KR20220101664A - Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태 - Google Patents
Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 PD-1/PD-L1 억제제 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)의 고체 형태 및 염 형태에 관한 것으로, 이의 제조 프로세스를 포함하며, 상기 고체 형태 및 염 형태는 감염성 질병 및 암을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다.
Description
본 출원은 2019년 11월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/933,689; 및 2020년 5월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/022,131의 우선권을 주장하며, 이들은 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 PD-1/PD-L1 억제제 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)의 고체 형태 및 염 형태에 관한 것으로, 이의 제조 프로세스를 포함하며, 상기 화합물은 감염성 질병 및 암을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다.
면역 체계는 암과 같은 질병을 조절하고 근절하는 데 중요한 역할을 한다. 그러나 암세포는 종종 성장을 촉진하기 위해 면역 체계를 회피하거나 억제하는 전략을 개발한다. 이러한 메커니즘 중 하나는 면역 세포에서 발현되는 공동 자극 및 공동 억제 분자의 발현을 변경하는 것이다(Postow 등, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). PD-1과 같은 억제 면역 관문 신호를 차단하는 것은 유망하고 효과적인 치료 방식으로 입증되었다.
CD279로도 알려진 PD-1(세포예정사(Programmed cell death)-1)은 활성화된 T 세포, 자연 살상(natural killer) T 세포, B 세포 및 대식세포에서 발현되는 세포 표면 수용체이다(Greenwald 등, Annu. Rev. Immunol. 2005, 23:515-548, Okazaki 및 Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). 이는 T 세포의 활성화를 방지하는 본질적인 음성 피드백 시스템으로 기능하며, 차례로 자가면역을 감소시키고 자가 내성(self-tolerance)을 촉진한다. 또한 PD-1은 암 및 바이러스 감염과 같은 질병에서 항원-특이적 T 세포 반응의 억제에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Sharpe 등, Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow 등, J. Clinical Oncol. 2015, 1-9).
PD-1의 구조는 세포외 면역글로불린 가변성 유사 도메인에 이어 막관통 영역 및 세포내 도메인으로 구성된다(Parry 등, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). 세포내 도메인은 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프에 위치한 두 개의 인산화 부위를 포함하며, 이는 PD-1이 T 세포 수용체 매개 신호를 음성적으로 조절함을 시사한다. PD-1에는 PD-L1 및 PD-L2의 2개의 리간드가 있으며(Parry 등, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman 등, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), 이들은 발현 패턴이 다르다. PD-L1 단백질은 지질다당류 및 GM-CSF 처리에 대한 반응으로 대식세포 및 수지상 세포(dendritic cell)에서, 그리고 T 세포 수용체 및 B 세포 수용체 신호전달에 따라 T 세포 및 B 세포에서 상향조절된다. PD-L1은 또한 거의 모든 종양 세포에서 높게 발현되며, IFN-γ 처리 후에 그 발현이 더욱 증가한다(Iwai 등, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank 등, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). 실제로, 종양 PD-L1 발현 상태는 여러 종양 유형에서 예후적인 것으로 나타났다(Wang 등, Eur J Surg Oncol 2015; Huang 등, Oncol Rep 2015; Sabatier 등, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). 대조적으로 PD-L2의 발현은 더 제한적이며 주로 수지상 세포에 의해 발현된다(Nakae 등, J Immunol 2006, 177:566-73). PD-1의 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 T세포와 연결하면 T 세포 수용체 활성화 시 유도되는 세포 증식뿐만 아니라 IL-2 및 IFN-γ 생성을 억제하는 신호를 전달한다 (Carter 등, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman 등, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). 이 메커니즘은 Syk 및 Lck 인산화와 같은 T 세포 수용체 신호전달을 억제하기 위해 SHP-2 또는 SHP-1 포스파타제의 모집을 포함한다(Sharpe 등, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). PD-1 신호전달 축의 활성화는 또한 NF-кB 및 AP1 경로의 활성화와 IL-2, IFN-γ 및 TNF와 같은 사이토카인 생성에 필요한 PKC-θ 활성화 루프 인산화를 약화시킨다(Sharpe 등, Nat Immunol 2007, 8, 239-245, Carter 등, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman 등, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
전임상 동물 연구의 여러 증거는 PD-1과 그 리간드가 면역 반응을 음성적으로 조절함을 나타낸다. PD-1 결핍 마우스는 루푸스 유사 사구체신염 및 확장성 심근병증이 발생하는 것으로 나타났다(Nishimura 등, Immunity 1999, 11:141~151; Nishimura 등, Science 2001, 291:319-322). 만성 감염의 LCMV 모델을 사용하여 PD-1/PD-L1 상호작용이 바이러스 특이적 CD8 T 세포의 이펙터(effector) 기능의 활성화, 확장 및 획득을 억제하는 것으로 나타났다(Barber 등, Nature 2006, 439, 682-7). 함께, 이들 데이터는 T 세포 반응을 증강 또는 "구제"하기 위해 PD-1 매개 억제 신호전달 연쇄반응을 차단하는 치료적 접근의 개발을 뒷받침한다.
따라서, PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 차단하는 새로운 화합물 및 염이 필요하다.
본 개시내용은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) (화합물 1, PD-1/PD-L1 상호작용 억제의 억제제)의 고체 형태 및 염 형태에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 1의 결정질 유리 염기, 이나트륨염(di-sodium salt), 일염산염(mono-hydrochloric acid salt), 및 이염산염(di-hydrochloric acid salt)에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 1의 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 고체 형태 또는 염 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 약학적 조성물을 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 고체 형태 또는 염 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 고체 형태 및 염 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 고체 형태 및 염 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 것에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 의약품 제조를 위한 본원에 기재된 고체 형태 및 염 형태의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 고체 형태 및 염 형태의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 하기에 상세히 기재된 단계를 포함하는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 프로세스를 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 고체 형태 및 염 형태의 제조 프로세스에 관한 것이다.
도 1은 화합물 1 결정성 유리 염기의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 1 결정성 유리 염기의 DSC 서모그램(thermogram)을 보여준다.
도 3은 화합물 1 결정성 유리 염기의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 4는 화합물 1 이나트륨염의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 5는 화합물 1 이나트륨염의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 6은 화합물 1 이나트륨염의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 7은 화합물 1 이염산염 형태 I의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 8은 화합물 1 이염산염 형태 I의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 9는 화합물 1 이염산염 형태 I의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 10은 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 1H NMR을 보여준다.
도 11은 화합물 1 이염산염 형태 II의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 12는 화합물 1 이염산염 형태 II의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 13은 화합물 1 이염산염 형태 II의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 14는 화합물 1 이염산염 형태 III의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 15는 화합물 1 이염산염 형태 III의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 16은 화합물 1 이염산염 형태 III의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 17은 화합물 1 이염산염 형태 IV의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 18은 화합물 1 이염산염 형태 IV의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 19는 화합물 1 이염산염 형태 IV의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 20은 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 IV의 1H NMR을 보여준다.
도 21은 화합물 1 이염산염 형태 V의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 22는 화합물 1 이염산염 형태 V의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 23은 화합물 1 이염산염 형태 V의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 24는 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 V의 1H NMR을 보여준다.
도 25는 화합물 1 일염산염 형태 VI의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 26은 화합물 1 일염산염 형태 VI의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 27은 화합물 1 일염산염 형태 VI의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 28은 DMSO-d6에서 화합물 1 일염산염 형태 VI의 1H NMR을 보여준다.
도 29는 화합물 1 이염산염 형태 VII의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 30은 화합물 1 이염산염 형태 VII의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 31은 화합물 1 이염산염 형태 VII의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 32는 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 VII의 1H NMR을 보여준다.
도 33은 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 34는 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 35는 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 36은 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 1H NMR을 보여준다.
도 37은 화합물 1 이염산염 형태 IX의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 38은 화합물 1 이염산염 형태 IX의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 39는 화합물 1 이염산염 형태 IX의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 40은 10% 물/아세톤 중 화합물 1 이염산염 혼합물의 X선 분말 회절 중첩을 보여준다:
1) 형태 I, III-IX의 혼합물(상단 스펙트럼, 자주색, 25 ± 1 ℃에서 20시간 동안 교반됨);
2) 형태 I, III-IX의 혼합물(두 번째 스펙트럼, 빨간색, 25 ± 1℃에서 2시간 동안 교반됨);
3) 형태 I, III-IX의 혼합물(세 번째 스펙트럼, 파란색, 25 ± 1℃에서 6시간 동안 교반됨); 및
4) 형태 I (하단 스펙트럼, 검정색).
도 41은 60 ℃에서 제조된 10% 물/아세톤 중 화합물 1 이염산염 혼합물의 X선 분말 회절 중첩을 보여준다.
1) 형태 I, III-IX의 혼합물(상단 스펙트럼, 파란색, 60 ±1 ℃에서 2시간 동안 교반됨);
2) 형태 I, III-IX의 혼합물 (중간 스펙트럼, 빨간색, 60 ± 1 ℃에서 20시간 동안 교반됨); 그리고
3) 형태 I (하단, 검정색).
도 2는 화합물 1 결정성 유리 염기의 DSC 서모그램(thermogram)을 보여준다.
도 3은 화합물 1 결정성 유리 염기의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 4는 화합물 1 이나트륨염의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 5는 화합물 1 이나트륨염의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 6은 화합물 1 이나트륨염의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 7은 화합물 1 이염산염 형태 I의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 8은 화합물 1 이염산염 형태 I의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 9는 화합물 1 이염산염 형태 I의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 10은 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 1H NMR을 보여준다.
도 11은 화합물 1 이염산염 형태 II의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 12는 화합물 1 이염산염 형태 II의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 13은 화합물 1 이염산염 형태 II의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 14는 화합물 1 이염산염 형태 III의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 15는 화합물 1 이염산염 형태 III의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 16은 화합물 1 이염산염 형태 III의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 17은 화합물 1 이염산염 형태 IV의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 18은 화합물 1 이염산염 형태 IV의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 19는 화합물 1 이염산염 형태 IV의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 20은 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 IV의 1H NMR을 보여준다.
도 21은 화합물 1 이염산염 형태 V의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 22는 화합물 1 이염산염 형태 V의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 23은 화합물 1 이염산염 형태 V의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 24는 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 V의 1H NMR을 보여준다.
도 25는 화합물 1 일염산염 형태 VI의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 26은 화합물 1 일염산염 형태 VI의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 27은 화합물 1 일염산염 형태 VI의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 28은 DMSO-d6에서 화합물 1 일염산염 형태 VI의 1H NMR을 보여준다.
도 29는 화합물 1 이염산염 형태 VII의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 30은 화합물 1 이염산염 형태 VII의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 31은 화합물 1 이염산염 형태 VII의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 32는 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 VII의 1H NMR을 보여준다.
도 33은 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 34는 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 35는 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 36은 DMSO-d6에서 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 1H NMR을 보여준다.
도 37은 화합물 1 이염산염 형태 IX의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 38은 화합물 1 이염산염 형태 IX의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 39는 화합물 1 이염산염 형태 IX의 TGA 서모그램을 보여준다.
도 40은 10% 물/아세톤 중 화합물 1 이염산염 혼합물의 X선 분말 회절 중첩을 보여준다:
1) 형태 I, III-IX의 혼합물(상단 스펙트럼, 자주색, 25 ± 1 ℃에서 20시간 동안 교반됨);
2) 형태 I, III-IX의 혼합물(두 번째 스펙트럼, 빨간색, 25 ± 1℃에서 2시간 동안 교반됨);
3) 형태 I, III-IX의 혼합물(세 번째 스펙트럼, 파란색, 25 ± 1℃에서 6시간 동안 교반됨); 및
4) 형태 I (하단 스펙트럼, 검정색).
도 41은 60 ℃에서 제조된 10% 물/아세톤 중 화합물 1 이염산염 혼합물의 X선 분말 회절 중첩을 보여준다.
1) 형태 I, III-IX의 혼합물(상단 스펙트럼, 파란색, 60 ±1 ℃에서 2시간 동안 교반됨);
2) 형태 I, III-IX의 혼합물 (중간 스펙트럼, 빨간색, 60 ± 1 ℃에서 20시간 동안 교반됨); 그리고
3) 형태 I (하단, 검정색).
본 개시내용은 특히 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)(화합물 1)의 고체 형태 또는 염 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 고체 형태는 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)의 결정질 유리 염기(화합물 1 결정질 유리 염기)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 염은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 이염산염(화합물 1 이염산염)이다.
일부 실시양태에서, 염은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 일염산염(화합물 1 일염산염)이다.
일부 실시양태에서, 염은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 이나트륨염(화합물 1 이나트륨염)이다.
동일한 물질의 다른 형태는 예를 들어 흡습성, 용해도, 안정성 등과 관련된 다른 벌크 특성을 갖는다. 높은 녹는점을 갖는 형태는 종종 고체 형태를 포함하는 약물 제형의 저장 수명 연장에 유리한 우수한 열역학적 안정성을 갖는다. 낮은 녹는점을 갖는 형태는 종종 열역학적으로 덜 안정하지만, 수용해도가 증가하여 약물 생체이용율이 증가한다는 점에서 유리하다. 흡습성이 약한 형태는 열 및 습도에 대한 이의 안정성을 위해 바람직하고 장기간 보관시 열화(degradation)에 강하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 고체 형태는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1 염은 결정질이다. 본원에 사용된 바와 같이, "결정질(crystalline)" 또는 "결정질 형태(crystalline form)"는 결정질 물질의 특정 격자 배열을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는 일반적으로 각각의 결정질 형태의 특징이 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정 격자(예: 단위 세포)를 갖는다. 일부 경우에, 상이한 격자 배열은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다.
이의 상이한 고체 형태 및 염 형태는 X선 분말 회절(XRPD)과 같은 고체 상태 특성화 방법에 의해 확인될 수 있다. 시차주사열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 동적 증기 흡착(DVS), 고체 상태 NMR 등과 같은 기타 특성화 방법은 안정성 및 용매/수분 함량을 결정하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 형태를 식별하는 데 도움이 된다.
반사(피크)의 XRPD 패턴은 일반적으로 특정 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 일부 경우에, 기기 유형이나 설정에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 4%의 상대적 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 또한 기기 변동 및 기타 요인이 2-세타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본원에 보고된 것과 같은 피크 할당은 약 0.2°(2-세타)에서 플러스 또는 마이너스로 달라질 수 있으며, XRPD와 관련하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로" 및 "약"은 상기 언급된 변이를 포함하는 것을 의미한다.
같은 방식으로, DSC, TGA 또는 기타 열적 실험과 관련된 온도 판독값은 기기, 특정 설정, 샘플 제조 등에 따라 약 ± 3℃까지 달라질 수 있다. 따라서 임의의 도면에 도시된 바와 같이 DSC 서모그램 "실질적으로" 또는 용어 "약"을 갖는 본원에 보고된 결정질 형태는 이러한 변이를 수용하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 용어 "약"은 ± 10%를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 ± 5%를 의미한다.
일부 실시양태에서, 고체 형태 및 염 형태는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태가 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어 고체 형태 및 염 형태가 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 고체 형태 및 염 형태의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 이의 고체 형태 및 염 형태를 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 물 및 용매(예: 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 확인되거나 단리될 수 있다.
“약학적으로 허용되는”이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위내에서 합리적인 이점/위험 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그들 염, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 기재된 염 형성 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 예를 들어, 시약 및 용매가 존재하는 경우, 이의 녹는점 및 끓는점; 반응의 열역학(예: 격렬한 발열 반응은 낮아진 온도에서 수행해야 할 필요가 있음); 및 반응의 동역학(예: 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있음)에 따라 달라진다.
본원에 사용된 "주변 온도" 및 "실온" 또는 "rt"라는 표현은 당업계에서 이해되고, 일반적으로 온도, 예를 들어 반응 온도를 지칭하며, 이는 염 형성 반응이 수행되는 약 실내의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도이다.
본원에 기재된 염 형성 반응은 공기 중 또는 불활성 분위기에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에 잘 알려진 공기 민감성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
나트륨염
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)이나트륨염(화합물 1 이나트륨염)이다.
화합물 1 이나트륨염은 이나트륨 부가염의 제조에 적합한 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서 수산화나트륨(예: 약 2.0 몰당량 이상)과 반응할 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 2 내지 약 3 몰당량의 수산화나트륨과 반응한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 2 내지 약 2.5 몰당량의 수산화나트륨과 반응한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 2.2 몰당량의 수산화나트륨과 반응한다.
용매는 화합물 1을 적어도 부분적으로 용해할 수 있는 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 알코올을 포함한다. 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 이소프로판올(이소프로필 알코올, 2-프로판올), 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸알코올, t-부틸알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 1-, 2-, 3-펜탄올, 네오-펜틸알코올, t-펜틸알코올, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 시클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글리세롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매는 아세톤과 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 용매는 약 실온이다. 일부 실시양태에서, 용매는 약 50℃의 온도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃이다.
일부 실시양태에서, 용매는 실제 속도로 침전 및/또는 결정화를 유도할 수 있는 온도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 침전 및/또는 결정화는 약 1 내지 약 12시간 내에 완료되지만, 침전/결정화 용매 및 온도의 선택에 따라 더 길고 더 짧은 기간이 가능하다. 일부 실시양태에서, 침전 및/또는 결정화는 약 1시간 이내에 완료된다.
일부 실시양태에서, 이나트륨염의 침전 및/또는 결정화는 용액으로부터 염을 여과함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 결정질 및 무정형 형태를 포함하는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 47 ± 3℃의 개시 온도 및 108 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 258 ± 3℃의 개시 온도 및 280 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이나트륨염은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
염산염
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 이염산염 (화합물 1 이염산염)이다.
일부 실시양태에서, 염은 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 일염산염(화합물 1 일염산염)이다.
화합물 1 일염산염은 일염산 부가염의 제조에 적합한 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서 염산(예: 약 1.0 몰당량 이상)과 반응할 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰당량의 염산과 반응한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰당량의 염산과 반응한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.05 몰당량의 염산과 반응한다.
용매는 화합물 1을 적어도 부분적으로 용해할 수 있는 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 알코올을 포함한다. 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 이소프로판올(이소프로필 알코올, 2-프로판올), 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸알코올, t-부틸알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오펜틸알코올, t-펜틸알코올, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 시클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글리세롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매는 이소프로판올, 물, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 이소프로판올, 물 및 메탄올의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 용매는 약 실온에서 화합물 I 및 염산과 조합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 약 50℃의 온도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
일부 실시양태에서, 용매는 실제 속도로 침전 및/또는 결정화를 유도할 수 있는 온도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 침전 및/또는 결정화는 약 1 내지 약 12시간 이내에 완료되지만, 침전/결정화 용매 및 온도의 선택에 따라 더 길고 더 짧은 기간이 가능하다. 일부 실시양태에서, 침전 및/또는 결정화는 약 1시간 이내에 완료된다.
일부 실시양태에서, 일염산염의 침전 및/또는 결정화는 용액으로부터 염을 여과함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염은 결정질 및 무정형 형태를 포함하는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염은 형태 VI을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 50 ± 1 ℃ 물에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액에 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가하고 50 ± 1 ℃에서 2일 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과함으로써 생성된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 44 ± 3℃의 개시 온도 및 77 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 244 ± 3℃의 개시 온도 및 251 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VI은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
화합물 1 이염산염은 이염산 부가염의 제조에 적합한 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서 염산(예: 약 2.0 몰당량 이상)과 반응할 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 2 내지 약 3 몰당량의 염산과 반응한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 2 내지 약 2.5 몰당량의 염산과 반응한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 2.2 몰당량의 염산과 반응한다.
용매는 화합물 1을 적어도 부분적으로 용해할 수 있는 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 알코올을 포함한다. 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 이소프로판올(이소프로필 알코올, 2-프로판올), 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸알코올, t-부틸알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오펜틸알코올, t-펜틸알코올, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 시클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글리세롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산, 디메틸설폭시드, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매는 아세톤과 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 용매는 약 실온이다. 일부 실시양태에서, 용매는 약 55℃의 온도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 55℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
일부 실시양태에서, 용매는 실제 속도로 침전을 유도할 수 있는 온도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 침전은 약 4 내지 약 24시간 내에 완료되지만, 침전 용매 및 온도의 선택에 따라 더 길고 더 짧은 기간이 가능하다. 일부 실시양태에서, 침전은 약 5시간 이내에 완료된다.
일부 실시양태에서, 이염산염의 침전은 용액으로부터 염을 여과함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 결정질 및 무정형 형태를 포함하는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 I을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 용매에서 화합물 1을 염산(예: 약 2.0 몰당량 이상)과 반응시킨 후 용매로부터 화합물 1 이염산 형태 I을 침전시키는 것을 포함하는 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 물, 또는 이의 혼합물이다.
예를 들어, 화합물 1 이염산염 형태 I은 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조될 수 있다:
a) 아세톤을 포함하는 용매에서 화합물 1 및 적어도 2당량의 염산의 현탁액을 제조하는 단계;
b) a)의 현탁액을 실온보다 높게 가열하여 맑은 용액을 형성하는 단계;
c) b)의 맑은 용액을 약 실온으로 냉각시키는 단계;
d) 아세톤을 포함하는 용매를 c)의 혼합물에 첨가하여 탁한 용액을 형성하는 단계; 및
e) d)의 탁한 용액을 여과하여 상기 형태 I을 고체로서 제공하는 단계.
예를 들어, 화합물 1 이염산염 형태 I은 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조될 수 있다:
a) 아세톤을 포함하는 용매에서 화합물 1 및 적어도 2당량(예: 약 2.2당량)의 염산의 현탁액을 제조하는 단계;
b) a)의 현탁액을 약 55℃로 가열하여 맑은 용액을 형성하는 단계;
c) b)의 맑은 용액을 약 실온으로 냉각시킨 후 광택 여과하여 혼합물을 제공하는 단계;
d) 아세톤을 포함하는 용매를 c)의 혼합물에 첨가하여 탁한 용액을 형성하는 단계;
e) d)의 탁한 용액을 여과하여 상기 형태 I을 고체로서 제공하는 단계;
f) 아세톤 및 물을 포함하는 용매를 e)의 고체에 첨가하여 혼합물을 제공하는 단계;
g) f)의 혼합물을 약 55 내지 약 60℃의 온도로 가열하는 단계;
h) g)의 혼합물을 약 실온으로 냉각시키는 단계;
i) h)의 혼합물을 여과하여 고체를 제공하는 단계, 및
j) i)의 고체를 약 50℃에서 진공하에 건조시키는 단계.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 31.1℃의 개시 온도 및 91.4℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 231.0℃의 개시 온도 및 236.4℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 I은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 I은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 II를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 무정형 화합물 1 이염산염을 약 10:3 아세토니트릴/물을 포함하는 용매에 용해시키고, 약 70℃에서 증발에 의해 혼합물의 부피를 감소시키고, 아세토니트릴을 첨가하고 약 70℃로 가열하고, 생성된 현탁액을 약 실온에서 교반하고, 생성된 고체를 단리하고, 그리고 약 50℃에서 고체를 건조시킴으로써 생성된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 22.2℃의 개시 온도 및 89.7℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 251.7℃의 개시 온도 및 258.3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 II는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 III을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 화합물 1 이염산염 형태 I을 메탄올을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화된 또는 탁한 용액에 첨가하고, 교반(예: 적어도 24시간 동안, 또는 약 3일 동안)하고, 그리고 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4도 및 25.9도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 247 ± 3℃의 개시 온도 및 258 ± 3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 III은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 IV를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 화합물 1 이염산염 형태 I을 n-부탄올을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화된 또는 탁한 용액에 첨가하고, 약 25℃에서 교반(예: 적어도 24시간 동안 또는 약 3일 동안)하고, 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5도, 21.9도 및 26.3도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 268 ± 3℃의 개시 온도 및 273 ± 3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IV는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 IV는 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 V를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 화합물 1 이염산염 형태 I을 n-프로판올을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화된 또는 탁한 용액에 첨가하고, 약 25℃에서 적어도 24시간(예: 약 3일) 동안 교반하고, 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1도와 19.3도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 241 ± 3℃의 개시 온도 및 249 ± 3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 V는 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 V는 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 VII을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 약 50℃에서 약 10% 물/아세토니트릴을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액을 제조하고, 약 5℃로 냉각하고, 약 50 ℃로 재가열하고, 약 5℃로 냉각하며, 프로세스의 상기 이전 단계를 반복하고 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 44 ± 3℃의 개시 온도 및 85 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 260 ± 3℃의 개시 온도 및 274 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VII은 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VII은 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 VIII을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 메탄올을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 또는 거의 포화된 용액을 제조하고, 용액을 톨루엔을 포함하는 용매에 첨가하고, 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 메탄올을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 또는 거의 포화된 용액을 제조하고, 이 용액을 이소프로필 아세테이트를 포함하는 용매에 첨가하고, 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 메탄올을 포함하는 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 또는 거의 포화된 용액을 제조하고, 용액을 에틸 아세테이트를 포함하는 용매에 첨가하고, 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 44 ± 3℃의 개시 온도 및 78 ± 3℃에서 최대값을 갖는 갖는 제1 흡열 피크 및 246 ± 3℃의 개시 온도 및 253 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 VIII은 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 일염산염 형태 VIII은 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염은 형태 IX를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 약 50℃에서 메탄올을 포함하는 용매 내 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액을 제조하고, 약 25℃ 로 냉각하며, 혼합물을 약 50℃로 재가열하고, 약 5℃ 로 냉각하며, 이전 프로세스 단계를 반복하고, 생성된 고체를 단리함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5도와 19.1도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 43 ± 3℃의 개시 온도 및 64 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 116 ± 3℃의 개시 온도 및 132 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크 및 266 ± 3℃의 개시 온도 및 276 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제 3 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이염산염 형태 IX는 실질적으로 도 39에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
합성 프로세스
화합물 1은, 이의 염을 포함하여, 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조할 수 있으며 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성할 수 있다. 화합물 1은 미국 특허 출원 번호 16/409,026에 기재되어 있으며, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
화합물 1을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화합물 1의 제조는 다양한 화학 기(chemical group)의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 Kocienski Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith 외, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion 외, " Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74 (11), 1297; 및 Wuts 외, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)에 기재되어 있다.
반응은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예: UV-가시선), 질량 분광법과 같은 분광학적 수단에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링될 수 있다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들어 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, iso-부틸알코올, tert-부틸알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸알코올, tert-펜틸알코올, 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.
적합한 비양성자성 용매는 예를 들어 비제한적으로 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함할 수 있다.
화합물 1은 반응식 1에 나타낸 프로세스를 이용하여 합성될 수 있다. Boc-보호된 화합물 1-1은 산성 조건(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산)에서 탈보호되어 아민 1-2를 제공할 수 있다. 표준 조건(예컨대 스즈키 커플링 반응, 예를 들어 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하)에서 할로(halo)-치환된 화합물 1-2와 화학식 1-3의 보론산 에스테르의 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응은 화학식 1-4의 화합물을 생성할 수 있다. 환원성 아민화 조건(예: 환원제로서 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 또는 소듐 시아노보로하이드리드)에서 아민 1-4를 메틸 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 1-5와 반응시켜 화학식 1-6의 화합물을 생성한다. 산성 조건(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산)에서 화합물 1-6의 Boc 기를 제거한 후, 두 번째 에탄-2,1-디일(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 에스테르) 기는 상응하는 알데하이드 또는 케톤과의 환원성 아민화에 의해 생성된 아민에 도입되어 화학식 1-7의 화합물을 생성할 수 있다. 그런 다음 에스테르 1-7을 알칼리 조건에서 가수분해하여 목적 화합물 1을 제공할 수 있다.
화학식 1-1의 화합물은 반응식 2에 나타낸 프로세스를 이용하여 합성될 수 있다. 화합물 2-1의 유리 아민은 Boc로 보호될 수 있다. 생성된 화합물은 강염기 예컨대, 그러나 이에 국한되지 않는, n-부틸 리튬에 의해 탈양성자화되어 상응 하는 헤테로아릴 리튬 중간체를 생성할 수 있고, 이는 추가로 알킬클로로포르메이트와 반응하여 화학식 2-2의 에스테르를 생성할 수 있다. 적합한 염기 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)의 존재하에 할로-치환된 아닐린 2-3과 에스테르 2-2의 반응은 화학식 1-1의 목적 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1
반응식 2
화학식 1-3의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 할로-치환된 화합물 1-1 은 표준 조건[예: 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하]에서 보론산 에스테르 1-3으로 전환될 수 있다.
반응식 3
화합물 1-5는 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 알코올 4-1은 산화제 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 피리디늄 클로로크로메이트의 존재하에 알데하이드 4-2로 전환될 수 있다. 알데하이드 4-2는 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 4-3과의 위티그(Wittig) 반응에서 하나의 탄소 원자만큼 연장되어 에놀 에테르(enol ether)를 형성할 수 있으며, 이는 산성 조건(예: 염산)에서 추가로 가수분해되어 목적 화합물 1-5를 제공할 수 있다.
반응식 4
화합물 1은 반응식 5에 나타낸 프로세스를 이용하여 합성될 수 있다. 적합한 염기 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에 화합물 5-2와 화합물 5-1의 반응은 목적 화합물 5-3을 제공할 수 있다. 산성 조건에서 화합물 5-3의 Boc 기를 제거하여 화합물 5-5(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산)를 얻고, 염기로 중화하여 화합물 5-6을 얻는다. 에탄-2,1-디일(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 기는 화합물 5-4와의 환원성 아민화에 의해 생성된 디아민에 도입되어 화합물 1을 생성할 수 있다.
반응식 5
화학식 5-1의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 화합물 2-3은 표준 조건[예: 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 아세테이트의 존재]에서 보론산 에스테르 6-1로 전환될 수 있다. 표준 조건(예컨대 스즈키 커플링 반응, 예를 들어 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하)에서 화학식 6-1의 보론산 에스테르와 화합물 2-3의 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응은 화학식 5-1의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 6
반응식 7
일부 실시양태에서, 화합물 5-4는 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조된다:
화합물 1-5를 화합물 7-1로 전환하는 단계;
화합물 7-1을 화합물 7-2로 전환하는 단계; 및
화합물 7-2를 화합물 5-4로 전환하는 단계.
일부 실시양태에서, 화합물 7-1은 화합물 1-5를 화합물 7-1로 전환시키는 것을 포함하는 프로세스에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1-5의 화합물 7-1로의 전환은 트리메틸 오르토포르메이트 및 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 7-2는 화합물 7-1을 화합물 7-2로 전환시키는 것을 포함하는 프로세스에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 전환은 화합물 7-1의 가수분해를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 5-4는 화합물 7-2를 화합물 5-4로 전환시키는 것을 포함하는 프로세스에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 전환은 화합물 7-2를 탈보호하는 것을 포함한다.
화합물 1 및 화합물 1 이염산염은 반응식 8에 나타낸 프로세스를 이용하여 합성할 수 있다. 산성 조건(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산)에서 화합물 5-3의 Boc 기를 제거한 후 염기로 중화하여 화합물 5-6을 얻는다. 에탄-2,1-디일(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 기는 화합물 5-4와의 환원성 아민화에 의해 생성된 디아민에 도입되어 화합물 1을 생성할 수 있다. 조 화합물 1 이염산염(di HCl salt)은 화합물 1을 HCl 수용액에 노출시킴으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 물 및 아세톤에서 조 화합물 1 이염산염의 재결정화를 통해 화합물 1 이염산을 형성할 수 있다.
반응식 8
따라서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 화합물 1 또는 이의 염의 제조 프로세스를 추가로 제공한다:
환원제의 존재하에 화합물 5-6을:
4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(화합물 5-4)과 반응시켜:
상기 화합물 1 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 환원제는 보로하이드리드(borohydride) 환원제 (예를 들어, NaB(OAc)3H, NaBH4, 또는 기타 보론 함유 수소화물 환원제)이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드리드다. 일부 실시양태에서, 반응은 양성자 산(protic acid)의 존재하에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 양성자 산은 트리플루오로아세트산, 염산, 또는 히드로브롬산이다. 일부 실시양태에서, 양성자 산은 트리플루오로아세트산이다.
일부 실시양태에서, 반응은 용매 내에서 일어난다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5-6과 화합물 5-4의 반응은 화합물 5-6에 대해 약 2 내지 약 4 몰당량의 화합물 5-4, 또는 화합물 5-6에 대해 약 3 몰당량의 화합물 5-4를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5-6과 화합물 5-4의 반응은 화합물 5-6에 대해 약 2 내지 약 4 몰당량의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 또는 화합물 5-6에 대해 약 3 몰당량의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드를 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 5-6은 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조된다:
화합물 5-3a을 탈보호하여:
화합물 5-6을 형성하는 단계로서, 여기서 P1은 아민 보호기인 단계.
적절한 P1 보호기는 Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887(및 특히, 페이지 872-887) (2007)에 기술된 아민에 대한 보호기를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, P1 은 벤질옥시카르보닐(Cbz), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(Teoc), 2-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카르보닐(Tsc), t-부톡시카르보닐(BOC), 1-아다만틸옥시카르보닐(Adoc), 2-아다만틸카르보닐(2-Adoc), 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카르보닐(Doc), 시클로헥실옥시카르보닐(Hoc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 디페닐-4-피리딜메틸, N',N'-디메틸히드라지닐, 메톡시메틸, t-부톡시메틸(Bum), 벤질옥시메틸(BOM), 또는 2-테트라히드로피라닐(THP)이다. 일부 실시양태에서, P1은 BOC이다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 용매에서 염산과 반응시킨 후 염기와 반응시켜 상기 화합물 5-6을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염산은 염산 수용액이다. 일부 실시양태에서, 용매는 알코올이다. 일부 실시양태에서, 알코올은 메탄올과 같은 C1-6 알킬-OH일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 20℃ 내지 약 70℃, 약 25℃ 내지 약 60℃, 약 30℃ 내지 약 60℃, 또는 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 용매에서 상기 화합물 5-3a를 염산과 반응시킨 후, 물 및 THF를 포함하는 용매에서 알칼리성 탄산염과 반응시켜 상기 화합물 5-6을 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 메탄올을 포함하는 용매에서 상기 화합물 5-3a를 염산과 반응시킨 후, 물 및 THF를 포함하는 용매에서 중탄산나트륨과 반응시켜 상기 화합물 5-6을 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 하기를 포함한다:
상기 화합물 5-3a를 용매에서 염산과 반응시켜 화합물 5-5를 형성하는 단계:
상기 화합물 5-5를 염기로 중화하여 상기 화합물 5-6을 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 화합물 5-3a는 화합물 5-3이다:
일부 실시양태에서, 상기 화합물 5-3a는 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조된다:
용매에서 염기의 존재하에 화합물 5-2a를:
화합물 5-1과 반응시켜:
상기 화합물 5-3a를 형성하는 단계로서, 여기서 P1은 아민 보호기이다.
일부 실시양태에서, 염기는 알칼리 금속 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기는 알칼리성 알콕시드다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트이다. 일부 실시양태에서, 화합물 5-2a와 화합물 5-1의 반응은 용매의 존재하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5-2a와 화합물 5-1의 반응은 화합물 5-1에 대해 약 2 내지 약 4 몰당량의 화합물 5-2a, 화합물 5-1에 대해 약 2 내지 약 3 몰당량의 화합물 5-2a, 또는 화합물 5-1에 대해 약 2.5 몰당량의 화합물 5-2a를 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 5-2a와 화합물 5-1의 반응은 THF를 포함하는 용매에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트의 존재하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 5-2a는 화합물 5-2이다:
일부 실시양태에서, 화합물 5-1은 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조된다:
용매에서 스즈키 촉매 및 염기의 존재하에 화합물 6-1a를:
화합물 2-3과 반응시켜:
상기 화합물 5-1을 형성하는 단계로서, 여기서:
각각의 Ra는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
각각의 Ra는 이들이 부착된 산소 원자 및 산소 원자가 부착된 붕소 원자와 함께 화학식 
의 고리를 형성하고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 은 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티(moiety)의 예는, 화학기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 모이어티는 메틸이다.
스즈키 커플링 반응은 다수의 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 촉매를 사용하여 개시될 수 있고 당업계에 알려진 조건하에 실시될 수 있다(예: Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483를 참조하며, 그 전체가 본원에 포함된다). 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)2Cl2 이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 디클로로비스[디-tert-부틸(p-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐이다.
일부 실시양태에서, 화합물 6-1a 및 화합물 2-3의 반응은 디옥산 및 물을 포함하는 용매에서 디클로로비스[디-tert-부틸(p-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐 및 아세트산칼륨의 존재하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물 6-1a는 화합물 6-1이다:
화학식 5-4의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 화합물 1-5는 표준 조건[예: 트리메틸 오르토포르메이트 및 p-톨루엔설폰산과 같은 산]에서 아세탈 7-1로 변환될 수 있다. 에스테르 7-1은 알칼리 조건에서 가수분해되어 산 7-2를 제공할 수 있다. 그런 다음, 7-2의 아세탈은 산성 조건에서 탈보호되어 알데히드 5-4를 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 5-3a, 화합물 5-3, 화합물 5-4, 및 화합물 5-1로부터 선택된 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
결정질 유리 염기
일부 실시양태에서, 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)(화합물 1)의 결정질 유리 염기는 반응식 5에 도시된 프로세스에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 33 ± 3℃의 개시 온도 및 70 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 244 ± 3℃의 개시 온도 및 250 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 결정질 유리 염기는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
사용 방법
본 개시내용에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 활성을 억제할 수 있고, 따라서 PD-1의 활성과 관련된 질병 및 장애 그리고 PD-1 및 B7-1(CD80)과 같이 다른 단백질과의 상호작용을 포함하는 PD-L1과 관련된 질병 및 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 백신 접종에 대한 반응의 증진을 포함하여 암, 만성 감염 또는 패혈증에서 면역을 증진, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료적 투여에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 개체 또는 환자에게 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 단독으로, 다른 제제 또는 치료법과 조합하여 또는 암 또는 감염 질병을 포함하는 질병 또는 장애의 치료를 위한 보조제(adjuvant) 또는 신보조제(neoadjuvant)로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 용도를 위해, 임의의 실시양태 또는 청구범위를 포함하여 본 개시내용에 기재된 임의의 고체 형태 및 염 형태가 사용될 수 있다.
본 개시내용에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하여 PD-1 경로 차단을 초래한다. PD-1의 차단은 인간을 포함한 포유동물의 암 세포 및 감염성 질병에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 사용한 생체내 개체 또는 환자의 치료를 제공한다. 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 하기 기재된 바와 같이 다른 제제 또는 표준 암 치료제와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 시험관내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시험관내에서 종양 세포를 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 개체 또는 환자에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 암의 예는 본 개시내용의 염을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 암 및 면역 요법에 전형적으로 반응성인 암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자의 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용에 기재된 고체 형태 및 염 형태를 사용하여 치료할 수 있는 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종암, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요도암, 신우암, 중추신경계 신생물(CNS), 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 암을 포함하는 환경적으로 유도된 암 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용에 기재된 고체 형태 및 염 형태는 또한 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고형 형태 및 염 형태로 치료가능한 암은 흑색종(예: 전이성 악성 흑색종, 피부 흑색종), 신장암(예: 투명 세포 암종), 전립선암(예: 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암(예: 유방 침윤성 암종), 결장암, 폐암(예: 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평 세포 두경부암(예: 두경부의 편평 세포 암종), 요로상피암(예: 방광암, 비근육 침습성 방광암(NMIBC)) 및 높은 현미부수체 불안정성을 갖는 암(MSIhigh)을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은 본 개시내용의 염을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 난치성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고형 형태 및 염 형태를 사용하여 치료가능한 암은 고형 종양(예: 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암(예: 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발 또는 난치성 NHL 및 재발성 여포 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태를 사용하여 치료가능한 암은 담관암종, 담관암, 담도암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포암종, 유잉(Ewing) 육종, 뇌암, 뇌종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저세포암종, 연골육종, 상피모양육종, 안암, 나팔관암, 위장관암, 위장관간질종양, 털세포백혈병, 장암, 섬세포암, 구강암(oral cancer), 구강암(mouth cancer), 인후암, 후두암, 입술암, 중피종, 목암, 비강암, 안암, 안 흑색종, 골반암, 직장암, 신세포암, 침샘암, 부비동암, 척추암, 혀암, 세관암종, 요도암 및 요관암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 겸상적혈구병 및 겸상적혈구 빈혈증을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태를 사용하여 치료할 수 있는 질병 및 징후는 혈액암, 육종, 폐암, 위장관암, 비뇨생식기암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암 및 피부암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발 또는 난치성 NHL 및 재발성 여포 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질병(예: 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구증가증(PV) 및 본태성 혈소판 증가증(ET)), 골수이형성 증후군(MDS), T-세포 급성 림프구성 림프종(T-ALL) 및 다발성 골수종(MM)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 골육종, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종(rhabdosarcoma), 섬유종, 지방종, 과오종 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비-소세포 폐암(NSCLC)(예: 편평 세포 NSCLC), 소세포 폐암, 기관지암(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골육종 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장관암은 식도암(암종, 편평세포암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종, 선암종), 췌장암(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장암(선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종) 및 대장암(예: 대장선암종)을 포함한다.
예시적인 비뇨생식기암은 신장암(선암종, 윌름종양[신모세포종]), 방광 및 요도암(편평세포암종, 이행세포암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종) 및 고환암(정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 비뇨기과 암(예: 유두상 신장 암종, 고환 생식 세포암, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 신장 암종, 또는 전립선 선암종)이다.
예시적인 간암은 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골종), 양성연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 종자세포종(송과체종), 교모세포종, 다형성 교아종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수암(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종) 뿐만 아니라 신경모세포종 및 Lhermitte-Duclos 질병을 포함한다.
예시적인 부인과 암은 자궁암(자궁내막암종), 자궁경부암(자궁경부암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소암(난소암종(장액낭선암종, 장액성 선암종, 점액성 낭선암종, 분류되지 않은 암종), 과립세포종양, 세르톨리-레이디그 세포종양, 난소고환종, 악성기형종), 외음부암(편평상피세포암, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명세포암종, 편평세포암종, 포도상 육종(배아형횡문근육종) 및 나팔관암(암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종(예: 피부 편평 세포 암종), 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 염을 사용하여 치료할 수 있는 질병 및 징후는 겸상적혈구병(예: 겸상적혈구 빈혈증), 삼중-음성 유방암(TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암 암, 담관암, 식도암 및 요로상피세포 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태를 이용한 PD-1 경로 차단은 또한 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염과 같은 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용은 바이러스 감염과 같은 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 감염을 유발하는 바이러스의 예는 인체 면역 결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, A형, B형, C형 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스 및 홍역 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법으로 치료가능한 감염을 유발하는 바이러스는 간염(A, B 또는 C), 헤르페스 바이러스(예: VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 라이노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기열 바이러스, 유두종 바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스, 결핵 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용은 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 비제한적인 예는 클라미디아, 리케차 박테리아, 미코박테리아, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균, 수막구균 및 구균, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 간균, 콜레라, 파상풍, 보툴리누스 중독, 탄저병, 역병, 렙토스피라 및 라임병 박테리아를 포함한다.
본 개시내용은 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 진균의 비제한적 예는 칸디다(알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피컬리스 등), 크립토코커스 네오포만스, 아스페르길루스(푸미가투스, 니게르 등), 무코랄레스 속(뮤코, 압시디아, 리조퍼스), 스포로트릭스 센키, 블라스토미세스 더마티티디스, 파라콕시디오이디즈 브라질리엔시스, 콕시디오이데스 이미티스 및 히스토플라스마 캡슐라툼을 포함한다.
본 개시내용은 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 감염을 유발하는 병원성 기생충의 비제한적인 예는 이질아메바, 대장 발란티듐, 파울러자유아메바, 가시아메바성 종, 지아르디아 람비아, 크립토스포리디움 종, 뉴모시스티스 카리니, 삼일열말라리아(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 크루지, 레이슈마니아 도노바니, 톡소플라스마 곤디 및 닙포스트롱질루스 브라실리엔시스를 포함한다.
본 개시내용은 신경퇴행성 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 신경퇴행성 질병 또는 장애의 비제한적인 예로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온 질병, 운동신경질환, 척수소뇌 운동실조 및 척수성 근위축이 포함된다.
고체 형태 및 염 형태는 만족스러운 약리학적 프로파일 및 유망한 생물약제학적 특성, 예컨대 독성 프로파일, 대사 및 약동학적 특성, 용해도 및 투과성을 가질 수 있는 것으로 믿어진다. 적절한 생물약제학적 특성의 결정은 예를 들어 세포 내 세포독성의 결정 또는 잠재적 독성을 결정하기 위한 특정 표적 또는 채널의 억제와 같은 당업자의 지식 내에 있음을 이해할 것이다.
상호 교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
"치료학적 유효량"이라는 문구는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질병을 억제하는 것; 예를 들어, 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질병, 상태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가적 발달을 억제하는 것); 및 (2) 질병을 개선하는 것; 예를 들어, 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질병, 상태 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질병의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 의미한다.
일부 실시양태에서, 고체 형태 및 염 형태는 본원에 언급된 임의의 질병의 발병 위험을 예방하거나 감소시키는 데 유용하며; 예를 들어, 질병, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질병, 상태 또는 장애가 발병할 위험을 예방하거나 감소시킨다.
조합 치료법
면역 관문 치료법
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 암 또는 감염과 같은 질병의 치료를 위해 하나 이상의 면역 관문 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 CBL-B, CD20, CD122, CD96, CD73, CD47, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, HPK1, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 관문 분자에 대한 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137(4-1BB)로부터 선택된 자극 관문 분자이다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 억제 관문 분자이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태 및 염 형태는 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGF 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 및 염 형태는 면역 관문 분자, 예를 들어 OX40, CD27, GITR 및 CD137(4-1BB로도 알려짐)의 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8 및 CD137(4-1BB로도 알려짐)의 작용제이다.
일부 실시양태에서, CD137의 작용제는 우렐루맙이다. 일부 실시양태에서, CD137의 작용제는 우토밀루맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 CD40의 작용제이다. 일부 실시양태에서, CD40의 작용제는 CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M 또는 Chi Lob 7/4이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 ICOS의 작용제이다. 일부 실시양태에서, ICOS의 작용제는 GSK-3359609, JTX-2011 또는 MEDI-570이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 CD28의 작용제이다. 일부 실시양태에서, CD28의 작용제는 테라리주맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 CD27의 작용제이다. 일부 실시양태에서, CD27의 작용제는 바릴루맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 TLR7/8의 작용제이다. 일부 실시양태에서, TLR7/8의 작용제는 MEDI9197이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 피딜리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10 또는 TSR-042이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 MGA012이다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제(들)에는 4-1BB와 같은 항체 치료제가 포함된다(예: 우레루맙, 우토밀루맙).
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐), 더발루맙(Imfinzi®), 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), MSB0010718C, 티슬레리주맙, FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, 또는 LY3300054이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1 및 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1/PD-L1 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1/PD-L1 이중특이적 항체는 MCLA-136이다.
일부 실시양태에서, 억제제는 MCLA-145이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 또는 CP-675,206이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1 및 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-PD-1/CTLA-4 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1/CTLA-4 항체는 AK104이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, INCAGN2385, 또는 에프틸라지모드 알파(IMP321)이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CD73의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD73의 억제제는 올레클루맙이다. 일부 실시양태에서, CD73의 억제제는 MEDI9447이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 TIGIT의 억제제이다. 일부 실시양태에서, TIGIT의 억제제는 OMP-31M32이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 VISTA의 억제제이다. 일부 실시양태에서, VISTA의 억제제는 JNJ-61610588 또는 CA-170이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 B7-H3의 억제제이다. 일부 실시양태에서, B7-H3의 억제제는 에노블리투주맙, MGD009 또는 8H9이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 KIR의 억제제이다. 일부 실시양태에서, KIR의 억제제는 리릴루맙 또는 IPH4102이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 A2aR의 억제제이다. 일부 실시양태에서, A2aR의 억제제는 CPI-444이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 TGF-베타의 억제제이다. 일부 실시양태에서, TGF-베타의 억제제는 트라베데르센, 갈루세티닙 또는 M7824이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PI3K-감마의 억제제이다. 일부 실시양태에서, PI3K-감마의 억제제는 IPI-549이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CD47의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD47의 억제제는 Hu5F9-G4 또는 TTI-621이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CD70의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD70의 억제제는 쿠사투주맙 또는 BMS-936561이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예를 들어 항-TIM3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453 또는 TSR-022이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 GITR의 작용제, 예를 들어 항-GITR 항체이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873, 또는 MEDI6469이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 작용제는 OX40의 작용제, 예를 들어 OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178, 또는 9B12이다. 일부 실시양태에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-1 및 PD-L1에 결합하는 이중특이적 항체는 MCLA-136이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 PD-L1 및 CTLA-4에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 및 CTLA-4에 결합하는 이중특이적 항체는 AK104이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 하나 이상의 대사 효소 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO 또는 아르기나제의 억제제이다. IDO1 억제제의 예로는 에파카도스타트(epacadostat), NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196이 포함된다.
전체에 걸쳐 제시된 바와 같이, 추가의 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태와 조합되거나 또는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
암 치료법
암세포의 성장 및 생존은 여러 생물학적 경로의 기능 장애로 영향을 받을 수 있다. 따라서 효소 억제제, 신호 전달 억제제, 염색질 역학 억제제 또는 면역 반응 조절제와 같은 다양한 메커니즘의 억제제를 조합하여 이러한 상태를 치료하는 것이 유용할 수 있다. 하나 초과의 신호 경로(또는 주어진 신호 경로와 관련된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적으로 하는 것은 세포 집단에서 발생하는 약물 내성의 가능성을 감소시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 암 또는 감염과 같은 질병의 치료를 위한 하나 이상의 다른 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 조합 치료법으로 치료할 수 있는 질병 및 징후의 예는 본원에 기재된 것을 포함한다. 암의 예로는 고형 종양 및 비고형 종양, 예컨대 액체 종양, 혈액암이 포함된다. 감염의 예로는 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염이 포함된다. 예를 들어, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 암 치료를 위해 하기 키나제의 하나 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (알파, 베타, 감마, 델타 및 다중 또는 선택적), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM 키나제(Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 암 또는 감염의 치료를 위해 하기 억제제 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 암 및 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태와 조합될 수 있는 억제제의 비제한적 예는 FGFR 억제제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, 페미가티닙(INCY54828), INCB62079), EGFR(ErB-1 또는 HER-1로도 알려짐) 억제제(예: 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 오르시머티닙, 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙), VEGFR 억제제 또는 경로 차단제(예: 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 카르보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-애플리버셉트), PARP 억제제(예: 올라파립, 루카파립, 벨리파립 또는 니라파립), JAK 억제제(JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들면 룩소리티닙, 바리시티닙 또는 이타시티닙(INCB39110)), IDO 억제제(예: 에파카도스타트, NLG919, 또는 BMS-986205, MK7162), LSD1 억제제(예: INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제(예: 파사클리십(INCB50465 및 INCB50797), PI3K-감마 억제제 예컨대 PI3K-감마 선택적 억제제, Pim 억제제(예: INCB53914), EGFR 억제제(ErB-1 또는 HER-1로도 알려짐; 예를 들어, 에를로티닙, 제피티닙, 반데타닙, 오르시머티닙, 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙), VEGFR 억제제 또는 경로 차단제(예: 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 카르보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-애플리버셉트), PARP 억제제(예: 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립 또는 니라파립), CSF1R 억제제, TAM 수용체 티로신 키나제(Tyro-3, Axl 및 Mer), 아데노신 수용체 길항제(예: A2a/A2b 수용체 길항제), HPK1 억제제, 케모카인 수용체 억제제(예: CCR2 또는 CCR5 억제제), SHP1/2 포스파타제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC) 예컨대 HDAC8 억제제, 혈관신생 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 브로모 및 추가 말단 패밀리 구성원 억제제(예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제 예컨대 INCB54329 및 INCB57643), 아르기나제 억제제(INCB001158), PARP 억제제(예컨대 루카파립 또는 올라파립), 시트라바티닙, B-Raf 억제제-MEK 억제제 조합(예컨대 엔코라페닙 + 비니메티닙, 다브라페닙 + 트라메티닙, 또는 코비메티닙 + 베무라페닙), 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 TLR7 작용제(예: 이미퀴모드)와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는, 예를 들어 화학요법, 방사선 요법, 종양-표적 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 다른 방법과 조합하여 추가로 사용될 수 있다. 면역요법의 예에는 사이토카인 치료(예: 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단일클론 항체, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 항체 약물 접합체, 입양 T 세포 전달, Toll 수용체 작용제, STING 작용제, RIG-I 작용제, 종양용해성 바이러스 요법 및 탈리도마이드 또는 JAK1/2 억제제, PI3Kδ 억제제 등을 포함하는 면역조절 소분자가 포함된다. 고체 형태 및 염 형태는 하나 이상의 항암 약물, 예컨대 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다. 화학요법의 예로는 임의의: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판 정맥내(busulfan intravenous), 부술판 경구(busulfan oral), 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱사족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프로리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 피보브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩소리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트를 포함한다.
다른 항암제(들)에는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙(허셉틴), 공동자극 분자에 대한 항체, 예컨대 CTLA-4(예: 이필리무맙), 4-1BB(예: 우렐루맙, 우토밀루맙), PD-1 및 PD-L1에 대한 항체 또는 사이토카인에 대한 항체(IL-10, TGF-β 등)를 포함한다. 암 또는 감염, 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 염과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1에 대한 항체의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 SHR-1210을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 하나 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료 항체와 조합하여 추가로 사용될 수 있다.
고체 형태 및 염 형태는 다른 면역원성 제제, 예컨대 암 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
고체 형태 및 염 형태는 암 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 함께 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 종양 백신은 인유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)와 같은 인간 암에 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 형태 및 염 형태는 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 종양 세포로 표적화하는 이중특이성 거대고리 펩티드와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 또한 숙주 면역 반응성을 활성화시키는 거대고리 펩티드와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
고체 형태 및 염 형태는 백신과 함께 사용하여 병원체, 독소 및 자가 항원에 대한 면역 반응을 자극할 수 있다. 이 치료적 접근이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예로는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 완전히 효과적이지 않은 병원체가 포함된다. 여기에는 HIV, 간염(A, B, & C), 인플루엔자, 헤르페스, 편모충, 말라리아, 리슈마니아, 황색포도상구균, 녹농균이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 바이러스에는 인유두종 바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스(예: VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스), 플라비바이러스, 에코바이러스, 라이노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기열 바이러스, 유두종 바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 박테리아는 클라미디아, 리케차 박테리아, 마이코박테리아, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴 구균, 수막 구균 및 구균, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 간균, 콜레라, 파상풍, 보툴리누스 중독, 탄저병, 역병, 렙토스피라 및 라임병 박테리아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 진균은 칸디다(알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피컬리스 등), 크립토코커스 네오포만스, 아스페르길루스(푸미가투스, 니게르 등), 무코랄레스 속(뮤코, 압시디아, 리조퍼스), 스포로트릭스 센키, 블라스토미세스 더마티티디스, 파라콕시디오이디즈 브라질리엔시스, 콕시디오이데스 이미티스 및 히스토플라스마 캡슐라툼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 엔타메바 히스톨리티카, 발란티듐 콜라이, 네글레리아 파울러리, 아칸타메바 sp., 지아디아 람비아, 크립토스포리디움 sp., 뉴모시스티스 카리니, 플라스모디움 비박스, 바베시아 마이크로티, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 크루지, 리슈마니아 도노바니, 톡소플라스마곤디 및 니포스트롱길루스 브라질리엔시스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나 초과의 약학적 제제가 환자에게 투여되는 경우, 이들은 동시에, 개별적으로, 순차적으로, 또는 조합하여(예: 2개 초과의 제제에 대해) 투여될 수 있다.
제형, 투여 형태 및 투여
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태가, 약제로 사용되는 경우, 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐(예: 분무기(nebulizer)에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 뇌실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 투여의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 염기, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 개시내용의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 사세(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 배지로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지(lozenge), 사세(sachet), 카세(cachet), 엘릭서(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로 또는 액체 배지 내), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 염을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링(milling)될 수 있다. 활성 염이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태가 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 밀링에 의해 조정되어 제형 내에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 습식 밀링과 같은 알려진 밀링 절차를 이용하여 밀링되어 정제 형성 및 기타 제형 유형에 적합한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태의 미세하게 분할된 (나노미립자) 제제는 예를 들어 WO 2002/000196을 참조하여 당업계에 알려진 프로세스로 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 추가로: 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄오일; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미료; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로스(SMCC) 및 화합물 1의 적어도 하나의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 규화 미세결정질 셀룰로스는 약 98%의 미세결정질 셀룰로스 및 약 2% w/w의 이산화규소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 1의 적어도 하나의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출성 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 1의 적어도 하나의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥시드로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 1의 적어도 하나의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 1의 적어도 하나의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 Avicel PH102™이다. 일부 실시양태에서, 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 실시양태에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예: Methocel K4 M Premier™) 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예: Methocel K00LV™)이다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드는 폴리에틸렌 옥시드 WSR 1105(예: Polyox WSR 1105™)이다.
일부 실시양태에서, 습식 과립화 프로세스를 이용하여 조성물을 제조한다. 일부 실시양태에서, 건식 과립화 프로세스를 이용하여 조성물을 제조한다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg(1 g), 보다 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각 투여량은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여량은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각 투여량은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유동물에 대해 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생산하도록 계산되어 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
약학적 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 성분은 고순도이고 실질적으로 잠재적 유해한 오염물이 없다(예: 적어도 National Food 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급 및 보다 전형적으로 적어도 약학적 등급). 특히 인간 섭취를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 적용가능한 규정에 정의된 바와 같은 우수제조기준(Good Manufacturing Practice) 표준에 따라 제조 또는 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성 및/또는 미국 식품의약국의 모든 우수제조기준 규정을 완전히 준수할 수 있다.
활성 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 양은 일반적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하여 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 치료적 투여량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 투여 방식, 환자의 건강과 상태 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학적 조성물 중 본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예: 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 비경구 투여용 염의 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 하루에 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여량은 질병 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 도출된 용량-반응 곡선에서 추정될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 일반적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제형은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분화된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되지 않고 내부 성분이 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장층(enteric layer) 또는 코팅에 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 다수의 고분자 산 및 고분자 산과 셸락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩기름과 같은 식용 오일을 함유한 향미 에멀젼뿐만 아니라 엘릭서(elixir) 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적절한 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 불활성 가스를 사용하여 조성물을 분무할 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 물 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 다른 성분, 예컨대, 예를 들어 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로스 등과 적절하게 조합하여 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 중량%의 본 발명의 염을 함유한다. 국소 제형은 선택 적응증(select indication), 예를 들어, 건선 또는 기타 피부 상태의 치료 지침과 임의로 연관된, 예를 들어 100g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태 또는 조성물의 양은 투여 대상, 예방 또는 요법과 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질병 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질병을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효량은 치료되는 질병 상태뿐만 아니라 질병의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하도록 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 살균된 수성 담체와 조합된다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다.
본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 치료적 투여량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 투여 방식, 환자의 건강과 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학적 조성물에서 본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예: 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 비경구 투여를 위한 약 0.1 내지 약 10%w/v의 염을 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 하루에 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여량은 질병 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 염의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 도출된 용량-반응 곡선에서 추정될 수 있다.
표지 화합물 및 분석 방법
본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 추가로 정상 및 비정상 조직에서의 생물학적 프로세스의 조사에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 영상화 기술에서뿐만 아니라 인간을 포함한 조직 샘플에서의 PD-1 또는 PD-L1 단백질의 국소화 및 정량화, 및 표지 화합물의 결합 억제에 의한 PD-L1 리간드의 식별을 위한 시험관내 및 생체내 분석에서 유용할 본 개시내용의 표지된 고체 형태 및 염 형태(방사성 표지된, 형광 표지된 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 염을 함유하는 PD-1/PD-L1 결합 분석을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 개시내용의 동위원소 치환된 고체 형태 및 염 형태를 포함한다. "동위원소 치환된" 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 다른 원자 질량 또는 질량 수, 예를 들어 자연에서 일반적으로 발견되는(즉, 자연적으로 발생하는) 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수로 대체되거나 또는 치환되는 본 발명의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태이다. "방사성 표지된" 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 방사성인 적어도 하나의 동위원소(예: 방사성핵종)가 포함된 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태인 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 염에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종에는 3H (삼중수소에 대해 T로도 표기), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방사성 표지된 염에 혼입된 방사성핵종은 방사성 표지된 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 PD-L1 단백질 표지 및 경쟁 분석의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S가 혼입된 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태가 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 용도의 경우 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방사성 동위원소를 유기 화합물 및 염에 혼입시키는 합성 방법은 당업계에 알려져 있다.
구체적으로, 본 발명의 표지된 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 화합물을 확인 및/또는 평가하기 위한 스크리닝 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성되거나 식별된 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태(즉, 시험 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태)는 표지 추적을 통해 PD-L1 단백질과 접촉할 때 농도 변화를 모니터링함으로써 PD-L1 단백질에 결합하는 능력에 대해 평가할 수 있다. 예를 들어, 시험 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태(표지됨)는 PD-L1 단백질에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, PD-L1 단백질에 대한 결합에 대해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 능력은 이의 결합 친화도와 직접적으로 상관된다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 분석에서 표준 화합물은 표지되고 시험 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태는 표지되지 않는다. 따라서, 표준 화합물과 시험 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태 사이의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하고, 따라서 시험 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.
키트
본 개시내용은 또한 예를 들어 PD-1 및 B7-1(CD80)과 같은 다른 단백질과의 상호작용을 포함하는 PD-L1의 활성과 관련된 질병 또는 장애, 예컨대 암 또는 감염의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 키트를 포함하며, 이는 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 염 형태 또는 이의 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 임의의 실시양태를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 하나 이상의 다양한 통상적인 약제 키트 성분, 예컨대 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 삽입물로서 또는 라벨로서, 투여할 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분들의 혼합 지침을 나타내는 설명서도 키트 내에 포함될 수 있다.
하기 약어들이 본원에 사용될 수 있다: aq.(수성); br(광범위); d(이중선); dd(이중선의 이중선); DCM(디클로로메탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO(디메틸설폭시드); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); g(그램); h(시간); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); Hz(헤르츠); IPAc(이소프로필 아세테이트); J(커플링 상수); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 분석법); m(다중선); M(몰); MS(질량 분석); Me(메틸); MeCN(아세토니트릴); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); MIBK(메틸 이소부틸 케톤); min.(분); mL(밀리리터); mmol(밀리몰); MTBE(tert-부틸 메틸 에테르); nM(나노몰); NMR(핵자기공명분광법); Ph(페닐); r.t.(실온), s(단일선); t(삼중선 또는 3차); TBS(tert-부틸디메틸실릴); tert(3차); tt(삼중선의 삼중선); TFA(트리플루오로아세트산); THF(테트라히드로푸란); μg(마이크로그램); μL(마이크로리터); μM(마이크로몰); wt%(중량%).
본 발명은 특정 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개변수를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 본 개시내용의 고체 형태 및 염 형태는 본원에 기재된 적어도 하나의 검정에 따라 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 활성을 억제하는 것으로 확인되었다.
실시예
실험 방법
아래의 일부 실시예에서 X선 분말 회절 분석은 Rigaku MiniFlex X선 분말 회절계(XRPD) 기기에서 수행하였다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 하기와 같다: (1) Kb필터를 사용하여 1.054056Å에서 구리로부터의 X선 방사; (2) 30KV, 15mA에서 X선 파워; 및 (3) 샘플 분말을 제로 백그라운드 샘플 홀더에 분산시켰다. XRPD의 일반적인 측정 조건은 하기와 같았다: 시작 각도 3도; 정지 각도 45도; 샘플링 0.02도; 및 스캔 속도 2도/분.
아래의 일부 실시예에서 X선 분말 회절 분석은 Rigaku MiniFlex 300/600 X선 분말 회절계(XRPD) 기기에서 수행하였다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 하기와 같았다: (1) Kα 필터를 사용하여 1.54186Å에서 구리로부터의 X선 방사; (2) 40KV, 15mA에서 X선 파워; 및 (3) 샘플 분말을 제로 백그라운드 샘플 홀더에 분산시켰다. XRPD의 일반적인 측정 조건은 하기와 같았다: 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 스캔 속도 2도/분.
아래의 일부 실시예에서 X선 분말 회절 분석은 Bruker D8 Advance ECO X선 분말 회절계(XRPD) 기기에서 수행하였다. XRPD에 대한 일반적인 실험 절차는 하기와 같았다: (1) 1.5418Å 및 LYNXEYETM 검출기에서 구리로부터의 X선 방사; (2) 40kV, 25mA에서 X선 파워; 및 (3) 샘플 분말을 제로 백그라운드 샘플 홀더에 분산시켰다. XRPD의 일반적인 측정 조건은 하기와 같았다: 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 스캔 속도 2도/분.
시차주사열량계(DSC)는 오토샘플러가 있는 TA Instruments 시차주사열량계 모델 Q200에서 수행하였다. DSC 기기 조건은 하기와 같았다: 10℃/분에서 20 - 300℃; Tzero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 50mL/분의 질소 가스 흐름. 일부 실험은 오토샘플러가 있는 TA Instruments 시차주사열량계, 모델 DSC2500에서 실행되었다. DSC 기기 조건은 하기와 같았다: 10℃/분에서 20 - 300℃; Tzero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 50mL/분의 질소 가스 흐름.
열중량 분석(TGA)은 오토샘플러가 있는 TA Instruments 열중량 분석기, Discovery TGA5500에서 수행하였다. TGA에 대한 일반적인 실험 조건은 하기와 같았다: 10℃/분에서 25℃ - 300℃의 램프; 질소 퍼지(purge), 25mL/분의 가스 흐름; 플래티넘 샘플 홀더. 일부 실험은 오토샘플러가 있는 TA Instruments 열중량 분석기, TGA Q500에서 실행되었다. TGA에 대한 일반적인 실험 조건은 하기와 같았다: 20℃/분에서 25℃ - 600℃의 램프; 질소 퍼지, 25mL/분의 가스 흐름; 플래티넘 샘플 팬.
순도는 하기 조건을 이용하여 HPLC에 의해 결정하였다.
구배 표:
정성적 NMR 분석(1H)은 Bruker BioSpin GmbH 400 NMR 분광계에서 수행하였다. NMR 샘플은 약 6-7 mg의 화합물 1 이염산염을 0.6-0.7의 DMSO-d6에 용해시켜 제조하고 NMR 튜브로 옮겼다. 300 화씨에서 1.0초의 지연 시간, 15의 펄스 폭을 갖는 30도 양성자 펄스 시퀀스를 사용하여 정량적 1H NMR 데이터를 수집하였다. 각 실험에 대해 16개의 스캔을 수행하였다.
실시예 A1. 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
단계 1: 메틸 4-(2,2-디메톡시에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
메틸 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(296.49 g, 1511 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트(334 ml, 3022 mmol)를 2 L 둥근 바닥 플라스크에서 조합하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물(1.150g, 6.04mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다(발열). 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 이때 양성자 NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적하는 조 생성물인, 생성된 점성 액체를 다음의 에스테르 비누화 반응을 위해 그대로 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ4.45(t, 8Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.30(s, 6H), 1.97(m, 2H), 1.83(d, 4Hz, 2H), 1.63(m, 6H), 1.45(m, 2H)ppm.
단계 2: 4-(2,2-디메톡시에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산
메틸 4-(2,2-디메톡시에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(실시예 A1, 단계 1,366 g, 1510 mmol)를 5부피 THF(1830 L)에 용해시켰다. 물(1830 L)에 수산화칼륨(246 g, 4385 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 교반하였고, 이때 양성자 NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(DCM)(0.5 L)을 첨가하였다. 유기상 및 수성상을 분리하였다. 수성상을 다른 분량의 DCM(1 L)으로 세척하였다. 수성상을 5L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 DCM(2 L)과 조합하였다. 2상 혼합물을 얼음/수조를 사용하여 냉각시켰다. 염산(0.320 L, 3840 mmol)을 사용하여 pH를 3내지 4로 조정하였다. 상을 분리하고 수성상을 DCM(2 L)으로 세척하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적 생성물인 4-(2,2-디메톡시에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(1459mmol, 이론치 345 g, 2단계에 걸쳐 97% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ4.48(t, 8Hz, 4Hz, 1H), 3.31(s, 6H), 2.02(m, 2H), 1.85(d, 4Hz, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.47(m, 2H)ppm.
단계 3: 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산
4-(2,2-디메톡시에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(실시예 A1, 단계 2, 194 g, 850 mmol)을 5L 둥근 바닥 플라스크에 채우고 4부피의 THF(800 ml)에 용해시켰다. 2.0 N 염산(2500 ml, 5000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고, 이때 양성자 NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 빙수 수조에서 냉각시켰다. 중탄산나트륨(527 g, 6272 mmol)을 첨가하여(오버플로를 피하기 위해 분할하여) pH를 7 내지 8로 조정하였다. 다른 회분의 물(500 mL)을 첨가하였다. 유기상 및 수성상을 추출하였다. 수성상을 추가의 DCM(800 mL)으로 세척하였다. 수성상을 5 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 염산(123ml, 1476 mmol)을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 그런 다음 수성상을 DCM(1 L)으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적 생성물인 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(145.8 g, 800 mmol, 155 g 이론치, 94% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다. C10H14O3 M+에 대해 계산된 MS: m/z = 182.0; 실측치(M-H2O)+: m/z = 164.1; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.78(s, 1H), 2.61(d, 4Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.63(m, 8H).
실시예 1a. 화합물 1 결정질 유리 염기의 제조(방법 1)
단계 1: 2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민
3-브로모-2-클로로아닐린(1020 g, 4841 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(676 g, 2663 mmol), 아세트산칼륨(1901g, 1.94E+04mmol) 및 Pd-132(비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II))(10.28 g, 14.52 mmol)을 22 L 반응기에 채웠다. 디옥산(4500 ml) 및 물(1500 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하여 반응 혼합물로부터 산소를 제거하였다. 반응 혼합물을 교반하고 86-88℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 이 시간에 HPLC는 반응이 불완전한 것으로 나타났다. 추가의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(62 g, 244 mmol)을 채웠다. 또 다른 1.5시간 후, HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 <50℃로 냉각하고 물(7500mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다(2000 mL의 4분할). 고체를 깔때기에서 건조시켰다. 획득된 조 고체를 MeOH(600 mL) 및 디클로로메탄(DCM, 12 L)의 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음 활성탄(100 g) 및 실리카겔(630 g)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 DCM(5% 부피비, 총 6 L) 중 메탄올(MeOH)의 혼합물로 세척하였다. 여과액을 농축하여 대부분의 DCM 및 MeOH(용매의 ~90%)를 제거하고 MTBE(4000 mL)를 채웠다. 혼합물을 추가로 농축하여 추가 용매를 제거하였다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(2000 mL)의 다른 부분을 채우고 용액을 농축하여 MTBE의 부피를 중량 기준으로 ~1000-1500 mL로 조정하였다. n-헵탄(1600mL)을 채우고 용액을 회전증발기에서 50℃(수조 온도)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 고체를 여과하고 MTBE와 n-헵탄(300 mL MTBE + 700 mL n-헵탄)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 필터 상에서 건조하여 목적 생성물을 황색 고체(1079 g, 88% 수율)로서 얻었다. C12H11Cl2N2(M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 253.02; 실측치 253.1; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ7.04(dd, 2H), 6.80(dd, 2H), 6.40(dd, 2H), 5.37(s, 4H) ppm.
단계 2: 디-tert-부틸 2,2'-(((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트)
2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(490g, 1587mmol) 및 5-(tert-부틸) 2-메틸 1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디카르복실레이트(1125 g, 3810 mmol)를 22 L 반응기에 채우고 테트라히드로푸란(THF)(2000 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(3810 ml, 3810 mmol)(THF에서 1.0M 용액)를 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였고, 이때 HPLC는 반응의 완료를 나타냈다. 물(12.00L)을 채워 반응을 켄칭(quenching)하고 생성물을 침전시켰다. 반응 혼합물 온도가 25℃에서 30℃로 증가하면서 약간의 발열이 관찰되었다. 용액을 25℃로 냉각한 다음, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 물 및 n-헵탄으로 세척하여 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다(1185g, 96% 수율, HPLC 면적에 의한 99.3% 순도(220nm, pH 2). C38H44Cl2N8O6 M+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 778.28; 실측치 [(M+2H)/2]+: m/z = 390.2; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89(s, 2H), 8.52(m, 2H), 7.39(t, 2H), 7.06(dd, 2H), 4.52(s, 4H), 4.0(s, 6H), 3.81(s, 4H), 2.71(t, 4H), 1.29(s, 18H)ppm.
단계 3: N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드) 디히드로클로라이드
22 L 반응기에 디-tert-부틸 2,2'-(((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐)비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트)(1165 g, 1494 mmol) 및 MeOH(11000 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 교반하고 염화수소(1245ml, 1.49E+04mmol)(농축 수용액, 12N)를 채웠다. 반응 온도는 21℃에서 33℃로 증가하였다. 반응 혼합물을 50-52℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 이때 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 혼합물을 25℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 MeOH, 그 다음 아세토니트릴, 그 다음 MTBE로 세척하고 건조하여 목적 생성물을 디히드로클로라이드 염으로서 얻었다(986 g, 1494 mmol, 101% 수율). 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계 4: N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)
N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)디히드로클로라이드(326 g, 500 mmol)를 3구 5L 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. THF(1000 ml)를 채우고 혼합물을 교반하였다. 물(1200 ml) 중 중탄산나트륨(92 g, 1099 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1회분에 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이때 pH는 ~8로 측정되었다. 고체를 여과하고 물(500 mL의 3회분) 및 n-헵탄(600 mL의 3회분)으로 세척하였다. 고체를 깔때기에서 건조시킨 다음 45℃에서 질소 스윕이 있는 진공 오븐으로 옮겼다. 이로써 N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)(296.7 g, HPLC 영역(220 nm, pH 2)에 의한 99.4% 순도, 96% 수율) 를 얻었다. C28H29Cl2N8O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 579.17; 실측치 579.2; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.93(s, 2H), 9.32(m, 2H), 8.30(ddd, 2H), 7.52(t, 2H), 7.19(dd, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.96(s, 6H), 3.50(m, 4H), 2.96(m, 4H) ppm.
단계 5: 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) (화합물 1)
1L 둥근 바닥 플라스크에서, N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)(실시예 1a, 단계 4, 7.4 g, 12.77 mmol)를 DCM(150 ml)에서 슬러리화시켰다. 그 다음, 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(실시예 A1, 단계 3), 7.45 g, 40.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(8.12 g, 38.3 mmol)를 첨가하고, HPLC가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 100mL 중 중탄산나트륨(3.22 g, 38.3 mmol)으로 켄칭하였다. 두꺼운 고체가 형성되었다. 아세토니트릴(100 ml)을 첨가하여 교반을 돕고 여과를 위한 더 나은 고체 형태를 제공하였다. 혼합물을 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고, DCM/아세토니트릴(ACN)/물 혼합물로 세척하였다. 고체를 필터 상에서 건조하여 화합물 1 결정질 유리 염기를 얻었다.
결정질 유리 염기의 결정성은 XRPD(도 1, 표 1)에 의해 확인되었고 DSC(도 2)에 의해 추가로 뒷받침되었는데, 이는 결정질 화합물이 33.7℃의 개시 온도 및 70.1℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 244.1℃의 개시 온도 및 250.6℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 결정질 유리 염기의 TGA는 도 3에 나와 있으며 100℃ 미만에서 대략 4.5%의 중량 손실을 나타냈다.
표 1. 화합물 1 결정성 유리 염기에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 1b. 화합물 1 결정질 유리 염기의 제조(방법 2)
트리플루오로아세트산(TFA)(10.21 ml, 133 mmol)을 아세토니트릴(268ml) 및 물(53.6 ml)(총 16V) 중 N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)(실시예 1a, 단계 4, 20.0 g, 33.1 mmol) 및 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(실시예 A1, 단계 3, 18.30 g, 99 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 안에 고체가 용해되었다. 그런 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(21.07g, 99mmol)을 1분내에 두 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 영역 백분율(220 nM, pH 2): 99.05%. 혼합물을 240 mL CH3CN(12V)으로 희석하고, 240 mL 물(12 V) 중 중탄산나트륨(12.99 g, 123 mmol)으로 켄칭하였다 (켄칭 후 pH는 약 6임). 고체를 여과하고 건조하여 목적 생성물을 얻었다. HPLC 면적 백분율(220 nM, pH 2): 99.01%. 이 고체는 19F NMR로 측정한 TFA를 포함하였다. 고체는 H2O(240 mL)/CH3CN(240 mL) 중 0.20당량 탄산나트륨(0.702 g, 6.63 mmol)으로 밤새 재슬러리화하고, 여과하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 목적 생성물, 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)(29.3g)을 백색 내지 회백색 고체로서 얻었다. HPLC 영역 백분율(220 nM, pH 2): 99.12%; C48H57Cl2N8O6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 911.4; 실측치 911.3; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94(s, 2H), 9.90(s, 2H), 8.38(dd, 2H), 7.49(t, 2H), 7.15(dd, 2H), 3.91(s, 6H), 3.42(s, 4H), 2.76(t, 4H), 2.67(t, 4H), 2.57 - 2.53(m, 4H), 1.92 - 1.82(m, 4H), 1.73(t, 4H), 1.57 - 1.47(m, 8H), 1.44(s, 4H), 1.42 - 1.34(m, 4H)ppm.
실시예 1c. 화합물 1 결정질 유리 염기의 제조(방법 3)
2 L 둥근 병 플라스크에서, N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)(실시예 1a, 단계 4, 20 g, 32.4 mmol) 및 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(실시예 A1, 단계 3, 17.91 g, 97 mmol)을 무수 DCM(400 ml) 및 무수 이소프로판올(100 ml)에서 1.5시간 동안 슬러리화하였고, 이때 모든 고체가 용해되었다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(22.0 g, 104 mmol)를 분할하여 첨가하였다(30-35℃로의 온도 상승이 관찰됨). 반응 혼합물은, HPLC가 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물(250mL) 중 중탄산나트륨(10.22 g, 122 mmol)으로 켄칭하였다. 두꺼운 고체가 형성되었다. 아세토니트릴(250 ml)을 첨가하여 교반을 돕고 여과를 위한 더 나은 고체를 제공하였다. 혼합물을 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 1:1 아세톤/물 혼합물에 이어 아세톤으로 세척하였다. 고체를 질소 스위프(sweep) 하에 건조하여 목적 생성물, 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)(30.3g, 100% 수율, 용매 함유; HPLC 면적 백분율(220 nM, pH 2): 98.7%)을 백색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 1d. 화합물 1 결정질 유리 염기의 제조(방법 4)
단계 1: 디-tert-부틸 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로 [2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트)
DCM(160ml) 중 N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드)(실시예 1a, 단계 4, 20.0 g, 34.5 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(18.10 g, 76 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(16.09 g, 76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(160 mL)으로 희석하고, 물(160 mL) 중 탄산나트륨(5.12 g, 48.3 mmol)으로 켄칭하고, DCM(100mL)으로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(353 mL)에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 건조하여 목적 생성물인 디-tert-부틸 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트)(32.8g, 93% 수율; HPLC 면적 백분율(220nM, pH 2): 98.47%)를 백색 고체로 얻었고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. C56H72Cl2N8O6 M+에 대해 계산된 MS: m/z = 1022.5; 실측치 [(M + 2H)/2]+: m/z = 512.5.
단계 2: 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산).
염산(HCl)(물 중 12M, 39.3 ml, 472 mmol)을 아세토니트릴(210 ml) 중 디-tert-부틸 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트)(32.2 g, 31.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 그 다음, H2O(258mL) 중 탄산나트륨(19.99 g, 189 mmol)을 첨가하여 산을 pH 6으로 켄칭한 다음, CH3 CN(258 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 진공 하에 추가로 건조시켜 목적 생성물, 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)(28.08 g, 98% 수율, 용매 함유; HPLC 면적 백분율(220 nM, pH 2): 98.49%)을 백색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다. C48H57Cl2 N8O6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 911.4; 실측치 911.3; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94(s, 2H), 9.90(s, 2H), 8.38(dd, 2H), 7.49(t, 2H), 7.15(dd, 2H), 3.91(s, 6H), 3.42(s, 4H), 2.76(t, 4H), 2.67(t, 4H), 2.57 - 2.53(m, 4H), 1.92 - 1.82(m, 4H), 1.73(t, 4H), 1.57 - 1.47(m, 8H), 1.44(s, 4H), 1.42 - 1.34(m, 4H) ppm.
실시예 2. 화합물 1 이나트륨염의 제조
화합물 1(129.3 mg)을 4 mL 투명 유리 바이알에서 주위 온도에서 교반하면서 1.5 mL의 2:1 아세톤/물 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 312 μL의 1N NaOH(2.2당량)를 현탁액에 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 밤새 공기 건조시켰다. 화합물 1과 나트륨 사이의 염 비율은 이온 크로마토그래피에 의해 1.7로 측정되었다.
이나트륨염의 결정성은 XRPD(도 4, 표 2)에 의해 확인되었고 DSC(도 5)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 47.6℃의 개시 온도 및 108.3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 258.4℃의 개시 온도 및 280.7℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 가짐을 나타낸다. 이나트륨염의 TGA는 도 6에 제공되며, 100℃ 미만에서 대략 11.5%의 중량 손실을 나타냈다.
표 2. 화합물 1 이나트륨염에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 3. 화합물 1 이염산염 형태 I의 제조
화합물 1(29.6 g, 32.5 mmol)을 아세톤(120 mL) 및 2.0 N HCl(36 mL, 72.0 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 55℃로 15분 동안 가열하여 맑은 용액을 형성하였다. 맑은 용액을 얻은 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 실온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 광택 여과하였다. 아세톤(360 mL)을 조금씩 첨가하였다(총 16V). 첨가 후, 실온에서 4시간 동안 교반한 탁한 용액이 형성되었다. 혼합물을 여과하여 화합물 1 이염산염을 단리하였다.
이어서, 조 화합물 1 이염산염을 1L 플라스크로 옮겼다. 아세톤(450 mL, 16V) 및 물(30 mL, 1 V)을 첨가하고 혼합물을 55-60℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 냉각하고 여과하여 단리된 화합물 1 이염산염을 얻었다. 고체를 50℃에서 질소 스위프(sweep)가 있는 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 화합물 1 이염산염 형태 I(28 g, 87% 수율, HPLC 면적 백분율(220nM, pH 2): 99.1%)을 제공하였다.
이염산염 형태 I의 결정성은 XRPD(도 7, 표 3)에 의해 확인되었고, DSC(도 8)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 31.1℃의 개시 온도 및 91.4℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 231.0℃의 개시 온도 및 236.4℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖고 있음을 나타낸다. 이염산염 형태 I의 TGA는 도 9에 제공되며, 125℃미만에서 대략 8.2%의 중량 손실 및 125℃와 250℃ 사이에서 대략 2.9% 중량 손실을 나타냈다. 이염산염 형태 I은 1H NMR에 의해 추가로 특성화되었다(도 10). 이염산염 형태 I의 순도는 HPLC에 의해 100.0%로 측정되었다. 유리 염기와 염산 사이의 염 비율은 이온 크로마토그래피에 의해 2.0으로 측정되었다. C48H57Cl2N8O6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 911.4; 실측치 911.3; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): 12.08 (s, 2H), 11.37(s, 2H), 9.95(s, 2H), 8.29(dd, 2H), 7.51(t, 2H), 7.19(d, 2H), 4.42(d, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(s, 6H), 3.80(m, 2H), 3.40(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.05(m, 4H), 2.06(m, 4H), 1.89(m, 4H), 1.54(m, 8H), 1.46(m, 4H), 1.38(m, 4H) ppm.
표 3. 화합물 1 이염산염 형태 I에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 4. 화합물 1 이염산염 형태 II의 제조
90 mg의 무정형 화합물 1 이염산염을 교반하면서 4 mL 투명 유리 바이알에서 주위 온도에서 2.6 mL의 10:3 아세토니트릴/물 혼합물에 용해시켰다. 용액을 캡 없이 70℃에서 약 0.3 mL로 증발시켰다. 그 다음, 3 mL의 아세토니트릴을 첨가하고 밀폐된 캡을 사용하여 70℃에서 가열하여 고체화시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 밤새 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
이염산염 형태 II의 결정성은 XRPD(도 11, 표 4)에 의해 확인되었고 DSC(도 12)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 22.2℃의 개시 온도 및 89.7℃에서 최대값을 갖는 제1흡열 피크 및 251.7℃의 개시 온도 및 258.3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 이염산염 형태 II의 TGA는 도 13에 제공되며, 150℃ 미만에서 대략 5.4%의 중량 손실 및 150℃와 250℃ 사이에서 대략 4.1%의 중량 손실을 나타냈다.
표 4. 화합물 1 이염산염 형태 II에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 5. 화합물 1 이염산염 형태 I의 용해도 측정
화합물 1 이염산염 형태 I의 용해도는 25℃에서의 용해도에 대해 절차 1 (표 5) 및 50℃에 대해 절차 2 (표 6)에 따라 측정되었으며, 그 결과를 표 7에 요약하였다.
표 5. 25℃의 다양한 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의
용해도 측정을 위한 절차 1
표 6. 50℃의 다양한 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의
용해도 측정을 위한 절차 2
표 7. 다양한 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 용해도
실시예 6. 25℃ 및 50℃에서 상평형
상평형 연구는 상 식별을 위한 주요 결정 형태에 대한 정보를 제공하도록 설계되었다. 다양한 용매 시스템에서의 용해도(표 7)에 기초하여, 화합물 1 이염산염 형태 I은 25 ± 1℃에서 대표적인 용매 군에서 평형화되었다(표 8). 표 8 및 표 9에 열거된 용매에 혼탁한 용액이 얻어질 때까지 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가한 다음, 혼탁한 용액에 약 30 mg의 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가하였다. 혼합물을 25 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서 각각 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 XRPD로 분석하여 표 8 및 표 9에 결과를 제공하였다.
25 ± 1℃에서의 평형화(표 8)는 새로운 다형(polymorphic)의 형태 III(MeOH), 형태 IV (n-BuOH), 형태 V(1-프로판올) 및 형태 VI(물)을 생성하였다. 50 ± 1℃에서의 평형화(표 9)는 새로운 다형의 형태 IV(n-BuOH) 및 형태 VI(물)을 생성하였다.
표 8: 25 ± 1℃에서 상평형을 위한 결정 형태
표 9: 50℃에서 상평형을 위한 결정 형태
실시예 7. 25 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서 증발
제어되지 않은 침전 동안 우세한 결정 형태를 식별하기 위해 증발 연구를 수행하였다. 미립자 고체(즉, 투명한 박막 및 오일)를 생성하지 않는 실험은 더 이상 연구되지 않았다. XRPD는 25 ± 1℃ 및 50 ± 1℃에서 증발 샘플의 결정질 형태의 고체 상태 형태를 연구하는데 사용되었다. 결과는 표 10 (25 ± 1℃) 및 표 11 (50 ± 1℃)에 제시하였다.
표 10: 25 ± 1℃에서 증발에 인한 결정 형태 식별
표 11: 50 ± 1℃에서 증발에 인한 결정 형태 식별
실시예 8. 반용매 첨가
화합물 1 이염산염 형태 I을 표 12의 용매에 각각 첨가하여 화합물 1 이염산염의 포화 용액 또는 거의 포화된 용액을 제조하였다. 침전을 유도하기 위해 반용매를 첨가하였다. MTBE, 톨루엔, 에틸 아세테이트, IPAc, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산을 반용매로 선택하였다. 반용매 첨가시 미립자 고체를 생성하지 않는 실험은 더 이상 연구되지 않았으며, 모든 고체를 여과하고 XRPD로 분석하였다. 결과는 표 12에 제시하였다. 메탄올/톨루엔의 반용매 첨가는 새로운 다형의 형태 VII을 생성하였다.
표 12. 다양한 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 반용매 첨가
실시예 9. 역 첨가(Reverse Addition)
표 13에 열거된 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액 및 거의 포화된 용액을 제조하고 더 큰 부피의 혼화성 반용매에 첨가하였다. MTBE, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 IPA를 반용매로 선택하였다. 반용매에 첨가시 미립자 고체를 생성하지 않는 실험은 더 이상 연구되지 않았으며, 모든 고체는 XRPD로 여과 및 분석되었다.
메탄올/IPAc, 메탄올/에틸 아세테이트, 및 메탄올/톨루엔을 역 첨가하여 화합물 1 이염산염 형태 VIII을 생성하였다.
표 13. 다양한 용매에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 역 첨가
실시예 10. 포화 용액의 켄칭
약 25℃에서 제조된 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 및 거의 포화된 용액을 약 -20℃로 켄칭하여, 더 높은 에너지 형태의 침전을 유도하였다. 표 14의 대표적인 용매는 25℃에서 측정된 용해도 데이터를 기반으로 선택되었다. 포화 메탄올 용액의 켄칭으로 형태 III이 생성되었다.
표 8. 켄칭으로부터의 화합물 1 이염산염 형태 I에 대한 결과
실시예 11. 가열 및 냉각 사이클에 따른 포화 용액의 결정화
이 실험은 형태 I 보다 더 안정적인 형태를 찾기 위해 고안되었다. 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 및 거의 포화된 용액을 50℃에서 제조하고 프로그래밍된 순환 수조를 사용하여 수조에서 천천히 냉각시켰다. 맑은 용액(8-10 mL)에 약 20-30 mg의 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가하여 슬러리를 얻었다. 형성된 슬러리를 2시간에 걸쳐 50℃로 가열한 다음, 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각하였다. 이 프로세스를 3일 동안 반복하고 추가 분석을 위해 고체를 여과하였다. 결과는 표 15에 제시하였다. 메탄올에서 염을 가열 및 냉각하여 새로운 형태 IX가 생성되었다.
표 15: 가열 및 냉각 재순환에 따른 화합물 1 이염산염 형태 I의
포화 용액의 결정화
실시예 12. 화합물 1 이염산염 형태 III의 제조
메탄올에서 제조된 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화된 또는 탁한 용액 약 2.5 mL에 약 20 mg의 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가한 다음, 25 ± 1℃에서 3일 동안 교반하고, 이를 여과하여 XRPD에 의해 화합물 1 이염산염 형태 III으로 분석하였다.
이염산염 형태 III의 결정성은 XRPD(도 14, 표 16)에 의해 확인되었고 DSC(도 15)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 246.7℃의 개시 온도 및 258.3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 이염산염 형태 III의 TGA는 도 16에 제시하였으며, 약 100℃까지 대략 1.3%의 중량 손실을 나타냈다.
표 16. 화합물 1 이염산염 형태 III에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 13. 화합물 1 이염산염 형태 IV의 제조
n-부탄올에서 제조된 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화된 또는 탁한 용액 약 3 mL에 약 25 mg의 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가한 다음, 25 ± 1℃에서 3일 동안 교반하고, 이를 여과하여 XRPD에 의해 화합물 1 이염산염 형태 IV로 분석하였다.
이염산염 형태 IV의 결정성은 XRPD(도 17, 표 17)에 의해 확인되었고 DSC(도 18)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 268.1℃의 개시 온도 및 273.0℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 이염산염 형태 IV의 TGA는 도 19에 제공되며, 약 100℃까지 대략 1.2%의 중량 손실을 나타냈다. 이염산염 형태 IV는 n-부탄올 채널 용매화물로서 1H NMR에 의해 추가로 특성화 되었다(도 20).
표 17. 화합물 1 이염산염 형태 IV에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 14. 화합물 1 이염산염 형태 V의 제조
n-프로판올에서 제조된 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화된 또는 탁한 용액 약 3 mL에 약 30 mg의 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가한 다음, 25 ± 1℃에서 3일 동안 교반하고, 이를 여과하여 XRPD에 의해 형태 V로서 분석되었다.
이염산염 형태 V의 결정성은 XRPD(도 21, 표 18)에 의해 확인되었고 DSC(도 22)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 240.6℃의 개시 온도 및 249.1℃에서 최대 온도를 갖는 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 이염산염 형태 V의 TGA는 도 23에 제공되며, 약 100℃까지 대략 0.9%의 중량 손실을 나타냈다. 이염산염 형태 V는 n-프로판올 채널 용매화물로서 1H NMR에 의해 추가로 특성화 되었다(도 24).
표 18. 화합물 1 이염산염 형태 V에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 15. 화합물 1 일염산염 형태 VI의 제조
물에서 제조된 화합물 1 이염산염 형태 I의 50℃에서 포화된 용액 약 3mL에 약 30 mg의 화합물 1 이염산염 형태 I을 첨가한 다음, 50 ± 1℃에서 2일 동안 교반하고, 이를 여과하여 XRPD에 의해 일염산염 형태 VI로 분석하였다.
일염산염 형태 VI의 결정성은 XRPD(도 25, 표 19)에 의해 확인되었고 DSC(도 26)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 43.7℃의 개시 온도 및 76.8℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 244.2℃의 개시 온도 및 250.7℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 일염산염 형태 VI의 TGA는 도 27에 제공되며, 약 130℃까지 대략 1.2%의 중량 손실을 나타냈다. 일염산염 형태 VI는 1H NMR에 의해 추가로 특성화되었다(도 28). 원소 분석은 형태 VI가 모노-클로라이드 수화물일 수 있음을 나타내었다: C48H57Cl3N8O6 .3H2O에 대해 계산됨: C, 57.51; H, 6.33; N, 11.18; Cl, 10.61. 실측치: C, 55.41; H, 6.18; N, 10.62; Cl, 9.53. 칼-피셔 적정은 형태 VI에 약 9.43%의 물이 포함되어 있음을 나타내었다.
표 19. 화합물 1 일염산염 형태 VI에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 16. 화합물 1 이염산염 형태 VII의 제조
10% 물/아세토니트릴에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액 대략 5mL를 50℃에서 제조하고 프로그래밍된 순환 수조를 사용하여 수조에서 천천히 25℃로 냉각하였다. 형성된 용액을 2시간에 걸쳐 50℃로 가열한 다음, 2시간에 걸쳐 5℃ 로 냉각하였다. 이 프로세스를 72시간 동안 반복하고 고체를 원심분리에 의해 단리하고 XRPD에 의해 형태 VII로 분석하였다.
이염산염 형태 VII의 결정성은 XRPD(도 29, 표 20)에 의해 확인되었고 DSC(도 30)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 43.5℃의 개시 온도 및 84.6℃에서 최대값을 갖는 제 1 흡열 피크 및 260.0℃의 개시 온도 및 274.2℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 이염산염 형태 VII의 TGA는 도 31에 제공되며, 약 130℃까지 대략 2.8%의 중량 손실을 나타냈다. 이염산염 형태 VII은 아세토니트릴 채널 용매화물로서 1H NMR에 의해 추가로 특성화되었다(도 32).
표 20. 화합물 1 이염산염 형태 VII에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 17. 화합물 1 이염산염 형태 VIII의 제조
톨루엔 6mL에 메탄올에서 제조한 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액 1mL를 첨가한 다음 교반하여 고체를 얻었고, 이를 여과하고 XRPD에 의해 형태 VIII 로 분석하였다.
이염산염 형태 VIII의 결정성은 XRPD(도 33, 표 21)에 의해 확인되었고 DSC(도 34)에 의해 추가로 뒷받침되었는데, 이는 염이 43.8℃의 개시 온도 및 77.8℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열피크 및 246.1℃의 개시 온도 및 252.9℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 것을 보여준다. 이염산염 형태 VIII의 TGA는 도 35에 제공되며, 약 100℃까지 대략 2.0%의 중량 손실을 나타냈다. 이염산염 형태 VIII은 1H NMR에 의해 추가로 특성화되었다(도 36).
표 21. 화합물 1 이염산염 형태 VIII에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 18. 화합물 1 이염산염 형태 IX의 제조
메탄올에서 화합물 1 이염산염 형태 I의 포화 용액 대략 5mL를 50℃에서 제조하고 프로그래밍된 순환 수조를 사용하여 수조에서 천천히 25℃로 냉각하였다. 형성된 용액을 2시간에 걸쳐 50℃로 가열한 후, 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각하였다. 이 프로세스를 72시간 동안 반복하고 고체를 원심분리에 의해 단리하고 XRPD에 의해 형태 IX로 분석하였다.
이염산염 형태 IX의 결정성은 XRPD(도 37, 표 22)에 의해 확인되었고 DSC(도 38)에 의해 추가로 뒷받침되었으며, 이는 염이 43.4℃의 개시 온도 및 63.9℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 115.7℃의 개시 온도 및 131.7℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크 및 266.0℃의 개시 온도 및 276.1℃에서 최대값을 갖는 제3 흡열 피크를 갖는 것을 나타낸다. 이염산염 형태 IX의 TGA는 도 39에 제공되며, 약 130℃까지 대략 2.5%의 중량 손실을 나타냈다.
표 22. 화합물 1 이염산염 형태 IX에 대한 XRPD 피크 데이터
실시예 19. 화합물 1 이염산염 다형체의 안정성 관계
화합물1 이염산염 고체 형태의 변형을 평가하기 위해, 25±1℃ 및 60±1℃에서 10%의 물/아세톤 용매에서의 경쟁 슬러리 실험을 표 23 및 표 24에 기재된 바와 같이 8개의 다형체 혼합물(형태 I 및 형태 III 내지 형태 IX)로 실시하였다.
표 23. 25±1℃에서 10% 물/아세톤에서의 경쟁 실험 절차
표 24. 60±1℃에서 10% 물/아세톤에서의 경쟁 실험 절차
7개의 다형체 혼합물(형태 I, III, IV, V, VII, VIII 및 형태 IX)을 10% 물/아세톤에서 25±℃에서 20시간 및 60±℃에서 2시간 교반 후 형태 I로 전환시켰다. 이들 결과는 형태 I이 이러한 온도에서 10% 물/아세톤에서의 7개의 다형체 중 가장 안정적인 다형체 형태임을 나타낸다.
실시예 20. 화합물 1 TFA 염의 제조
단계 1: tert-부틸 1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트
디클로로메탄(60mL) 중 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (Accela, cat #SY032476: 2.0g, 14.58mmol) 및 (Boc)2O (3.38mL, 14.58mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C12H20N3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 238.2; 실측치 238.2.
단계 2: 5-tert-부틸 2-메틸 1-메틸-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5(4H)-디카르복실레이트
헥산 중 n-부틸리튬(2.5M, 7.00mL, 17.49mmol)을 테트라히드로푸란(60.0 mL) 중 tert-부틸 1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(단계 1: 3.46g, 14.58 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후 메틸 클로로포르메이트(1.69 mL, 21.87 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. C14H22 N3O4(M+H)+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 296.2; 실측치 296.3.
단계 3: tert-부틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트
THF 중 칼륨 tert-부톡시드(1.0 M, 3.39 mL, 3.39 mmol)를 테트라히드로푸란(12.0mL) 중 5-tert-부틸 2-메틸 1-메틸-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5(4H)-디카르복실레이트 (단계 2: 500 mg, 1.69 mmol) 및 3-브로모-2-클로로아닐린(350 mg, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. C19H23BrClN4O3(M+H)+에 대한 LC-MS 계산: m/z = 469.1/471.1; 실측치 469.1/471.1.
단계 4: tert-부틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트
1,4-디옥산(24.0mL)중 디클로로메탄(1:1)(0.174g, 0.213mmol) 및 아세트산칼륨(0.522g, 5.32mmol)과 복합된 tert-부틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(단계 3: 1.0g, 2.129mmol),4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐](0.649g, 2.55mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. C25H35 BClN4O5(M+H)+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 517.2; 실측치 517.2.
단계 5: tert-부틸 2-((2,2'-디클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트
트리플루오로아세트산(4.0 mL) 및 디클로로메탄(8.0 mL) 중 tert-부틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (단계 3: 900 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 1,4-디옥산(12.0mL) 및 물(6.0mL) 중 상기 잔류물, tert-부틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(단계 4: 1188 mg, 2.30 mmol), 탄산나트륨(1015 mg, 9.58 mmol) 및 [1,1-비스(디-시클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(145mg, 0.19mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. C33 H37Cl2N8O4(M+H)+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 679.2; 실측치 679.2.
단계 6: 메틸 4-포르밀비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
디클로로메탄(12.0 mL) 중 메틸 4-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(PharmaBlock, cat#PBZ3820: 400 mg, 2.17mmol) 및 Dess-Martin 페리오디난(1381 mg, 3.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7: 메틸 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
THF 중 칼륨 tert-부톡시드(1.0 M, 4.39 mL, 4.39 mmol)를 테트라히드로푸란(12.0 mL) 중 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란 (1505 mg, 4.39 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 4-포르밀비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(단계 6: 400 mg, 2.195 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(12.0 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 물(4.0M, 11mL, 43.9mmol) 중 HCl로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 8: 메틸 4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
메틸 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(단계 7: 43.3 mg, 0.221 mmol)를 디클로로메탄(1.5mL) 중 tert-부틸 2-((2,2'-디클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(단계 5: 100 mg, 0.147 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(94 mg, 0.441 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1시간 동안 디클로로메탄(1.0mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. C39H45Cl2N8O4(M+H)+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 759.3; 실측치 759.3.
단계 9: 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)(TFA 염으로서 단리된 화합물 1)
메틸 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(단계 7: 5.2 mg, 0.026 mmol)를 디클로로메탄(0.20 mL) 중 메틸 4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(단계 8: 10 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(8.37 mg, 0.039 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeOH/물(0.1mL/0.1mL/0.05mL)에 용해시키고, 수산화리튬, 일수화물(5.5 mg, 0.132mmol)로 처리하였다. 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 prep-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 목적 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C48H57Cl2N8O6(M+H)+에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 911.4; 실측치 911.4. 1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08(s, 2H), 9.93(s, 2H), 8.29(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.9Hz, 2H), 7.18(d, J = 7.7Hz, 2H), 4.56 - 4.44(m, 2H), 4.30 - 4.18(m, 2H), 3.95(s, 6H), 3.87 - 3.78(m, 2H), 3.52 - 3.20(m, 6H), 3.14 - 2.94(m, 4H), 2.04 - 1.82(m, 8H), 1.58 - 1.48(m, 8H), 1.46(s, 4H), 1.42 - 1.32(m, 4H).
본원에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 수정은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
Claims (137)
- 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 이염산염인, 염.
- 제1항에 있어서, 형태 I을 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 5.7, 8.5, 9.6, 9.9, 11.8, 12.3, 13.1, 13.4, 13.8, 14.2, 14.5, 15.4, 15.8, 16.8, 17.3 및 17.6도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제2항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 31.1℃의 개시 온도 및 91.4℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 231.0℃의 개시 온도 및 236.4℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 II를 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 4.6, 6.9, 8.9, 11.2, 11.7, 13.2, 13.9, 14.3, 14.8, 16.0, 16.7, 17.2, 17.9, 25.3 및 25.6도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제12항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 22.2℃의 개시 온도 및 89.7℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 251.7℃의 개시 온도 및 258.3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 III을 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제22항에 있어서, 9.2, 11.2, 14.9, 17.0, 17.8, 19.7, 24.4 및 25.9도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제 22항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 247 ± 3℃의 개시 온도 및 258 ± 3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 IV를 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 5.4, 8.8, 10.9, 13.0, 15.1, 16.2, 17.5, 21.9 및 26.3도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제32항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 268 ± 3℃의 개시 온도 및 273 ± 3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 V를 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 5.8, 9.1, 13.4, 14.8, 16.6, 17.1, 18.1 및 19.3도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제42항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 241 ± 3℃의 개시 온도 및 249 ± 3℃에서 최대값을 갖는 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 VII을 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 5.7, 9.9, 11.5, 14.1, 14.9, 17.0 및 24.4도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제52항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 44 ± 3℃의 개시 온도 및 85 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 260 ± 3℃의 개시 온도 및 274 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 VIII을 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 6.6, 11.2, 13.1, 14.7, 16.7, 19.0 및 24.1도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제62항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 44 ± 3℃의 개시 온도 및 78 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 246 ± 3℃의 개시 온도 및 253 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 염.
- 제1항에 있어서, 형태 IX를 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 실질적으로 도 39에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 3.8, 6.6, 10.7, 13.1, 15.3, 16.3, 17.5 및 19.1도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제72항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서머그램에서 43 ± 3℃의 개시 온도 및 64 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 116 ± 3℃의 개시 온도 및 132 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크, 및 266 ± 3℃의 개시 온도 및 276 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제 3 흡열 피크를 갖는 염.
- 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 일염산염인, 염.
- 제82항에 있어서, 형태 VI을 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 6.4, 11.1, 12.6, 13.8, 14.6, 15.7, 16.9, 17.6, 19.0 및 19.5도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제83항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 44 ± 3℃의 개시 온도 및 77 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 244 ± 3℃의 개시 온도 및 251 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 염.
- 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산) 이나트륨염인, 염.
- 제93항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 5.3, 7.1, 10.6, 13.9, 14.3, 16.1 및 17.4도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 염.
- 제93항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 47 ± 3℃의 개시 온도 및 108 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 258 ± 3℃의 개시 온도 및 280 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 염.
- 4,4'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산)의 고체형태로서, 여기서 고체 형태는 결정질인, 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 서모그램을 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 하나의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 2개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 3개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도로부터 선택된 2-세타(± 0.2도)에 대해, 적어도 4개의 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 6.2, 10.9, 11.3, 12.4, 13.7, 14.5, 15.5, 17.5 및 18.8도의 2-세타(± 0.2도)에 대해, 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 고체 형태.
- 제103항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 서모그램에서 33 ± 3℃의 개시 온도 및 70 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제1 흡열 피크 및 244 ± 3℃의 개시 온도 및 250 ± 3℃에서 최대값을 갖는 제2 흡열 피크를 갖는 고체 형태.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항의 염 또는 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항의 고체 형태 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제113항의 약학적 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
- PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항의 염 또는 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항의 고체 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항의 염 또는 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항의 고체 형태의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 환자의 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항의 염 또는 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항의 고체 형태의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 상기 화합물 1을 적어도 2당량의 염산과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 염의 제조 프로세스.
- 하기를 포함하는, 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항의 염의 제조 프로세스:
a) 아세톤을 포함하는 용매에서 화합물 1 및 적어도 2당량의 염산의 현탁액을 제조하는 단계;
b) a)의 현탁액을 실온보다 높게 가열하여 맑은 용액을 형성하는 단계;
c) b)의 맑은 용액을 약 실온으로 냉각시키는 단계;
d) 아세톤을 포함하는 용매를 c)의 혼합물에 첨가하여 탁한 용액을 형성하는 단계; 및
e) d)의 탁한 용액을 여과하여 상기 형태 I을 고체로서 제공하는 단계. - 화합물 1 또는 이의 염의 제조 프로세스로서,
환원제의 존재하에 화합물 5-6을:
4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(화합물 5-4)과 반응시켜:
상기 화합물 1 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함하는, 프로세스. - 제120항에 있어서, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드리드인 프로세스.
- 제120항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 디클로로메탄을 포함하는 용매에서 수행되는 것인 프로세스.
- 제120항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 디클로로메탄을 포함하지 않는 용매에서 수행되는 것인 프로세스.
- 제120항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 아세토니트릴을 포함하는 용매에서 수행되는 것인 프로세스.
- 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 5-6은 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는 프로세스:
화합물 5-3a을 탈보호하여;
상기 화합물 5-6을 형성하는 단계로서, 여기서 P1은 아민 보호기인 단계. - 제125항에 있어서, 탈보호는 하기를 포함하는, 프로세스:
상기 화합물 5-3a를 용매에서 염산과 반응시켜 화합물 5-5를 형성하는 단계:
및
상기 화합물 5-5를 염기로 중화하여 상기 화합물 5-6을 형성하는 단계. - 제126항에 있어서, 염기는 중탄산나트륨인 프로세스.
- 제125항에 있어서, 탈보호는 화합물 5-3a를 메탄올을 포함하는 용매에서 염산과 반응시킨 후, 물 및 THF를 포함하는 용매에서 중탄산나트륨과 반응시켜 상기 화합물 5-6을 형성하는 것을 포함하는, 프로세스.
- 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 5-3a는 화합물 5-3인 프로세스:
.
- 제125항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 5-3a는 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는 프로세스:
용매에서 염기의 존재하에 화합물 5-2a를:
화합물 5-1과 반응시켜:
상기 화합물 5-3a를 형성하는 단계로서, 여기서 P1 은 아민 보호기인 단계. - 제130항에 있어서, 상기 화합물 5-2a와 상기 화합물 5-1의 반응은 THF를 포함하는 용매에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트의 존재하에 수행되는 것인 프로세스.
- 제130항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 5-2a는 화합물 5-2인 프로세스:
.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 5-1은 하기를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는 프로세스:
용매에서 스즈키 촉매 및 염기의 존재하에 화합물 6-1a를:
화합물 2-3과 반응시켜:
상기 화합물 5-1을 형성하는 단계로서, 여기서:
각각의 Ra는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
각각의 Ra는 이들이 부착된 산소 원자 및 산소 원자가 부착된 붕소 원자와 함께 화학식의 고리를 형성하고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환되는 단계.
- 제133항에 있어서, 촉매는 디클로로비스[디-tert-부틸(p-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐인 프로세스.
- 제133항에 있어서, 화합물 6-1a 및 화합물 2-3의 반응은 디옥산 및 물을 포함하는 용매에서 디클로로비스[디-tert-부틸(p-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐 및 아세트산칼륨의 존재하에 수행되는 것인 프로세스.
- 제133항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 6-1a은 화합물 6-1인 프로세스:
.
- 화합물 5-3a, 화합물 5-3, 화합물 5-4 및 화합물 5-1로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
.
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