, если любой из R заместителей пролинового кольца представляет собой метил или метокси, алкильный остаток необязательно дейтерирован, например, CD3 или OCD3. Согласно определенным другим вариантам осуществления, если два заместителя пролинового кольца объединены с образованием циклопропильного кольца, незамещенный метиленовый углерод является дейтерированным.
Согласно одному варианту осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в пределах R группы, если по меньшей мере одна из переменных в пределах R группы представляет собой водород (например, 2Н или D) или алкил (например, CD3). Например, если любая из R групп представляет собой или содержит, например, в результате замещения метил или этил, алкильный остаток типично является дейтерированным, например, CD3, CH2CD3 или CD2CD3. Согласно определенным вариантам осуществления, если любая их вышеуказанных групп R представляет собой водород, водород может быть изотопно обогащен как дейтерий (т.е. 2Н).
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с растворителями (включая воду). Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Растворители включают в себя воду, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие общие органические растворители. Термин гидрат относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по настоящему изобретению и воду.
Фармацевтически приемлемые сольваты по настоящему изобретению включают в себя сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D2O, d6-ацетон, d6DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.
Черточку (-), которая не находится между двумя буквами или символами, использовали для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(C=O)NH2 присоединен через атом углерода кето(С=О) группы.
Используемый в настоящем описании термин замещенный означает, что один или более атомов водорода на указанном атоме или группе заменены фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии, что обозначенная нормальная валентность атома не превышена. Например, если заместителем является оксо (т.е. =O), тогда два атома водорода на атоме заменены. Если оксогруппа заменяет два атома водорода в ароматическом фрагменте, соответствующее частично ненасыщенное кольцо заменяет ароматическое кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям или применимым промежуточным соединениям синтеза.
Стабильное соединение или стабильная структура относится к соединению, приводящему к соединению, которое может быть выделено и может быть составлено в лекарственную форму со сроком годности по меньшей мере один месяц.
Любая подходящая группа может присутствовать в замещенном или необязательно замещенном положении, что образует стабильную молекулу и способствует требуемой цели настоящего изобретения, она включает в себя без ограничения, например, галоген (который независимо может быть F, Cl, Br или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как ХХалканоильная группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; алкилтио, включая содержащие одно или более тиоэфирных сцеплений; алкилсульфинил; алкилсульфонильные группы, включая содержащие одно или более сульфонильных сцеплений; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие один или более атомов N; арил (например, фенил, бифенил, нафтил или т. п., каждое кольцо является или замещенным, или незамещенным ароматическим); арилалкил, содержащий, например, от 1 до 3
- 9 035501 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 14 или 18 кольцевых атомов углерода, с бензилом, который был приводимой в качестве примера арилалкильной группой; арилалкокси, например, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с бензилокси, который был приводимой в качестве примера арилалканоильной группой; или насыщенная, ненасыщенная или ароматическая гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или несколькими N, О или S атомами, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. Согласно определенным вариантам осуществления необязательно замещенный включает в себя один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -COOH, -CONH2, Ci^-алкила, ^-^-алкенила, ^-^-алкинила, -Ci^-алкокси, C2-C6-алканоила, сложного Ci^-алкилового эфира (^-^-алкоксикарбонила), (моно- и ди-С1-C6-алкиламино)C0-С2-алкила, C1-C2-галогеналкила, гидрокси-C1-C6-алкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфонамида, -С1 -C6-алкил(гетероцикло), С1 -C6-алкил(гетероарил), -С1 -C6-алкил(Cз-C7-циклоалкил),
O-C1-C6-алкил(Cз-C7-циклоалкил), В(ОН)2, фосфата, фосфоната и У-^-галогеналкокси.
Алкил представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью. Согласно одному варианту осуществления алкил содержит от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, в более общих случаях от 1 до приблизительно 6 атомов углерода или от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления алкил содержит от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкил представляет собой С1-С2, C1-C3 или C1-C6. Используемые в настоящем описании установленные диапазоны обозначают алкильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая единица. Например, используемый в настоящем описании термин ^-^-алкил обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и подразумевается, что он означает, что каждый из них описан как независимая единица. Например, используемый в настоящем описании термин С1-С4-алкил обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и подразумевается, что он означает, что каждый из них описан как независимая единица. Если Co-Cn-алкил в настоящем описании использовали вместе с другой группой, например (C3-C7-циклоалкил)C0-C4-алкил или -C0-C4^km(C3-C7циклоалкил), указанная группа, в этом случае циклоалкил, или непосредственно связана простой ковалентной связью (Co-алкил), или присоединена при помощи алкильной цепи, в этом случае при помощи 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатомы, как в -O-C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил). Примеры алкила включают в себя, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, третпентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан и 2,3-диметилбутан. Согласно одному варианту осуществления алкильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Алкенил представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую одну или более двойных связей углерод-углерод, которые могут возникать при стабильной точке вдоль цепи. Неограничивающими примерами являются ^-^-алкенил, ^-^-алкенил и С2-С4-алкенил. Используемые в настоящем описании установленные диапазоны обозначают алкенильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая единица, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают в себя, без ограничения, этенил и пропенил. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Алкинил представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую одну или более тройных связей углерод-углерод, которые могут возникать при стабильной точке вдоль цепи, например, ^-^-алкинил или ^-^-алкинил. Используемые в настоящем описании установленные диапазоны обозначают алкинильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая единица, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкинила включают в себя, без ограничения, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. Согласно одному варианту осуществления алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Алкилен представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут быть с от 1 до 8 углеродных фрагментов, от 1 до 6 углеродных фрагментов или с указанным числом атомов углерода, например С1-С4-алкилен, ^-^-алкилен или С1-С2-алкилен.
Алкенилен представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенилены, например, могут быть с от 2 до 8 углеродных фрагментов, от 2 до 6 углеродных фрагментов или с указанным числом атомов углерода, например С2-С4-алкенилен.
- 10 035501
Алкинилен представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинилены, например, могут быть с от 2 до 8 углеродных фрагментов, от 2 до 6 углеродных фрагментов или с указанным числом атомов углерода, например С2-С4-алкинилен.
Алкокси представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-О-). Примеры алкокси включают в себя, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Подобным образом, алкилтио или тиоалкильная группа представляют собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных через серный мостик (-S-). Согласно одному варианту осуществления алкоксигруппа необязательно замещена, как описано выше.
Алкенилокси представляет собой алкенильную группу, как определено, ковалентно связанную с группой, при которой она является заместителем, через кислородный мостик (-O-).
Алканоил представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный (С=О) мостик. Карбонильный атом углерода включен в число атомов углерода, а именно C.'2-алканоил представляет собой CH3(C=O)- группу. Согласно одному варианту осуществления алканоильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Сложный алкиловый эфир представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем описании, ковалентно связанную через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может быть любой ориентации, например, группой формулы -О(С=О)алкил или группой формулы -(С=О)Оалкил.
Амид или карбоксамид представляет собой -C(O)NRaRb, где каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, например С1-Сб-алкила, алкенила, например С2-С6-алкенила, алкинила, например С2-С6-алкинила, -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), -С0-С4-алкил(С3-С7-гетероциклоалкил), -С0-С4-алкил(арил) и -С0-С4-алкил(гетероарил); или вместе с атомом азота, с которым они связаны, Ra и Rb могут образовывать С3-С7-гетероциклическое кольцо. Согласно одному варианту осуществления каждая группа Ra и Rb независимо необязательно замещена, как описано выше.
Карбоциклическая группа, карбоциклическое кольцо или циклоалкил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную (т.е. неароматическую) группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы. Карбоциклическая группа типично содержит одно кольцо из 3-7 атомов углерода или два конденсированных кольца, каждое содержит от 3 до 7 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления карбоциклическое кольцо может быть конденсировано с арильным кольцом. Циклоалкильные заместители могут быть боковыми от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, у которого могут быть два заместителя, может включать в себя циклоалкильную группу, которая присоединена как спирогруппа. Примеры карбоциклических колец включают в себя циклогексенильные, циклогексильные, циклопентенильные, циклопентильные, циклобутенильные, циклобутильные и циклопропильные кольца. Согласно одному варианту осуществления карбоциклическое кольцо необязательно замещено, как описано выше. Согласно одному варианту осуществления циклоалкил представляет собой частично ненасыщенную (т.е. не ароматическую) группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы. Согласно другому варианту осуществления циклоалкил представляет собой насыщенную группу, содержащую все углеродные кольцевые атомы.
Карбоциклическая оксигруппа представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, при которой она является заместителем, через кислородный -О- линкер.
Галогеналкил означает алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные одним или несколькими атомами галогена, вплоть до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галогеналкила включают в себя, без ограничения, трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
Галогеналкокси означает галогеналкильную группу, как определено в настоящем описании, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).
Гидроксиалкил представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним гидроксильным заместителем.
Аминоалкил представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную по меньшей мере одним аминовым заместителем.
Гало или галоген независимо обозначает любой из фтора, хлора, брома и йода.
Арил означает ароматические группы, содержащие только углерод в ароматическом кольце или кольцах. Согласно одному варианту осуществления арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и составляют от 6 до приблизительно 14 или 18 кольцевых атомов без гетероатомов как кольцевых членов. Если отмечено, такие арильные группы дополнительно могут быть замещены углеродными или не углеродными атомами или группами. Такое замещение может включать в себя конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают в себя, например, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил. Согласно одному варианту осуществления арильные группы являются
- 11 035501 боковыми. Примером бокового кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. Согласно одному варианту осуществления арильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Используемый в настоящем описании термин гетероцикл или гетероциклическое кольцо относится к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце без ароматичности) карбоциклическому радикалу с от 3 до приблизительно 12, и более типично с 3, 5, 6, 7-10 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, оставшимися кольцевыми атомами были С, причем один или более кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бициклом, содержащим от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является азот. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является кислород. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является сера. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают в себя, без ограничения, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксапанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, пиразолидинилисидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1] октан, 8-окса-3 -азабицикло [3.2.1] октан, 6-окса-3 -азабицикло [3.1.1] гептан, 2-окса-5 -азабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевины и пирролопиримидин. Спирофрагменты также включены в объем настоящего определения. Примерами гетероциклической группы, где 1 или 2 кольца атомов углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем описании необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении.
Гетероциклооксигруппа представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, при которой она является заместителем, при помощи кислородного -О- линкера.
Гетероарил означает стабильное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися кольцевыми атомами, которые представляли собой углерод, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, оставшимися кольцевыми атомами, которые представляли собой углерод. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является азот. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является кислород. Согласно одному варианту осуществления единственным гетероатомом является сера. Моноциклические гетероарильные группы типично содержат от 5 до 7 кольцевых атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления бициклическими гетероарильными группами являются 9-10-членные гетероарильные группы, другими словами? группы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5-7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Согласно одному варианту осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более 2. Согласно другому варианту общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1. Примеры гетероарильных групп включают в себя, без ограничения, пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении.
Гетероарилокси представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, при которой она является заместителем, через кислородный -О- линкер.
- 12 035501
Гетероциклоалкил представляет собой насыщенную кольцевую группу. Она может содержать, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, с остатком кольцевых атомов, которые представляли собой углерод. Согласно типичному варианту осуществления азот представляет собой гетероатом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы типично содержат от 3 до приблизительно 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролинил.
Термин моно- и/или диалкиламино означает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы независимо выбраны из алкильных групп, как определено в настоящем описании. Точка присоединения алкиламиногруппы находится на азоте. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают в себя этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
Лекарственная форма означает единицу введения активного агента. Примеры лекарственных форм включают в себя таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, имплантаты, порошок, гранулы, кремы, мазь, суппозитории, ингалируемые формы, трансдермальные формы, трансбуккальные, сублингвальные, формы наружного применения, гели, формы для слизистых и т.п. Лекарственная форма также может включать в себя имплантат, например глазной имплантат.
Фармацевтические композиции представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере один активный агент, такой как соединение или соль формулы (I), и по меньшей мере одно другое вещество, такое как носитель. Фармацевтические комбинации представляют собой комбинации по меньшей мере двух активных агентов, которые могут быть объединены в лекарственную форму для однократного приема или обеспечены вместе в отдельных лекарственных формах с инструкциями, что активные агенты будут применены вместе для лечения любого нарушения, описанного в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают в себя производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их неорганических и органических, не токсичных, кислотно- или основно-аддитивных солей. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K, или т.п.) или путем осуществления взаимодействия свободных основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции типично проводили в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух компонентов. Как правило, неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является типичной при наличии такой возможности. Соли по настоящему изобретению дополнительно включают в себя сольваты соединений и солей соединений.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, без ограничения, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные нетоксичные соли и четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, традиционные нетоксичные кислые соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, езиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, НООС-(СН2)п-СООН, где n равно 0-4, и т.п. Перечень дополнительных подходящих солей может быть представлен, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
Термин носитель, используемый по отношению к фармацевтическим композициям/комбинациям по настоящему изобретению, относится к разбавителю, наполнителю или носителю, с которым обеспечено активное соединение.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает наполнитель, который пригоден при получении фармацевтической композиции/комбинации, который является в целом безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом несоответствующим для введения хозяину, и включает в соответствии с одним вариантом осуществления наполнитель, который приемлем для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения на людях. В контексте настоящего документа фармацевтически приемлемый наполнитель включает как один, так и более одного такого наполнителя.
Пациент, или хозяин, или субъект представляет собой человека или отличного от человека животного, нуждающегося в модуляции пути активации комплемента с участием фактора D. Как правило, организмом является человек. Пациент, или хозяин, или субъект также относится, например, к млекопитающим, приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, котам, кроли
- 13 035501 кам, крысам, мышам, рыбам, птицам и др.
В контексте настоящего документа пролекарство означает соединение, которое при введении хозяину in vivo превращается в исходное лекарственное средство. В контексте настоящего документа термин исходное лекарственное средство означает любое из описываемых в настоящем документе химических соединений, которые пригодны для лечения любого из описываемых в настоящем документе нарушений или для контроля или уменьшения лежащей в основе причины или симптомов, связанных с любым описываемым в настоящем документе физиологическим или патологическим нарушением у хозяина, как правило, у человека. Пролекарства можно применять для получения любого необходимого эффекта, в том числе для усиления свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного лекарственного средства. Существуют различные стратегии пролекарств, которые предоставляют варианты выбора при модулировании состояний в отношении образования in vivo исходного лекарственного средства, все они подразумеваются как включенные в настоящий документ. Неограничивающие примеры стратегий пролекарств включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп, например, в том числе, без ограничения, ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, фосфорамидатные производные, амидирование, восстановление, окисление, эстерификация, алкилирование, другие карбоксипроизводные, сульфокси- или сульфоновые производные, карбонилирование или ангидрид.
Обеспечение наличия соединения формулы (I) по меньшей мере с одним дополнительным активным средством означает, что соединение формулы (I) и дополнительно активное средство(средства) обеспечены в наличии одновременно в одной лекарственной форме, обеспечены в наличии параллельно в раздельных лекарственных формах или обеспечены в наличии в раздельных лекарственных формах для введения, разделенного некоторым интервалом времени, который лежит в пределах промежутка времени, в котором как соединение формулы (I), так и по меньшей мере одно дополнительное активное средство находятся в кровотоке пациента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для соединения формулы (I) и дополнительного активного средства не является необходимым, чтобы пациенту их прописывал один и тот же медицинский работник. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для дополнительного активного средства или средств предписание не является необходимым. Введение соединения формулы (I) или по меньшей мере одного дополнительного активного средства можно производить любым подходящим путем, например посредством пероральных таблеток, пероральных капсул, пероральных жидкостей, ингаляции, инъекции, суппозиториев или местного контакта.
Терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту для обеспечения терапевтического эффекта, такого как облегчение симптомов, например количество, эффективное для уменьшения симптомов макулярной дегенерации. В соответствии с одним вариантом осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предупреждения значимого увеличения или которое будет значительно уменьшать обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.
II. Подробное описание активных соединений.
Согласно настоящему изобретению представлено соединение формулы
а также его фармацевтически приемлемые соли и композиции.
Формула (I) может рассматриваться как содержащая центральное ядро, L-B заместитель и (С=О)А заместитель. Было обнаружено, что соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или композиция является исключительным ингибитором фактора D комплемента и, таким образом, может быть использовано в эффективном количестве для лечения хозяина при необходимости модуляции фактора D комплемента.
Неограничивающие примеры соединений, которые попадают под формулу (I) с вариациями в переменных, например,А, В, R1-R3 и L, представлены ниже. Раскрытие включает в себя все комбинации этих определений, при условии, что они приводят к стабильному соединению.
Формулы II-XXX.
В одном аспекте раскрытие включает в себя соединение и соли формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX и XXX, которые находятся в пределах объема формулы (I). Переменные, показанные в формуле II-ХХХ, характеризуются определениями, изложенными в разделе Краткое описание для формулы (I), или любыми определениями, изложенными в этом описании.
- 14 035501
- 15 035501
- 16 035501
ш равно 0 или 1
Формула XXIII Формула XXIV Формула XXV
R6 R6 R6 ш равно 0 или 1. ш равно 0 или 1. ш равно 0 или 1.
Формула XXVI Формула XXVII Формула XXVIII
ш равно 0 или 1. ш равно 0 или 1.
Формула XXIX Формула XXX
Кроме того, раскрытие включает в себя соединения и соли формулы (I) и их фармацевтически приемлемые композиции, и любую из их подформул (II-XXX), в которых по меньшей мере одно из следующих условий соответствует вариантам осуществления, описанным ниже.
R12 и R13 заместители.
Было обнаружено, что соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или композиция является исключительным ингибитором фактора D комплемента.
Согласно одному варианту осуществления R12 и R13 независимо в каждом случае выбраны из (q), (r) и (s): (q) водород, галоген, гидроксил, нитро, циано, амино, -COOH, С1-С2-галогеналкил, C1-C2 - галогеналкокси;
(r) C1-C6-алкuл, -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), С2-С6-алкенил, C2-C6-алканоил, Сг^-алкокси, С2-С6-алкенилокси, -C(O)OR9, СгС6-тиоалкил, -Со-С4-алкил-Ж^1(), -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9 и -C(NR9)NR9R10, каждый из (r) является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -COOH, -CONH2, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси, и каждый из (r) также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; причем фенил или 4-7-членный гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, ('|-('6-ίΐ.Ίΐ<Η.Ίίΐ, С2-С6-алкенила, С2-С6-алканоила, СрСз-алкокси, (моно- и ди-С1-С6-алкиламино)С0-С4-алкила, сложного С1-С6-алкилового эфира (С1-С6-алкоксикарбонила), -(С0-С4-алкил)(С3-С7циклоалкил), С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси;
(s) -C(CH2)2-4R30.
R30 представляет собой -NR9C(O)R31 или R32.
R31 и R32 представляют собой С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, (С3-С7-циклоалкил)С0-С4-алкил, (фенил)С0-С4-алкил, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4-алкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический
- 17 035501 гетероцикл)С0-С4-алкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
каждый из (s) может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -COOH, CONH2, -Р(О)(ОН)2, ^-^-алкила, ^-^-алкокси, -C0-С2-алкил(моно- и ди-С1-С4-алкиламино), сложного ^-^-алкилового эфира Аг^-алкоксикарбонила), С1-С4-алкиламино, С1-С4-гидроксилалкила, С1-С2-галогеналкила и C1-C2-галогеналкокси.
Согласно определенным вариантам осуществления R12 или R13 независимо выбраны из:
н о JT J>=° о н
-он н N
н τζ^ ь
IZ^ s 3 ZEZ^^ п о со
X-W Η н Vnc2h5 у A N NCH3 Н \___/ ό
o 0 iz^ ^=О О ΖΕζί^ й' ζ ζ
0 '^Ν'Χ
H Μν-Ν н Η 1
G-V. Η х Y ,__ ο i^S Λ7 А Г/ Η
'3 ο^ζτ «у х XX Λ N Н2 н 2 2 aW' Η
- 18 035501
N ^^ОСНз 7 Η η Ανη „ О |A^o ^nA-A H
Ο <^ΝΗ ?^νΑΧΑ Η V7 0 λ й—,г>0 G»Ad H L?
0 ^й\> π ανη у j? ΑνΑ^ Η V/NH V
A уАосНз
X A •^-0
,\^A^CN ANH
^τ2/νη k^NCH3 fVb %NH
•^Vl Vq
F ^А^оСНз
ЗО^0СН3 4 Ύ Ύ αΓΙ
^А^оснз LL X N
Ч^гИ^ /|]
Χ^Ν N'X n~Af
- 19 035501
где один из R12 и R13 представляет собой H, а другой из R12 и R13 выбран из (s):
(s) -C(CH2)2R30;
где R30 такой, как определено в разделе Краткое описание выше.
Согласно другому варианту осуществления в раскрытии предусмотрены соединения формулы (I), где все R1, R1', R2 и R3' представляют собой водород;
R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой водород, -^-С^алкил^^-циклоалкил) или -O-C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил);
R5 представляет собой водород, галоген или Q^-алкил;
R11, R13, R14 и R15, если присутствуют, независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, -ОтС^алкиХмоно- и ди-C1-C2-алкиламино), трифторметила и трифторметокси;
X12 представляет собой CR12;
R12 выбран из (s):
(s) -C(CH2)2R30;
где R30 такой, как определено в разделе Краткое описание выше.
Согласно одному варианту осуществления в раскрытии предусмотрены соединения формулы (I), где m равно 0 или 1;
R2 представляет собой галоген, R2' представляет собой водород или галоген и R3 представляет собой водород, галоген, -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил) или -O-C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил);
R6 представляет собой -С(О)С1-С4-алкил, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -С^Х^-С^циклоалкил) или -этил(цианоимино);
один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, трифторметила и трифторметокси; другой из R12 и R13 выбран из (s):
(s) -C(CH2)2R30;
где R30 такой, как определено в разделе Краткое описание выше.
- 20 035501
Согласно одному варианту осуществления в раскрытии предусмотрены соединения формулы (I), где один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; а другой из R12 и R13 выбран из (s):
(s) -C(CH2)2R30;
где R30 такой, как определено в разделе Краткое описание выше.
Фрагмент центрального ядра.
Фрагмент центрального ядра в формуле (I) представлен ниже:
в центрального ядра
где Q1 представляет собой N(R1) или C(R1R1);
Q2 ттг^тт^ооттст^г rVQ2Q2\ rVQ2Q2\ rVQ2Q2\ Q О ΝΤΓρΛ τττττΛ· ΓΎΡ2Ρ2λθ· представляет собой c(r r ), c(r r )-c(r r ), s, o, n(r ) или c(r r )o,
Q3 представляет собой N(R3), S или C(R3R3');
(a) X1 и X2 независимо представляют собой N, СН или CZ или (b) X1 и X2 вместе образуют С=С;
Q1, Q2, Q3, X1 и X2 выбраны таким образом, что образуется стабильное соединение.
Неограничивающие примеры кольца
представлены ниже (любое из которых может быть иным образом замещено R1, R1, R2, R2, R3 и R3), как описано более подробно ниже:
- 21 035501 где q равно 0, 1, 2 или 3 и r равно 1, 2 или 3;
R и R' независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, причем каждая группа необязательно может быть замещена, или любой другой замещающей группы представленного описания, которая обеспечивает требуемые свойства.
Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо включает в себя один или более хиральных атомов углерода. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых хиральный атом углерода может быть обеспечен в виде энантиомера или смесей энантиомеров, включая рацемическую смесь. Если кольцо включает в себя более одного стереоцентра, все энантиомеры и диастереомеры включены в настоящее изобретение в виде отдельных соединений.
Z представляет собой F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2 или CD3.
R1, R1', R2, R2', R3 и R3' независимо в каждом случае выбраны из (с) и (d):
(c) водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, C1-C6алкокси, C2-C6-алкинила, С2-С6-алканоила, С1-С6-тиоалкила, гидрокси-C1-C6-алкила, амино-С1-С6-алкила, -C -C--;i.ii<ii.i-\R'R'. -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -О(гетероарил), -NR9C(O)OR10, C1-C2-галогеналкила и C1-C2-галогеналкокси, где R9 и R10 независимо в каждом случае выбраны из водорода, C1-C6-алкила и (C3-C7-циклоалкил)C0-С4-алкила;
(d) -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил) и -O-C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил).
Неограничивающие варианты осуществления центрального ядра.
Согласно альтернативным вариантам осуществления может присутствовать любое из колец (е), (f), (g), (h), (l) или (j): ' (e) R1 и R1 или R3 и R3 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спирокольца или 3-6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
(f) R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического спирокольца;
(g) R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца;
Каждое из спироколец (е), (f) и (g) является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена (в частности, F), гидроксила, циано, -COOH, С1-С4алкила (включая, в частности, метил), С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С1-С4-алкокси, С2-С4-алканоила, гидрокси-С1-С4-алкила, (моно- и ди-С1-С4-алкиламино)С0-С4-алкила, -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), -O-C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси;
(h) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
(i) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического кольца или 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
(j) R2 и R3, если связаны со смежными атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца или 3-6-членного гетероциклического кольца; каждое из колец (h), (i) и (j) может быть незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена (в частности, F), гидроксила, циано, -COOH, С1-С4-алкила (включая, в частности, метил), С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила С1-С4-алкокси, С2-С4-алканоила, гидрокси-С1-С4-алкила, (моно- и ди-С1-С4-алкиламино)С0-С4-алкила, -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -О-С0-С4-алкил(С3-С7циклоалкил), С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой пролин.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой 4-фторпролин.
Согласно одному варианту осуществления все R1, R1, R2, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород и R2 представляет собой фтор.
Согласно одному варианту осуществления все R1, R1, R2 и R3, если присутствуют, представляют собой водород, R2 представляет собой фтор и R3 представляет собой -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил) или -О-С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил).
Согласно одному варианту осуществления R1 и R2 взяты вместе с образованием 3-6-членной циклоалкильной группы и все R1, R2, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород.
Согласно одному варианту осуществления все R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, представляют собой водород и R2 и R2 взяты вместе с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 кислородных атома.
Согласно одному варианту осуществления R1 представляет собой водород и R2 представляет собой фтор.
Согласно одному варианту осуществления R1 и R2 соединены с образованием 3-членного кольца.
- 22 035501
Раскрытие включает в себя соединения формулы (I), в которых центральный пирролидин является винилзамещенным, например:
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой
Согласно одному варианту осуществления центральный пирролидин модифицирован добавлением второго гетероатома к пирролидиновому кольцу, такого как N, О, S или Si, например:
'ЪчДругой модификацией в объеме настоящего раскрытия является присоединение заместителя на центральном пирролидиновом кольце к R7 или R8 с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, например:
Пример соединений, обладающих раскрытой выше модификацией, включает в себя:
L-B заместители центрального ядра.
L-B заместители центрального ядра в формуле (I) представлены ниже:
L представляет собой или (t), (u) или (v): (t) представляет собой группу формулы
где R17 представляет собой водород или ^-^-алкил;
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила;
m равно 0, 1, 2 или 3;
(u) представляет собой связь или (v) представляет прямо связанный необязательно замещенный алкильный, алкил(гетероарил), гетероциклический арильный, гетероарильный фрагмент, включающий в себя, без ограничения:
- 23 035501
В представляет собой моноциклическую, бициклическую карбоциклическую или карбоциклическую оксигруппу или моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и 4-7 кольцевых атомов на кольцо, или В представляет собой С2-C6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, или В представляет собой -(С0-С4-алкил)(арил), -(С0-С4-алкил)(гетероарил) или -(С0-С4-алкил)(бифенил).
Каждый из В является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (w) и (х), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (у) и (z):
(w) галоген, гидроксил, -COOH, циано, С1-С6-алкил, С2-С6-алканоил, С1-С6-алкокси, -С0-С4-алкилNR9R10, -SO2R9, С1-С2-галогеналкил и С1-С2-галогеналкокси;
(х) нитро, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-тиоалкил, ЧС3-С7-циклоалкил, -В(ОН)2, тгупуктр 9р 23 юфп гур21 г/гл/ги λ фудр21 ст?9 п/гн λ q/ytyn.tp21p22 inp/ciwciP2WiD22\
- JC(O)NRR , -JOSO2OR , -C(O)(CH2)1-4S(O)R , SR , -O(CH2)1-4S(O)NR R , -JOr(O)(OR )(OR ), 21 22 21 22 21 22 21 22 21 22 2122
- Jp(O)(OR )(OR ), -JOp(O)(OR )R , -Jp(O)(OR )R , -JOp(O)R R , -Jp(O)R R , -JSp(O)(OR )(OR ), 21 22 21 22 9 21 22 9 2122
- JSp(O)(OR )(R ), -JSp(O)(R )(R ), -JNRp(O)(NHR )(NHR ), -JNRp(O)(OR )(NHR ), 9 21 22 21 21 22 9 10 22 9 10 22 922
- JNR p(O)(OR )(OR ), -JC(S)R , -JNR SO2R , -JNR S(O)NR R , -JNR SO2NR R , -JSO2NR COR , 9 21 22 21 22 21 22 22 922
- JSO2NR CONR R , -JNR SO2R , -JC(O)NR SO2R , -JC(NH2)NR , -JC(NH2)NR S(O)2R ,
ΙΡΓ/ΛΛΙΡ2^22 IMP2^^^\CiP22 1МР2|ПГ/СПР22 ίΓΊΑ \ Г/ПШР2|Р22 О(УР24Р25 ΙΜΡ9Γ/ΓΠΡ21 -JOC(O)NR R , -JNR C(O)OR , -JNR OC(O)R , -(CH2)1-4C(O)NR R , -JC(O)R R , -JNR C(O)R , 21 9 10 22 21 2123
- JC(O)R , -JNR C(O)NR R , -CCR , -(CH2)1-4OC(O)R и -JC(O)OR , каждый из (x) может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -COOH, CONH2, -Р(О)(ОН)2, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, -С0-С2-алкил(моно- и ди-С1-С4-алкиламино), сложного С1-С6-алкилового эфира (С1-С6-алкоксикарбонила), С1-С4-алкиламино, С1-С4-гидроксилалкила, C1-C2галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси;
(у) нафтил, нафтилокси, инданил, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4-алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащий 4-7 кольцевых атомов в каждом кольце, каждый из (y) является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алканоила, С1-С6-алкокси, (моно- и ди-С1-С6-алкиламино)С0-С4-алкила, сложного С1-С6-алкилового эфира (С1-С6-алкоксикарбонила), -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -SO2R9, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси; и (z) тетразолил, (фенил)С0-С2-алкил, (фенил)С1-С2-алкокси, фенокси и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, каждый из (z) является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алканоила, С1-С6-алкокси, (моно- и ди-С1-С6-алкиламино)С0-С4-алкила, сложного С1-С6-алкилового эфира (С1-С6-алкоксикарбонила), -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2c(cH3)3, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
Согласно одному варианту осуществления -L-B- представляет собой
где R26 и R27 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алканоила, С1-С6-алкокси, С1-С6-тиоалкила, -С0-С4-алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -С0-С4-алкокси(С3-С7-циклоалкил), С1-С2-галогеналкила, С1-С2-галогеналкокси и С1-С2-галогеналкилтио.
Неограничивающие варианты осуществления L-B.
- 24 035501
Согласно другому варианту осуществления -L-B- представляет собой
где R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила;
m равно 0 или 1;
R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6-алкила, C2-C6-αлкенила, С2-С6-алканоила, СрС^алкокси, C1-C6-тиоалкила, (моно- и ди-С1-С6-алкиламино)С0-С4алкила, (C3-C7-циклоалкил)C0-С4-алкила, (арил)С0-С4-алкил-, (гетероарил)С0-С4-алкил- и -С0-С4алкокси(С3-С7-циклоалкил);
каждый из R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1-С2-алкокси, С1-С2-галогеналкила, (С3-С7-циклоалкил)С0-С4-алкил- и C1-C2галогеналкокси;
R29 представляет собой водород, С1-С2-алкил, С1-С2-галогеналкил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
Согласно одному варианту осуществления m равно 0.
Согласно одному варианту осуществления раскрытие дополнительно включает в себя соединения и соли формулы (I), в которой В представляет собой 2-фтор-3-хлорфенил. Согласно другому варианту осуществления использовали другую карбоциклическую, арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу, такую как 2-бромпиридин-6-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 2,2-дихлорциклопропилметил или 2-фтор-3-триметилсилилфенил.
Согласно другому варианту осуществления В представляет собой фенил, пиридил или инданил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алканоила, С1-С6-алкокси, С1-С6-тиоалкила, (моно- и ди-С1-С6-алкиламино)С0-С4алкила, (С3-С7-циклоалкил)С0-С4-алкила, -С0-С4-алкокси(С3-С7-циклоалкил), (фенил)С0-С2-алкила, (пиридил)С0-С2-алкила; каждый из заместителей, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
Согласно другому варианту осуществления В представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF3, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, трифторметила, фенила и трифторметокси, каждый из заместителей, отличный от хлора, брома, гидроксила, -SCF3, может быть необязательно замещен.
Согласно определенным вариантам осуществления В представляет собой 2-фтор-3-хлорфенильную или 2-фтор-3-трифторметоксифенильную группу.
Согласно одному варианту осуществления В представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, С1-С2-алкокси и трифторметилом.
Согласно одному варианту осуществления В представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, трифторметила и необязательно замещенного фенила.
Согласно одному варианту осуществления R23 независимо в каждом случае выбран из (С3-С7циклоалкил)С0-С4-алкила, (фенил)С0-С4-алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4-алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С0-С4-алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из
- 25 035501
N, О и S.
Согласно одному варианту осуществления В выбран из:
- 26 035501
F F^f5 /=( Cl M0^ 4OQ F ,NH
о w у z z' ΞΕ 00L θ F ^,14 HN^'A F )=( 7=( Cl Ά N hn^J^A 0
fN hn^A F /=\ /=( 0CH3 1 fN HnA^A F )=( }=( SCH3 HJ Qy F )=( )=( Cl цЭ N;==/ 0
/ F. /=\ /=( 0CH3 nQa F )=( )=( sch3 О О ci\ / ¾ -HD °
О H3C0 hO 0 О H3CS Ю 0 ° 0 о П 0) ci
0 О 0|А °СНз 0 О /y%cN о О Ap( sch3 F ° 0 F
- 27 035501
- 28 035501
- 29 035501
- 30 035501
где R27 представляет собой водород, метил или трифторметил;
R28 представляет собой водород или галоген;
R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
(С=О)А заместитель центрального ядра.
(С=О)А заместитель центрально ядра в формуле (I) показан ниже:
А представляет собой группу, выбранную из (k) и (l), где (k) представляет собой:
- 31 035501 (l) представляет собой:
X4 представляет собой В(ОН) и Y представляет собой CHR9 или
X4 представляет собой CHR9 и Y представляет собой В(ОН);
R101 представляет собой водород, алкил, карбокси;
R4 равно (m) или (n):
(m) -CHO, -CONH2 или С2-С6-алканоил, включая С(О)С3-С7-циклоалкил;
(n) водород, -SO2NH2, -C(CH2)2F, -CH(CF3)NH2, С|-С6-алкил, -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил),
-С(О)С0-С2-алкил(С3-С7-циклоалкил),
каждый из R4, отличный от водорода, -СНО и -CONH2, является незамещенным или замещен одним или несколькими из амино, имино, галогена, гидроксила, циано, цианоимино, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, -С0-С2-алкил(моно- и ди-С1-С4-алкиламино), С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси;
R5 и R6 независимо выбраны из (о) и (p):
(o ) -СНО, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) или С2-С6-алканоил;
(p) водород, гидроксил, галоген, циано, нитро, -COOH, -SO2NH2, -С(NH2)С1-C3-алкил, -С^2)СгС3-галогеналкил, -CF(C=CH2), -С^СК)СгС6-алкил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С6алкокси, -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -С(О)С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, фенил или 5-6-членный гетероарил.
Каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -COOH, является незамещенным или необязательно замещенным. Например, R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -COOH, может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидро- 32 035501 ксила, амино, имино, циано, цианоимино, С1-С2-алкила, С1-С4-алкокси, -С0-С2-алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), С1-С2-галогеналкила, С1-С2-галогеналкокси, С(О)алкила, С(О)циклоалкила, С(О)арила,
С(О)гетероцикла и С(О)гетероарила.
R6 представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси; или R6 и R6 могут быть взяты вместе с образованием оксо, винильной или иминогруппы.
R7 представляет собой водород, С1-С6-алкил или -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил).
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и (С1-С4-алкиламино)С0-С2-алкила, или R8 и R8 взяты вместе с образованием оксогруппы или могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца.
R16 содержат 0 или 1 или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алканоила, С1-С6-алкокси, -С0-С4-алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
R19 представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алканоил, ^О2С1-С6-алкил, (моно- и ди-С1-С6-алкиламино)С1-С4-алкил, -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -С0-С4-алкил(С3-С7гетероциклоалкил), -С0-С4-алкил(арил), С0-С4-алкил(гетероарил), каждый из R19, отличный от водорода, замещен 0 или 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -COOH и -С(О)ОС1-С4-алкила.
X11 представляет собой N или CR11.
X12 представляет собой N или CR12.
X13 представляет собой N или CR13.
X14 представляет собой N или CR14.
Не более 2 из X11, X12, X13 и X14 представляют собой N.
R11, R14 и R15 независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, C2-C6— алкенил(арил), С2-С6-алкенил(циклоалкил), С2-С6-алкенил(гетероцикл), С2-С6-алкенил(гетероарил), С2-С6-алкинила, С2-С6-алкинил(арил), С2-С6-алкинил(циклоалкил), С2-С6-алкинил(гетероцикл), С2-С6алкинил(гетероарил), С2-С6-алканоила, С1-С6-алкокси, С1-С6-тиоалкила, -С0-С4-алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), (фенил)С0-С4-алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)СоС4-алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С0-С4-алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), -С0-С4-алкокси(С3-С7-циклоалкил), С1-С2-галогеналкила и С1-С2галогеналкокси. Альтернативно, R13 и R14 вместе могут образовывать мостиковую связь, которая необязательно может быть замещена циклоалкильным, гетероциклическим или гетероарильным кольцом.
Согласно одному варианту осуществления R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), С2-С6-алканоила и водорода.
Согласно одному варианту осуществления каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -COOH, является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, С1-С2-алкила, С1-С4-алкокси, -С0-С2-алкил(моно- и ди-С1-С4-алкиламино), С1-С2-галогеналкила, С1-С2-галогеналкокси, С(О)алкила, С(О)циклоалкила, С(О)арила, С(О)гетероцикла и С(О)гетероарила.
Согласно одному варианту осуществления R8 и R8 независимо представляют собой водород или метил.
Согласно одному варианту осуществления R8 и R8 представляют собой водород.
Согласно одному варианту осуществления R7 представляет собой водород или метил.
Согласно одному варианту осуществления R7 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления две А группы могут быть связаны вместе с образованием димера через подходящую связующую группу, что достигает требуемой цели. Примеры связующих групп включают в себя, без ограничения, мочевину, амид, -С(О)-С(О)-, карбамат и кетон. Согласно одному варианту осуществления два гетероарильных кольца, например два индольных кольца, связаны через мочевину с образованием индол-NHC(О)NH-индола.
Варианты осуществления формул IA, IB, IC и ID.
Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения предусмотрены различные варианты осуществления формул IA, IB, IC и ID. Они представлены в качестве примера, чтобы показать некоторые варианты среди представленных соединений в пределах настоящего изобретения, и могут применяться относительно любых формул I-XXX.
- 33 035501
В одном аспекте это раскрытие включает в себя соединения и соли формулы (IA)
где R6, R13 и B могут обозначать любое из определений, изложенных в настоящем описании для этой переменной.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие включает в себя соединения и соли формулы IB, IC и ID:
В формулах IA, IB, IC и переменные могут включать в себя любое из определений, изложенных в настоящем описании, что приводит к стабильному соединению.
Варианты осуществления формулы VII.
Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения представлены различные варианты осуществления формулы (VII). В одном аспекте раскрытие включает в себя соединения и соли формулы (VII)
где R1, R2, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С4-алкила, ^-^-алкокси, -C0-С2-алкил-NR9R10, -C0-С4-алкил(C3-G7-циклоалкил), -O-C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), C1-C2-галогеналкила и C1-C2-галогеналкокси;
R8 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена и метила;
R5 представляет собой водород, гидроксил, циано, -COOH, ^-^-алкил, ^-^-алкокси, C2-C6алканоил -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), -С(O)C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил, C1-C2-галогеналкил или C1-C2-галогеналкокси;
R6 представляет собой -С(О)СН3, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -С(О)(циклопропил) или -этил(цианоимино);
R11 и R14 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, C1-C6алкила, ^-^-алкенила, ^-^-алканоила, ^-^-алкокси, C1-C6-тиоалкила, -C0-С4-алкил(моно- и ди-C1-C6-алкиламино), -C0-С4-алкил(C3-C7-циклоалкил), -О-C0-С4-алкил(C3-С7-циклоалкил), С1-С2галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
Пролекарства формулы (I) также находятся в пределах объема настоящего раскрытия.
III. Фармацевтические препараты.
Раскрытые в настоящем описании соединения могут быть введены в виде чистого химического вещества, а также могут быть введены в виде фармацевтической композиции, которая включает в себя эффективное количество для хозяина при необходимости лечения эффективного соединения формулы (I), как описано в настоящем изобретении. Соответствующим образом, раскрытие обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы (I), вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль формулы (I) в качестве только одного активного агента или согласно альтернативному варианту осуществления формулы (I) и по меньшей мере один дополнительный активный агент. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция находится в лекарственной форме, которая содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг соединения формулы (I) и необязательно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 10 до приблизи
- 34 035501 тельно 1000 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг дополнительного активного агента в единичной лекарственной форме. Примерами являются лекарственные формы по меньшей мере с 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 или 750 мг активного соединения или его соли. Фармацевтическая композиция также может включать в себя соединение формулы (I) и дополнительный активный агент в молярном соотношении. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное соотношение приблизительно 0,5:1, приблизительно 1:1, приблизительно 2:1, приблизительно 3:1 или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 4:1 другого противовоспалительного агента.
Раскрытые в настоящем описании соединения могут быть введены перорально, местным нанесением, парентерально, при помощи ингаляции или спрея, сублингвально, через имплантат, включая глазной имплантат, трансдермально, трансбуккальным введением, ректально, в виде офтальмического раствора, инъекции, включая инъекции для глаза, внутривенно, внутриаортально, интракраниально или другими способами, в составах лекарственной формы, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители.
Фармацевтическая композиция может быть составлена в любой фармацевтически применимой форме, например в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря или офтальмического раствора. Некоторые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, подразделены на однократные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активные компоненты, например, эффективное количество, для достижения требуемой цели.
Носители включают в себя наполнители и разбавители, и они должны быть достаточно высокой чистоты и достаточно низкой токсичности, чтобы быть подходящими для введения пациенту, которого лечили. Носитель может быть инертным или он может обладать собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого вместе с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества вещества для введения на однократную дозу соединения.
Классы носителей включают в себя, без ограничения, связующие, буферные агенты, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, ароматизаторы, глиданты, смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут быть перечислены более чем в одном классе, например растительное масло может использоваться как смазывающее вещество в некоторых составах и как разбавитель в других. Приводимые в качестве примера фармацевтически приемлемые носители включают в себя сахар, крахмал, целлюлозу, порошкообразную трагакантовую камедь, солод, желатин; тальк и растительные масла. Необязательные активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, которые существенно не мешают активности соединения по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции/комбинации могут быть составлены для перорального введения. Такие композиции могут содержать любое количество активного соединения формулы (I), которое достигает требуемого результата, например от 0,1 до 99 массовых % (мас.%) соединения формулы (I) и обычно по меньшей мере приблизительно 5 мас.% соединения формулы (I). Некоторые варианты осуществления содержат от приблизительно 25 до приблизительно 50 масс. % или от приблизительно 5 до приблизительно 75 мас.% соединения формулы (I).
Ингибиторы фактора D комплемента по настоящему изобретению можно вводить, например, либо системно, либо локально. Системное введение включает, например, пероральное, трансдермальное, субдермальное, внутрибрюшинное, подкожное, трансназальное, подъязычное или ректальное. Местное введение для глазного введения включает местное применение, интравитреальное, окологлазное, транссклеральное, ретробульбарное, околосклеральное, субтеноновое или при помощи внутриглазного устройства. Ингибиторы можно доставлять при помощи устройства для пролонгированной доставки, имплантированного интравитреально или транссклерально, или при помощи любых других известных средств для местной офтальмологической доставки.
IV. Способы лечения.
Раскрываемые в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции пригодны для лечения или предупреждения нарушения, которое опосредуется путем активации комплемента и, в частности, путем, который модулируется фактором D комплемента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение, иммунное нарушение, аутоиммунное нарушение или связанные с фактором D комплемента нарушения хозяина. В соответствии с одним вариантом осуществления нарушение представляет собой глазное нарушение. Опосредованные комплементом нарушения, которые можно лечить или предупреждать с помощью соединений и композиций по настоящему раскрытию, включают, без ограничения, воспалительное действие сепсиса, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), ишемически-реперфузионное повреждение (I/R повреждение), псориаз, тяжелую миастению, системную красную волчанку (SLE), ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), наследственный ангионевротический отек, рассеянный склероз, травму, ожоговое поражение, синдром повышенной проницаемости капилляров, ожирение, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, инсульт, шизофрению, эпилепсию, возрастную макулярную дегенерацию, глаукому, диабетическую ретинопатию, астму, аллергию, синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS), ати- 35 035501 пичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), гемолитический уремический синдром (HUS), кистозный фиброз, инфаркт миокарда, волчаночный нефрит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, атеросклероз, отторжение трансплантата, предупреждение потери плода, реакции на биоматериал (например, при гемодиализе, имплантатах), C3 гломерулонефрит, аневризму брюшной аорты, нейромиелит зрительного нерва (NMO), васкулит, неврологические нарушения, синдром Гийена-Барре, травматическое повреждение мозга, болезнь Паркинсона, нарушения, представляющие собой несоответствующую или нежелательную активацию комплемента, осложнения после гемодиализа, сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенотрансплантата, индуцированную интерлейкином-2 токсичность при терапии посредством IL-2, воспалительные нарушения, воспаление, вызванное аутоиммунными заболеваниями, синдром расстройства дыхания у взрослых, тепловое повреждение, в том числе ожоги или обморожение, миокардит, постишемические реперфузионные состояния, нарушения, нуждающиеся в баллонной ангиопластике, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или шунтировании почечной артерии, гемодиализ, ишемию почки, реперфузию брыжеечной артерии после хирургического восстановления артерии, болезни иммунных комплексов и аутоиммунные заболевания, волчаночный нефрит, пролиферативный волчаночный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, нарушения, связанные с регенерацией ткани и нейрорегенерацией. Кроме того, другими известными связанными с комплементом заболеваниями являются заболевания и нарушения легких, такие как одышка, кровохарканье, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, эмболии и инфаркты легкого, воспаление легкого, формы фиброгенного пневмокониоза, заболевания, вызванные инертными видами пыли и минералов (например, кремнеземом, угольной пылью, берилием и асбестом), фиброз легких, заболевания, вызванные органической пылью, химическое повреждение (вызванное раздражающими газами и химическими веществами, например, хлором, фосгеном, сернистым ангидридом, сероводородом, диоксидом азота, аммиаком и соляной кислотой), повреждение дымом, тепловое повреждение (например, ожог, обморожение), бронхоконстрикция, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит, воспаление, связанное с иммунным комплексом, увеит (в том числе болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром, артрит, аутоиммунное заболевание сердца, воспалительное заболевание кишечника, ишемически-реперфузионные повреждения, синдром Барракера-Симонса, гемодиализ, системная волчанка, красная волчанка, состояния, связанные с трансплантацией, заболевания центральной нервной системы и другие нейродегенеративные состояния, гломерулонефрит (в том числе мембранозный пролиферативный гломерулонефрит), пузырчатые заболевания кожи (в том числе буллезный пемфигоид, пемфигоид и буллезный эпидермоз), глазной рубцовый пемфигоид, MPGN II, увеит, старческая макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, пигментная дистрофия сетчатки, макулярный отек, увеит при болезни Бехчета, многоочаговый хориоидит, синдром Фогта-Коянаги-Харада, интермедиарный увеит, дробьевидный ретинохороидит, симпатическая офтальмия, рубцующийся пемфигоид глаза, пемфигоид конъюнктивы, неартериальная ишемическая оптическая нейропатия, послеоперационное воспаление и окклюзия вены сетчатки.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления опосредованные комплементом заболевания включают офтальмологические заболевания (в том числе раннюю или неоваскулярную возрастную макулярную дегенерацию и географическую атрофию), аутоиммунные заболевания (в том числе артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы. В соответствии с другими вариантами осуществления соединения по настоящему изобретению подходят для применения при лечении заболеваний и нарушений, связанных с метаболизмом жирных кислот, в том числе ожирения и других метаболических нарушений.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой миастении, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), который предусматривает введение эффективного количе
- 36 035501 ства соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения C3 гломерулонефрита, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения аневризмы брюшной аорты, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва (NMO), который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспалительного нарушения и связанного с комплементом заболевания путем введения нуждающемуся в этом хозяину эффективного количества соединения формулы (I) по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспалительного нарушения, в более общем смысле, иммунного нарушения, аутоиммунного нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания, путем обеспечения наличия эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы (I) у пациента с опосредованным фактором D воспалительным нарушением. Соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии в виде единственного активного ингредиента или могут быть обеспечены в наличии вместе с одним или несколькими дополнительными активными средствами.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, связанного с дисфункцией в каскаде реакций комплемента, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активации альтернативного пути активации комплемента у субъекта, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования активности фактора D у субъекта, который предусматривает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
В контексте настоящего раскрытия предупреждение означает снижение вероятности возникновения симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с вероятностью возникновения симптомов у пациентов, которым не вводят соединение, или снижение тяжести симптомов у пациента, которому профилактически вводят соединение, по сравнению с тяжестью симптомов, испытываемых пациентами с нарушением или состоянием, которым не было введено соединение. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления эффективное количество соединения формулы (I) применяют для предупреждения или профилактики связанного с фактором D комплемента нарушения.
Эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению может представлять собой количество, достаточное (a) для ингибирования прогрессирования нарушения, опосредованного путем активации комплемента, в том числе воспалительного, иммунного, включая аутоиммунного, нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания; (b) для того, чтобы привести к ремиссии воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммунного, нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания; или (с) для того, чтобы привести к излечению воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммунного, нарушения или связанного с фактором D комплемента заболевания.
Эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения или фармацевтической композиции также будет обеспечивать достаточное количество активного средства при введении пациенту для обеспечения клинического эффекта. Такое количество можно установить экспериментально, например путем анализа концентрации средства в крови, или теоретически, путем расчета биодоступности.
V. Комбинированная терапия.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии в сочетании или поочередно по меньшей мере с одним дополнительным ингибитором системы комплемента или вторым активным соединением с отличным биологическим механизмом действия. В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии в комбинации с ингибитором С5 комплемента или ингибитором С5 конвертазы. В соответствии с другим вариантом осуществления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии в комбинации с экулизумабом. В соответствии с одним вариантом осущест- 37 035501 вления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии в комбинации с дополнительными ингибиторами фактора D.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии вместе с соединением, которое ингибирует фермент, который метаболизирует ингибиторы протеазы. В соответствии с одним вариантом осуществления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии вместе с ритонавиром.
В соответствии с неограничивающими вариантами осуществления соединение или соль формулы (I) могут быть обеспечены в наличии вместе с ингибитором протеазы, растворимым регулятором комплемента, терапевтическим антителом (моноклональным или поликлональным), ингибиторами компонентов комплемента, агонистами рецептора или siRNA.
Неограничивающими примерами активных средств в таких категориях являются:
ингибиторы протеаз: плазменные концентраты C1-INH, например Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) и Cinryze®; рекомбинантные ингибиторы С1 человека, например Rhucin®;
растворимые регуляторы комплемента: растворимый рецептор комплемента 1 (ТР10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Мирокоцепт (Inflazyme Pharmaceuticals);
терапевтические антитела: Экулизумаб/Солирис (Alexion Pharmaceuticals); Пекселизумаб (Alexion Pharmaceuticals); Офатумумаб (Genmab A/S); tNx-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); tA106 (Taligen Therapeutics); Неутразумаб (G2 Therapies); антитело к пропердину (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
ингибиторы компонентов комплемента: Компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix);
агонисты рецептора: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
другие активные средства: рекомбинантный MBL человека (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления композиции по настоящему изобретению вводят в комбинации со средством против VEGF. Неограничивающие примеры средств против VEGF включают, без ограничения, афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech and Novartis) и пегаптаниб (Macugen®; OSI Pharmaceuticals and Pfizer); Бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); анекортана ацетат, скваламина лактат и кортикостероиды, включая, без ограничения, триамцинолона ацетонид.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединение формулы (I) можно объединять в комбинации со вторым средством для того, чтобы лечить нарушение глаза.
Примеры типов терапевтических средств, которые можно применять в комбинации для офталмологических применений, включают противовоспалительные лекарственные средства, противомикробные средства, антиангиогенные средства, антитела, стероиды, офтальмологические антигипертензивные лекарственные средства и их комбинации. Примеры терапевтических средств включают амикацин, анекората ацетат, антрацендион, антрациклин, азол, амфотерицин В, бевацизумаб, камптотецин, цефуроксим, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлоргексидин диглюконат, клотримазол, клотримазола цефалосприн, кортикостероиды, дексаметазон, дезаметазон, эконазол, эфтазидим, эпидофиллотоксин, флуконазол, флуцитозин, фторпиримидины, фторхинолины, гатифлоксацин, гликопептиды, имидазолы, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, левофлоксацин, макролиды, миконазол, миконазола нитрат, моксифлоксацин, натамицин, неомицин, нистатин, офлоксацин, полигексаметиленбигуанид, преднизолон, преднизолона ацетат, пегаптаниб, аналоги платины, полимицин В, пропамидина изетионат, пиримидиновый нуклеозид, ранибизумаб, скваламина лактат, сульфонамиды, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триазолы, ванкомицин, средства против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), антитела к VEGF, фрагменты антител к VEGF, алкалоид барвинка, тимолол, бетаксолол, травопрост, латанопрост, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, ацетазоламид, пилокарпин, ципрофлоксацин, азитромицин, гентамицин, тобрамицин, цефазолин, вориконазол, ганцикловир, цидофовир, фоскарнет, диклофенак, непафенак, кеторолак, ибупрофен, индометацин, флуорометалон, римексолон, анекортав, циклоспорин, метотрексат, такролимус и их комбинации. Примеры нарушений глаза, которые можно лечить в соответствии с композициями и способами, раскрываемыми в настоящем описании, включают амебоидный кератит, кератит, вызванный грибковой инфекцией, бактериальный кератит, вирусный кератит, онхоцеркозный кератит, бактериальный кератоконъюктивит, вирусный кератоконъюктивит, дистрофические заболевания роговицы, эндотелиальная дистрофия Фукса, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, аутоиммунные заболевания сухости глаз, связанные с условиями окружающей среды заболевания сухости глаз, заболевания, связанные с неоваскуляризацией роговицы,заболевания, связанные с профилактикой и лечением после отторжения трансплантата роговицы, аутоиммунный увеит, инфекционный увеит, передний увеит, задний увеит (включая токсоплазмоз), панувеит, воспалительное заболевание стекловидного
- 38 035501 тела или сетчатки, заболевания, связанные с профилактикой и лечением эндофтальмита, макулярный отек, макулярную дегенерацию, возрастную макулярную дегенерацию, пролиферативную и непролиферативную диабетическую ретинопатию, гипертензивную ретинопатию, аутоиммунное заболевание сетчатки, первичную или метастатическую внутриглазную меланому, другие виды внутриглазных метатстатических опухолей, открытоугольную глаукому, закрытоугольную глаукому, пигментную глаукому и их комбинации.
Соединение формулы (I) или комбинацию соединения формулы (I) и другого активного лекарственного средства можно вводить в отдел глаза при помощи инъекции в камеру стекловидного тела, пространство под сетчаткой, субхороидальное пространство, эписклеру, конъюнктиву, склеру, наружную камеру и роговицу и входящие в их состав отделы (например, субэпителиальный, внутристромальный, эндотелиальный).
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления соединение формулы (I) или комбинацию соединения формулы (I) и другого активного лекарственного средства можно вводить в отдел глаза при помощи связывания с проникающей через слизистую частицей для лечения состояния в камере стекловидного тела, пространстве под сетчаткой, субхороидальном пространстве, эписклере, конъюнктиве, склере, наружной камере и роговице и входящих в их состав отделах (например, субэпителиальном, внутристромальном, эндотелиальном). Проникающие через слизистую частицы известны в настоящей области и описаны, например, в опубликованной заявке РСТ WO 2013/166436 от Kala Pharmaceuticals, включенной в полном ее объеме в настоящее описание.
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I), подходящей для местного применения на глазу. Фармацевтическая композиция содержит множество покрытых оболочкой частиц, содержащих центральную частицу, содержащую соединение формулы (I), причем соединение формулы (I) составляет по меньшей мере приблизительно 80 мас.% центральной частицы, и оболочку, содержащую одно или более изменяющих поверхностные свойства средств, причем одно или более изменяющих поверхностные свойства средств включают по меньшей мере одно из полоксамера, поли(винилового спирта) или полисорбата. Одно или более изменяющих поверхностные свойства средств находятся на внешней поверхности центральной частицы с плотностью, составляющей по меньшей мере 0,01 молекулы/нм. Одно или более изменяющих поверхностные свойства средств находятся в фармацевтической композиции в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5% по массе. Множество покрытых оболочкой частиц имеют средний наименьший размер в поперечном сечении менее приблизительно 1 мкм. Фармацевтическая композиция также включает один или более приемлемых с офтальмологической точки зрения носителей, добавок и/или разбавителей.
Рядовой специалист в настоящей области поймет, что частицы, подходящие для применения при помощи раскрываемых в настоящем документе способов, могут существовать в различных формах, включая, без ограничения, сфероиды, палочки, диски, пирамиды, кубы, цилиндры, наноспирали, нанопружины, нанокольца, палочковидные частицы, стреловидные частицы, частицы каплевидной формы, частицы тетраподной формы, призмовидные частицы и множество других геометрических и негеометрических форм. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления раскрываемые в настоящем документе частицы имеют сферическую форму.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с дополнительными ингибиторами системы комплемента или другим активным соединением с отличным биологическим механизмом действия. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с экулизумабом.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ревматоидного артрита путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ревматоидного артрита путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с дополнительным ингибитором системы комплемента. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ревматоидного артирита путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с метотрексатом.
- 39 035501
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение формулы (I) вводят в сочетании или поочередно по меньшей мере с одним средством против ревматоидного артрита, выбранным из салицилатов, включая аспирин (Анацин, Аскриптин, Аспирин Bayer, Экотрин) и салсалат (Моногезик, Салгезик); нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID); неселективных ингибиторов циклооксигеназы (СОХ-1 и СОХ-2), включая диклофенак (Катафлам, Вольтарен), ибупрофен (Адвил, Мотрин), кетопрофен (Орудие), напроксен (Алив, Напросин), пироксикам (Фельден), этодолак (Лодин), индометацин, оксапрозин (Дайпро), набуметон (Релафен) и мелоксикам (Мобик); селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая целекоксиб (Целебрекс); модифицирующий заболевания противоревматических средств (DMARD), включая азатиоприн (Имуран), циклоспорин (Сандиммун, Неорал), золото-хлористоводородные соли натрия (Ридаура, Солганал, Ауролат, Миокризин), гидроксихлорохин (Плаквенил), лефлуномид (Арава), метотрексат (Ревматрекс), пеницилламин (Купримин) и сульфасалазин (Азулфидин); биологических лекарственных средств, включая абатацепт (Оренсия), этанерцепт (Энбрел), инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира) и анакинра (Кинерет); кортикостероидов, включая бетаметазон (Целестон, Солюспан), кортизон (Кортон), дексаметезон (Декадрон), метилпреднизолон (Солу-Медрол, Депо-Медрол), преднизолон (Делта-Кортеф), преднизон (Дельтазон, Орасон) и триамцинолон (Аристокорт); золото-хлористоводородных солей натрия, включая ауранофин (Ридаура); ауротиоглюкозу (Солганал); ауролат; миокризин или любой их комбинации.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с дополнительными ингибиторами системы комплемента. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в том субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в сочетании или поочередно с кортикостероидом. Примеры кортикостероидов включают, без ограничения, преднизон, дексаметазон, солумедрол и метилпреднизолон.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение формулы (I) объединяют в комбинации по меньшей мере с одним лекарственным средством против рассеянного склероза, выбранным из: Абаджио (терифлуномид), Авонекса (интерферон бета-1а), Бетасерона (интерферон бета-^), Копаксона (глатирамера ацетат), Экставии (интерферон бета-^), Гилении (финголимод), Лемтрады (алемтузумаб), Новантрона (митоксантрон), Плегриди (пэгинтерферон бета-1а), Ребифа (интерферон бета-1а), Текфидеры (диметилфумарат), Тисарби (натализумаб), Солу-Медрола (метилпреднизолон), перорального Дельтазона в больших дозах (преднизон), Н.Р. Актар геля (АСТН) и их комбинаций.
В соответствии с одним аспектом соединение или соль формулы (I) можно вводить в сочетании или поочередно с иммунодепрессивным средством или противовоспалительным средством.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения описываемое в настоящем документе соединение можно вводить в сочетании или поочередно по меньшей мере с одним иммунодепрессивным средством. Иммунодепрессивным средством, в качестве неограничивающих примеров, может быть ингибитор кальциневрина, например циклоспорин или аскомицин, например циклоспорин A (NEORAL®), FK506 (такролимус), пимекролимус, ингибитор mTOR, например рапамицин или его производное, например сиролимус (RAPAMUNE®), эверолимус (Certican®), темсиролимус, зотаролимус, биолимус-7, биолимус-9, рапалог, например, ридафоролимус, азатиоприн, кампат 1Н, модулятор рецептора S1P, например финглимод или его аналог, антитело к IL-8, микофеноловая кислота или его соль, например натриевая соль, или его пролекарство, например мофетила микофенолат (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), преднизон, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, бреквинар натрия, OKT4, Т1ОВ9.А-ЗА, 33B3.1, 15-дезоксиспергуалин, тресперимус, лефлуномид ARAVA®, CTLAI-Ig, антитело к CD25, антитело к IL2R, базиликсимаб (SIMULECT®), даклизумаб (ZENAPAX®), мизорбин, метотрексат, дексаметазон, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (пимекролимус, Elidel®), CTLA41g (абатацепт), белатацепт, LFA31g, этанерцепт (продаваемый под названием Enbrel® компанией Immunex), адалимумаб (Humira®), инфликсимаб (Remicade®), антитело к LFA-1, натализумаб (Antegren®), энлимомаб, гавилимомаб, иммуноглобулин против тимоцитов, сиплизумаб, алефацепт, эфализумаб, пентаса, месалазин, асакол, кодеина фосфат, бенорилат, фенбуфен, напросин, диклофенак, этодолак и индометацин, аспирин и ибупрофен.
Примеры противовоспалительных средств включают метотрексат, дексаметазон, дексаметазоновый спирт, дексаметазона натрия фосфат, флурометалона ацетат, флурометалоновый спирт, лотопреднола этабонат, медризон, преднизолона ацетат, преднизолона натрия фосфат, дифлупреднат, римексолон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, лодоксамида трометамин, аспирин, ибупрофен, супрофен, пироксикам, мелоксикам, флубипрофен, напроксан, кетопрофен, теноксикам, диклофенак натрия, кетотифена фумарат, диклофенак натрия, непафенак, бромфенак, флурбипрофен натрия, супрофен, целекоксиб, на
- 40 035501 проксен, рофекоксиб, глюкокортикоиды, диклофенак и любую их комбинацию. В соответствии с одним вариантом осуществления соединение формулы (I) объединяют в комбинации с одним или несколькими нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), выбранными из напроксена натрия (Анапрокса), целекоксиба (Целебрекса), сулиндака (Клинорила), оксапрозина (Дайпро), салсалата (Дисалцида), дифлунисала (Долобида), пироксикама (Фелдена), индометацина (Индоцина), этодолака (Лодина), мелоксикама (Мобика), напроксена (Напросина), набуметона (Релафена), кеторолака трометамина (Торадола), напроксена/эзомепразола (Вимово) и диклофенака (Вольтарена) и их комбинаций.
VI. Способы получения соединений формулы (I).
Аббревиатуры:
(Вос)2О - ди-трет-бутилдикарбонат,
ACN - ацетонитрил,
AcOEt, EtOAc - этилацетат,
CH3OH, МеОН - метанол,
CsF - фторид цезия,
CuI - йодид меди,
DCM, CH2Cl2 - дихлорметан,
DIEA, DIPEA - N.N-диизопропи.лэтн.ламин.
DMA - Ν,Ν-диметилацетамид,
DMF - Ν,Ν-диметилформамид,
DMSO - диметилсульфоксид,
DPPA - дифенилфосфорилазид,
Et3N, TEA - триэтиламин,
EtOAc - этилацетат,
EtOH - этанол,
HATU - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат,
HCl - хлористоводородная кислота,
Pr2NEt - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
K2CO3 - карбонат калия,
LiOH - карбонат калия,
МТВЕ - метил трет-бутиловый эфир,
Na2SO4 - сульфат натрия,
NaCl - хлорид натрия,
NaH - гидрид натрия,
NaHCO3 - бикарбонат натрия,
NEt3, TEA - триэтиламин,
Pd(OAc)2 - ацетат палладия,
Pd(dppf)Cl2 - 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П),
Pd(PPh3)2Cl2 - бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид,
Pd(PPh3)4 - тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0),
Pd2(dba)3 - трис-(дибензилиденацетон)дииалладия(0),
PPh3 - трифенилфосфин,
К. т. - комнатная температура,
TBTU - О-бензотриазолилтетраметилизоуроний тетрафторборат, tBuOK - трет-бутоксид калия,
Tf2O - трет-бутоксид калия,
TFA - трифоруксусная кислота,
THF - тетрагидрофуран,
TMSBr - бромтриметилсилан, tR - время удержания,
Zn(CN)2 - цианид цинка.
Общие способы
Все неводные реакции выполняли в атмосфере сухого аргона или газообразного азота с применением безводных растворителей. Ход реакций и чистоту целевых соединений определяли с применением одного из двух изложенных ниже способов жидкостной хроматографии (ЖХ). Структуру исходных веществ, промежуточных соединений и конечных продуктов подтверждали стандартными аналитическими способами, включая ЯМР спектроскопию и масс-спектроскопию.
ЖХ способ А.
Прибор: Waters Acquity Ultra Performance LC.
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм.
Температура колонки: 40°C.
- 41 035501
Подвижная фаза: растворитель А: H2O + 0,05% FA; растворитель В: CH3CN + 0,05% FA.
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Градиент: 0,24 мин при 15% В, 3,26 мин градиент (15-85% В), затем 0,5 мин при 85% В.
Определение: УФ (PDA), ELS и MS (SQ в режиме EI.).
ЖХ способ В.
Прибор: Shimadzu LC-2010A HT.
Колонка: Athena, C18-WP, 50x4,6 мм, 5 мкм.
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: растворитель A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; растворитель В: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Скорость потока: 3 мл/мин.
Градиент: 0,4 мин при 30% В, 3,4 мин градиент (30-100% В), затем 0,8 мин при 100% В.
Определение: УФ (220/254 нм).
Пример 1. Общий путь синтеза.
Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, из центрального ядра. Согласно одному варианту осуществления, например, структура центрального ядра 1 представляет собой N-защищенную аминокислоту, где X1 представляет собой азот и PG = защитная группа. Согласно одному варианту осуществления центральное ядро соединено с амином с образованием амида структуры 2 (где L-B включает в себя C(O)N фрагмент). Со структуры 2 затем могут быть сняты защитные группы с образованием структуры 3. Структуру 3 соединяли со структурой 4 (А-COOH) с образованием второй амидной связи с образованием соединения формулы (I). Химическая реакция представлена на схеме пути 1.
Путь 1.
А
Структура 3
Формула I
Согласно альтернативному варианту осуществления центральное ядро структуры 5 взаимодействует с гетероциклическим или гетероарильным соединением с образованием соединения структуры 6. Согласно одному варианту осуществления со структуры 6 сняты защитные группы с образованием карбоновой кислоты, структура 7. Согласно одному варианту осуществления структуру 7 соединяли с амином с образованием соединения формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 2.
Путь 2.
- 42 035501
Согласно альтернативному варианту осуществления со структуры 8 снимали защитные группы с образованием амина, который представляет собой структуру 9. Структуру 9 затем соединяли с образованием амида, который представляет собой структуру 6. Со структуры 6 затем снимали защитные группы с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой структуру 7. Структуру 7 затем соединяли с образованием амида, который подпадает под формулу I. Химическая реакция представлена на схеме пути 3.
Путь 3.
Согласно альтернативному варианту осуществления гетероарильный или арильный фрагмент, 4-1, соединяли с центральным ядром с образованием соединения 4-2. Кислоту с защитными группами, 4-2, освобождали с образованием карбоновой кислоты, 4-3. Карбоновую кислоту затем соединяли с образованием амида (L-B), который представляет собой 4-4. Гетероарильный или арильный фрагмент, А', затем дополнительно дериватизировали с добавлением заместителей при X11, X12, X13 и X14 положениях с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 4.
Путь 4.
Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 5-1 соединяли с кислотой, структура 5-2, с образованием структуры 5-3. Карбоновую кислоту, структура 5-3, освобождали с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой структуру 5-4. Структуру карбоновой кислоты 5-4 соединяли с амином с образованием продукта амида (L-B), который представляет собой соединение формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 5.
- 43 035501
Путь 5.
активация СО2Н
присоединение амина
Формула I
Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 6-1 соединяли с амином с образованием амида (L-B), который представляет собой стрктуру 6-2. Структуру 6-2 соединяли с амином с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 6.
Путь 6.
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение, например, структуру 7-1 йодировали для включения йодидной группы в R6 положение. Другие R6 группы могут быть введены специалистами настоящей области техники. Например, структура 7-1 может быть ацилирована для введения ацильной группы в R6 положение. Структуру 7-2 соединяли с активированным сложным эфиром, структура 7-3, с образованием структуры 7-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Структуру 7-4 обрабатывали неорганическим цианидом и двумя металлорганическими катализаторами с образованием цианогруппы в R6 положении. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическим цианидом является цианид цинка. Согласно некоторым вариантам осуществления металлорганическими катализаторами являются Pd(dppf)2 и Pd2(dba)3. Структуру 74 обрабатывали органической кислотой с образованием структуры 7-5.
Согласно некоторым вариантам осуществления органической кислотой является трифторуксусная кислота. Структуру 7-5 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 7.
Путь 7.
Структура 7-1
- Структура 7-4 Структура 7-5
Структура 7-2
- 44 035501
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение, например, структуру 8-1, соединяли с активированным сложным эфиром, структура 8-2, с образованием структуры 8-3. Согласно некоторым вариантам осуществления R6 представляет собой C(O)OEt. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Структуру 8-3 обрабатывали органической кислотой с образованием структуры 8-4. Согласно некоторым вариантам осуществления органической кислотой является трифторуксусная кислота. Структуру 8-4 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием соединений формулы (I). Согласно некоторым вариантам осуществления, если R6 представляет собой C(O)OEt, сложный эфир может быть гидролизирован, а кислоту использовали с образованием амида, -C(O)NH2, в R6 положение. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 8.
Путь 8.
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение, структура 9-1, соединяли с активированным сложным эфиром, структура 9-2, с образованием структуры 9-3. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG1, является галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления структуру 9-3 обрабатывали неорганическим цианидом и двумя металлорганическими катализаторами с образованием структуры 9-4. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическим цианидом является цианид цинка. Согласно некоторым вариантам осуществления двумя металлорганическими катализаторами являются Pd2(dba)3 и Pd(dppf)Cl2. Структуру 9-4 обрабатывали органической кислотой с образованием структуры 9-5. Согласно некоторым вариантам осуществления органической кислотой является трифторуксусная кислота. Структуру 9-5 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 9.
Путь 9.
„ _ . Структура 9-3 Структура 9-4
Структура 9-1
Структура 9-5 Формула I
- 45 035501
Согласно другому варианту осуществления гетероарильное соединение, структура 10-1, соединяли с активированным сложным эфиром, структура 10-2, с образованием структуры 10-3. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG1, является галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления LG представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления структуру 10-3 обрабатывали неорганическим цианидом и двумя металлорганическими катализаторами с образованием структуры 10-4. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическим цианидом является цианид цинка. Согласно некоторым вариантам осуществления двумя металлорганическими катализаторами являются Pd2(dba)3 и Pd(dppf)Cl2. Структуру 10-4 обрабатывали органической кислотой с образованием структуры 10-5. Согласно некоторым вариантам осуществления органической кислотой является трифторуксусная кислота. Структуру 10-5 соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 10.
Путь 10.
Центральное ядро, которое напрямую связано с арильной или гетероарильной группой вместо области L-B, может быть получено известными способами. Например, центральное ядро алкилировали с образованием центральное ядро-А соединения, включающего в себя карбоновую кислоту, которую восстанавливали до спирта и использовали для образования алкилгалогенида. Алкилгалогенид обрабатывали гетероарильным соединением с образованием соединения формулы (I). Эта химическая реакция может быть проведена специалистами в области органической химии. См., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure by J. March.
Согласно одному варианту осуществления пирролидиновое соединение алкилировали с образованием пирролидин-С(О)-А соединения. Продукт хлорировали по альфа-положению пирролидина и обрабатывали основанием с образованием имина. Иминовый продукт обрабатывали гетероарильным соединением с образованием соединения формулы (I). Эта химическая реакция может быть проведена специалистами в области органической химии. См., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure by J. March.
Согласно одному варианту осуществления аминоиндол обрабатывали фосгеном или фосгеновым эквивалентом с образованием соединения формулы (I). Эта химическая реакция может быть проведена специалистами в области органической химии. См., например, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure by J. March.
- 46 035501
Пример 2. Примеры центральных синтонов.
ZA представляет собой галоген.
Согласно одному варианту осуществления раскрыты дейтерированные Дейтерированные синтоны включают в себя, без ограничения, например, следующие соединения:
L-пролиновые синтоны.
- 47 035501
Структура А может быть обработана оксидом дейтерия с образованием структуры В. См., Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 и WO 2014/037480 (p. 103). Структура В может быть восстановлена с образованием структуры С. См., Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. Структура С может быть обработана при условиях реакции Мицунобу с образованием структуры D. Структура В может быть обработана DAST с образованием структуры Е. См., WO 2014/037480. Структура А может быть обработана бордейтеридом натрия с образованием структуры F. См., Dormoy, J.-R; Castro, В. Synthesis, 1986, 81-82. Соединение F может быть использовано с образованием структуры K. См., Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis, 1986, 81-82. Структура В может быть обработана дейтерированным восстановительным агентом, например бордейтеридом натрия, с образованием структуры G. Структура G может быть обработана DAST с образованием структуры Н. Структура F может быть использована с образованием структуры K. См., Dormoy, J.-R.; Castro, B. Synthesis, 1986, 81-82. Структура G может быть использована с образованием структуры I. Структура J может быть получена согласно Hruby, V.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212. Структуры A-J могут быть использованы для получения соединения формулы (I).
Пример 3. Получение центральных-L-B синтонов.
Пути 1a, 1b и 1с.
На пути 1а 5-азаспиро[2.4]гептан-4,5-дикарбоновой кислоты, 5-(1,1-диметилэтил)сложный эфир, (4S)-, CAS 209269-08-9, может быть получен, как описано у Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. На стадии 2 защищенный азаспиро[2.4]гептан соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 3 защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 1b ^)-4-оксазолидинкарбоновой кислоты гидрохлорид обрабатывали аминзащитным реагентом. Согласно одному варианту осуществления аминзащитным реагентом является ди-третбутилдикарбонат. Согласно другому варианту осуществления 3,4-оксазолидиндикарбоновой кислоты, 3-(1,1-диметилэтил)сложный эфир, (4S)-, является коммерчески доступным от JPM2 Pharmaceuticals. Согласно одному варианту осуществления реакцию проводили в органическом растворителе в присутствии основания. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является ацетонитрил. Согласно одному варианту осуществления основанием является 4-диметиламинопиридин (DMAP). На стадии 2 защищенную 4-оксазолидинкарбоновую кислоту соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амином является (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 3 защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
- 48 035501
На пути 1с ^)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновая кислота, CAS 1129634-44-1, является коммерчески доступной от Ark Pharm. На стадии 2 карбоновую кислоту соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 3 защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
Пути 2а, 2b, 2с и 2d.
2а q присоединение^
РН; ----- __- P>-L-B <N он ам™а N Сталия 2 'N
Вос Стадия 1 Восг·
2Ь
Q присоединение
------ «::ГУь-в„ •<N он амина Стадия 2N
Вос Стадия1 воеН
2с
На пути 2а коммерчески доступный Boc-L-пролин соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Boc защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 2b коммерчески доступную (1R,3S,5R)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту от Enamine соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Boc защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 2c коммерчески доступную (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2карбоновую кислоту от Manchester Organics соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Boc защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органиче- 49 035501 ского растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан.
На пути 2d коммерчески доступную ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)индолин-2-карбоновую кислоту от Chem-Impex соединяли с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; L-B фрагмента. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является DMF. Согласно одному варианту осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Согласно одному варианту осуществления реагентом сочетания является HATU. На стадии 2 Boc защитную группу удаляли. Согласно одному варианту осуществления осуществляли взаимодействие исходного вещества с кислотой в присутствии органического растворителя. Согласно одному варианту осуществления кислотой является 4н. хлористоводородная кислота. Согласно одному варианту осуществления органическим растворителем является диоксан. Эта химическая реакция представлена на схеме 2.
Дополнительные исходные вещества, которые могут быть легко превращены в центральные-L-Bсинтоны, включают в себя без ограничения: (Ъ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2.3-дигидро-1Н-пиррол-2карбоновую кислоту, CAS 90104-21-5, доступную от Ark Pharm; циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновую кислоту, CAS 3128-15-2, закупленную у Ark Pharm; имидазол, 1Н-имидазол-1,2-дикарбоновой кислоты, 1(1,1-диметилэтил) 2-этиловый сложный эфир, CAS 553650-00-3, коммерчески доступный от FCH Group; Вос-В-октагидроиндол-2-карбоновая кислота может быть закуплена у Chem Impex.
Ста
ОН . Л°
Соединение А'' может быть получено согласно процедурам, раскрытым в
WO 2004/111041; Т)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich Chemical Co.; (1S,2S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.3.0]гексан-2-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; Т)-3-Вос-тиазолидин-2-карбоновая кислота доступна от Alfa Aesar; (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлорпирролиgин-2-карбоновая кислота доступна от Arch Bioscience; (1S,3aR,6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагиgроциклопента[с]пиррол-1-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; 1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты 3-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-, 1-(1,1-диметилэтил)сложный эфир, (2S,3R) может быть получен, как раскрыто в WO 2004/007501. Группа Cbz может быть удалена и аминогруппа может быть алкилирована с образованием соединений с центральным ядром по настоящему изобретению.
|0\Р1
Соединение н 0Н может быть получено, как раскрыто у Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Соединения 1-трет-бутилового сложного эфира ^^^)-4-фтор-3-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты и 1-трет-бутилового сложного эфира (2R,3R,4R)-3-фтор-4-метокси-пирролидин1,2-дикарбоновой кислоты могут быть получены в виде смеси согласно WO 2012/093101 Novartis, и региоизомеры в конечном итоге могут быть разделены, как только соединятся, с образованием центрального ядра-L-B синтонов. Соединение (S)-Boc-5-оксопирролиgин-2-карбоновая кислота доступно от Aldrich Chemical Co.
Пример 4. Получение А-С(О)-фрагмента.
Примеры получения А-С(О)-фрагмента могут быть представлены в примере 1 и ниже.
Согласно альтернативному варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 1-1 ацилировали с образованием структуры 1-2. Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 1-1 обрабатывали неорганическим цианидом и металлорганическими катализаторами с образованием соединения, где R6 = циано. Цианосоединение может быть обработано оксимом с образованием амида, -C(O)NH2, в R6 положении. Структуру 1 -2 соединяли с активированным сложным эфиром структуры 1-3 с образованием структуры 1-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Сложный эфир гидролизировали с образованием кислоты структуры 1-5. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 4а.
- 50 035501
Путь 4а.
Согласно альтернативному варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 2-1 ацилировали с образованием структуры 2-2. Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 2-1 обрабатывали неорганическим цианидом и металлорганическими катализаторами с образованием соединения, где R6 = циано. Цианосоединение может быть обработано оксимом с образованием амида, -C(O)NH2, в R6 положении. Структуру 2-2 соединяли с активированным сложным эфиром структуры 2-3 с образованием структуры 2-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Сложноэфирную группу структуры 2-4 гидролизировали с образованием кислоты структуры 2-5. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 4b.
Путь 4b.
Согласно альтернативному варианту осуществления гетероарильное соединение структуры 1 3-1 ацилировали с образованием структуры 3-2. Согласно альтернативному варианту осуществления структуру 3-1 обрабатывали неорганическим цианидом и металлорганическими катализаторами с образованием соединения, где R6 = циано. Цианосоединение может быть обработано оксимом с образованием амида, -C(O)NH2, в R6 положении. Структуру 3-2 соединяли с активированным сложным эфиром структуры 3-3 с образованием структуры 3-4. Согласно некоторым вариантам осуществления уходящей группой, LG, является галогенид. Сложный эфир гидролизировали с образованием кислоты, которая представляет собой структуру 3-5. Эта химическая реакция представлена на схеме пути 4c.
Путь 4с.
- 51 035501
Пример 5. Присоединение центральных-.-В-синтонов к А-С(О)-фрагментам.
Примеры присоединения центральных-!.-В-синтонов к А-С(О)-фрагментам могут быть представлены в примере 1 и ниже.
Согласно одному варианту осуществления структуру 1-5 примера 4 пути 4а соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 5а.
Путь 5 a.
Согласно одному варианту осуществления структуру 2-5 примера 4 пути 4b соединяли с центральным ядром-L-B с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 5b.
Путь 5b.
Согласно одному варианту осуществления структуру 3-5 примера 4 пути 4с соединяли со структурой 3 пути 1 с образованием соединений формулы (I). Эта химическая реакция представлена на схеме пути 5c.
Путь 5c.
Пример 6. Синтез неограничивающих примеров соединений формулы (I).
- 52 035501
Схема 1
Синтез (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (промежуточное соединение 1)
Стадия 1. 2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина гидрохлорид (SM3).
Смесь соединения SM1 (30 г), соединения SM2 (60 г), K2CO3 (91 г) и Pd(dppf)2Cl2 (19,25 г) в растворителе (диоксан 400 мл, H2O 100 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 ч при 100°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией. Очищенное вещество затем растворяли в МеОН и обрабатывали HCl/МеОН. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество промывали IPA-гептаном (1/1) с получением соединения SM3.
Стадия 2. (2S,4R)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (SM5).
В ледяной раствор соединения SM4 (530 мг) в DCM (20 мл) по каплям добавляли 1-χλορ-Ν,Ν,2триметил-1-пропениламин (0,333 мл, 1,1 экв.) при перемешивании.
Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, а затем добавляли твердое соединение SM3 (640 мг, 1,1 экв.), а затем DIEA (1,12 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (20 мл) и экстрагировали DCM (2x25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали с гексанами/EtOAc) с получением соединения SM5.
Стадия 3. (2S,4R)-N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 1).
(2S,4R)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторπирролидин-1карбоксилат SM5 (700 мг) переносили в 4н. HCl в диоксане (25 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток (промежуточное соединение 1) использовали сразу без дополнительной очи стки.
- 53 035501
Схема 2
Синтез (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидной TFA соли (промежуточное соединение 2)
Стадия 1
DCM, О °C до к.т.
Стадия 2 р
CF3CO2H N \\
DCM Η О
TFA
Промеж, соед. 2
Стадия 1. (2S,4R)-трет-Бутил-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1карбоксилат (SM8).
В ледяной раствор соединения SM6 (30 г) в DCM (600 мл) по каплям добавляли 1-χλορ-Ν,Ν,2триметил-1-пропениламин (18,7 мл, 1,1 экв.) при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре. Затем добавляли твердое соединение SM7 (24,48 г, 1,1 экв.), а затем DIEA (67,2 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. Растворитель совместно выпаривали с МеОН (30 мл). Остаток затем растворяли в хлороформе (300 мл) и промывали последовательно холодным 1н. водн. HCl (3x200 мл), водой (300 мл) и насыщенным водн. NaHCO3 (300 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток перемешивали в 1:1 растворе DCM и гептана (150 мл). Белое твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением соединения SM8 (37,3 г).
Стадия 2. (2S,4R)-N-(6-Бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидная TFA соль (промежуточное соединение 2).
Соединение SM8 растворяли в DCM и добавляли равный объем TFA. Смесь перемешивали в течение 30 мин при к. т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток (промежуточное соединение 2) использовали без дополнительной очистки.
Схема 3
Синтез 1 -(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-1 Н-тиено [3,2-с] пиразол-3-карбоксамида (99)
Стадия 1. 1Н-Тиено[3,2-с]пиразол (99b).
Указанное соединение 99b (310 мг) получали из 3-бромтиофен-2-карбальдегида 99а согласно литературе (Airey, J. et al. Synthesis, 2014, 96-100).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300 К): δ 7.11 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.76 + 8.03 (1H), 13.33 + 13.0 (1H).
Стадия 2. 3-Йод-1Н-тиено[3,2-с]пиразол (99с).
1Н-Тиено[3,2-с]пиразол 99b (310 мг, 2,5 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали йодом (954 мг, 3,76 ммоль), а затем порошкообразным KOH (421 мг, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при к. т. Смесь разбавляли водой (50 мл), а затем добавляли 10% раствор Na2S2O3 (5 мл). Смесь экстрагировали
- 54 035501 этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Раствор фильтровали, концентрировали и остаток (соединение 99с) использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. трет-Бутил-2-(3-йод-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)ацетат (99d).
Остаток (соединение 99с) стадии 2 растворяли в CH3CN (50 мл). К этому раствору добавляли третбутил-2-бромацетат (634 мг, 0,48 мл, 3,25 ммоль) и твердый карбонат калия (1,03 г, 7,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником всю ночь в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через слой Celite®. Твердый кек промывали CH3CN (20 мл) и объединенный раствор концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением чистого соединения 99d (610 мг) и неочищенного изомера трет-бутил-2-(3-йод-2Нтиено[3,2-с]пиразол-2-ил)ацетата (130 мг).
1H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 4.93 (s, 2H), 6.93 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.42 (d, J=5.2 Гц, 1H).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 365.
Стадия 4. трет-Бутил-2-(3-циано-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)ацетат (99е).
К дегазированному раствору трет-бутил-2-(3-йод-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)ацетата 99d (610 мг, 1,67 ммоль) в смеси растворителей DMF (14 мл) и воды (2 мл) добавляли Zn(CN)2 (235 мг, 2,0 ммоль), Pd(dppf)2 (125 мг, 0,17 ммоль) и Pd2(dba)3 (156 мг, 0,17 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 110°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали через слой Celite®. Твердое вещество промывали этилацетатом (30 мл). Объединенный органический раствор концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного соединения 99е (290 мг).
1H ЯМР (400МГц, CDCl3, 300 К): δ 1.47 (s, 9Н), 5.0 (s, 2Н), 6.93 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.52 (d, J=5.2 Гц, 1Н).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 264.
Стадия 5. 2-(3-Карбамоил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)уксусная кислота (99f).
Раствор трет-бутил-2-(3-циано-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)ацетата (59 мг, 0,22 ммоль) в TFA (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 140°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток совместно выпаривали с толуолом (10 мл) дважды. Сухой остаток 99f использовали сразу на следующей стадии.
ЖХ/МС (EI) m/z: 226.
Стадия 6. 1-(2-(^^)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1ил)-2-оксоэтил)-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-3-карбоксамид (99).
К раствору остатка соединения 99f (0,22 ммоль) из стадии 5 добавляли (^.4К)-Х(2'-хлор-2-(|)тор[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (промежуточное соединение 1) (90 мг, 0,24 ммоль) в DMF (2 мл), а затем добавляли HATU (109 мг, 0,29 ммоль) и по каплям DIEA (0,3 мл) при к. т. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к. т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли 20 мл 10% карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл).
Объединенный органический раствор промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над MgSO4. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 99 (50,7 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ 2.00-2.19 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 3.753.88 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.70 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 5.26 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.38-5.49 (m, 2Н), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.05 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.30-7.41 (m, 4Н), 7.51-7.54 (m, 2Н), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 9.92 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (основной ротамер) δ -126.8, -175.8.
ЖХ (способ A): tR=1.94 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 544.
- 55 035501
Схема 4
Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Нтиено [3,2-с]пиразол-3 -карбоксамида (106)
К раствору 2-(3-карбамоил-Ш-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты 99f (0,193 ммоль) добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (0,212 ммоль) в DMF (1,5 мл), а затем добавляли TBTU (93 мг, 0,29 ммоль) и по каплям DIEA (0,21 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при к. т., затем гасили водн. NaHCO3 (5 мл). Осадок собирали фильтрацией и очищали колоночной хроматографией (элюент: 5% МеОН в DCM) с получением соединения 106 (68 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-CD3OD, 300 К): (основной ротамер) δ 2.37 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.592.70 (m, 1H), 3.65 (dd, J=36.0, 12.4 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (dd, J=20.0, 12.0 Гц, 1Н), 4.80 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 5.18 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.4 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.50 (d, J=4.0 Гц, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Гц, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н).
31F ЯМР (376 МГц, CDCl3-CD3OD, 300 К): (основной ротамер) δ -177.0.
ЖХ (способ A): tR=1.33 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 497.
Схема 5
Синтез 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-хлор-2-фторбензил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2оксоэтил)-1 Н-тиено [3,2-с]пиразол-3-карбоксамида (109)
К раствору 2-(3-карбамоил-Ш-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты 99f (0,287 ммоль) добавляли (1R,3S,5R)-N-(3-хлор-2-фторбензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорид (48 мг, 0,158 ммоль) в DMF (1,5 мл), а затем добавляли TBTU (69 мг, 0,216 ммоль) и по каплям DIEA (0.13 мл, 0.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при к. т., затем гасили водн. NaHCO3 (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: 5% МеОН в DCM) с получением соединения 109 (57 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDC13, 300 К): (основной ротамер) δ 0.59-0.61 (m, 1H), 1.08-1.12 (m, 1H), 1.952.06 (m, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 3.34-3.62 (m, 1H), 4.41 (s, 2Н), 4.57-4.60 (m, 1Н), 5.21-5.32 (m, 2Н), 6.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3, 300 К): (основной ротамер) δ 19.40, 20.74, 29.97, 37.14, 37.52, 53.43, 65.54, 108.95, 120.76, 120.94, 123.07, 124.58, 124.63, 126.83, 126.98, 127.93, 129.56, 134.78, 137.27, 150.91, 154.84, 157.30, 163.16, 167.60,170.45.
31F ЯМР (376 МГц, CDCl3, 300 К): (основной ротамер) δ -120.9.
ЖХ (способ A): tR=1.49 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 476.
- 56 035501
Схема 6
Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2оксоэтил)-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-3-карбоксамида (113)
Стадия 1. 3-Бром-5-метилтиофен-2-карбальдегид (113b).
К раствору 4-бром-2-метилтиофена 113а (11 г, 62 ммоль) в безводном THF (100 мл), охлажденном до -78°C, добавляли по каплям 2 М раствор LDA-THF (34 мл, 68 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C, а затем добавляли безводный DMF (9,6 мл, 124 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при -78°C в течение 1 ч и гасили 10% водн. лимонной кислотой (10 мл). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток разбавляли этилацетатом (150 мл). Органический слой последовательно промывали 5% водн. лимонной кислотой (80 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл), а затем сушили над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 113b (12,3 г) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. 5-Метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол (113с).
Указанное соединение 113с (3,0 г) получали из 3-бром-5-метилтиофен-2-карбальдегида 113b (12,2 г) способом, подобным описанному в литературе (Airey, J. et al. Synthesis 2014, 96-100).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300 К): δ 2.49 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.65 + 7.89 (1Н), 12.83 + 13.10 (1H).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 139.
Стадия 3. 3-Йод-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол (113d).
Указанное соединение 113d получали из 5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразола (1,0 г) способом, подобным описанному на стадии 2 схемы 3.
Стадия 4. трет-Бутил-2-(3-йод-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)ацетат (113е).
Указанное соединение 113e получали из 3-йод-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразола способом, подобным описанному на стадии 3 схемы 3.
1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 1.46 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.64 (s, 1Н) ppm.
MH+ 379.09.
Побочным продуктом является трет-бутил-2-(3-йод-5-метил-2Н-тиено[3,2-с]пиразол-2-ил)ацетат.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300 К): 5 1.47 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.80 (s, 1H).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 379.
Стадия 5. трет-Бутил-2-(3-циано-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)ацетат (113f).
Указанное соединение 113f получали из трет-бутил-2-(3-йод-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1ил)ацетата (823 мг, 2,15 ммоль) способом, подобным описанному на стадии 4 схемы 3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3, 300 К): δ 1.47 (s, 9H), 2.56 (s, ЗН), 4.93 (s, 2H), 6.65 (s, 1H).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 278.
Стадия 6. 2-(3-Карбамоил-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1-ил)уксусная кислота (113g).
Указанное соединение 113g получали из трет-бутил-2-(3-циано-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1ил)ацетата (143 мг) способом, подобным описанному на стадии 5 схемы 3.
- 57 035501
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 240.
Стадия 7. 1-(2-(^^)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1ил)-2-оксоэтил)-5 -метил-1 Н-тиено [3,2-с]пиразол-3 -карбоксамид (113).
Указанное соединение 113 (86,9 мг) получали из 2-(3-карбамоил-5-метил-1Н-тиено[3,2-с]пиразол-1ил)уксусной кислоты (105 мг, 0,3 ммоль) способом, подобным описанному на стадии 6 схемы 3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ 2.06-2.19 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1Н), 4.02-4.10 (m, 1Н), 4.69 (t, J=8.8 Гц, 1H), 5.18 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.31-5.51 (m, 2Н), 6.79 (s, 1H), 7.0 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.24-7.46 (m, 4Н), 7.50-7.53 (m, 2Н), 7.87-7.92 (m, 1H), 9.92 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (основной ротамер) δ -126.71, -175.87.
ЖХ (способ А): tR=2.10 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 558.
Схема 7
Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-индазол-3 -карбоксамида (104)
Стадия 1. Этил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (104b).
К раствору этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата 104а (1,03 г, 5,35 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли трет-бутил-2-бромацетат (1,17 г, 0,89 мл, 6,0 ммоль) и карбонат калия (1,5 г, 10,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником всю ночь в атмосфере аргона. ЖХ-МС анализ указывал на образование двух изомеров в соотношении 4:1. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через слой Celite®. Твердый кек промывали CH3CN (20 мл) и объединенный раствор концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением основного изомера этил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-3карбоксилата 104b (1,37 г) и побочного изомера этил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-3-карбоксилата 104с (0,28 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300 К): (основной изомер) δ 1.38 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.45 (s, 9Н), 1.75 (m, 2Н), 1.82 (m, 2Н), 2.52 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 2.75 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 4.37 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.77 (s, 2H).
ЖХ/МС (EI) m/z: 309. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300 К): (второстепенный изомер) δ 1.35 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.67 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 2.75 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 4.30 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 5.11 (s, 2Н).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 309.
Стадия 2. 2-(3-(Этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (104d).
Этил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат 104b (1,35 г,
- 58 035501
4,38 ммоль) обрабатывали TFA (5 мл) и DCM (5 мл) и перемешивали всю ночь при к. т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток совместно выпаривали с толуолом (10 мл) дважды. Сухой остаток 104d использовали сразу на следующей стадии.
Стадия 3. Этил-1-(2-((^,4В)-2-((2'-хлор-2-(|)тор-|1,1 '-бифенил] -3 -ил)карбамоил)-4-фторпирролидин1-ил)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (104е).
К раствору остатка 104d стадии 2 (375 мг, 1,5 ммоль) добавляли (28,4К)-К-(2'-хлор-2-фтор-[1,Гбифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (560 мг, 1,5 ммоль) в DMF (2 мл), а затем добавляли HATU (741 мг, 1,95 ммоль) и по каплям DIEA (4,5 ммоль, 0,78 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к. т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток разбавляли 10% водн. карбонатом натрия (20 мл) и водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой и солевым раствором, затем сушили над MgSO4. Раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного соединения 104е (608 мг).
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 571.
Стадия 4. 1-(2-(^^)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,Т-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1ил)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (104f).
Соединение 104е стадии 3 (608 мг, 1,06 ммоль) растворяли в смеси MeOH-THF-H2O (3 мл - 3 мл - 3 мл) и обрабатывали LiOH (100 мг, 4,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток подкисляли 10% водн. лимонной кислотой (10 мл). Твердое вещество 104f собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме для применения на следующей стадии.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 543.
Стадия 5. 1-(2-(^^)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,Т-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1ил)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксамид (104).
Кислоту 104f (252 мг, 0,46 ммоль) стадии 4 смешивали с NH4C1 (125 мг, 2,32 ммоль) в DMF (3 мл). К этому раствору добавляли HATU (262 мг, 0,69 ммоль), а затем по каплям добавляли DIEA (1,38 ммоль, 0,24 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при к. т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток разбавляли 10% водн. карбонатом натрия (15 мл) и водой (15 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический раствор промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над MgSO4. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного соединения 104 (160 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ 1.53-1.61 (m, 4Н), 1.99-2.16 (m, 1Н), 2.382.41 (m, 3H), 2.54-2.56 (m, 2Н), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 4.90-5.14 (m, 2Н), 5.36-5.49 (1H), 6.93-7.19 (m, 4Н), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.92 (t, J=6.8 Гц, 1H), 9.90 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ -126.8, -176.06.
ЖХ (способ A): tR=2.02 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+542.
- 59 035501
Схема 8
Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-8-(3-хлорфенил)-1Н-имидазо[1,2-а]пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)№(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (105)
Стадия 1. Метил-2-(3-ацетил-8-(3-хлорфенил)-1Н-пиразоло[4,3-д]индолизин-1-ил)ацетат (105с).
Смесь 1-(1-азидовинил)-3-хлорбензола 105а (0,05 г) (полученного, как сообщено у Donthiri et al. J. Org. Chem 2014, 79, 11277-11284), метил-2-(3-ацетил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата 105b (0,195 г), CuI (1 мг) и 4 А молекулярных сит помещали в сосуд и добавляли сухой ацетонитрил (3 мл). Закупоренный сосуд нагревали при 65°C в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: DCM) с получением соединения 105с (20 мг) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
Стадия 2. 2-(3-Ацетил-8-(3-хлорфенил)-1Н-пиразоло[4,3-д]индолизин-1-ил)уксусная кислота (105d).
Твердое соединение 105с (20 мг, 0,052 ммоль) стадии 1 переносили в THF (3 мл), воду (0,3 мл) и МеОН (1 мл), а затем добавляли 1н. водн. NaOH (1 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. всю ночь и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток разбавляли EtOAc и водой. Органический слой отделяли и водный слой более раз экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением соединения 105d в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 3. (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-8-(3-хлорфенил)-1H-имидазо[1,2-а]пиразоло[3,4-с]пиридин-1ил)ацетил)-^(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (105).
К раствору 2-(3-ацетил-8-(3-хлорфенил)-1Н-пиразоло[4,3-д]индолизин-1-ил)уксусной кислоты 105d (0,052 ммоль) и (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидной TFA соли (0,05 ммоль) в DMF (1 мл), охлажденному до 0-5°C, добавляли DIEA (47 мкл). Затем к этому охлажденному раствору добавляли HATU (24 мг) и охлаждающую баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин и выливали в воду (10 мл) при перемешивании. Твердое вещество выделяли фильтрацией и очищали колоночной хроматографией (элюент: 0-1,5% МеОН в DCM) с получением соединения 105 (10 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13, 300 К): (основной ротамер) δ 2.48-2.52 (m, 1Н), 2.73 (s, 3H), 2.78-2.94 (m, 1H), 4.04-4.27 (m, 2Н), 4.95 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=52.4 Гц, 1H), 5.77 (d, J=16 Гц, 1Н), 5.88 (d, J=16 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.19-7.23 (m, 2Н), 7.54-7.56 (m, 1Н), 7.69-7.71 (m, 2Н), 7.75 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.87 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.97 (br s, 1H);
31F ЯМР (376 МГц, CDCl3, 300 К): (основной ротамер) δ -176.04;
ЖХ (способ А): tR=2.60 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 640.
- 60 035501
Схема 9
Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролиgин-1-ил)-2оксоэтил)-7-циано-1Н-индазол-3-карбоксамида (111)
Стадия 1. 7-Бром-1Н-индазол-3-карбоксамид (111b).
К раствору броминдазола 111а (3 г) в DMF (30 мл) добавляли хлорид аммония (1,8 г) и DIEA (10,38 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, а затем добавляли HATU (5,7 г). Реакционную смесь нагревали до к. т. и перемешивали всю ночь. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл), содержащую LiOH (630 мг). Продукт выделяли фильтрацией и промывали водой. Коричневое твердое вещество сушили под высоким вакуумом с получением соединения 111b (2,15 г).
Стадия 2. трет-Бутил-2-(7-бром-3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)ацетата (111с).
Смесь 7-бром-1Н-индазол-3-карбоксамида 111b (2,15 г), трет-бутил-бромацетата (1,45 мл) и карбоната калия (1,36 г) в безводном ацетонитриле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток обрабатывали ультразвуком с водой (40 мл) и фильтровали. Полученное твердое вещество как следует промывали водой и дополнительно промывали 2:1 смесью трет-бутилового метилового эфира и гептана (30 мл) и сушили под высоким вакуумом с получением соединения 111с (2,5 г).
Стадия 3. трет-Бутил-2-(3-карбамоил-7-циано-1Н-индазол-1-ил)ацетат (111d).
Смесь трет-бутил-2-(7-бром-3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)ацетата 111с (0,5 г), цианида цинка (0,198 г), Pd(dppf)Cl2 (0,115 г) и Pd2(dba)3 (0,129 г) в DMF (5 мл) и воде (1 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин. Сосуд затем закупоривали и нагревали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до к. т. ее разбавляли EtOAc. Смесь затем промывали водой и насыщенным водн. раствором NaHCO3. Отделенные органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (0-2% МеОН в DCM) с получением слегка желтого твердого вещества (0,3 г). Твердое вещество затем промывали эфиром (3 мл) с получением соединения 111d (0,23 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 4. 2-(3-Карбамоил-7-циано-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (111e).
Указанное соединение 111e получали из трет-бутил-2-(3-карбамоил-7-циано-1Н-индазол-1ил)ацетата (50 мг) способом, подобным описанному на стадии 2 схемы 7, и использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 5. 1-(2-(^^)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1ил)-2-оксоэтил)-7-циано-1Н-индазол-3-карбоксамид (111).
2-(3-Карбамоил-7-циано-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту 111e стадии 4 выше соединяли с ^^)-№(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом с применением процедуры, описанной на стадии 6 схемы 3. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-2% МеОН в DCM) с получением указанного соединения 111 (50 мг).
- 61 035501
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) δ 2.65-2.75 (m, 1Н), 4.1-4.14 (m, 1Н), 4.164.24 (m, 1Н), 4.89 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.52 (d, J=52.8 Гц, 1Н), 5.73 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.89 (d, J=17.6 Гц, 1Н),
7.07 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.19 (t, J=8 Гц, 1Н), 7.28-7.44 (m, 5Н), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.87 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=8 Гц, 1H), 9.90 (s, 1H).
31F ЯМР (376 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) δ -178.5, -128.8.
ЖХ (способ A): tR=2.09 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 563.
Схема 10
1-(2-((2S,4R)-2-((5'-Ацетил-2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2оксоэтил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (117)
Стадия 1. 1-(3'-Амино-6-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)этанон (117с).
К смеси 3-бром-2-фторанилина 117а (1,0 г), (5-ацетил-2-хлорфенил)бороновой кислоты 117b (3,132 г), Pd(dppf)Cl2 (0,860 г) и K2CO3 (3,64 г) в атмосфере аргона добавляли диоксан (40 мл) и воду (10 мл). Смесь барботировали аргоном в течение 5 мин и нагревали при перемешивании при 100°C всю ночь. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (0-0,5% МеОН в DCM) с получением соединения 117с (0,9 г) в виде оранжево-желтого масла.
Стадия 2. (2S,4R)-трет-Бутил-2-((5'-ацетил-2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4фторпирролидин-1-карбоксилат (117d).
В ледяной раствор (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,07 ммоль) в DCM (15 мл) по каплям добавляли 1-хлор-М/М,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (1,2 ммоль, 0,16 мл, 1,1 экв.) при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре. Затем добавляли твердый 1-(3'-амино-6-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)этанон 117с (256 мг, 0,97 ммоль), а затем DIEA (0,56 мл, 3,6 ммоль, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. Растворитель совместно выпаривали с МеОН (3 мл). Оставшийся остаток затем растворяли в хлороформе (30 мл) и промывали последовательно холодным 1н. водн. HCl (3x20 мл), водой (30 мл) и насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. В заключение остаток перемешивали с 1:1 раствором DCM и гептана (15 мл). Продукт выделяли фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением соединения 117d (0,2 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. (2S,4R)-N-(5'-Ацетил-2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2карбоксамидная TFA соль (117е).
^^)-трет-Бутил-2-((5'-ацетил-2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4фторпирролидин-1-карбоксилат 117d (110 мг) перемешивали в DCM (2 мл) и TFA (2 мл) в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный в результате остаток 117е использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 4. 1 -(2-((2S,4R)-2-((5'-Ацетил-2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4фторпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (117).
Указанное соединение 117 получали способом, подобным описанному на стадии 3 схемы 8. Таким образом, (2S,4R)-N-(5'-ацетил-2'-хлор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидную TFA соль 117е (полученную на стадии 3) соединяли с 2-(3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислотой (0,05 г) с применением HATU (0,104 г) и DIEA (0,2 мл) в DMF (1,5 мл). Неочищенный продукт очи- 62 035501 щали колоночной хроматографией (0-2% МеОН в DCM) с получением соединения 117 (60 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) δ 2.65-2.75 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 1Н), 4.204.29 (m, 1Н), 4.84 (t, J=8 Гц, 1H), 5.48 (d, J=52 Гц, 1Н), 5.42 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.57 (d, J=17.2 Гц, 1H), 7.12 (t, J=6.8 Гц, 1H), 7.21-7.32 (m, 2Н), 7.43 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 1н), 7.89 (s, 1H), 7.93 (s, 1Н), 7.96-8.02 (m, 2Н), 8.22 (d, J=8 Гц, 1Н).
31F ЯМР (376 МГц, CD3OD, 300 К): (основной ротамер) δ -128.5, -178.6 ppm.
ЖХ (способ А): tR=1.92 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 580.
Схема 11
Синтез 1 -(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -ил)-2оксоэтил)-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамида (110)
Стадия 1. трет-Бутил 2-(4-бром-3-карбамоил-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (110b).
Смесь 4-бром-1Н-пиразол-3-карбоксамида 110а (1,0 г, 5,26 ммоль), трет-бутил-бромацетата (1,13 г, 0,84 мг, 5,78 ммоль) и карбоната калия (798 мг, 5,78 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в смесь 1:1 DCM и воды (100 мл: 100 мл). Два слоя разделяли и органический слой промывали водой (2x100 мл). В заключение органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил-2-(4-бром-3-карбамоил-1Н-пиразол-1 -ил)ацетата 110b.
Стадия 2. трет-Бутил-2-(3-карбамоил-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (110с).
Смесь трет-бутил-2-(4-бром-3-карбамоил-Ш-пиразол-1-ил)ацетата 110b (150 мг, 0,49 ммоль), (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (154 мг, 1 ммоль), карбоната цезия (380 мг, 1,17 ммоль) и DMF (2 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,025 ммоль) в атмосфере аргона и сосуд под давлением закупоривали и облучали микроволновым излучением при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 110с.
Стадия 3. 2-(3-Карбамоил-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота (110d).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат 110с (120 мг, 0,36 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывали TFA (5 мл). После завершения реакции (как исходили из анализа ЖХ-МС) растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся вещество 110d использовали сразу на следующей стадии.
Стадия 4. 1 -(2-((^,4Ю-2-((2'-.\.1ор-2-фтор-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 ил)-2-оксоэтил)-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (110).
2-(3-Карбамоил-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусную кислоту 110d (0,36 ммоль) стадии 3 растворяли в DMF (4 мл) и добавляли DIEA (1,8 ммоль), а затем добавляли (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (120 мг, 0,32 ммоль) при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (287 мг, 0,76 ммоль) при этой температуре и ре- 63 035501 акционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к. т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (50 мл + 10 г твердый NaCl) и экстрагировали DCM (2x25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали DCM/CH3OH) с получением указанного соединения 110.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ 2.20-2.26 (m, 1Н), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.793.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.80 (t, J=8.0 Гц, 1H), 5.17-5.41 (m, 2H), 5.50 (d, J=7 Гц, 1Н), 7.08 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.96-8.13 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 10.05 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ -126.84, -175.97 ppm.
ЖХ (способ A): tR=1.85 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 596.
Схема 12
Синтез (1R,3 S,5R)-2-(2-(4-6pom-3 -карбамоил-1 Н-пиразол-1 -ил)ацетил)-М-(2'-хлор-2-фтор-[ 1,1 '-бифенил] 3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (77)
Стадия 1. 2-(4-Бром-3-карбамоил-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота (77а).
трет-Бутил-2-(4-бром-3-карбамоил-Ш-пиразол-1-ил)ацетат 110b (120 мг, 0,40 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывали TFA (5 мл) способом, подобным описанному для стадии 2 схемы 7. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и оставшееся вещество использовали сразу на следующей стадии синтеза.
Стадия 2. (1R,3S,5R)-2-(2-(4-Бром-3-карбамоuл-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (77).
Указанное соединение 77 (50 мг) получали из 2-(4-бром-3-карбамоил-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты 77а и (1R,3S,5R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-αзабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксамида гидрохлорида (131 мг) способом, подобным описанному для схемы 5.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ 0.65 (d, J=1.6 Гц, 1H), 0.97-1.02 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 2Н), 3.66 (t, J=5.2 Гц, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 5.19-5.47 (m, 2Н), 7.09 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 4Н), 7.59-7.61 (m, 1Н), 7.94 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.79 (s, 1H);
19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ -126.64.
ЖХ (способ A): tR=1.97 мин.
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 560.
Схема 13
Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-хлор-2,4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)2-оксоэтил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамида (80)
- 64 035501
Стадия 1. 2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (80b).
Раствор 3-бром-2-фторанилина (0,5 г, 2,63 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (1,67 г, 6,6 ммоль) и KOAc (0,77 г) в диоксане (10 мл) дегазировали и перезаполняли дважды аргоном. К этому раствору добавляли Pd(dppf)2Cl2 (289 мг) в атмосфере аргона. Раствор нагревали при 90°C в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 80b (803 мг).
Стадия 2. 2'-Хлор-2,4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-3-амина гидрохлорид (80с).
Раствор 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина 80b (26,0 г, 110 ммоль), 1-бром-2,4,5-трифторбензола (12,5 г, 60 ммоль) и K2CO3 (38 г, 275 ммоль) в смеси растворителей диоксана (250 мл) и воды (63 мл) дегазировали и перезаполняли дважды аргоном. К этому раствору добавляли Pd(dppf)2Cl2 (8,04 г) в атмосфере аргона. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. И летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией. Фракции требуемого продукта собирали и концентрировали, а затем HCl соль соединения 80с получали обработкой HCl/МеОН. Получали 13,1 г соединения 80с.
Стадия 3. ^^)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2,4',5'-трифтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4фторпирролидин-1-карбоксилата (80d).
В ледяной раствор (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (9,5 г, 40,7 ммоль) в DCM (200 мл) по каплям добавляли 1-хлор-Ы,^2-триметил-1-пропениламин (5,92 мл, 1,1 экв.) при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, а затем добавляли твердый 2'-хлор-2,4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-3-амина гидрохлорид 80с (13,1 г, 44,5 ммоль), а затем DIEA (21,3 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали всю ночь при к. т. Реакционную смесь затем добавляли к воде (120 мл) и экстрагировали DCM (2x120 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), а затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали с гексанами/EtOAc) с получением 14,1 г требуемого указанного соединения 80d.
Стадия 4. ^^)-Н-(2'-Хлор-2,4',5'-трифтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2карбоксамида гидрохлорид (80е).
^^)-трет-Бутил-2-((2'-хлор-2,4',5'-трифтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1карбоксилат 80d (1,0 г) переносили в 4н. HCl в диоксане (10 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток 80е использовали сразу без дополнительной очистки.
Стадия 5. трет-Бутил-2-(3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)ацетат (80g).
1Н-Индазол-3-карбоксамид 80f (56 г, 347 ммоль) растворяли в CH3CN (500 мл). К этому раствору добавляли трет-бутил-2-бромацетат (82 г, 61,5 мл) и карбонат калия (77,4 г, 560 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали через слой Celite®. Твердый кек промывали CH3CN (120 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного соединения 80g (70 г).
Стадия 6. 2-(3-Карбамоил-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (80h).
трет-Бутил-2-(3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)ацетат 80g (1,0 г) переносили в 4н. HCl в диоксане (10 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и оставшийся остаток 80h использовали сразу без дополнительной очистки.
Стадия 7. 1-(2-(^^)-2-((2'-Хлор-2,4',5'-трифтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4фторпирролидин-1 -ил) -2-оксоэтил) -1Н-индазол-3 -карбоксамид (80).
К раствору 2-(3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты 80h (5,3 г, 24,2 ммоль), (2S,4R)-N(2'-хлор-2,4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида 80е (9,0 г, 22,0 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли HATU (10 г), а затем по каплям добавляли DIEA (18,0 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 1 ч при к. т. и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток разбавляли 10% водн. карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, затем сушили над MgSO4. Раствор фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного соединения 80 (10,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 К): (основной ротамер) δ 2.13-2.26 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H), 3.884.00 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1Н), 4.76 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.43-5.68 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 1Н), 7.20-7.27 (m, 2Н), 7.35-7.42 (m, 2Н), 7.59-7.64 (m, 2Н), 7.85-7.89 (m, 1Н), 7.91-7.99 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Гц, 1H), 10.00 (s, 1Н). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 300K): (основной ротамер) δ -126.7, -135.8, -139.4, -175.9.
ЖХ (способ A): tR=2.28 мин.
- 65 035501
ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 574.
Пример 7. Неограничивающие примеры соединений формулы (I).
В таблице показаны иллюстративные соединения формулы (I) с характеризующими данными. Анализ примера 8 использовали для определения IC50 соединений. Другие анализы стандартного фактора ингибирования D также были доступны. Три *** использовали для обозначения соединений с IC50 менее чем 1 мкмоль; две ** обозначали соединение с IC50 от 1 до 10 мкмоль, и одна * обозначала соединения с IC50 более чем 10 мкмоль.
№ соед. Структура Название 1С50 RT мин (способ А или В) MS (М+1)
1 HN----у F о 2----CI /^О pj 0=:===\ (2S,3aS,7aS)-l-(2(3-ацетил-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил) октагидро- 1Ниндол-2карбоксамид *** 2.33 (А) 510
2 HN---\ F ЦСМ 0-= 7^==^0 HN 0 nh2 (S)-Nl-(lкарбамоил-1Ниндол-3 - ил)-N2-(3 хлор-2фторбензил) индолин-1,2дикарбоксамид ** 2.04 (А) 506
3 00 HN to (2S,4R)-N2-(1ацетил-1Н-индол3-ил)-ЬП-(3-хлор2-фторбензил)-4фторпирролидин1,2-дикарбоксамид * 2.07 (А) 475
- 66 035501
4 __-4 HN----\ F HN to (2S,4S)-N2-(1ацетил-1Н-индол3-ил)-ЬГ1-(3-хлор2-фторбензил)-4фторпирролидин1,2-дикарбоксамид * 2.05 (А) 475
5 ОЪ HNZ ho (2S,4S)-N2-(1ацетил-1Н-индол3-ηπ)-Ν 1 -бензил-4фторпирролидин1,2-дикарбоксамид * 1.78 (А) 423
6 HN-И F N 0 p----Cl /^=0 HNZ tc (2S,4R)-N1-(1карбамоил-1Ниндол-3 - ил)-N2-(3 хлор-2фторфенилсульфо нил)-4фторпирролидин1,2-дикарбоксамид * 1.33 (А) 526
7 F/, U HN—\ F ^'-'N '^Q 2----Cl 2^0 HNZ o (2S,4R)-N1-(1ацетил-1Н-индол3-ил)-М2-(3-хлор- 2- фторфенилсульфо нил)-4фторпирролидин1,2-дикарбоксамид * 1.67 (А) 525
- 67 035501
8 F р__ HN----у F HNZ to 0==^ (R)-N2-(l -ацетил1Н-индол-3-ил)Ν1-(3-χπορ-2фторбензил)-4,4дифторпирролиди н-1,2дикарбоксамид * 2.25 (А) 493
9 HNZ to (К)-Х2-(1-ацетил1Н-индол-3-ил)Ν1-(3-χπορ-2фторбензил) пирролидин-1,2дикарбоксамид * 2.14(A) 457
10 4,, Otol /Ao (/ J HN to nh2 3-((2S,4R)-2-(5-(3хлорфенил)-1Нимидазол-2-ил)-4фторпирролидин1 -карбоксами до)Ш-индол-1карбоксамид ** 1.49 (А) 467
И 4·.<-\ z,N\ LH1 S Cl jp 2-(3 -ацетил-1Ниндол-1-ил)-1((2S,4R)-2-(5-(3хлорфенил)-1Нимидазол-2-ил)-4фторпирролидин1-ил)этанон * 1.46 (А) 465
- 68 035501
12 4OVjL L ΪΎ HN ><22^ to nh2 3-((2S,4R)-2-(5-(6бромпиридин-2ил)-1 Н-имидазол2-ил)-4фторпирролидин1 -карбоксамидо)1Н-индол-1карбоксамид ** 1.34 (А) 512
13 ; · . gj 2-(3 -ацетил-1Ниндол-1-ил)-1((2S,4R)-2-(5-(6бромпиридин-2ил)-1 Н-имидазол2-ил)-4фторпирролидин1 -ил)этанон ** 1.43 (А) 510
14 Чочхг \ H /^O HNZ to 0=^/. NH2 3-((2S,4R)-2-(5- хлор-1Нбензо[с!]имидазол- 2-ил)-4фторпирролидин- 1 -карбоксамидо)1Н-индол-1карбоксамид ** 1.42 (А) 441
15 ’ / ° 2-(3 -ацетил-1Ниндол-1-ил)-1((2S,4R)-2-(5-^op- 1Н- бензо[с!]имидазол2-ил)-4фторпирролидин1-ил)этанон * 1.54 (А) 439
16 о (R)-N2-(l -ацетил1Н-индол-3-ил)Ν1-(2-φτορ-3(трифторметокси) фенил)пирролидин -1,2дикарбоксамид * 2.30 (А) 493
17 F\ /Cl '° HN (К)-М-(1-ацетилШ-индол-З -ил)-1 (2-(3-хлор-2фторфенил)ацетил )-4,4дифторпирролиди н-2-карбоксамид * 2.28 (А) 478
- 69 035501
18 047hL j/O (2S, 3R)-1-(2-(3 ацетил-1H-ин дол- 1 -ил)ацетил)-М-(3 хлор-2фторбензил)-3(циклопропилмето кси)пирролидин-2карбоксамид *** 2.12(A) 526
19 __x-o YnM) 0///'r^A 7—\ / ^N 0 у---Cl HN CC 0=5^ (2S,4R)-N1-(1ацетил-1Н-индол3-ил)-М2-(3-хлор2-фторбензил)-4(7-метокси-2фенилхинолин-4илокси)пирролиди н-1,2дикарбоксамид * 2.10(A) 706
20 ллЭ HNZ bo 1,3-бис(1-ацетилШ-индол-Зил)мочевина * 1.98 (А) 375
- 70 035501
21 Λγ 2====50 $χτ (2S,3 S,4S)-1-(2-(3ацетил-6гидрокси-ΙΗиндол-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-3(циклопропилмето кси)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 1.91 (А) 560
22 2=====0 VC 0===^4 (lR,3S,5R)-N-(3хлор-2фторбензил)-2-(2(3(циклопропанкарб онил) -1 Н-ин дол-1 ил)ацетил)-2азабицикло [3.1.0] гексан-3карбоксамид *** 2.07 (А) 494
23 σ/'Κ· ΗΝ C =====^4νη2 (1R,2R)-N1-(1карбамоил-1Ниндол-3 - ил)-N2-(3 хлор-2фторбензил) циклопентан-1,2дикарбоксамид ** 1.87 (А) 457
- 71 035501
24 о / с (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-1(2-(3(циклопропанкарб онил) -1 Н-ин дол-1 ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.02 (А) 500
25 си 0===^4 (2S)-l-(2-(3ацетил-6гидрокси-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-3(циклопропилмето кси)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 1.82 (А) 560
26 СА- HN to nh2 (1R,2R)-N1-(1карбамоилиндоли η-3-ηλ)-Ν2-(3хлор-2фторбензил) циклопентан-1,2дикарбоксамид * 1.35(A) 459
- 72 035501
27 ° / q 2-(3 -ацетил-1Ηиндол-1-ил)-1((28,4К)-4-фтор-2((4-(4-фторфенил)1Н-1,2,3-триазол1-ил)метил) пирролидин-1ил)этанон * 1.72 (А) 464
28 УуСГ Ν ^^===0 ΗΝ CO 0==^ νη2 3-((28,4К)-4-фтор2-((4-(4фторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1ил)метил)пирроли дин-1карбоксамидо)1Н-ИИДОЛ-1карбоксамид * 1.60 (А) 466
29 'Γ^νθ 'CCQ/ ДО (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-ин дол1 -ил)ацетил)-М-(3 хлор-2фторбензил)-4-(7 метокси-2фенилхинолин-4илокси) пирролидин-2карбоксамид * 2.00 (А) 705
- 73 035501
30 Cl .. Or N“— N ^^0 h2n (2S,4R)-2-((4-(3хлор-4фторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1ил)метил)-4фторпирролидин1-карбоксамид * 1.15(A) 342
31 HN----у F 'pp. HN bo nh2 NI -(1 -карбамоил1Н-индол-3-ил)Ν2-(3-χπορ-2фторбензил) циклопент-1-ей 1,2-дикарбоксамид * 1.97 (А) 455
32 чш^ co cn''n===\ (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-1(2-(3-(1(цианоимино)этил) -1Н-ИИДОЛ-1ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамид ** 1.48 (А) 498
33 1 ' / ° 2-(3 -ацетил-1Ниндол-1-ил)-1((2S,4R)-4pTop-2(изоиндолин-2карбонил)пирроли дин-1-ил)этанон * 0.95 (А) 434
34 /^=0 jO (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-ин дол- 1 -ил)ацетил)-М-(3 хлор-2фторбензил)-4φτορ-Ν- метилпирролидин2-карбоксамид * 1.35(A) 488
35 HN----< F / \--Cl /^==0 Си 0^===^ (2S,3aS,7aS)-l-(2(З-ацетил-6гидрокси-Шиндол-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил) октагидро- 1Ниндол-2карбоксамид *** 1.30(A) 526
- 74 035501
36 /==0 $Ό CN (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-1 (2-(3-циано- 1Ηиндол-1ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 1.38(A) 457
37 F<4,^---\ HN---\ F Ν 0 ft ----CI л/Q (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-4фтор-1 -(2-(4-оксо3,4-дигидро-1Нкарбазол-9(2Н)ил)ацетил) пирролидин-2карбоксамид *** 1.18 (А) 500
38 >χύ· η /=ο ΥΥΤ Ό трет-бутил-(8)-1((2S,4R)-2-(3-xnop2- фторбензилкарбам оил)-4фторпирролидин- 1 -ил)-3 -(1 Н-индол3-ил)-1оксопропан-2илкарбамат * 1.66 (А) 561
- 75 035501
39 L/Д Λ (2S,4R)-l-((S)-2амино-3-(1Ниндол-3ил)пропаноил)-М(З-хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 0.40 (А) 461
40 4, ____ Ο-(1 ^Ν. ^Вг U (Д CU 2-(3-ацетил-6гидрокси-1Ниндол-1-ил)-1((2S,4R)-2-(5-(6бромпиридин-2ил)-1 Н-имидазол2-ил)-4фторпирролидин1-ил)этанон ** 0.93 (А) 526
41 F OCF3 СклЧЗ ^Ν λο CU (8)-7-(2-(3-ацетил6-гидрокси-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(2фтор-3(трифторметокси) фенил)-1,4-диокса7-азаспиро[4.4] нонан-8карбоксамид ** 1.21 (А) 566
- 76 035501
42 4··γΑ 7—\Д ν ° θ pj 0====\ (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-Ы(2,3-дигидро-1 IIинден-1-ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид ** 1.06 (А) 448
43 Ν 'ο j2O (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-ин дол1-ил)ацетил)-М(2,3-дигидро- 1Нинден-2-ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 1.05 (А) 448
44 ο 0 (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-М-(4хлор-2,3-дигидро1Н-инден-1 -ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид ** 1.15(A) 482
45 SCF3 F4,ΗΝ----Nk 'ο >^===Ο 5::θ (2S,4R)-1 -(2-(3 ац етил-111пиразоло [3,4с]пиридин-1ил)ацетил)-4-фторN-(3(трифторметилтио *** 1.16(A) 511
- 77 035501
)фенил) пирролидин-2карбоксамид
46 to no2 (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-4фтор-1-(2-(3нитро-1 Н-индол-1 ил)ацетил) пирролидин-2карбоксамид *** 1.37(A) 477
47 w to A (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетамидо-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 1.01 (А) 489
48 SCF3 X—< jjn—у N 'o CQ (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-6гидрокси-1Ниндол-1ил)ацетил)-4-фторN-(3(трифторметилтио )фенил) пирролидин-2карбоксамид *** 1.09 (А) 524
- 78 035501
49 H N------\ F (2S,4R)-N-(3-xnop- ** 0.86 (А) 497
'o fl p----Cl C to 0 2-фторбензил)-1 (2-(1,1 - диоксидо2Н-бензо[е][1,2,4] тиадиазин-3 ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамид
50 Q4~H-1 (2S,4R)-N-(3-xgop2-фторбензил)-4фтор-1-(2(пиридин-3 ил)тиазол-4карбонил) пирролидин-2карбоксамид * 0.77 (А) 463
51 HN-----\ F 'о у----Cl । £/ /'‘‘'‘'’Ν cr H (2S,4R)-l-(6- ацетамидоникотин оил)-М-(3-хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 0.55 (А) 437
52 toto л^о 5Ό (2S,4R)-N-(3^op- 2-фторбензил)-4фтор-1-(2-(3-йод1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-1ил)ацетил) *** 1.00 (А) 560
- 79 035501
пирролидин-2карбоксамид
53 W. 2=====0 CQ 0¾¾ / /-OEt OEt Диэтил-1-(2((2S,4R)-2-(3-xлop2фторбензилкарбам оил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-3илфосфонат ** 0.82 (А) 570
54 w. 2====0 ΗΝ СО (2S,4R)-N2-(3хлор-2фторбензил)-М(1(циклопропанкарб онил)-1 Н-индол-3 ил)-4фторпирролидин1,2-дикарбоксамид *** 1.28 (А) 501
55 2==о <Ό (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-ин дол1 -ил)пропаноил)Ν-(3-χπορ-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 1.17(A) 488
- 80 035501
56 /==0 jp (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил- 1Н-индол1-ил)-2метилпропаноил)Ν-(3-χπορ-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 1.96 (А) 502
57 yO °==r ' /^OH HO l-(2-((2S,4R)-2-(3хлор-2фторбензилкарбам оил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-3илфосфоновая кислота * 0.72 (А) 514
58 'CHH. /=^0 /^=0 (2S,4R)-1 -(2-(4ацетилнафтален-1 ил)ацетил)-ЬГ-(3хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид ** 2.04 (А) 485
- 81 035501
59 до r< CQ диэтил-3-((28,4К)1-(2-(3 -ацетил-1Ниндол-1ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамидо)5- хлорфенилфосфон ат ** 1.89 (А) 578
60 W· -cQ °==Ρ< / он OEt этилводород1-(2((28,4Я)-2-(3-хлор- 2- фторбензилкарбам оил)-4фторпирролидин- 1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-3илфосфонат ** 0.86 (А) 542
61 F\ F / \ Ν----ч / Гус| К \ М-0 / с jo > °^=х диэтил-3(((2S,4R)-l-(2-(3ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамидо) метил)-5-хлор-4фторфенилфосфон ат *** 1.82 (А) 610
- 82 035501
62 су /•'••r'-'x у— F \wAn/ \ cu (2S,3aR,6aR)-l-(2(З-ацетил-6гидрокси-1Ниндол-1 ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил) октагидроциклопе нта[Ь]пиррол-2карбоксамид *** 1.88 (А) 512
63 о 3-(((2S,4R)-l-(2-(3ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамидо) метил)-5-хлор-4фторфенилфосфон овая кислота *** 0.98 (А) 554
64 4rW“C к/ / i^/V/OH Си О=====С (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-6гидрокси-1Ниндол-1ил)ацетил)-М((1R,2S)-1(циклопропилсуль фонилкарбамоил)- 2- винилциклопропи ** 1.16(A) 561
- 83 035501
л)-4фторпирролидин2-карбоксамид
65 1 \ HN—\ / λ· 77 co 0 (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-1(2-(1,1 - диоксидо4Н-бензо[е][1,2,4] тиадиазин-4ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 1.25 (А) 497
66 HN—\ F 7χγ''%Ν \--Cl c “ CU (2S,3aR,7aR)-l-(2(З-ацетил-6гидрокси-1Ниндол-1ил)ацетил)-ЬГ-(3хлор-2фторбензил) октагидро- 1Ниндол-2карбоксамид ** 1.93 (А) 526
67 Cl 4 Fyl 50° 'C0Q трет-бутил-9-(2((2S,4R)-2-(3-xnop- 2- фторбензилкарбам оил)-4- фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)- * 2.71 (А) 587
- 84 035501
3,4-дигидро-1Нпиридо[3,4Ь]индол-2(9Н)карбоксилат
68 Cl -' A ° C^O (28,4К)-М-(3-хлор2-фторбензил)-1 (2-(3,4- диги дро1Н-пиридо[3,4Ь]индол-9(2Н)ил)ацетил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 1.38 (А) 487
69 o=Lo T (28,4К)-М-(3-хлор2-фторбензил)-4фтор-1-(2-(2(метилсульфонил)3,4-дигидро-1Нпиридо[3,4Ь]индол-9(2Н)ил)ацетил)пиррол идин-2карбоксамид ** 2.06 (А) 565
70 Cl X \} \ h / ; A ’ Уело этил-3-(9-(2((28,4Я)-2-(3-хлор- 2- фторбензилкарбам оил)-4- фторпирролидин- * 2.16(A) 601
- 85 035501
1 -ил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-1Нпиридо[3,4- Ь]индол-2(9Н)-ил)3-оксопропаноат
71 су ΗΝ----' F Ν 'о 2==0 vO (2S,4R)-1 -(2-(1 ацетил-1Н-индол3-ил)-2- оксоацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 2.31 (А) 488
72 Cl ж \\ Ά' JtXO он 4-(9-(2-((2S,4R)-2(З-хлор-2фторбензилкарбам оил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)3,4-дигидро-1Нпиридо[3,4- Ь]индол-2(9Н)-ил)4-оксобутановая кислота * 1.88 (А) 587
- 86 035501
73 г ν I (2S,4R)-1-(2-(3 (Ш-пиразол-4-ил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-1 ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 1.00 (А) 500
74 Cl XNT |i л /Nto-to νθ (2S,4R)-N-(3-xgop2-фторбензил)-4фтор-1-(2-(3-(1фторвинил)-1Нпиразоло[3,4с]пиридин-1ил)ацетил) пирролидин-2карбоксамид *** 1.61 (А) 478
75 Cl 0=p5 X Po Γ) (2S,4R)-1 -(2-(3(1Н-имидазол-5ил)-1Нпиразоло[3,4с]пиридин-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 0.84 (А) 500
- 87 035501
76 I О К/ ;; . (2S,4R)-N-(3-xnop2-фторбензил)-4фтор-1-(2-(3сульфамоил-ΙΗиндол-1ил)ацетил) пирролидин-2карбоксамид *** 1.62 (А) 511
77 о 2 / 01 гГи v7 ^*N 'о А (lR,3S,5R)-2-(2-(4бром-3-карбамоил1Н-пиразол-1ил)ацетил)-М-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-2азабицикло [3.1.0] гексан-3карбоксамид *** 1.97 (А) 560
78 ч Г \ HN—к / / Vе1 \ 0 \ / 7-Ό H2N-^/ CF3 (2S,4R)-l-(2-(3-(lамино-2,2,2трифторэтил)-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(3хлор-2фторбензил)-4фторпирролидин2-карбоксамид ** 1.45 (А) 531
- 88 035501
79 О X (2S,4R)-1-(2-(3ацетил-7-циано1Н-ИНД0Л-1ил)ацетил)-М-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.41 (А) 561
80 (/ λ I ci A (X 0==^/ 4^===^ nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2,4',5'трифторбифенил3-илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индазол-3карбоксамид *** 2.28 (А) 574
81 Br N---( YaX N о \ 0. / \ CQ \\J o^=A о (2S,4R)-1 -(2-(3ацетил-5-(1-(1,3- ди оксоизоин дол ин -2- ил)циклопропил)Ш-индол-1ил)ацетил)-Ы-(6бромпиридин-2ил)-4- *** 2.17(A) 674
- 89 035501
фторпирролидин2-карбоксамид
82 О 2 < 'с Х^-ч __HN--\ N 'о А N Сг\ о =^/ 4===^ (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил- 1Н-ин дол1-ил)ацетил)-ЬГ-(2'хлор-2,4',5'трифторбифенил3-ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.87 (А) 572
83 О 2 ζ Cl J·'—β л ΖΝ\_χ Уч / 0====/ 4==^ nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2,4',5'трифторбифенил3-илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-3карбоксамид *** 2.26 (А) 575
84 ф о А 2-(3-ацетил- 1Ниндол-1 -ил)-1 -(4(2,3,4триметоксибензил )пиперазин-1ил)этанон
- 90 035501
85 h ZI 4 о / \ (К)-3-(1-бензилΙΗ-индол-Зкарбонил)-Ыизобутилтиазолид ин-4-карбоксамид
86 I 1 ,° ΥΊΎλ ° О 2-(3-ацетил-1Ниндол-1 -ил)-1 -(4бензилпиперазин1-ил)этанон
87 О K/co метил-1-(2((бензо[с!][1,3]диок сол-5-илметил) (циклопентил) амино)-2оксоэтил)-1Ниндол-3карбоксилат
88 о Γ\ ί / w о (S)-2-(l-(2-(3ацетил-1Н-индол- 1- ил)ацетил)пиперид ин-3-ил)-1Нимидазол-3-ий
- 91 035501
89 \r-=O Оэ uCs (8)-метил-1-(2-(2(4-метоксифенил) азепан-1-ил)-2оксоэтил)- 1Ниндол-3карбоксилат
90 4—ν τ—{ у / /----\ Cl V' о ччз (2S,4R)-1-(2-(6ацетил-бНтиено[2,3Ь]пиррол-4ил)ацетил)-ЧГ-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.68 (А) 542
91 О \ < 'с F |/N—4 \) 59 X -γ (2S,4R)-l-(2-(4ацетамидо-3ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-М-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид * 2.16(A) 593
- 92 035501
92 F мЧ F \ / Cl Ч/М\ _yN—\ / N 'o A On o==Z 4===^ nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2,3',4'трифторбифенил3-илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индазол-3карбоксамид *** 2.68 (А) 574
93 F oX F \ / Cl Ч, М\ m\ / Λ N Сгл 0==^/ (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-М-(2'хлор-2,3',4'трифторбифенил3-ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.88 (А) 572
94 F. __HN---b \ A On 0==/ 4==557 nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2,3',5'трифторбифенил3-илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индазол-3карбоксамид *** 2.82 (А) 574
- 93 035501
95 Ул F \ / ^~N Ъ A Сто 0=5^/ (2S, 4R)-1-(2-(3 ацетил-1Н-индол1-ил)ацетил)-М-(2'хлор-2,3',5'трифторбифенил3-ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 3.06 (А) 572
96 О 2 / 'с YW W ^**N 'o <O 0==^4 0 (2S,4R)-1 -(2-(3ацетил-4-метоксиШ-индол-1ил)ацетил)-ЬГ-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид ** 2.28 (А) 566
97 о 2 / 'с ч HN—4 fl N 'o ^)====0 CQ O^=\ CN (2S,4R)-1 -(2-(3ацетил-4-цианоШ-индол-1ил)ацетил)-ЬГ-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.13 (А) 561
- 94 035501
98 4__. ™f / to θ ОЭ h2n-anx 0 6-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)6Н-тиено[2,3Ь]пиррол-4карбоксамид *** 2.52 (А) 543
99 ' 0Q о l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-тиено[3,2с]пиразол-3карбоксамид *** 1.94 (А) 544
100 F N----/ Cl F^y\ JJN— N 'o /^==0 to NH, l-(2-((2S,4R)-2-(6(2-хлор-4,6дифторфенил) пиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-3карбоксамид *** 1.55 (А) 558
- 95 035501
101 F у < Cl ^NZ \) nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-4',6'дифторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-3карбоксамид *** 1.73 (А) 557
103 \ wjj A ° ' о -X ~ 0 4-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)4Н-тиено[3,2Ь]пиррол-6карбоксамид *** 1.94 (А) 544
104 -ZO ъА a, po nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)4,5,6,7-тетраги дро1Н-индазол-3карбоксамид *** 2.02 (А) 542
- 96 035501
105 4 4 NH LM fVc N 'o \ ___ / ( ГЛ 7XJ nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -и л)-2- оксоэтил) 7-(3-хлорфенил)1,5адигидроимидазо [4, 5^]индазол-3карбоксамид *** 2.60 (А) 640
106 \> “QO H2N— l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -и л)-2- оксоэтил) 1Н-тиено[3,2с]пиразол-3карбоксамид *** 1.33 (А) 497
107 HN у F (X) / s H2N-- l-(2-((lR,3S,5R)-3(З-хлор-2фторбензилкарбам оил)-2азабицикло [3.1.0] гексан-2-ил)-2оксоэтил)-1Нтиено[3,2с]пиразол-3карбоксамид *** 1.49 (А) 476
110 О 2 ( Cl Γ··γ\ γ—c / l·' Ci •чГ/ чж». l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)4-(2- метоксипиримиди н-5-ил)-1Нпиразол-3карбоксамид * 1.85 (А) 596
111 О \ / Cl Ч'-|^Л у--4 у 2====0 / CN yO 0===2. nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)7-циано-1Ниндазол-3карбоксамид *** 2.09 (А) 563
- 97 035501
112 νΧ X^-'X NH Cl Cv CO (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-7-(6хлорпиридин-3 ил)-1Н-индол-1ил)ацетил)-М-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** 2.66 (А) 647
ИЗ °^θ YvAO A ° CO- nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1-ил)-2-оксоэтил)5-метил-1Нти ено [3,2с]пиразол-3карбоксамид *** 2.10(A) 558
114 115 ciXJ CP 4. \ NH X—. / ’λ N---NH A CO ciX^ X f X^-x ni Ή V A A co (2S,4R)-1 -(2-(3 ацетил-7-(1Нпиразол-4-ил)-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид (2S,4R)-1-(2-(3 ацетил-7- циклопропил-1Ниндол-1ил)ацетил)-М-(2'хлор-2фторбифенил-3ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид *** *** 2.12(A) 2.59 (А) 602 576
- 98 035501
117 о > / Cl 4p>JN^7 Ν 'о А €0 νη2 l-(2-((2S,4R)-2-(5'ацетил-2'-хлор-2фторбифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индазол-3карбоксамид *** 1.92 (А) 580
118 чг\хЧ5 ^\===Ι ° ρ>- \η2 l-(2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)5-метил-1Нти ено [3,2с]пиразол-3карбоксамид *** 1.56 (А) 509
119 Q “ / ° Ύρ Ύο / ° N-(l -(3-ацетил-1 (2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-ИИД0Л-5ил)циклопропил)п *** 1.57 (А) 648
иримидин-2карбоксамид
120 OCF3 О \ / Cl ч,,”г^А 71—ч / ^^==0 уО О^М. nh2 l-(2-((2S,4R)-2-(2'хлор-2-фтор-5'(трифторметокси) бифенил-3илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индазол-3карбоксамид *** 2.42 (А) 622
121 v. ОЧ/(УТ ^^0 €0 νη2 l-(2-((2S,4R)-2-(5(2-хлорфенил)-1Нбензо[с!]имидазол2-ил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)Ш-индол-Зкарбоксамид * 1.68 (А) 516
- 99 035501
122 Η Ν.. \ ( Cl τ—Λ 'ο €0 νη2 l-(2-((2S,4R)-2-(3(4-хлор-1Нбензо[<1]имидазол5-ил)-2фторфенилкарбам оил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индазол-3карбоксамид *** 1.27 (А) 578
123 γ·\ν/5 Ν Υ /==0 ^NHB°c Ο=^\ Z- трет-бутил-1-(3 ацетил-1-(2((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)1Н-индол-5-ил) циклопропилкарба мат *** 2.20 (А) 644
124 Cl --Ν ° 1 1 Λ 1 00 (2S,4R)-1 -(2-(3ацетил-7-((5фторпиримидин-2ил)этинил)-1Ниндол-1ил)ацетил)-ЬГ-(2'хлор-2фторбифенил-3- *** 2.59 (А) 656
- 100 035501
ил)-4фторпирролидин2-карбоксамид
126 Br N=( F'r/JN%y ^~N 0 c O=\ 0 N-( 1-(3-ацетил-1 (2-((2S,4R)-2-(6бромпиридин-2илкарбамоил)-4фторпирролидин1 -ил)-2-оксоэтил)Ш-индол-5ил)циклопропил) пиримидин-5карбоксамид 1.55 (А) 649
127 D 1 /D HN-----Ις F xo e p— ci CO 0==4. nh2 (lR,3S,5R)-2-(2-(3карбамоил-1Нпиразоло[3,4с]пиридин-1ил)ацетил)-2азабицикло[3.1.0]г ексан-3карбоксамид, N-(3хлор-2фторфенилметилd2) *** 1.07 (А) 473
128 4' О (VCI ^==0 — co 0=\ nh2 (2S,4R)-1 -(2-(3 карбамоил-1Нпиразоло[3,4с]пиридин-1ил)ацетил)-4фторпирролидин- 2-карбоксамид, N(З-хлор-2фторфенилметилd2) *** 0.86 (А) 479
Пример 8. Анализ человеческого фактора D.
Человеческий фактор D (очищенный из сыворотки крови человека, Complement Technology, Inc.) в конечной концентрации 80 нМ инкубировали с тестируемым соединением в различных концентрациях в течение 5 мин при комнатной температуре в 50 мМ Tris, 1 M NaCl, pH 7,5. Добавляли синтетический субстрат Z-L-Lys-SBzl и DTNB (реактив Элмана) до конечных концентраций 100 мкМ каждого. Увеличение цвета регистрировали на OD405 нм в микропланшете в кинетическом режиме на протяжении 30 мин с 30-секундными временными интервалами в спектрофлуориметре. IC50 значения рассчитывали с помощью нелинейной регрессии из процента ингибирования активности фактора D комплемента в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Пример 9. Анализ гемолиза.
Анализ гемолиза ранее был описан в работе G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009), 52:60426052. В этом анализе красные кровяные тельца (RBC), эритроциты кролика (приобретенные у компании Complement Technologies), промывали с помощью GVB буфера (0,1% желатина, 5 мМ веронала, 145 мМ NaCl, 0,025% NaN3, pH 7,3) плюс 10 мМ конечной концентрации Mg-EGTA. Клетки использовали в концентрации 1х108 клеток/мл. Перед анализом гемолиза определяли путем титрования оптимальную концентрацию сыворотки здорового человека (NHS), необходимую для достижения 100% лизиса эритроцитов кролика. NHS (Complement Technologies) инкубировали с ингибитором в течение 15 мин при 37°C, добавляли эритроциты кролика в буфере и инкубировали в течение дополнительных 30 мин при 37°C.
- 101 035501
Положительный контроль (100% лизис) состоял из сыворотки крови и RBC, а отрицательный контроль (0% лизис) - из Mg-EGTA буфера и только RBC. Образцы центрифугировали при 2000g в течение 5 мин и собирали надосадочные жидкости. Оптическую плотность надосадочной жидкости отслеживали на
405 нм с помощью спектрофотометра в УФ/видимой области спектра. Процент лизиса в каждом образце рассчитывали относительно положительного контроля (100% лизис).
Настоящий документ был описан со ссылками на варианты осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, специалист в настоящей области техники будет отмечать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонения от объема настоящего изобретения, как изложено в формуле изобретения. Соответствующим образом, описание рассматривали скорее в иллюстративном, чем в ограничивающем смысле, и подразумевалось, что все такие модификации включены в объем настоящего изобретения.

Claims (52)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль, где Q1 представляет собой C(R1R1);
    Q2 представляет собой C(R2R2);
    Q3 представляет собой C(R3R3);
    X1 представляет собой N;
    X2 представляет собой СН;
    R1 и R1 представляют собой водород;
    R2 и R2 выбраны из водорода и галогена;
    R3 и R3 независимо в каждом случае выбраны из (с) и (d):
    (c) водород и галоген;
    (d) -O-C0-С4-алкuл(C3-C7-циклоалкuл);
    дополнительно может присутствовать любое из колец (g), (h) или (i):
    (g) R2 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S;
    (h) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
    (i) R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического кольца;
    А представляет собой группу, выбранную из (k) и (l), где (k) представляет собой (l) представляет собой
    R4 представляет собой (m) или (n):
    (m) -CONH
  2. 2 или C2-C6-алканоuл, включая С(О)C3-C7-циклоαлкил;
    (n) водород;
    R5 и R6 независимо выбраны из (о) и (р):
    - 102 035501 (о) -C(O)NH2 или С2-С6-алканоил;
    (р) водород, галоген, циано, нитро, -SO2NH2, -С(О)С0-С4-алкил(С3-С7-циклоалкил), -P(O)(OR9)2,
    -NR9C(O)R10 или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-
  3. 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;
    R7 представляет собой водород;
    R9 и R10 независимо в каждом случае выбраны из водорода, р-р-алкила и (С3-С7-циклоалкил)С0-С4алкила;
    R8 и R8 независимо выбраны из водорода и Р-Р-алкила;
    X11 представляет собой CR11;
    X12 представляет собой CR12;
    X13 представляет собой N или CR13;
    X14 представляет собой CR14;
    R11 и R14 независимо в каждом случае выбраны из водорода, циано, C2-C6-алкинил(5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S) и Р-Р-алкокси;
    R12 и R13 независимо выбраны из (q), (r) и (s):
    (q) водород и гидроксил;
    (r) Р-Р-алкил;
    (s) -C(CH2)2R30;
    R30 представляет собой -NR9C(O)R31;
    R31 представляет собой С0-С4-алкил(5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S);
    L представляет собой (t), (u) или (v), где (t) представляет собой группу формулы
    (u) представляет собой связь или (v) C0-С2-алкил(5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S);
    R17 представляет собой водород или Р-Р-алкил;
    m равен 0;
    R18 и R18 представляют собой водород;
    В представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую карбоциклическую группу или
    В представляет собой -(С0-С4-алкил)(фенил или нафтил), -(C0-С4-алкил)(5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S), или -(С0-С4-алкил)(бифенил), причем каждый из В является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z);
    (w) галоген, С2-С6-алканоил и С1-С2-галогеналкокси;
    (х) SR9 и -JP(O)(OR21)(OR22);
    (z) (фенил)С0-С2-алкил и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S;
    J представляет собой в каждом случае ковалентную связь;
    R21 и R22 независимо в каждом случае выбраны из водорода и С1-С6-алкила; и где присутствует по меньшей мере один из (d), (g), (i), (l), (n), (p), (s), (v) или (x).
    - 103 035501
  4. 4. Соединение по п.1, где кольцо выбрано из
  5. 5. Соединение по п.1, где
    R2 и R2 соединены с образованием 3-6-членного гетероциклического спирокольца или
    R1 и R2 соединены с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца.
  6. 6. Соединение по п.1, где R13 представляет собой -C(CH2)2R30, причем R30 представляет собой -NR9C(O)R31.
  7. 7. Соединение по п.1, где В выбран из 3-7-членного моноциклического или 6-10-членного бициклического карбоциклического фрагмента, который является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
  8. 8. Соединение по п.7, где 3-7-членный моноциклический карбоциклический фрагмент выбран из циклогексенила, циклогексила, циклопентенила, циклопентила, циклобутенила, циклобутила или циклопропила, необязательно замещенных галогеном.
  9. 9. Соединение по п.1, где В выбран из -(^-С^алкил/арила), -(C0-C4^km)(5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S) или -(C0-С4-алкил)(бифенила), где В является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
  10. 10. Соединение по п.9, где -(^-С^алкил/арил) группа представляет собой фенил или бензил, необязательно замещенные галогеном.
  11. 11. Соединение по п.9, где -(^-С^алкил)^- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S) группа представляет собой имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил или пирролил, необязательно замещенные галогеном.
  12. 12. Соединение по п.9, где -(C0-С4-алкил)(бифенил) группа представляет собой бифенил, необязательно замещенный галогеном.
  13. 13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из:
    - 104 035501
    - 105 035501
  14. 14. Способ лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента, причем способ предусматривает введение эффективного количества хозяину, нуждающемуся в этом, соединения, выбранного из любого из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
  15. 15. Способ по п.14, при котором нарушением является возрастная макулярная дегенерация (AMD).
  16. 16. Способ по п.14, при котором нарушением является дегенерация сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).
  17. 17. Способ по п.14, при котором нарушением является офтальмологическое заболевание.
  18. 18. Способ по п.14, при котором нарушением является ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH).
  19. 19. Способ по п.14, при котором нарушением является респираторное заболевание.
  20. 20. Способ по п.14, при котором нарушением является сердечно-сосудистое заболевание.
  21. 21. Способ по п.14, при котором нарушением является атипичный или типичный гемолитикоуремический синдром.
  22. 22. Способ по п.14, при котором нарушением является ревматоидный артрит.
  23. 23. Способ по п.14, при котором нарушением является C3 гломерулонефрит.
  24. 24. Способ по любому из пп.14-23, при котором хозяином является человек.
  25. 25. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента, содержащая эффективное количество соединения, выбранного из любого из пп.1-13, в фармацев тически приемлемом носителе.
  26. 26. Способ по п.17, при котором соединение доставляется интравитреально или субхороидально.
  27. 27. Соединение структуры
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Способ лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента, причем способ предусматривает введение эффективного количества хозяину, нуждающемуся в этом, соединения структуры
    - 106 035501
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  29. 29. Способ по п.28, в котором нарушение представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).
  30. 30. Способ по п.28, в котором нарушение представляет собой офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит или хроническую обструктивную болезнь легких (COPD).
    в котором нарушение представляет собой дегенерацию сетчатки.
    в котором нарушение представляет собой офтальмологическое заболевание.
    в котором нарушение представляет собой ночную пароксизмальную гемоглоби в котором нарушение представляет собой респираторное заболевание.
    в котором нарушение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
  31. 31. Способ по п.28,
  32. 32. Способ по п.28,
  33. 33. Способ по п.28, нурию (PNH).
  34. 34. Способ по п.28,
  35. 35. Способ по п.28,
  36. 36. Способ по п.28, в котором нарушение представляет собой атипичный или типичный гемолитико-уремический синдром.
  37. 37. Способ по п.28, в котором нарушение представляет собой ревматоидный артрит.
  38. 38. Способ по п.28, в котором нарушение представляет собой гломерулонефрит C3.
  39. 39. Способ по п.28, в котором нарушение представляет собой MPGN II (мембранозный пролиферативный гломерулонефрит II типа).
  40. 40. Способ по п.32, в котором соединение вводится интравитреально или субхороидально.
  41. 41. Способ по любому из пп.28-40, в котором хозяином является человек.
  42. 42. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, опосредованного фактором D комплемента, содержащая эффективное количество соединения структуры
    или его фармацевтически приемлемой соли, в фармацевтически приемлемом носителе.
  43. 43. Фармацевтическая композиция по п.42, которая является пригодной для системной доставки.
  44. 44. Фармацевтическая композиция по п.42, которая является пригодной для местной доставки.
  45. 45. Фармацевтическая композиция по п.42, которая является пригодной для доставки в глаз.
  46. 46. Фармацевтическая композиция по п.42, которая является пригодной для интравитреальной доставки.
    кольцо выбрано из:
  47. 47. Соединение по п.12, в котором
  48. 48. Соединение по п.1, в котором А представляет собой
    - 107 035501
  49. 49. Соединение по п.48, в котором В представляет собой -(C0-С4-алкил)(5-6-членную моноциклическую или 9-10-членную бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где В является незамещенным или замещенным на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
  50. 50. Соединение по п.49, в котором (w) представляет собой галоген.
  51. 51. Соединение по п.1, в котором В представляет собой -(C0-С4-алкил)(5-6-членную моноциклическую или 9-10-членную бициклическую гетероарильную группу, имеющую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где В является незамещенным или замещен на циклической части 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (w) и (x), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (z).
    выбрано из:
  52. 52. Соединение по п.51, в котором кольцо
EA201691725A 2014-02-25 2015-02-25 Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений EA035501B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461944189P 2014-02-25 2014-02-25
US201462022916P 2014-07-10 2014-07-10
US201462046783P 2014-09-05 2014-09-05
PCT/US2015/017609 WO2015130854A1 (en) 2014-02-25 2015-02-25 Compounds for treatment of complement mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691725A1 EA201691725A1 (ru) 2017-01-30
EA035501B1 true EA035501B1 (ru) 2020-06-25

Family

ID=53881572

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691728A EA201691728A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения с эфирными группами для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691725A EA035501B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691731A EA201691731A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Амидные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691727A EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691730A EA032690B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691728A EA201691728A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Соединения с эфирными группами для лечения опосредованных комплементом нарушений

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691731A EA201691731A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Амидные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691727A EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
EA201691730A EA032690B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-25 Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств

Country Status (26)

Country Link
US (33) US9643986B2 (ru)
EP (10) EP4129407A1 (ru)
JP (9) JP2017506269A (ru)
KR (7) KR20160116017A (ru)
CN (8) CN106458981B (ru)
AP (5) AP2016009435A0 (ru)
AU (7) AU2015223075A1 (ru)
BR (1) BR112016019526B1 (ru)
CA (6) CA2940775A1 (ru)
CY (1) CY1122550T1 (ru)
DK (1) DK3110418T3 (ru)
EA (5) EA201691728A1 (ru)
ES (2) ES2771950T3 (ru)
HR (1) HRP20200182T1 (ru)
HU (1) HUE047295T2 (ru)
IL (8) IL301427A (ru)
LT (1) LT3110418T (ru)
MX (6) MX2016011034A (ru)
PL (1) PL3110418T3 (ru)
PT (1) PT3110418T (ru)
RS (1) RS59854B1 (ru)
RU (4) RU2707749C2 (ru)
SA (1) SA516371744B1 (ru)
SI (1) SI3110418T1 (ru)
WO (8) WO2015130784A1 (ru)
ZA (2) ZA201605829B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160116017A (ko) 2014-02-25 2016-10-06 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개 질환의 치료를 위한 포스포네이트 화합물
CA2977981C (en) 2015-02-27 2023-03-21 The Johns Hopkins University Assay to diagnose and treat disorders of the alternative pathway of complement activation
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2018006207A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
CN109310675A (zh) * 2015-12-11 2019-02-05 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
LT3394033T (lt) 2015-12-22 2021-03-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
CN108934169A (zh) 2016-01-20 2018-12-04 维特里萨医疗公司 用于抑制因子d的组合物和方法
TW202222786A (zh) * 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018015818A2 (en) * 2016-07-15 2018-01-25 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
DE102016114392A1 (de) * 2016-08-03 2018-02-08 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Verbindung zur Behandlung einer mit einer Desregulierung des alternativen Komplementweges assoziierten Erkrankung
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018136827A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Vitrisa Therapeutics, Inc. Stem-loop compositions and methods for inhibiting factor d
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN110494168B (zh) * 2017-02-27 2023-02-03 再生元制药公司 肾病症和肝病症的人源化模型
KR102632860B1 (ko) * 2017-03-01 2024-02-02 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물
WO2018160892A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018229543A2 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3661493A4 (en) * 2017-08-02 2021-04-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT DIET FOR THE TREATMENT OF PAROXYSTIC NOCTURAL HEMOGLOBINURIA
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
KR101969521B1 (ko) * 2017-10-26 2019-08-13 에스케이텔레콤 주식회사 사물인터넷용 단말과 모바일 단말의 접속을 관리하는 방법 및 이러한 방법을 수행하는 기지국
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
JP2021515033A (ja) 2018-02-20 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ−（フェニル）−２−（フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW202010742A (zh) 2018-04-06 2020-03-16 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
RS64188B1 (sr) 2018-05-11 2023-06-30 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP2021535112A (ja) * 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
AU2019336238A1 (en) * 2018-09-06 2021-04-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of Complement factor D inhibitors
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
EP3856164A4 (en) 2018-09-25 2022-07-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT FACTOR D INHIBITORS
EP3873464A4 (en) * 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
US20230008022A1 (en) * 2018-11-28 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
BR112021018456A2 (pt) * 2019-03-22 2021-11-23 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos farmacêuticos para o tratamento de distúrbios mediados por complemento
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
CN111704617B (zh) * 2020-06-15 2022-08-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN116437913A (zh) * 2020-09-23 2023-07-14 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的药物化合物
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2023023227A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors
CN115894367A (zh) * 2021-09-30 2023-04-04 武汉朗来科技发展有限公司 作为补体因子d抑制剂的化合物、其药物组合物和应用
WO2023158772A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of danicopan and process thereof
WO2024008121A1 (zh) * 2022-07-06 2024-01-11 南京明德新药研发有限公司 二氟取代的氮杂双环化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2014002057A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
AU7808198A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
ATE246197T1 (de) 1998-09-09 2003-08-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren
WO2001017980A1 (fr) 1999-09-03 2001-03-15 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux procedes de preparation de derives d'oxazepine
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
NZ537853A (en) 2002-07-16 2007-02-23 Amura Therapeutics Ltd Inhibitors of cathepsin K and related cysteine protesases of the CA clan
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP5137053B2 (ja) 2004-02-10 2013-02-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイト 抗ｂ因子抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、それを含む組成物、抗原結合性ポリペプチド、および治療薬
JP5032299B2 (ja) 2004-03-24 2012-09-26 シャイア・オーファン・セラピーズ・ゲーエムベーハー 血管形成を阻害する新規化合物及びその使用
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1814576A2 (en) 2004-07-20 2007-08-08 Critical Therapeutics, Inc. Combination therapies of hmgb and complement inhibitors against inflammation
ATE511502T1 (de) * 2005-12-14 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren
WO2008047831A1 (fr) 2006-10-17 2008-04-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteurs de JAK
KR20090109551A (ko) 2007-01-15 2009-10-20 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 ＩκＢ 키나아제 β 저해 활성을 갖는 신규 인돌 유도체
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
WO2011046204A1 (ja) 2009-10-16 2011-04-21 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎関連マーカー
AU2011239966B2 (en) 2010-04-16 2014-05-08 Ac Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
CN103929961A (zh) 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
EP2723361B1 (en) 2011-06-22 2019-10-30 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic disorders with complement inhibitors
BR112014027296B1 (pt) 2012-05-03 2022-09-13 Kala Pharmaceuticals, Inc Nanopartículas farmacêuticas mostrando transporte mucosal melhorado
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9579360B2 (en) 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
ES2644700T3 (es) 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
ES2648962T3 (es) 2012-06-28 2018-01-09 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la vía del complemento
US9487483B2 (en) * 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9468661B2 (en) 2012-06-28 2016-10-18 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
WO2014002059A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag CRYSTALLINE FORMS OF 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((R)-1-(3-chloro-2-fluorophenyl)ethyl)carbamoyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-1Hpyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
WO2014005150A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag Crystalline forms of l-(2-((lr,3s,5r)-3-( (2 -fluoro-3 - (trifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 2 -azabicycl o [3.1.0] hexan- 2 -yl) - 2 -oxoethyl) - 5 -methyl - 1h - pyrazolo [3, 4 -c] pyridine - 3 - carboxami de and salts thereof
ITMI20121156A1 (it) * 2012-06-29 2013-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Metodo di elaborazione di immagini di tomografia a coerenza ottica
EA201590200A1 (ru) 2012-07-12 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути активации комплемента и их применение
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9773428B2 (en) 2012-12-11 2017-09-26 Fluidity Software, Inc. Computerized system and method for teaching, learning, and assessing step by step solutions to stem problems
CN108350086A (zh) 2013-01-23 2018-07-31 南卡罗来纳医科大学研究发展基金会 基于天然抗体的靶向构建体及其用途
JP2016169161A (ja) 2013-07-19 2016-09-23 大日本住友製薬株式会社 新規イミダゾピリジン化合物
KR20160116017A (ko) 2014-02-25 2016-10-06 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개 질환의 치료를 위한 포스포네이트 화합물
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035362A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035417A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035352A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of medical disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035348A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of medical disorders
CN109310675A (zh) 2015-12-11 2019-02-05 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
CN108934169A (zh) 2016-01-20 2018-12-04 维特里萨医疗公司 用于抑制因子d的组合物和方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2014002057A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLE, L.B. et al., Structure of 3,4-Dichloroisocoumarin-Inhibited Factor D, Acta Cryst. D54, pages 711-717, 1998; abstract; page 714, column 1, paragraph 2 - column 2, paragraph 1; page 715, column 1, paragraph 1 - column 2, paragraph 1; page 716, column 1, paragraphs 1-2; page 716, column 2, paragraph 2; page 717, column 1, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016011034A (es) 2017-03-03
RU2016137832A3 (ru) 2018-10-29
US9796741B2 (en) 2017-10-24
WO2015130806A9 (en) 2016-08-11
AU2020260434B2 (en) 2022-02-17
MX2020004950A (es) 2021-10-26
CN112250673A (zh) 2021-01-22
PT3110418T (pt) 2020-01-22
US10428095B2 (en) 2019-10-01
EA032690B1 (ru) 2019-07-31
US20150239895A1 (en) 2015-08-27
IL269806A (en) 2019-11-28
RU2016137677A (ru) 2018-04-02
EP3110419A1 (en) 2017-01-04
MX2016011038A (es) 2017-05-12
US20150239838A1 (en) 2015-08-27
US20180022767A1 (en) 2018-01-25
ES2771950T3 (es) 2020-07-07
CA2940772A1 (en) 2015-09-03
EP3110416A1 (en) 2017-01-04
EP3110423A4 (en) 2017-09-20
JP6537532B2 (ja) 2019-07-03
CN107073000A (zh) 2017-08-18
US20150239893A1 (en) 2015-08-27
US10370394B2 (en) 2019-08-06
WO2015130845A1 (en) 2015-09-03
CN106413707A (zh) 2017-02-15
CN106458981A (zh) 2017-02-22
US20150239837A1 (en) 2015-08-27
WO2015130806A1 (en) 2015-09-03
EP3110805A1 (en) 2017-01-04
US20190023729A1 (en) 2019-01-24
US20170298085A1 (en) 2017-10-19
US20150239868A1 (en) 2015-08-27
US9732103B2 (en) 2017-08-15
IL247452A0 (en) 2016-11-30
JP2017506672A (ja) 2017-03-09
RU2016137677A3 (ru) 2018-10-19
EP3110804A1 (en) 2017-01-04
MX2016011035A (es) 2017-03-09
KR20160116018A (ko) 2016-10-06
HUE047295T2 (hu) 2020-04-28
US10253053B2 (en) 2019-04-09
AU2020260434A1 (en) 2020-11-26
US9732104B2 (en) 2017-08-15
EP3110419A4 (en) 2017-07-26
RU2016137678A (ru) 2018-04-02
CN106456604A (zh) 2017-02-22
CN106458981B (zh) 2019-09-10
JP2017508789A (ja) 2017-03-30
US20170189410A1 (en) 2017-07-06
CN106456605A (zh) 2017-02-22
US10106563B2 (en) 2018-10-23
US20190031692A1 (en) 2019-01-31
US9828396B2 (en) 2017-11-28
WO2015130795A1 (en) 2015-09-03
JP6688352B2 (ja) 2020-04-28
US10689409B2 (en) 2020-06-23
KR20160116014A (ko) 2016-10-06
US20190085005A1 (en) 2019-03-21
WO2015130854A1 (en) 2015-09-03
EP3623367B1 (en) 2022-09-28
US10087203B2 (en) 2018-10-02
EA201691728A1 (ru) 2017-02-28
US20160361329A1 (en) 2016-12-15
LT3110418T (lt) 2020-02-25
PL3110418T3 (pl) 2020-05-18
US10550140B2 (en) 2020-02-04
MX2016011036A (es) 2017-02-28
SA516371744B1 (ar) 2020-11-26
JP2017508788A (ja) 2017-03-30
MX2016011037A (es) 2017-02-28
CA2940645A1 (en) 2015-09-03
CN106456604B (zh) 2020-11-06
CY1122550T1 (el) 2021-01-27
BR112016019526A2 (ru) 2017-08-15
IL247452B (en) 2019-09-26
US10428094B2 (en) 2019-10-01
HRP20200182T1 (hr) 2020-05-01
AU2015223068B2 (en) 2020-07-30
KR20160118368A (ko) 2016-10-11
KR20220047666A (ko) 2022-04-18
RU2703995C2 (ru) 2019-10-23
JP7374967B2 (ja) 2023-11-07
EP3110418B1 (en) 2019-11-06
CN111437278A (zh) 2020-07-24
JP2018199714A (ja) 2018-12-20
EP3110417A4 (en) 2017-07-26
US20180298043A1 (en) 2018-10-18
RU2016137524A (ru) 2018-04-02
US9758537B2 (en) 2017-09-12
US20180072762A1 (en) 2018-03-15
US20160362433A1 (en) 2016-12-15
KR102366025B1 (ko) 2022-02-21
CA2940769A1 (en) 2015-09-03
IL285114A (en) 2021-08-31
EA201691727A1 (ru) 2017-01-30
ZA201605832B (en) 2020-05-27
WO2015130842A2 (en) 2015-09-03
US20150239921A1 (en) 2015-08-27
AU2015223084A1 (en) 2016-09-01
US20160362398A1 (en) 2016-12-15
EP3110418A1 (en) 2017-01-04
AU2015223132A1 (en) 2016-09-01
US20180022766A1 (en) 2018-01-25
WO2015130830A1 (en) 2015-09-03
US10464956B2 (en) 2019-11-05
EA201691730A1 (ru) 2017-01-30
AU2015223084B2 (en) 2019-11-07
RU2016137832A (ru) 2018-04-02
KR20160119241A (ko) 2016-10-12
AP2016009438A0 (en) 2016-09-30
JP2017507184A (ja) 2017-03-16
US20170298084A1 (en) 2017-10-19
AU2015223121A1 (en) 2016-09-01
CN106414427A (zh) 2017-02-15
US20180030075A1 (en) 2018-02-01
US10189869B2 (en) 2019-01-29
US20180291047A1 (en) 2018-10-11
US10301336B2 (en) 2019-05-28
EP3623367A1 (en) 2020-03-18
KR20160116016A (ko) 2016-10-06
US20150239894A1 (en) 2015-08-27
RU2707749C2 (ru) 2019-11-29
KR20160116017A (ko) 2016-10-06
US10100072B2 (en) 2018-10-16
WO2015130842A3 (en) 2016-04-07
IL247454A0 (en) 2016-11-30
US20160362399A1 (en) 2016-12-15
WO2015130830A9 (en) 2016-06-23
JP2017506269A (ja) 2017-03-02
US20190185498A1 (en) 2019-06-20
US10081645B2 (en) 2018-09-25
US20200062790A1 (en) 2020-02-27
WO2015130784A1 (en) 2015-09-03
IL285114B1 (en) 2023-04-01
JP6948426B2 (ja) 2021-10-13
US9643986B2 (en) 2017-05-09
WO2015130842A9 (en) 2016-05-19
AU2015223075A1 (en) 2016-09-01
EP4129407A1 (en) 2023-02-08
AP2016009437A0 (en) 2016-09-30
US20150239919A1 (en) 2015-08-27
EP3110416A4 (en) 2017-07-26
US20180291046A1 (en) 2018-10-11
US20190144473A1 (en) 2019-05-16
EP3110804A4 (en) 2017-11-22
EP3110805A4 (en) 2017-07-26
WO2015130845A9 (en) 2016-06-30
IL247453A0 (en) 2016-11-30
WO2015130838A1 (en) 2015-09-03
JP2021193128A (ja) 2021-12-23
AP2016009436A0 (en) 2016-09-30
JP2020121979A (ja) 2020-08-13
IL285114B2 (en) 2023-08-01
IL269806B (en) 2021-08-31
US20190048033A1 (en) 2019-02-14
AP2016009435A0 (en) 2016-09-30
CA2940774A1 (en) 2015-09-03
US20160362432A1 (en) 2016-12-15
EA201691731A1 (ru) 2017-02-28
JP2017511815A (ja) 2017-04-27
AU2015223068A1 (en) 2016-09-01
EP3110806A4 (en) 2017-11-22
IL247449A0 (en) 2016-11-30
RS59854B1 (sr) 2020-02-28
ES2933956T3 (es) 2023-02-15
US9598446B2 (en) 2017-03-21
EP3110417A1 (en) 2017-01-04
IL301427A (en) 2023-05-01
DK3110418T3 (da) 2020-02-10
EP3110418A4 (en) 2017-08-02
EP3110806A1 (en) 2017-01-04
CA2940775A1 (en) 2015-09-03
EA201691725A1 (ru) 2017-01-30
US9663543B2 (en) 2017-05-30
AU2015223072A1 (en) 2016-09-01
US20170260219A1 (en) 2017-09-14
CA2940777A1 (en) 2015-09-03
US20150239920A1 (en) 2015-08-27
AP2016009434A0 (en) 2016-09-30
EP3110423A2 (en) 2017-01-04
IL247450A0 (en) 2016-11-30
BR112016019526B1 (pt) 2023-03-28
KR102383714B1 (ko) 2022-04-07
US10005802B2 (en) 2018-06-26
US20170226142A1 (en) 2017-08-10
IL247450B (en) 2019-10-31
US9695205B2 (en) 2017-07-04
JP6400738B2 (ja) 2018-10-03
EP3110805B1 (en) 2019-12-11
SI3110418T1 (sl) 2020-03-31
ZA201605829B (en) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10428095B2 (en) Compounds for treatment of complement mediated disorders
EA043505B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств
EA038607B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств