ES2403633T3 - Compuestos de imidazopiridina - Google Patents

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Martin Haraldsson
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Edward Savory
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido de este farmacéuticamente aceptable, en donde: E es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; A es alquileno C1-3, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; cada R1 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, -alquilen C0-4-OR3, -alquileno C0-4-SR3, - alquilen C0-4-NR4AR4B, N(R5)-alquilen C2-4-NR4AR4B,-C(O)R3, C(O)OR3, -C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)R5, - N(R5)C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)S(O)2R5, -S(O)2NR4AR4B y -S(O)2R6, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi; o dos sustituyentes vecinos R1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;

Description

Compuestos de imidazopiridina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de imidazol fusionados de fórmula (I), que son inhibidores de la actividad SSAO. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento o prevención de afecciones médicas en las que la inhibición de la actividad de SSAO es beneficiosa, tal como enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios.
Antecedentes de la técnica
La amino oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO), también conocida como proteína de adhesión vascular-1 (VAP1) o amina oxidasa, que contiene cobre 3 (AOC3), pertenece a la familia de enzimas de amina oxidasa que contiene cobre (EC.1.4.3.6). Los miembros de esta familia de enzimas son sensibles a la inhibición por semicarbazida y utilizan el cofactor de topa quinona (TPQ) derivado de ion cúprico y proteína en la desaminación oxidativa de aminas primarios a aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco de acuerdo con la siguiente reacción:
R-CH2-NH2 + O2 → R-CHO + H2O2 + NH3
Sustratos conocidos para la SSAO humana incluyen metilamina y aminoacetona endógena, así como algunas aminas xenobióticas como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta de 2003, 1647 (1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. Análogamente a otras amino oxidasas que contienen cobre, el análisis y la determinación de la estructura de de secuencia de ADN sugieren que SSAO humana unida a tejido es una glicoproteína homodimérica que consiste en dos subunidades de 90-100 kDa sujetas a la membrana plasmática mediante un dominio de membrana N-terminal único [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al.,
J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562].
La actividad de SSAO se ha hallado en una variedad de tejidos que incluye el tejido muscular liso vascular y no vascular, tejidos endotelial y adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. SuppL 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am.
J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]. Además, la proteína SSAO se encuentra en el plasma sanguíneo y esta forma soluble parece tener propiedades similares a la forma unida al tejido [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 10551059; Kurkijdrvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Recientemente, se ha demostrado que la SSAO humana y de roedores circulante se origina de la forma unida al tejido [Göktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO plasma/suero también está codificada por un gen separado llamado AOC4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114 (6), 757-762].
El papel fisiológico preciso de esta enzima abundante aún no se ha determinado completamente, pero parece que SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y regulación celular. Por ejemplo, los hallazgos recientes sugieren que la SSAO cumple un papel tanto en la captación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] y la diferenciación de adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]. Además, se ha demostrado que SSAO participa en los procesos inflamatorios, donde actúa como una proteína de adhesión para los leucocitos [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211216; Salmi & Jalkanen, en “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251], y también podría desempeñar un papel en el desarrollo y mantenimiento de la matriz del tejido conectivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol 2002, 2(2), 141-150; Göktürk et al, Am. J. Pathol. 2003, 163 (5), 1921-1928]. Además, recientemente se ha descubierto un vínculo entre la SSAO y la angiogénesis [Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (8), 2928-2935].
Varios estudios en seres humanos han demostrado que la actividad SSAO en el plasma sanguíneo está elevada en condiciones tales como la insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer, y la inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijärvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernández et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]. Los mecanismos subyacentes a estas alteraciones de la actividad enzimática no son claros. Se ha sugerido que los aldehídos reactivos y el peróxido de hidrógeno producidos por amino oxidasas endógenas contribuyen a la progresión de las enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et
al, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl. Neurobiol. 2008, 34 (2), 194204]. Además, la actividad enzimática de SSAO está involucrada en el proceso de la extravasación de leucocitos en los sitios de inflamación donde se ha demostrado que SSAO se expresa fuertemente en el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, en “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]. Por consiguiente, se ha sugerido que la inhibición de la SSAO tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553562].
Los animales deficientes en SSAO son claramente normales desde el punto de vista fenotípico, pero exhiben una marcada disminución en las respuestas inflamatorias provocados en respuesta a diversos estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]. Además, el antagonismo de su función en animales tipo salvaje en varios modelos animales de enfermedades humanas (por ejemplo, inflamación de la pata inducida por carragenina, colitis inducida por oxazolona, inflamación del pulmón inducido por lipopolisacárido, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxina) mediante el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas se ha demostrado que es protector en la disminución de la infiltración de leucocitos, reducción de la gravedad del fenotipo de enfermedad y la reducción de los niveles de citoquinas y quimioquinas inflamatorias [Kirton et al., Eur. J. Immunol 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, en “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 29282935]. Esta protección antiinflamatoria parece que se suministra a través de una amplia variedad de modelos inflamatorios, todos con mecanismos causales independientes, más que restringirse a una enfermedad o modelo de enfermedad particular. Esto sugeriría que la SSAO puede ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria, y por lo tanto parece probable que los inhibidores de la SSAO puedan ser efectivos fármacos antiinflamatorios no esteroides en una amplia variedad de enfermedades humanas.
Se han descrito previamente inhibidores de la SSAO de estructuras muy diferentes. Por ejemplo, el documento WO 02/38153 describe tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina y el documento WO 03/006003 describe derivados de 2indanilhidrazina. Los compuestos de alilhidrazina e hidroxilamina(aminoxi) se describen en el documento WO 2005/014530, y los compuestos alilamino en el documento WO 2007/120528.
La invención descrita en la presente se refiere a nuevos derivados de imidazol fusionados como una nueva clase de inhibidores SSAO con características biológicas, farmacológicas y farmacocinéticas que los hacen adecuados para usar como agentes profilácticos o terapéuticos en una amplia gama de enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios humanos. Esta capacidad terapéutica está diseñada para bloquear la acción enzimática SSAO, lo que reduce los niveles de los productos de enzimas proinflamatorias (aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco), mientras que también disminuye la capacidad de adhesión de las células inmunitarias y, correspondientemente, su activación y extravasación final. Las enfermedades en las que se espera que tal actividad sea terapéuticamente beneficiosa incluyen todas las enfermedades donde las células inmunes cumplen un papel prominente en la iniciación, mantenimiento o resolución de la patología, tales como esclerosis múltiple, artritis y vasculitis.
Descripción de la invención
Sorprendentemente, se ha encontrado que los nuevos compuestos de imidazol fusionados de fórmula (I) son inhibidores de la SSAO. Por tanto, son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa, tales como la inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido de este farmacéuticamente aceptable, en donde:
E es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; A es alquileno C1–3, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1–3;
cada R1 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, -alquilen C0–4-OR3, -alquileno C0–4-SR3, -alquilen C0–4-NR4AR4B, N(R5)-alquilen C2–4-NR4AR4B,-C(O)R3, C(O)OR3, -C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)NR4AR4B, N(R5)C(O)OR5, -N(R5)S(O)2R5, -S(O)2NR4AR4B y -S(O)2R5, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C14, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o dos sustituyentes vecinos R1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R2 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4, cicloalquil C3– 6(hidroxi)alquilo C1-4, heterociclil-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6carbonilo, heterociclilcarbonilo, benzoílo, heteroarilcarbonilo, -alquilen C0-4-OR3, -alquilen C0–4-SR3, -alquilen C0-4-NR7AR7B, -alquilen C0-4-C(O)R5, -alquilen C0-4-C(O)ORS, -alquilen C0-4-C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)R5, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4N(R5)C(O)OR5, -alquilen C0-4-N(R5)S(O)2R5, -alquilen C0-4-S(O)2NR7AR7B, -alquilen C0-4-S(O)2R5, amidino y guanidino, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C(O)NR8AR8B;
cada R3 se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–6;
cada R4A y R4B se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y –alquilen C1-4-
NR8AR8B
;
o de modo independiente R4A y R4B junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R5 se selecciona de modo independiente de hidrógeno y alquilo C1-4;
cada R5 se selecciona de modo independiente de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3– 6;
cada R7A y R7B se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, fenil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4 y heterociclil-alquilo C1-4, y donde cualquier residuo de anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o de modo independiente R7A y R7B, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre o oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, -S(O)2NR8AR8B y -C(O)NR8AR8B;
cada R8A y R8B se selecciona de modo independiente de hidrógeno y -alquilo C1-4;
m es 1, 2, 3 ó 4; y
n es 0, 1 ó 2;
con la condición de que el compuesto no sea seleccionado del grupo que consiste en:
•
4-[3-(hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-benzonitrilo;
•
2-(4-etilfenil)-6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(2-nitrofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(3,4-dimetilfenil)-6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
6-cloro-2-(4-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(2-cloro-4-metoxifenil)-6-(1-etilpropil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(4-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-propanol;
•
2-(4-metilfenil)-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
7-metil-2-(2-naftalenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(4-metilfenil)-6-nitro-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol; 5 • 2-[1,1’-bifenil]-4-il-7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
6-metil-2-[4-(trifluorometil)–fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(4-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-etanol;
•
6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol; 10 • 4-[3-(hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-benzoato de etilo;
•
2-[4-(metilsulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
2-(4-clorofenil)-6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
6-metil-2-(4-nitrofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
•
6-cloro-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-metanol; 15 • 3-(dietilamino)-2-metil-6-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-metanol;
•
6-(4-clorofenil)-2,3-difenil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-metanol;
•
6-(4-bromofenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
•
6-(4-clorofenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
•
6-(4-clorofenil)-2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol; 20 • 6-(4-metilfenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
•
6-[1,1’-bifenil]-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
•
6-(4-bromofenil)-2-(2-furanil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-metanol;
•
6-(4-bromofenil)-2-(2-tienil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-metanol; y
•
6-(4-bromofenil)-2-ciclohexil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-metanol. 25 En una forma de realización preferida de la invención, el anillo heteroaromático E se selecciona de:
En otra forma de realización preferida, A es metileno(-CH2-).
En otra forma de realización preferida, R1 es 1, 2 ó 3 sustituyentes, con más preferencia 1 ó 2 sustituyentes, de seleccionado de modo independiente de halógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4 y alquilen C0-4-OR3, y donde R3 se 30 selecciona de hidrógeno y -alquilo C1-4.
Con mayor preferencia, R1 se selecciona de modo independiente de halógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
Con máxima preferencia, R1 se selecciona de modo independiente de halógeno, metilo, trifluorometilo y metoxi.
En aún otra forma de realización preferida, R2 se selecciona de 0, 1 ó 2 sustituyentes, con más preferencia 0 ó 1 sustituyentes, de seleccionado de modo independiente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, alquilen C0-4-OR3, alquilen C0-4-C(O)OR3, -alquilen C0–4-C(O)NR7AR7B y –cicloalquil C1-4(hidroxi)alquilo C1-4.
En una forma de realización más preferida, R2 se selecciona de modo independiente de halógeno, ciano, nitro, fluoro-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y alcoxi C1-4carbonilo y -C(O)NR7AR7B.
En una forma de realización de máxima preferencia, R2 se selecciona de modo independiente de halógeno, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxicarbonilo y -C(O)NR7AR7B.
Cuando R2 es -C(O)NR7AR7B, cada uno de R7A y R7B se selecciona con preferencia de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, fenil-heteroaril-alquilo C1-4 y heterociclil-alquilo C1-4, y donde cualquier residuo de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
En otra forma de realización preferida, dicho R7A y R7B forman, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, con preferencia un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente de hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y -S(O)2NR8AR8B.
Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (I) son los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
•
[2-(4-Metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(2,4-Diclorofenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[7-Metil-2-(4-metilfenilpimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(2-Clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(2,4-Diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(3,4-Diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Metil-2-(2-naftilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(3-Metoxifenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
4-[3-(Hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo;
•
[6-Metil-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Yodofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(2-Clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
(2-{4-[(2-Aminoetilamino]fenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
1-[2-(4-Clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]etanol;
•
[2-(2,4-Diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(3-Metoxifenil)-6-(trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Clorofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-6-(trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[7-Cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[7-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3 -il]metanol;
•
[7-Cloro-2-(2,4-difluorofenilpimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol,
•
[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Clorofenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(2,4-diclorofenilpimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(3,4-difluorofenilpimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-Cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6,8-Dicloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
2-(4-Bromofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo;
•
2-(4-bromofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo;
•
2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo;
•
[2-(4-Bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,7-diil]dimetanol;
•
[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-diil]dimetanol;
•
[2-(4-Clorofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Bromofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
(2-(4-Clorofenil)-6-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanol;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(3–metoxipropil)imidazo [1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(2-metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
[2-(4-Clorofenil)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
(2-(4-Clorofenil)-6-[(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol;
•
2-(4-Clorofenil)-N-(3,4-dimetoxibenzil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(piridin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(3-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
(1-([2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilicarbonil}piperidin-4-il)metanol;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilicarbonil)piperidin-4-ol;
•
(3R)-1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}pirrolidin-3-ol;
•
1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-illcarbonil)pirrolidin-3-ol;
•
1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilicarbonil)azetidin-3-ol;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida;
•
3-(Hidroximetil)-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(4-Fluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(2,4-Difluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
2-(3,4-Difluorofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
•
[6-amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
N-[2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]acetamida;
•
[6-amino-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
•
[6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
{6-Bromo-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}metanol;
•
[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}metanol;
•
[2-(1-Benzofuran-5-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Bromo-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-Amino-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[6-(Azetidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
•
[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metanol;
•
[2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metanol;
•
[6-(4-fluorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]oxazol-5-il]metanol;
•
[6-(2,4-diclorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
•
[6-(4-Bromofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
•
[6-(2,4-Diclorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
•
[2-Cloro-6-(4-clorofenil)imidazo [2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
•
6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de metilo;
5 • [6-(4-Clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2,5-diil]dimetanol;
•
[6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il]etanol;
•
[6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il](ciclopropil)metanol;
•
246-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il]propan-2-ol;
•
6-(4-Clorofenil)-N-etil-5-(hidroximetil)-N-metilimidazo[2,1-b][1,3] tiazo-2-carboxamida;
10 • [6-(4-Clorofenil)-2-(morfolin-4-ilcarbonil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
•
{6-(4-Clorofenil)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}metanol; y
•
6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)-N-propilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) para usar en la terapia. Los compuestos como se definieron anteriormente son útiles como inhibidores de la actividad SSAO. Como tales, son útiles en el
15 tratamiento o prevención de afecciones y enfermedades en las que la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa. Más específicamente, son útiles para el tratamiento o prevención de inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes.
En particular, se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de la artritis (tal como artritis reumatoidea, artritis reumatoidea juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, 20 afecciones asociadas con la inflamación del intestino (tal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome de intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades inflamatorias pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el síndrome de dificultad respiratoria aguda), enfermedades fibróticas (incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica (esclerodermia)), enfermedades 25 inflamatorias de la piel (tal como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, afecciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (por ejemplo, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o sus complicaciones, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades isquémicas (tales como accidente cerebrovascular y lesión por isquemia-reperfusión), y el
30 infarto de miocardio y/o sus complicaciones.
Se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de la vasculitis, que incluyen, pero sin limitación, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangiítis microscópica, púrpura de Henoch-Schtinlein, crioglobulinemia, angiítis leucocitoclástica cutánea y angiítis primaria del sistema
35 nervioso central.
La invención, en consecuencia, incluye un compuesto de fórmula (I)
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido de este farmacéuticamente aceptable, en donde:
40 E es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; A es alquileno C1–3, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1–3;
cada R1 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, -alquilen C0–4-OR3, -alquileno C0–4-SR3, -alquilen C0–4-NR4AR4B, N(R5)-alquilen C2–4-NR4AR4B,-C(O)R3, C(O)OR3, -C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)NR4AR4B, N(R5)C(O)OR5, -N(R5)S(O)2R5, -S(O)2NR4AR4B y -S(O)2R5, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C14, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o dos sustituyentes vecinos R1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R2 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4, cicloalquil C3– 6(hidroxi)alquilo C1-4, heterociclil-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6carbonilo, heterociclilcarbonilo, benzoílo, heteroarilcarbonilo, -alquilen C0-4-OR3, -alquilen C0–4-SR3, -alquilen C0-4-NR7AR7B, -alquilen C0-4-C(O)R5, -alquilen C0-4-C(O)ORS, -alquilen C0-4-C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)R5, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4N(R5)C(O)OR5, -alquilen C0-4-N(R5)S(O)2R5, -alquilen C0-4-S(O)2NR7AR7B, -alquilen C0-4-S(O)2R5, amidino y guanidino, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C(O)NR8AR8B;
cada R3 se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–6;
cada R4A y R4B se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y –alquilen C1-4-
NR8AR8B
;
o de modo independiente R4A y R4B junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R5 se selecciona de modo independiente de hidrógeno y alquilo C1-4;
cada R5 se selecciona de modo independiente de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3– 6;
cada R7A y R7B se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, fenil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4 y heterociclil-alquilo C1-4, y donde cualquier residuo de anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o de modo independiente R7A y R7B, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre o oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, -S(O)2NR8AR8B y -C(O)NR8AR8B;
cada R8A y R8B se selecciona de modo independiente de hidrógeno y -alquilo C1-4;
m es 1, 2, 3 ó 4; y
n es 0, 1 ó 2,
para usar en el tratamiento o la prevención de las condiciones y enfermedades antes mencionadas.
La invención también incluye el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o la prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente. La invención además incluye métodos para el tratamiento o la prevención de tales afecciones y enfermedades, que comprende administrar a un mamífero, incluido el hombre, que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se ha definido anteriormente.
Los métodos descritos en la presente memoria incluyen aquellos en los que se identifica el sujeto que necesita un tratamiento particular indicado. La identificación de un sujeto que necesita tal tratamiento puede ser a criterio del sujeto o un profesional de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible por una prueba o método de diagnóstico).
En otros aspectos, los métodos de la presente incluyen los que también comprenden controlar la respuesta del sujeto a las administraciones de tratamiento. Tal control puede incluir un muestreo periódico de tejido, líquidos, especimenes, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc. como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, el sujeto se preselecciona o identifica como se necesita tal tratamiento mediante la evaluación de un marcador o indicador relevante de adecuación para tal tratamiento.
En una forma de realización, la invención proporciona un método de controlar el progreso del tratamiento. El método incluye la etapa de determinar un nivel de marcador de diagnóstico (Marcador) (por ejemplo, cualquier blanco o tipo celular descrito en la presente modulado por un compuesto en la presente) o medición de diagnóstico (por ejemplo, prueba, ensayo) en un sujeto que padece o es sensible para un trastorno o síntomas de estos descriptos en la presente, en la que el sujeto se ha administrado una cantidad terapéutica de un compuesto en la presente memoria suficiente para tratar la enfermedad o de sus síntomas. El nivel de marcador determinado en el método se puede comparar con los niveles conocidos de marcador, ya sea en controles normales sanos o en otros pacientes afectados para establecer el estado de enfermedad. En formas de realización preferidas, se determina un segundo nivel de marcador en el sujeto en un punto de tiempo posterior a la determinación del primer nivel, y los dos niveles se comparan para controlar el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas formas de realización preferidas, se determina un nivel de pretratamiento del marcador en el sujeto antes de comenzar el tratamiento de acuerdo con esta invención; este nivel de pretratamiento del marcador se puede comparar con el nivel de marcador en el sujeto después del inicio del tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.
En ciertas formas de realización del método, se determina un nivel de marcador o actividad del marcador en un sujeto al menos una vez. La comparación de los niveles del marcador, por ejemplo, con otra medición de nivel del marcador obtenido previa o posteriormente del mismo paciente, otro paciente o un sujeto normal, puede ser útil para determinar si la terapia de acuerdo con la invención tiene el efecto deseado, y de este modo permite el ajuste de niveles de dosis, según sea apropiado. La determinación de los niveles del marcador se puede realizar usando cualquier método de muestreo/expresión de ensayo conocido en la técnica o descrito en la presente. Con preferencia, primero se extrae una muestra de tejido o fluido de un sujeto. Los ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, tejido, células de la boca o mejillas, y muestras de cabello que contienen las raíces. Otras muestras adecuadas pueden ser conocidas por los expertos en la técnica. La determinación de los niveles de proteína y/o niveles de ARNm (por ejemplo, niveles de marcadores) en la muestra pueden realizarse usando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, que incluye, pero sin limitación, inmunoensayo enzimático, ELISA, técnicas de radiomarcación/ensayo, métodos de transferencia/ quimioluminiscencia, PCR en tiempo real, y similares.
Definiciones
Las siguientes definiciones se aplicarán a toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique o indique lo contrario.
La expresión “alquilo C1-4” indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Para las partes del rango alquilo C1-4, están contemplados todos sus subgrupos tales como alquilo C1–3, alquilo C1-2, alquilo C2-4, alquilo C1-4 y alquilo C3-4. Los ejemplos de dicho alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
La expresión “fluoro-alquilo C1-4” indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor. Los ejemplos de dichos fluoro-alquilo C1-4 incluyen fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo.
La expresión “hidroxi-alquilo C1-4” indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o varios átomos de hidrógeno de estos reemplazados con OH. Los ejemplos de dicho hidroxi-alquilo C1-4 incluyen hidroximetilo, 2hidroxi-2-metilpropilo y 2,3-dihidroxipropilo.
La expresión “alcoxi C1-4” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que se une al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Para las partes del rango alquilo C1-4, están contemplados todos sus subgrupos tales como alcoxi C1–3, alcoxi C1–2, alcoxi C2–4, alcoxi C2–3 y alcoxi C3-4. Los ejemplos de dicho alcoxi C1-4 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
La expresión “alcoxi alquilo C1-4 C1-4” indica un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono conectado a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho alcoxi alquilo C1-4 incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y t-butoxietilo.
La expresión “alquileno C0–4” indica un enlace (es decir, alquileno C0–4) o una cadena hidrocarbonada saturada divalente lineal o ramificada (es decir, alquileno C1-4) que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
La cadena -alquileno C1-4 se puede unir al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de dos carbonos dentro de la cadena.
Los ejemplos de radicales alquileno C1-4 incluyen metilen[-CH2-], 1,2-etilen[-CH2-CH2-], 1,1-etilen[-CH(CH3)-], 1,2propilen[-CH2-CH(CH3)-] y 1,3-propilen[-CH2-CH2-CH2-]. Cuando se refiere a un radical “alquileno C0–4”, todos sus subgrupos están contemplados, tales como alquileno C0–3, alquileno C0–2, alquileno C0–1, -alquileno C1-4, alquileno C1–3, alquileno C1–2, alquileno C2–4, alquileno C2-3 y alquileno C3-4.
La expresión “cicloalquilo C3–6” indica un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado que tiene 3 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de dicho cicloalquilo C3–6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Para las partes del rango “cicloalquilo C3–6”, están contemplados todos sus subgrupos, tales como cicloalquilo C3–5, cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C4–6, cicloalquilo C4–5 y cicloalquilo C5–6.
Los términos “heterociclilo” y “anillo heterocíclico” indica un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 4 a 6 átomos anulares con al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre o oxígeno, y los restantes átomos anulares son carbono. Los ejemplos de dichos anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, piranilo, dioxanilo, piperazinilo, y 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo. Cuando está presente, el átomo de azufre puede ser de una forma oxidada (es decir, S=O u O=S=O). Los ejemplos de grupos heterocíclicos que contienen azufre en forma oxidada son 1,1-dioxido-tiomorfolinilo y 1,1-dióxido-isotiazolidinilo.
Los términos “heteroarilo” y “anillo heteroaromático” indican un anillo heteroaromático monocíclico que comprende 5
a 6 átomos anulares en los que uno o más de los átomos anulares son diferentes de carbono, tal como nitrógeno, azufre o oxígeno. El resto heteroarilo se pueden ligar al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo y tiadiazolilo.
La expresión “fenil-alquilo C1-4” se refiere a un grupo fenilo que está unido directamente a un grupo alquilo C1-4 lineal
o ramificado. Los ejemplos de dichos fenil-alquilo C1-4 incluyen fenilmetilo (es decir, bencilo), 1-feniletilo y 2fenilpropilo.
La expresión “heteroaril-alquilo C1-4” se refiere a un anillo heteroarilo que se une directamente a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen piridinilmetilo, pirazinilmetilo, tiazolilmetilo y isoxazolilmetilo.
La expresión “cicloalquil C3–6-alquilo C1-4” indica un grupo cicloalquilo C3–6 que se une directamente a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3–6-alquilo C1-4 incluyen ciclopentilmetilo y ciclohexiletilo.
La expresión “cicloalquilo C3–6(hidroxi)-alquilo C1-4” indica un grupo cicloalquil C3–6-alquilo C1-4 como se definió anteriormente donde la parte alquilo C1-4 está sustituida adicionalmente con un grupo hidroxi. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropil(hidroxi)metilo y 2-ciclopentil-1- hidroxietilo.
La expresión “heterociclil-alquilo C1-4” indica un anillo heterocíclico como se definió anteriormente que se une directamente a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de grupos heterociclil-alquilo C1-4 incluyen oxetanilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo y pirrolidinilmetilo.
La expresión “heteroarilcarbonilo” se refiere a un anillo heteroarilo que se une directamente a un grupo carbonilo por
medio de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen piridinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo y tienilcarbonilo.
La expresión “cicloalquilcarbonilo C3-6” se refiere a un grupo cicloalquilo C3–6 que se une directamente a un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos cicloalquil C3–6carbonilo incluyen ciclobutilcarbonilo y ciclopentilcarbonilo.
La expresión “heterociclilcarbonilo” se refiere a un anillo heterocíclico como se definió anteriormente que se une a un grupo carbonilo por medio de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilcarbonilo incluyen morfolin-4-ilcarbonilo y piperazin-1-ilcarbonilo.
“Halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
“Hidroxi” se refiere al radical —OH.
“Nitro” se refiere al radical —NO2.
“Ciano” se refiere al radical —CN.
“Amidino” se refiere al radical —C(=NH)NH2.
“Guanidino” se refiere al radical —N(H)C(=NH)NH2.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no necesita
ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.
“Farmacéuticamente aceptable” significa que son útiles para la preparación de una composición farmacéutica que es
generalmente segura, no tóxica ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye ser útil para uso veterinario así como uso farmacéutico en seres humanos.
“Tratamiento” como se usa en la presente incluye la profilaxis del trastorno o afección nombrado, o la mejora o
eliminación de la enfermedad una vez que se ha establecido.
“Una cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).
“Profármacos” se refiere a compuestos que pueden convertirse en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos normalmente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la invención, por ejemplo, por hidrólisis de la sangre. El compuesto profármaco por lo general ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en un organismo mamífero (ver The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549)). Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar por modificación de grupos funcionales, tales como grupos hidroxi, amino o mercapto, presentes en un compuesto de la invención de manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación rutinaria
o in vivo, al compuesto original de la invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y succinato de grupos funcionales hidroxilo o derivados de carbamato de fenilo de grupos funcionales amino.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado también abarcará todas las formas de sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y profármaco de estos. Además, una fórmula o nombre químico dado abarcará todas las formas tautoméricas y estereoméricas de estos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los enantiómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas racémicas (igual) o desiguales de dos enantiómeros. Los diastereómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas de diastereómeros. Los diastereómeros también incluyen isómeros geométricos, que pueden estar presentes en su formas cis o trans puras o como mezclas de ellos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como tales o, en su caso, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición de ácido o de base). Las sales de adición farmacológicamente aceptables mencionadas a continuación se entiende que comprenden las formas de sales de adición de base y ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado. Los ejemplos de ácidos incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Los ejemplos de formas de sal de adición de base son las sales de sodio, potasio y calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina. La expresión sal de adición como se utiliza en la presente también comprende solvatos cuyos compuestos y sales de estos son capaces de formar, tal como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Composiciones
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para diversos modos de administración. Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden administrar junto con un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), administración sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosa o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosis, por ejemplo, comprimidos y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas se preparan normalmente mediante la mezcla de la sustancia activa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sódico, fosfato hidrógeno de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y similares. Tales formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes saborizantes, buffer, y similares. Por lo general, la cantidad de compuestos activos está entre 0,1-95% en peso de la preparación, con preferencia entre 0,2-20% en peso en preparaciones para uso parenteral, y más preferiblemente entre 1-50% en peso en preparaciones para administración oral.
Las formulaciones también se pueden preparar por métodos conocidos tales como granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por pulverización, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos
5 convencionales en la forma de dosis de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar por la disolución o suspensión de la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Los comprimidos y gránulos se pueden recubrir de una manera convencional. Para mantener terapéuticamente concentraciones plasmáticas efectivas durante largos períodos de tiempo, los compuestos de la invención se pueden incorporar en formulaciones de liberación lenta.
10 El nivel de dosis y la frecuencia de administración del compuesto específico variará de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección a tratar, y la terapia a la que se somete el paciente. La dosificación diaria, por ejemplo, puede variar de aproximadamente 0,001 mg a
15 aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrada en forma única o múltiple en dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 25 mg cada uno. Normalmente, tal dosis se administra por vía oral pero también se puede elegir la administración parenteral.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se puede preparar por o análogamente a métodos convencionales. La
20 preparación de intermediarios y compuestos de acuerdo con los ejemplos de la presente invención se puede iluminar en particular por medio del siguiente Esquema 1. Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas de la presente son proporcionales a aquellas de las correspondientes posiciones en las fórmulas delineadas en la presente.
Esquema 1. Ruta de síntesis general para la preparación de compuestos de la fórmula (I).
en donde E, m y n son como se definen en la fórmula (I);
X es halógeno (por ejemplo, bromo); y
R1* y R2* corresponden a R1 y R2, respectivamente, tal como se define en la fórmula (I) o a un grupo que en una o varias etapas se puede transformar en un grupo R1 o R2.
30 Los compuestos de la fórmula (I), en donde A es metileno, se pueden obtener fácilmente en sólo algunas etapas simples. La etapa clave en la preparación es la formación de la estructura de imidazol fusionado. Así, la condensación de un derivado de 2-halo-1-feniletanona apropiadamente sustituido de la fórmula (II) con un derivado de heteroaril-amina apropiadamente sustituido de la fórmula (III) da como resultado el compuesto intermediario de la fórmula (IV). El posterior tratamiento de esel intermediario con formaldehído da como resultado un compuesto de la
35 fórmula (I) o (I*), según la naturaleza de R1* y R2*. Una o varias operaciones adicionales pueden ser necesarias para transformar un compuesto de la fórmula (I*) en el compuesto deseado de la fórmula (I).
Opcionalmente, un compuesto de la fórmula (I) también se puede transformar en otro compuesto de la fórmula (I) en una o varias etapas de síntesis. Por ejemplo, si R2 denota un grupo -NH2, el correspondiente derivado de amida se puede obtener simplemente por acilación del grupo amino primario.
Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para el experto en la técnica. Las condiciones de reacción particulares para los ejemplos de la invención también se describen en la sección experimental.
Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de la fórmula (I) son asequibles en comercios o se pueden preparar por medio de métodos conocidos en la técnica.
Los procesos descritos más abajo en la sección experimental se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal por adición de ácidos. Una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se puede obtener disolviendo la base libre en un disolvente orgánico apropiado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales por adición de ácidos a partir de compuestos de base. Los ejemplos de ácidos formadores de sales por adición se mencionan con anterioridad.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o varios átomos de carbono quirales y, por ende, se pueden obtener en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de un enantiómero puro o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereómeros. La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y, por ejemplo, se puede lograr por cristalización por fraccionamiento de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o por separación por cromatografía en columnas quirales.
Los productos químicos usados en las rutas de síntesis delineadas en la presente pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupo protector y grupo desprotector. Los ejemplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc), bencilo y tritilo (trifenilmetilo). Los métodos descritos con anterioridad también pueden incluir etapas, ya sea antes o después de las etapas descritas específicamente en la presente, para añadir o remover grupos protectores apropiados a fin de permitir por último la síntesis de los compuestos. Además, se pueden llevar a cabo diversas etapas de síntesis en una secuencia alternativa o a fin de dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química de síntesis y las metodologías del grupo protector (protección y desprotección) de utilidad en la síntesis de compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y
P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus posteriores ediciones.
Se usaron las siguientes abreviaturas: TBTU tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N,N’-tetrametiluronio
ac.
acuoso
conc.
concentrado
CH2Cl2
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
ESI
ionización por electronebulización
h
hora(s)
HBTU
hexafluorofosfato de O-(1H-Benzotriazol-1-il)-N;N,N,N’-tetrametiluronio
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS
espectrometría de masa de alta resolución (Accurate MS)
min
minuto(s)
MS
espectrometría de masa
NH4OAc
acetato de amonio
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UV ultravioleta
5 La mención de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo simple o combinación de grupos enumerados. La mención de una forma de realización en la presente incluye esa forma de realización como cualquier forma de realización simple o en combinación con cualquier otra forma de realización o sus porciones. La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los ejemplos específicos de abajo se han de construir como meramente
10 ilustrativos y no limitativos del resto de la revelación de modo alguno. Sin posterior elaboración, se cree que un experto en la técnica puede utilizar, en base a la descripción presente, la presente invención en su medida más completa. Todas las referencias y publicaciones citadas en la presente se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Ejemplos y compuestos intermediarios
15 Métodos experimentales
Se llevaron a cabo reacciones de microondas con un reactor de microondas Personal Chemistry/Biotage usando viales de proceso equipados con tapas de aluminio y septos. La cromatografía flash preparativa se llevó a cabo en Merck silica gel 60 (malla 230-400). La HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema Gilson equipado con un detector UV de acuerdo con los detalles experimentales especificados en los ejemplos. Las fracciones más puras se 20 recolectaron, se concentraron y se secaron al vacío. Todos los compuestos objeto se analizaron por HPLC/MS analítica para asegurar una pureza aceptable. El análisis se realizó usando un cromatógrafo líquido Agilent serie 1100/1200/Detector selectivo de masa (MSD) (Single Quadrupole) (1946A/1946C/1956C/6110) equipado con una interfase de electronebulización. Las masas exactas (HRMS) se midieron usando un Agilent MSD-TOF conectado con un sistema de HPLC Agilent 1100. Durante el análisis, se controló la calibración por dos masas y se corrigió
25 automáticamente cuando fuera necesario. Los espectros se adquirieron en modo de electronebulización positiva. El rango de masa adquirido era m/z 100-1100. Se usó la detección de los perfiles de los picos de masa. Los compuestos preparado se denominaron usando ACD Name 60, 7.0 ó 10.0. Además, los nombre comerciales o triviales se usaron para muchos de los materiales de partida y reactivos comerciales.
Ejemplo 1
30 [2-(4-Metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-piridina (14 mg, 0,15 mmol) y 2-bromo-4’-metilacetofenona (21 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se calentó a 65 °C durante 4 h. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió y un sólido se recolectó por centrifugación. Acetato de sodio (41 mg, 0,5 mmol)
35 se añadió a esel intermediario seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,08 mL, 1,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 mL). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H14N2O 238,1106, experimental 238,1114.
40 Ejemplo 2
[2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Aminopiridina (71 mg, 0,75 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (112 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 263, 265 [M+H]+.
A este intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14,3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10Cl2N2O 292,0170, experimental 292,0181.
Ejemplo 3
[2-(4-Bromofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Bromo-1-(4-bromofenil)etanona (1,39 g, 5 mmol) en etanol (5 mL) se trató con 3-metilpiridin-2-amina (0,51 mL, 7,5 mmol) a temperatura ambiente durante el fin de semana. HBr en ácido acético (0,6 mL) se añadió y los cristales se filtraron y se lavaron con etanol frío para obtener un sólido amarillo claro. El sólido se agitó en etanol (10 mL) durante 1 h. El material sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol (3 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido amarillo claro (1,25 g).
El intermediario (0,37 g, 1,0 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,66 mL, 8 mmol) y acetato de sodio (0,41 g, 5 mmol) en ácido acético (4 mL) a 50 °C durante 3 h. NaOH 1 M (80 mL) se añadió moderadamente y los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (281 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13BrN2O 316,0211, experimental 316,0224.
Ejemplo 4
[7-Metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-4-metilpiridina (16 mg, 0,15 mmol) y 2-bromo-4’-metilacetofenona (21 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se calentó a 65 °C durante 4 h. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el intermediario 7-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina. Acetato de sodio (41 mg, 0,5 mmol) se añadió al intermediario seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,08 mL, 1,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 mL). La fase orgánica se recolectó y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H16N2O 252,1263, experimental 252,1272.
Ejemplo 5
[2-(4-Bromofenil)-7-metilimidazol1,2-a]piridin-3-il]metanol
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (208 mg, 0,75 mmol) y 4-metilpiridin-2-amina (85 mg, 0,79 mmol) se agitaron en etanol (1 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Una porción adicional de 4-metilpiridin-2amina (42 mg, 0,4 mmol) se añadió. Después de 6 h, HBr en ácido acético (0,1 mL, 37%) se añadió con agitación. La mezcla luego se colocó en el refrigerador durante la noche. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con un volumen pequeño de acetona fría para dar el compuesto intermediario bromhidrato de 2-(4bromofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido blanquecino (171 mg). El intermediario (0,15 g, 0,40 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,26 mL, 3,2 mmol) y acetato de sodio (166 mg, 2 mmol) en ácido acético (1 mL) a temperatura ambiente durante 4 días. NaOH 1 M (aproximadamente 10 mL) se añadió con agitación. Los cristales se recolectaron por filtración y se recristalizaron en metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (69 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13BrN2O 316,0211, experimental 316,0219.
Ejemplo 6
[2-(4-Bromofenil)-7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Bromo-1-(4-bromofenil)etanona (0,56 g, 2,0 mmol) y 4-etilpiridin-2-amina (0,26 g, 2,1 mmol) se agitaron en etanol (2 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con etanol. El material se recristalizó en etanol/acetato de etilo para dar el compuesto intermediario bromhidrato de 2-(4bromofenil)-7-etilimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido blanco (105 mg).
Este intermediario (95 mg, 0,25 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol) y acetato de sodio (0,10 g, 1,3 mmol) en ácido acético (1 mL) a 50 °C durante 4 h. La mezcla se añadió a 1 M de NaOH (100 mL) y se dejó con agitación durante la noche. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua hasta que el filtrado fuera neutro y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (57 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H15BrN2O 330,0368, experimental 330,0384.
Ejemplo 7
[2-(2-Clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-4-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y 2-bromo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona (117 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el intermediario 2-(2-clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 243, 245 [M+H]+.
A ese intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13CIN2O 272,0716, experimental 272,0726.
Ejemplo 8
[2-(2,4-Diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-4-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (112 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 277, 279 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12Cl2N2O 306,0327, experimental 306,0337.
Ejemplo 9
[2-(3,4-Diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-4-metilpiridina (16 mg, 0,15 mmo)) y 2-bromo-3’,4’-dicloroacetofenona (27 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se calentó a 65 °C durante 4 h. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(3,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]piridina.
A este intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,08 mL, 1,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 mL). La fase orgánica se recolectó y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12Cl2N2O 306,0327, experimental 306,0339.
Ejemplo 10
[6-Metil-2-(2-naftil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y 2-bromo-2’-acetonaftona (125 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el compuesto intermediario 6-metil-2-(2-naftil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C19H16N2O 288,1263, experimental 288,1275.
Ejemplo 11
[2-(3-Metoxifenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol 2-Amino-5-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (115 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL)
5 para dar el compuesto intermediario 2-(3-metoxifenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 239 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El
10 material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16,1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H16N2O2 268,1212, experimental 268,1221.
Ejemplo 12
4-[3-(Hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo
2-Amino-5-metilpiridina (324 mg, 3,0 mmol) y 4-(2-bromoacetil)benzonitrilo (448 mg, 2,0 mmol) se mezclaron en
etanol (2,5 mL) y se agitaron a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se recolectó por
filtración y se lavó con etanol frío (2 x 2 mL). El precipitado se secó al vacío para dar el intermediario bromhidrato de
4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzonitrilo en forma de un sólido amarillo (287 mg). Al intermediario (250 mg, 20 0,80 mmol) se añadió acetato de sodio (326 mg, 4,0 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,78 mL, 9,6 mmol),
ácido acético (1,5 mL) y acetonitrilo (1,5 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar, la
mezcla se añadió a 2 M de NaOH (20 mL) con agitación. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El
precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua (3 x 15 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto crudo
en forma de un sólido beige (200 mg). Una pequeña porción del material (10 mg) se purificó por HPLC preparativa 25 (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(1,7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H13N3O 263,1059, experimental 263,1066.
Ejemplo 13
[6-Metil-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
30 Acetato de sodio (204 mg, 2,5 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,48 mL, 6,0 mmol), ácido acético (1 mL) y acetonitrilo (1 mL) se añadieron a 6-metil-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (126 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla se dividió en 2 M de NaOH (15 mL) y CH2Cl2 (30 mL) en presencia de metanol (10 mL). La fase orgánica se recolectó, se lavó con agua (10 mL), se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo finalmente se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
35 claro (114 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13N3O3 283,0957, experimental 283,0965.
Ejemplo 14
[2-(4-Clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol 2-Amino-5-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (117 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL)
5 para dar el producto intermediario 2-(4-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 243, 245 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El
10 material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13ClN2O 272,0716, experimental 272,0730.
Ejemplo 15
[2-(4-Fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-metilpiridina (16 mg, 0,15 mmol) y 2-bromo-4’-fluoroacetofenona (22 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se calentó a 65 °C durante 4 h. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(4-fluorofenil)-6
20 metilimidazo[1,2-a]piridina.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,08 mL, 1,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 mL). La fase orgánica se recolectó y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH
25 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13FN2O 256,1012, experimental 256,1020.
Ejemplo 16
[2-(4-Yodofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
30 2-Amino-5-metilpiridina (162 mg, 1,5 mmol) y bromuro de 4-yodofenacilo (325 mg, 1,0 mmol) se mezclaron en etanol (2,0 mL) y se agitaron a 70 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con etanol frío (2 x 2 mL). El precipitado se dividió en NaOH 2 M (2 mL) y CH2Cl2 (6 mL). La fase orgánica se recolectó, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto intermediario 2-(4-yodofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido blanco (219 mg).
35 Al intermediario (200 mg, 0,60 mmol) se añadió acetato de sodio (245 mg, 3,0 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,58 mL, 7,2 mmol), ácido acético (1,5 mL) y acetonitrilo (1,5 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla se dividió en NaOH 2 M (20 mL) y CH2Cl2 (40 mL). La fase orgánica se recolectó, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar un sólido blanco (208 mg). Una pequeña porción del material (14 mg) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10)
40 CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13IN2O 364,0073, experimental 364,0084.
2-Amino-5-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y 2-bromo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona (117 mg, 0,50 mmol) se mezclaron
5 en etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(2-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 243, 245 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL, 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió
10 lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13CIN2O 272,0716, experimental 272,0726.
15 Ejemplo 18
(2-{4-[(2-Aminoetil)amino]fenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol
Una mezcla de [2-(4-yodofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol (Ejemplo 16; 19 mg, 0,05 mmol), Cul (5 mg, 0,026 mmol) y etilendiamina (174 µL, 2,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó
20 con MeOH (1,5 mL) y agua (1 mL) y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) -CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,8 mg). HRMS (ESI+) calc. para C17H20N4O 296,1637, experimental 296,1644.
Ejemplo 19
1-[2-(4-Clorofenil)-6-metilimidazoI[1,2-a]piridin-3-il]etanol
2-(4-Clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,41 mmol; ver el Ejemplo 14, producto intermediario) se suspendió en DMF (1 mL) y POCl3 (92 µL, 0,99 mmol) se añadió bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se calentó a 100 °C durante 20 min. Na2CO3 0,5 M (5 mL) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua
30 (5 mL). El material luego se dividió en CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró y el residuo se secó al vacío para dar el intermediario 2-(4-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbaldehído en forma de un sólido amarillo (98 mg).
Al intermediario (14 mg, 46 μmol) se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 0,5 mL) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción luego se neutralizó por
35 adición de NH4Cl saturado (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H15CIN2O 286,0873, experimental 286,0886.
2-Amino-5-metilpiridina (81 mg, 0,75 mmol) y cloruro de 2,4-diclofenacilo (112 mg, 0,50 mmol) se mezclaron en
5 etanol (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (3 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (3,5 mL) para dar el intermediario 2-(2,4-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 277,279 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (205 mg, 2,5 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,41 mL,
10 5,0 mmol) y ácido acético (1,0 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y luego NaOH 4 M (4,5 mL) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se secó (MgSO4). Una porción de la solución orgánica (aproximadamente 0,5 - 1 mL) se extrajo y se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12Cl2N2O 306,0327, experimental
15 306,0340.
Ejemplo 21
[2-(3-Metoxifenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-(trifluorometil)piridina (49 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (46 mg, 0,20 mmol) se
20 mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el producto intermediario 2-(3-metoxifenil)-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL,
25 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H13F3N2O2 322,0929, experimental 322,0931.
Ejemplo 22
30 [2-(4-Clorofenil)-6-(trifuorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-(trifluorometil)piridina (49 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 4 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó
35 por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el producto intermediario 2-(4-clorofenil)-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 297,299 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H10CIF3N20 326,0434, experimental 326,0446.
Ejemplo 23
[2-(4-Bromofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Bromo-1-(4-bromofenil)etanona (0,56 g, 2,0 mmol) y 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,34 g, 2,1 mmol) se agitaron en etanol (2 mL) a 60 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con etanol para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina en forma de un
10 sólido blanco (562 mg). El intermediario (0,21 g, 0,50 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,32 mL, 4,0 mmol) y acetato de sodio (0,20 g, 2,5 mmol) en ácido acético (2 mL) a 50 °C durante 4 h. La mezcla se añadió a NaOH 1 M (100 mL) y se dejó con agitación durante la noche. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua hasta que el filtrado fuera neutro y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (163 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H10BrF3N2O 369,9929, experimental 369,9938.
15 Ejemplo 24
[7-Cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol
2-Amino-4-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante
20 2 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 7-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 263, 265 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h.
25 NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10Cl2N2O 292,0170, experimental 292,0183.
Ejemplo 25
30 Trifluoroacetato de [2-(4-Bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
Una mezcla de 2-amino-4-cloropiridina (0,26 g, 2,0 mmol) y 2,4’-dibromoacetofenona (0,37 g, 1,5 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con etanol (10 mL) y se secó a presión reducida para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2
35 a]piridina en forma de un sólido blanco (0,32 g).
Al intermediario (0,32 g, 0,83 mmol) en ácido acético (5 mL) se añadió formaldehído 12,3 M en agua (0,54 mL, 6,6 mmol) y acetato de sodio (340 mg, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 4 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. NaOH 1 M (50 mL) se añadió, mientras se precipitó el producto. El precipitado se aisló por filtración para dar el producto crudo (270 mg). Una pequeña cantidad se purificó por HPLC preparativa
(ACE C8, agua con 0,1% de TFA - CH3CN) para dar el compuesto del título (7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10BrCIN2O 335,9665, experimental 335,9680. Ejemplo 26 [7-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-4-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (45 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 7-cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 297,299 [M+H]+.
Al intermediario (aproximadamente 0,20 mmol) se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido por formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 días y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C 18, 50 mm de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9C13N2O 325,9780, experimental 325,9791.
Ejemplo 27
[7-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-4-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 2,4-difluorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 7-cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 265 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9ClF2N2O 294,0371, experimental 294,0378.
Ejemplo 28
[6-Bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopiridina (52 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (46 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 1 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 303,305 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h y
luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mm de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13BrN2O2 332,0160, experimental 332,0173.
Ejemplo 29
[6-Cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 263, 265 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10Cl2N2O 292,0170, experimental 292,0183.
Ejemplo 30
[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopiridina (52 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-fluorofenacilo (43 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 291, 293 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante I h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10BrFN2O 319,9961, experimental 319,9973.
Ejemplo 31
Trifluoroacetato de [6-Bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
Una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (0,35 g, 2,0 mmol) y 2,4’-dibromoacetofenona (0,37 g, 1,5 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con etanol (10 mL) y se secó a presión reducida para dar el intermediario bromhidrato de 6-bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2a]piridina en forma de un sólido blanco (0,33 g).
Al intermediario (0,33 g, 0,76 mmol) en ácido acético (5 mL) se añadió formaldehído 12,3 M en agua (0,37 mL, 6,1 mmol) y acetato de sodio (310 mg, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 4 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió NaOH 1 M (50 mL) mientras se precipitó el producto. El precipitado se recolectó por filtración para dar el producto crudo (326 mg). Una pequeña cantidad se purificó por HPLC preparativa (ACE C8, agua con 0,1% de TFA - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (21 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10Br2N2O 379,9160, experimental 379,9172.
Ejemplo 32
Trifluoroacetato de [2-(4-Bromofenil)-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
Una mezcla de 2-amino-5-cloropiridina (0,26 g, 2,0 mmol) y 2,4’-dibromoacetofenona (0,28 g, 1,0 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con etanol (10 mL) y se secó a presión reducida para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)-6-cloroimidazo[1,2
10 a]piridina en forma de un sólido blanco (211 mg).
Al intermediario (211 mg, 0,54 mmol) en ácido acético (5 mL) se añadió formaldehído 12,3 M en agua (0,36 mL, 4,3 mmol) y acetato de sodio (222 mg, 2,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 5 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió NaOH 1 M (50 mL) mientras se precipitó el producto. El precipitado se recolectó por filtración y se recristalizó en metanol para dar un sólido blanco (172 mg).
15 Una porción del material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) y luego repurified (ACE C8, agua con 0,1% de TFA - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10BrCIN2O 335,9665, experimental 335,9668.
Ejemplo 33
[2-(4-Clorofenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-fluoropiridina (34 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 2-(4-clorofenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina.
25 MS (ESI+) mlz 247, 249 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por
30 HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (10 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10CIN2O 276,0466, experimental 276,0476.
Ejemplo 34
[6-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
35 2-Amino-5-bromopiridina (52 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 2,4-difluorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. Un precipitado se formó que se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 309, 311 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9BrF2N2O 337,9867, experimental 337,9880.
Ejemplo 35
[6-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 2,4-difluorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en
10 etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 265 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL,
15 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9CIF2N20 294,0371, experimental 294,0385.
Ejemplo 36
20 [6-Bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopiridina (52 mg, 0,30 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (45 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó
25 por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 341, 343 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 días y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM
30 de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,5 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9BrCl2N2O 369,9275, experimental 369,9285.
Ejemplo 37
[6-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
35 2-Amino-5-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (45 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó
por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 297, 299 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 días y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9C13N2O 325,9780, experimental 325,9796.
Ejemplo 38
[6-Bromo-2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopiridina (52 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-3’,4’-difluoroacetofenona (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-bromo-2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1,2a]piridina. MS (ESI+) m/z 309, 311 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9BrF2N2O 337,9866, experimental 337,9879.
Ejemplo 39
[6-Bromo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopiridina (52 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etanona (50 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-bromo-2-(3-cloro-4fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 325, 327 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C 18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,5 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9BrCIFN2O 353,9571, experimental 353,9577.
Ejemplo 40
[6-Cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-5-cloropiridina (39 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etanona (50 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó
se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6-cloro-2-(3-cloro-4fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 281, 283 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9Cl2FN2O 310,0076, experimental 310,0084.
Ejemplo 41
[6,8-Dicloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Amino-3,5-dicloropiridina (49 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (46 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 6,8-dicloro-2-(3metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina. MS (ESI+) m/z 293, 295 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 8 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,8 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12Cl2N2O2 322,0276, experimental 322,0290.
Ejemplo 42
[2-(4-Bromofenil)-6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
Una mezcla de 2-amino-3,5-dicloropiridina (0,33 g, 2,0 mmol) y 2,4’-dibromoacetofenona (0,28 g, 1,0 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el intermediario 2-(4-bromofenil)-6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido blanco (70 mg).
Al intermediario (60 mg, 0,18 mmol) en ácido acético (5 mL) se añadió formaldehído 12,3 M en agua, (0,12 mL, 1,40 mmol) y acetato de sodio (72 mg, 0,88 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C durante 5 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. NaOH 1 M (50 mL) se añadió mientras se precipitó el producto. El precipitado se recolectó por filtración y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (49 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9BrCl2N2O 369,9275, experimental 369,9275.
Ejemplo 43
2-(4-Bromofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo
2-Bromo-1-(4-bromofenil)etanona (0,56 g, 2,0 mmol) y 6-aminopiridin-3-carbonitrilo (0,25 g, 2,1 mmol) se agitaron en etanol (2 mL) a 60 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con etanol 5
para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo en forma de un sólido beige (507 mg).
Este intermediario (0,19 g, 0,50 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,32 mL, 4,0 mmol) y acetato de sodio (0,20 g, 2,5 mmol) en ácido acético (2 mL) a 50 °C durante el fin de semana. Los disolventes se evaporaron y el residuo se cristalizó en metanol. El producto luego se recristalizó en acetato de etilo y finalmente, se purificó por HPLC preparativa (ACE C8, 10 mM de NH4OAc (pH 7) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H10BrN3O 327,0007, experimental 327,0011.
Ejemplo 44
2-(4-bromofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (0,56 g, 2,0 mmol) y 6-aminopiridin-3-carboxilato de metilo (0,32 g, 2,1 mmol) se agitó en etanol (2 mL) a 60 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con etanol para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco (458 mg).
Este intermediario (0,21 g, 0,50 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,32 mL, 4,0 mmol) y acetato de sodio (0,20 g, 2,5 mmol) en ácido acético (2 mL) a 50 °C durante el fin de semana. Los disolventes se evaporaron y el residuo se cristalizó en metanol. La recristalización en acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (129 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H13BrN2O3 360,0110, experimental 360,0113.
Ejemplo 45
Bromhidrato de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-aminopiridin-3-carboxilato de metilo (0,84 g, 5,5 mmol) y 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (1,17 g, 5,0 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a 40 °C durante la noche y luego a 50 °C durante 24 h. El producto se dejó cristalizar después de enfriar hasta -15 °C. El aislamiento por filtración y el secado al vacío dio el intermediario bromhidrato de 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco (1,53 g). Este intermediario (1,47 g, 4,0 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (2,5 mL, 32 mmol) y acetato de sodio (1,6 g, 20 mmol) en ácido acético (30 mL) a 50 °C durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con metanol acuoso para dar un sólido blanco. La recristalización en metanol dio material con una pureza de aproximadamente el 90%. Una muestra (15 mg) se recristalizó una segunda vez en metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H13CIN2O3 316,061, experimental 316,062.
Ejemplo 46
[2-(4-Bromofenil)intidazo[1,2-a]piridin-3,7-diil]dimetanol
2-Bromo-1-(4-bromofenil)etanona (0,56 g, 2,0 mmol) y 2-aminopiridin-4-carboxilato de metilo (0,32 g, 2,1 mmol) se agitaron en etanol (2 mL) a 60° C durante la noche y luego a 75° C durante 24 h. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con etanol para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7carboxilato de metilo en forma de un sólido anaranjado claro (518 mg). El intermediario (0,21 g, 0,50 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,32 mL, 4,0 mmol) y acetato de sodio (0,20 g, 2,5 mmol) en ácido acético (2 mL) a 50° C durante el fin de semana. Los disolventes se evaporaron y el residuo sólido se cristalizó en metanol para dar 2-(4-bromofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige (148 mg). Parte de este material (36 mg, 0,1 mmol) se trató con NaBH4 (38 mg, 1 mmol) en etanol (1 mL) a 40 °C durante la noche. Agua (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 min. El producto se recolectó por filtración y se lavó con agua. La trituración en metanol y el secado al vacío dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H13BrN2O2 332,0160, experimental 332,0171.
Ejemplo 47
[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-diil]dimetanol
Bromhidrato de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (Ejemplo 45; 72 mg, 0,18
10 mmol) se trató con hidruro de litio y aluminio (76 mg, 2,0 mmol) en THF (2 mL) a 40 °C durante 30 minutos. Agua (80 µL), NaOH 1 M (80 µL) y más agua (240 µL) se añadieron con cuidado y después de 1 h, la mezcla se filtró. El material sólido se lavó con acetato de etilo y metanol y los filtrados combinados se evaporaron para dar 80 mg de un semisólido. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (ACE C8, 10 mM de NH4OAc (pH 7) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg). HRMS (ESI+) calc.
15 para C15H13CIN2O2 288,0666, experimental 288,0672.
Ejemplo 48
[2-(4-Clorofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
Una mezcla de 5-nitropiridin-2-amina (765 mg, 5,5 mmol) y 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (1,17 g, 5,0 mmol) en
20 etanol (5 mL) se agitó a 40 °C durante la noche y luego a 50 °C durante otras 24 h. La mezcla se enfrió en el refrigerador y el material sólido se recolectó por filtración. La recristalización en etanol acuoso dio el compuesto intermediario bromhidrato de 2-(4-clorofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido beige (0,61 g).
El intermediario (1,74 g, 4,91 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (3,91 mL, 39,2 mmol) y acetato de sodio (2,01 g, 24,5 mmol) en ácido acético (30 mL) a 50 °C durante la noche. El disolvente se evaporó y al residuo
25 sólido se añadió NaOH 1 M. El producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El sólido se trituró en metanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,05 g). HRMS (ESI+) calc. para C14H10CIN3O3 303,0411, experimental 303,0413.
Ejemplo 49
Clorhidrato de [2-(4-Bromofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
2-Bromo-1-(4-bromofenil)etanona (0,56 g, 2,0 mmol) y 5-nitropiridin-2-amina (0,29 g, 2,1 mmol) se agitaron en etanol (2 mL) a 60 °C durante la noche y luego a 75 °C durante 24 h. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con etanol para dar el intermediario bromhidrato de 2-(4-bromofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina en forma de un sólido beige (416 mg). El intermediario (0,20 g, 0,50 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,32 mL, 4,0 mmol)
35 y acetato de sodio (0,20 g, 2,5 mmol) en ácido acético (2 mL) a 50 °C durante el fin de semana. La mezcla se añadió a NaOH 1 M (100 mL) y se dejó con agitación durante la noche, donde todo el material se había convertido en solución. La acidificación con HCI conc. y la extracción con secado con CH2Cl2 (Na2SO4) y la evaporación dio un sólido amarillo. La cristalización en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (69 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H10BrN3O3 346,9906, experimental 346,9912.
40 Intermediario 1 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio
Bromhidrato de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato (Ejemplo 45; 0,63 g, 2,0 mmol) se trató con NaOH 1 M (10 mL, 10 mmol) en metanol (10 mL) a 50 °C durante la noche. El metanol se dejó evaporar lentamente y los cristales resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,58 g). MS (ESI+) m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 50
{2-(4-Clorofenil)-6-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonillimidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 4-Metoxipiperidina (7 mg, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la
15 mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C21H22ClN3O3 399,1350, experimental 399,1356.
Ejemplo 51
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 3-Metoxipropan-1-amina (6 µL, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se
25 añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C19H20CIN3O3 373,1193, experimental 373,1198.
Ejemplo 52
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(2-metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
TBTU (12 mg, 0,036 mmol), diisopropiletilamina (16 μL, 0,09 mmol) y 2-metoxietilamina (5 µL, 0,06 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 5
1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutralizó con agua y metanol, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10)
-
CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5 mg). HRMS (ESI+) calc. para C18H18CIN3O3 359,1037, experimental 359,1042.
Ejemplo 53 [2-(4-Clorofenil)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Morfolina (5 mg, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C19H18CIN3O3 371,1037, experimental 371,1041.
Ejemplo 54
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 18 µL, 0,12 mmol) se añadió a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Después de 10 minutos se añadieron diisopropiletilamina (26 µL, 0,15 mmol) y dimetilamina (0,1 mL, 0,6 mmol, 5,6 M en etanol). Después de 30 minutos, la reacción se neutralizó por adición de agua (1 mL) y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (ACE C8, agua con 0,1% de TFA - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C17H16CIN3O2 329,0931, experimental 329,0939.
Ejemplo 55
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 18 µL, 0,12 mmol), diisopropiletilamina (26 µL, 0,15 mmol) y metilamina (30% en metanol, 8 µL, 0,06 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Después de 30 min, la reacción se neutralizó con agua (0,5 mL) para dar una solución clara. Luego se formó un precipitado, que después de una hora, se recolectó y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H14CIN3O2 315,0775, experimental 315,0775.
Ejemplo 56
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etillimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etanamina (9 µL, 0,06 mmol) se añadió
5 y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C22H25CIN4O2 412,1666, experimental 412,1671.
Ejemplo 57
10 {2-(4-Clorofenil)-6-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 1-Metilpiperazina (7 µL, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de
15 reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 mg). HRMS (ESI+) calc. para C20H21CIN4O2 384,1353, experimental 384,1358.
Ejemplo 58
20 2-(4-Clorofenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Diisopropiletilamina (52 μL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 1-(3,4-Dimetoxifenil)metanamina (9 μL, 0,06 mmol) se añadió
25 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C24H22CIN3O4 451,1299, experimental 451,1302.
Ejemplo 59
30 2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Diisopropiletilamina (52 μL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 2-(1H-Imidazol-4-il)etanamina (7 mg, 0,06 mmol) se añadió y 35 la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla
se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C20H18CIN5O2 395,1149, experimental 395,1149. Ejemplo 60 2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(piridin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 1-(Piridin-3-il)metanamina (6 µL, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se
10 añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C21H17CIN4O2 392,1040, experimental 392,1042.
Ejemplo 61
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(3-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Diisopropiletilamina (52 μL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 3-Aminopropan-1-ol (5 µL, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la
20 mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C18H18CIN3O3 359,1037, experimental 359,1038.
Ejemplo 62
(1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil)piperidin-4-il)metanol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 30 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Piperidin-4-ilmetanol (7 mg, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la
30 mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C21H22ClN3O3 399,1350, experimental 399,1352.
Ejemplo 63
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). 1-Aminopropan-2-ol (5 µL, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla
5 de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C18H18CIN3O3 359,1037, experimental 359,1039.
Ejemplo 64
10 2-(4-Clorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). trans-4-Aminociclohexanol (7 mg, 0,06 mmol) se añadió y la
15 mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C21H22CI1N3O3 399,1350, experimental 399,1350.
Ejemplo 65
20 1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}piperidin-4-ol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Piperidin-4-ol (6 mg, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de
25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C20H20CIN3O3 385,1193, experimental 385,1194.
Ejemplo 66
30 (3R)-1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Clorhidrato de (3R)-pirrolidin-3-ol (7 mg, 0,06 mmol) se añadió 35 y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se
añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C19H18CIN3O3 371,1037, experimental 371,1042.
Ejemplo 67
1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 µL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Pirrolidin-3-ol (5 µL, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 io (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C19H18CIN3O3 371,1037, experimental 371,1038.
Ejemplo 68
1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}azetidin-3-ol
Diisopropiletilamina (52 µL, 0,3 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (50% en acetato de etilo, 90 μL, 0,15 mmol) se añadieron a una solución de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de sodio (intermediario 1; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL). Clorhidrato de azetidin-3-ol (7 mg, 0,06 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (0,2 mL) y metanol (0,5 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C18H16CIN3O3 357,0880, experimental 357,0880.
Intermediario 2
Clorhidrato de ácido 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico
Una mezcla de 2-aminopiridin-4-carboxilato de metilo (0,80 g, 5,5 mmol) y 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (1,17 g, 5,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a 40 °C durante 5 días. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto intermediario bromhidrato de 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7carboxilato de metilo en forma de un sólido anaranjado (1,1 g).
El intermediario (0,92 g, 2,5 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (1,6 mL, 20 mmol) y acetato de sodio (1,0 g, 20 mmol) en ácido acético (20 mL) a 50 °C durante la noche. Agua (50 mL) se añadió y la mezcla se evaporó hasta casi sequedad. Más agua (50 mL) y HCl acuoso (4 M, 10 mL) se añadieron y la mezcla se evaporó hasta sequedad y se secó al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y solución 0,5 M de NaOH. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó parcialmente, tras lo cual los cristales precipitaron. Los cristales se recolectaron por filtración y se secaron al vacío para dar 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige (0,52 g).
Parte de este material (0,32 g, 1,0 mmol) se trató con solución 1 M de NaOH (5 mL, 5 mmol) en metanol (5 mL) a 50 °C durante la noche. El metanol se dejó evaporar lentamente. Agua (aproximadamente 50 mL) se añadió y la mezcla se acidificó por HCI acuoso. El precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0,20 g). MS (ESI+) m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 69
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida
TBTU (14 mg), diisopropiletilamina (16 µL, 0,09 mmol) y amoníaco (2 M en metanol, 30 µL, 0,06 mmol) se añadieron a una solución de clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (intermediario 2; 10 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutralizó con agua (0,1 mL) y metanol (0,3 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C 18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12CIN3O2 301,0618, experimental 301,0619.
Ejemplo 70
3-(Hidroximetil)-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
6-Aminonicotinamida (41 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (46 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el intermediario 2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6carboxamida. MS (ESI+) m/z 268 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN). El material se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con NaOH 1 M (1 mL) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 mL) y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,0 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H15N3O3 297,1113, experimental 297,1120.
Ejemplo 71
2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
6-Aminonicotinamida (41 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin6-carboxamida. MS (ESI+) m/z 272, 274 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase
orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12CIN3O2 301,0618, experimental 301,0626.
Ejemplo 72
2-(4-Fluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a] piridin-6-carboxamida
6-Aminonicotinamida (41 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-fluorofenacilo (43 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin6-carboxamida. MS (ESI+) m/z 256 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12FN3O2 285,0914, experimental 285,0918.
Ejemplo 73
2-(2,4-Difluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
6-Aminonicotinamida (41 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 2,4-difluorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente seguido de CH2Cl2 (2 mL). La fase acuosa se recolectó, se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto intermediario 2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2a]piridin-6-carboxamida. MS (ESI+) m/z 274 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 10 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H11F2N3O2 303,0819, experimental 303,0829.
Ejemplo 74
2-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
6-Aminonicotinamida (41 mg, 0,30 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (45 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2a]piridin-6-carboxamida. MS (ESI+) m/z 306, 308 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN). Este material se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con NaOH 1 M (1 mL) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 mL) y la fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H11Cl2N3O2 335,0228, experimental 335,0228.
Ejemplo 75
2-(3,4-Difluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
6-Aminonicotinamida (41 mg, 0,30 mmol) y 2-bromo-3’,4’-difluoroacetofenona (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(3,4difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida. MS (ESI+) m/z 274 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,20 mL, 2,4 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H11F2N3O2 303,0819, experimental 303,0827.
Ejemplo 76
(6-amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
[2-(4-Clorofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol (Ejemplo 48; 0,20 g, 0,66 mmol) se disolvió en THF (4 mL) y DMF (1 mL) y se trató con níquel Raney 2800 (suspensión en agua, catalizador activo; 100 mg) durante la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H12CIN3O 273,0669, experimental 273,0674.
Ejemplo 77
N-[2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]acetamida
[6-Amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol (Ejemplo 76; 0,50 g, 0,18 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se trató con anhídrido acético (20 µL, 0,20 mmol) durante 2 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) -CH3CN) para dar el compuesto del título (8 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H14CIN3O2 315,0774, experimental 315,0779.
Intermediario 3
(6-aminopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo
2,5-Diaminopiridina (0,546 g, 5,00 mmol) se suspendió en cloroformo (20 mL) y se trató con bicarbonato de di-tercbutilo (1,09 g, 5,00 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. A la reacción se añadió N,N-dimetiletilendiamina (5 mmol) a fin de atrapar el resto de bicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se filtró a través de un lecho de SiO2. El producto se eluyó con 5% de metanol en cloroformo (250 mL). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (262 mg).
Ejemplo 78
[6-amino-2-(4-bromofenil)intidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol
(6-aminopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (intermediario 3; 127 mg, 0,60 mmol) y 2,4-dibromoacetofenona (169 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en etanol (2 mL) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto intermediario [2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido (83 mg). MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
El intermediario (83 mg, 0,17 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (113 µL, 1,40 mmol) y acetato de sodio (72 mg, 0,87 mmol) en ácido acético (1 mL) a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a NaHCO3 saturado (30 mL) y el producto se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar [2-(4-bromofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbamato de terc-butilo, que luego se disolvió en una mezcla de CH2Cl2 (1 mL) y TFA (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El producto se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) -CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (5 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H12BrN3O 317,0164, experimental 317,0175.
Ejemplo 79
[6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
3-Amino-6-cloropiridazina (0,50 g, 3,86 mmol) y 2-bromo-4’-cloroacetofenona (0,60 g, 2,57 mmol) se disolvieron en etanol (5 mL) y se agitaron a 60 °C durante la noche. El precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar compuesto intermediario bromhidrato de 6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2b]piridazina (532 mg). MS (ESI+) m/z 264 [M+H]+.
Este intermediario (526 mg, 1,52 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (991 μL, 12,2 mmol) y acetato de sodio (625 mg, 7,62 mmol) en ácido acético (10 mL) a 50 °C durante cinco días. El disolvente se evaporó y al residuo se añadió 5% de NaHCO3 (30 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el producto crudo en forma de un sólido blanco (0,6 g). Una pequeña muestra se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (6,3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H9Cl2N3O 293,0123, experimental 293,0129.
Ejemplo 80
[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol Aminopirazina (29 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante la noche. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por
5 centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 230,232 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente mientras se agitaba y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase
10 orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H10CIN3O 259,0512, experimental 259,0515.
Ejemplo 81
[6-Bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-iI]metanol
2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (23 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto intermediario 6-bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 304, 306 [M+H]+.
20 Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 días y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,8 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H12BrN3O2 333,0113, experimental 333,0124.
25 Ejemplo 82
{6-Bromo-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}metanol
2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y bromuro de 4-(trifluorometil)fenacilo (27 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con 30 agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar compuesto intermediario 6-bromo-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 342, 344 [M+H]+.
A este intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 días y luego a 90 °C durante 2 días y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18,
35 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H9BrF3N3O 370,9881, experimental 370,9894.
Ejemplo 83
[6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-iI]metanol 2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y bromuro de 4-fluorofenacilo (22 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto
5 intermediario 6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 292, 294 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 días y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H9BrFN3O
10 320,9913, experimental 320,9926.
Ejemplo 84
[6-Bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-iI]metanol
2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (23 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en
15 etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto intermediario 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 308, 310 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 días y
20 luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HC03 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H9BrCIN3O 336,9618, experimental 336,9623.
Ejemplo 85
[6-Bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (1,11 g, 4,0 mmol) y 2-amino-5-bromopirazina (0,70 g, 4,0 mmol)
en etanol (5 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y el precipitado se
recolectó por filtración y se lavó con etanol frío. La recristalización en etanol dio el compuesto intermediario
bromhidrato de 6-bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazina en forma de un sólido marrón (230 mg). El 30 intermediario (0,22 g, 0,5 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (0,33 mL, 4 mmol) y acetato de sodio
(0,21 g, 2,5 mmol) en ácido acético (2 mL) a 50 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con ácido acético (2 mL) y
se calentó a 70 °C durante 6 h y luego a 40 °C durante 65 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a NaOH 1
M (100 mL) con agitación y luego se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se recolectó por filtración y
se lavó con agua hasta que el filtrado se volvió neutro. El material se secó al vacío para dar el compuesto del título 35 en forma de un sólido marrón claro (210 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H9Br2N3O 380,9112, experimental
380,9117.
Ejemplo 86
[6-Bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol 2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y 2-bromo-2’,4’-dicloroacetofenona (26 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto
5 intermediario 6-bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 342, 344 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 días, a 90 °C durante 2 días y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9 mg). HRMS (ESI+)
10 calc. para C13H8BrCl2N3O 370,9228, experimental 370,9239.
Ejemplo 87
[6-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y bromuro de 2,4-difluorofenacilo (24 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en
15 etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto intermediario 6-bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 310, 312 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 días y
20 luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,5 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H8BrF2N3O 338,9819, experimental 338,9817.
Ejemplo 88
[6-Bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol
2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y bromuro de 4-cloro-2-fluoro-5-metilfenacilo (27 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto intermediario 6-bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 340,342
30 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 días, a 90 °C durante 2 días y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,7 mg). HRMS (ESI+)
35 calc. para C14H10BrCIFN3O 368,9680, experimental 368,9696.
Ejemplo 89
[2-(1-Benzofuran-5-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol 2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y 5-(2-bromoacetil)benzofurano (24 mg, 0,10 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto
5 intermediario 2-(1-benzofuran-5-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 314, 316 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL, 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 24 h y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H10BrN3O2
10 342,9956, experimental 342,9972.
Ejemplo 90
[6-Bromo-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)imidazol1,2-a)pirazin-3-il)metanol
2-Amino-5-bromopirazina (23 mg, 0,13 mmol) y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1-etanona (26 mg, 0,10
15 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitó a 60 °C durante 40 h. NaOH 0,5 M (0,6 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1 mL) para dar el compuesto intermediario 6-bromo-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina. MS (ESI+) m/z 332, 334 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (41 mg, 0,50 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,10 mL,
20 1,2 mmol), ácido acético (0,3 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 días y luego se concentró. El material se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H12BrN3O3 361,0062, experimental 361,0067.
Ejemplo 91
25 [6-amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metanol
Una mezcla de [6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol (Ejemplo 83; 16 mg, 0,050 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidrato (19 mg, 0,075 mmol) en una solución acuosa al 25% de amoníaco (1 mL) se calentó a 90 °C durante 3 h en un tubo sellado. Metanol (1,5 mL) se añadió y la mezcla se filtró y se purificó por HPLC
30 preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2,9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H11FN4O 258,0917, experimental 258,0920.
Ejemplo 92
[6-amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol
Una mezcla de [6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol (Ejemplo 84; 17 mg, 0,050 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidrato (7,5 mg, 0,030 mmol) en una solución acuosa al 25% de amoníaco (1 mL) se calentó a 90 °C durante 1 h en un tubo sellado. Metanol (1,5 mL) se añadió y la mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C 18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,6 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H11CIN4O 274,0621, experimental 274,0622.
Ejemplo 93
[6-Amino-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol
Una mezcla de [6-bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol (Ejemplo 85; 10 mg, 0,026 mmol) y una solución acuosa al 25% de amoníaco (0,75 mL) en DMF (0,25 mL) se calentó a 120 °C durante 90 min en un tubo sellado. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HC03 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (1,2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H11BrN4O 318,0116, experimental 318,0117.
Ejemplo 94
[6-(Azetidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol
Una mezcla de [6-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol (Ejemplo 83; 16,1 mg, 0,050 mmol) y azetidina (135 µL, 2,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Metanol (I mL) y agua (1 mL) se añadieron y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,7 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H15FN4O 298,1230, experimental 298,1243.
Ejemplo 95
[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metanol
2-Aminopirimidina (29 mg, 0,30 mmol) y bromuro de 4-clorofenacilo (47 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 4 h. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2a]pirimidina. MS (ESI+) m/z 230,232 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. NaOH 4 M (1,8 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) y se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H10CIN3O 259,0512, experimental 259,0522.
Ejemplo 96
[2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metanol
2-Aminopirimidina (29 mg, 0,30 mmol) y cloruro de 2,4-diclorofenacilo (45 mg, 0,20 mmol) se mezclaron en etanol (0,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla luego se calentó a 70 °C durante 2 días. NaOH 0,5 M (1,2 mL) se añadió lentamente con agitación. El precipitado que se formó se recolectó por centrifugación y se lavó con agua (1,5 mL) para dar el compuesto intermediario 2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2a]pirimidina. MS (ESI+) m/z 264,266 [M+H]+.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético (0,4 mL) y acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 días y luego se concentró. Parte del material (aproximadamente 50%) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mm NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,2 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H9Cl2N3O 293,0123, experimental 293,0135.
Ejemplo 97
[6-(4-fluorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]oxazol-5-il]metanol
2-Amino-5-metiloxazol (55 mg, 0,56 mmol) y 2-bromo-4’-fluoroacetofenona (97 mg, 0,45 mmol) se mezclaron en CH2Cl2 seco (1,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El material sólido se aisló, se lavó con CH2Cl2 (1,5 mL) y se secó al vacío para dar bromhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-imino-5-metil-1,3-oxazol-3(2H)il)etanona en forma de un sólido beige (39 mg). A este compuesto (39 mg, 0,12 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (2 mL) bajo nitrógeno se añadió cloruro de titanio (IV) (34 µL, 0,31 mmol). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 2 h. La mezcla se dividió en CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se recolectó, se lavó con solución saturada de K2CO3 y agua y se secó (MgSO4). Los disolventes se evaporaron y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto intermediario 6-(4-fluorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]oxazol en forma de un sólido beige (18,4 mg).
Al intermediario (11 mg, 0,051 mmol) se añadió acetato de sodio (17 mg, 0,20 mmol) y formaldehído 12,3 M en agua (99 µL, 1,2 mmol) seguido de ácido acético (0,2 mL) y acetonitrilo (0,3 mL). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y luego se diluyó con metanol (1 mL) y se alcalinizó con NaOH 5 M (0,8 mL). La solución se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,9 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H11FN2O2 246,0805, experimental 246,0810.
Ejemplo 98
[6-(4-Clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol
Una solución de 2-aminotiazol (20 mg, 0,2 mmol) y 2-bromo-4’-cloroacetofenona (47 mg, 0,2 mmol) en acetona (2 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El precipitado que se formó se aisló por centrifugación y se disolvió en acetonitrilo (5 mL). K2CO3 (56 mg, 0,4 mmol) y se añadieron tamices moleculares y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. La filtración y evaporación dio un material crudo que se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con agua. El secado (MgSO4), la filtración y la evaporación dieron el intermediario 6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol, que que se usó sin ulterior purificación.
A este intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1 M (5 mL). La capa orgánica se recolectó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de
NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg). HRMS (ESI+) calc. para C12H9CIN2OS 264,0124, experimental 264,0133. Ejemplo 99 [6-(4-Bromofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol
Una solución de 2-amino-tiazol (20 mg, 0,2 mmol) y 2,4’-dibromoacetofenona (56 mg, 0,2 mmol) en acetona (2 mL) se calentó a reflujo durante 30 min. El precipitado que se formó se recolectó y se disolvió en agua caliente (1 mL). K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se recolectó y se concentró para dar el compuesto intermediario 6-(4-bromofenil)imidazo[2,1-b][I,3]tiazol.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol) seguido de formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. NaOH 1 M (5 mL) se añadió lentamente con agitación y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 mL). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 mg). HRMS (ESI+) calc. para Cl2H9BrN2OS 307,9619, experimental 307,9624.
Ejemplo 100
[6-(2,4-diclorofenil)imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-5-il]metanol
Una solución de 2-amino-tiazol (20 mg, 0,2 mmol) y 2-bromo-2’,4’-dicloroacetofenona (56 mg, 0,2 mmol) en acetona (2 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. El precipitado que se formó se aisló por centrifugación y luego se disolvió en agua caliente (1 mL). K2CO3 (56 mg, 0,4 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Las capas orgánicas se recolectaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto intermediario 6-(2,4diclorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol que se usó sin ulterior purificación.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. NaOH 1 M (5 mL) se añadió, tras lo cual el producto se precipitó. Después de centrifugación, el precipitado se recolectó, se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,3 mg). MS (ESI+) m/z 299, 301 [M+H]+.
Ejemplo 101
[6-(4-Bromofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol
Una solución de 2-amino-5-metiltiazol (23 mg, 0,2 mmol) y 2,4’-dibromoacetofenona (56 mg, 0,2 mmol) en acetona (2 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El precipitado que se formó se aisló por centrifugación y luego se disolvió en acetonitrilo seco (5 mL). K2CO3 (56 mg, 0,4 mmol) y se añadieron tamices moleculares y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. La filtración y la evaporación dieron un material crudo que se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con agua. El secado (MgSO4), la filtración y evaporación dieron el compuesto intermediario 6-(4bromofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol, que se usó sin ulterior purificación.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1 M (5 mL). La capa orgánica se recolectó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C 18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H11BrN2OS 321,9775, experimental 321,9784.
Ejemplo 102
[6-(2,4-Diclorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol
Una solución de 2-amino-5-metiltiazol (23 mg, 0,2 mmol) y 2-bromo-2’,4’dicloroacetofenona (53 mg, 0,2 mmol) en acetona (2 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El precipitado que se formó se aisló por centrifugación y luego se disolvió en acetonitrilo seco (5 mL). K2CO3 (56 mg, 0,4 mmol) y se añadieron tamices moleculares. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de la filtración y la evaporación, el material se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con agua. El secado (MgSO4), la filtración y la evaporación dieron el compuesto intermediario 6-(2,4diclorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol, que se usó sin ulterior purificación.
Al intermediario se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,16 mL, 2,0 mmol) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1 M (5 mL). La capa orgánica se recolectó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24 mg). HRMS (ESI+) calc. para C13H10Cl2N2OS 311,9891, experimental 311,9902.
Ejemplo 103
[2-Cloro-6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol
Una mezcla de 2-amino-5-clorotiazol (436 mg, 2,55 mmol) y 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (476 mg, 2,04 mmol) en etanol (6 mL) se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de enfriar, el producto se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto intermediario bromhidrato de 2-cloro-6-(4-clorofenil)imidazo[2,1b][1,3]tiazol en forma de un sólido blanquecino (325 mg).
El intermediario (316 mg, 0,90 mmol) se trató con formaldehído 12,3 M en agua (1,17 mL, 14 mmol) y acetato de sodio (0,74 g, 9 mmol) en ácido acético (5 mL) a 80 °C durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se secó al vacío. El material se disolvió en metanol (50 mL) y se trató con NaOH 1 M (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Agua se añadió y el precipitado que se formó se recolectó por filtración. El material crudo se trituró en metanol, se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (258 mg). HRMS (ESI+) calc. para C12H8Cl2N2OS 297,9734, experimental 297,9741.
Ejemplo 104
6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de metilo
Una solución de 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 7,8 mmol) y 2-bromo-4’cloroacetofenona (1,8 g, 7,8 mmol) en acetona (200 mL) se calentó a reflujo durante 72 h. El intermediario restante se filtró y el filtrado se
recolectó. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto intermediario 6-(4clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo (1,5 g).
Al intermediario (1,0 g, 3,4 mmol) se añadió acetato de sodio (1,4 g, 17 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (2,2 mL, 27 mmol) y ácido acético (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. El disolvente se
5 eliminó a presión reducida y el material crudo se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con NaOH 1 M (15 mL). La capa orgánica se recolectó y el disolvente removed a presión reducida para dar producto crudo (1,0 g). Una pequeña cantidad (15 mg) se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H11CIN2O3S 322,0179, experimental 322,0179.
10 Intermediario 4
6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído
Una solución de 2-aminotiazol-5-carboxaldehído (1,0 g, 7,8 mmol) y 2-bromo-4’cloroacetofenona (1,8 g, 7,8 mmol) en acetona (5 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó y el material crudo purificó por HPLC 15 preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto intermediario 6-(4clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído en forma de un sólido amarillo (176 mg).
Al intermediario se añadió acetato de sodio (0,2 g, 2,8 mmol), formaldehído 12,3 M en agua (0,4 mL, 4,5 mmol) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL) y se lavó con NaOH 2 M (10 mL). La capa
20 orgánica se recolectó y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título crudo (125 mg). Este material que se usó sin ulterior purificación. MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+.
Ejemplo 105
[6-(4-Clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2,5-diil]dimetanol
25 A una solución de 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído (intermediario 4; 10 mg, 34 μmol) en THF (1 mL) se añadió hidruro de litio y aluminio (3 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se neutralizó con adición de agua (0,1 mL). El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) -CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 mg). HRMS (ESI+) calc. para
30 C13H11CIN2O2S 294,0230, experimental 294,0235.
Ejemplo 106
1-[6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il]etanol
A 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído (intermediario 4; 14 mg, 46 μmol) se añadió
35 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción luego se neutralizó por adición de NH4Cl sat. ac. (2 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C14H13ClN2O2S 308,0386, experimental 308,0389.
40 Ejemplo 107 [6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il](ciclopropil)metanol
A 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbaldehído (intermediario 4; 14 mg, 46 μmol) se añadió
5 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en THF (1,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción luego se neutralizó por adición de NH4Cl sat. ac. (2 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 mg). HRMS (ESI+) calc. para C16H11SClN2O2S 334,0543, experimental 334,0545.
10 Ejemplo 108
2-[6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il]propan-2-ol
A 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 104; 20 mg, 62 µmol) se añadió 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (1,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
15 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutralizó por adición de NH4Cl sat. ac. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 mg). HRMS (ESI+) calc. para C15H15ClN2O2S 322,0543, experimental 322,0549.
Intermediario 5
20 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de sodio
A 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 104; 1,0 g, 3,1 mmol) en metanol (30 mL) se añadió NaOH 2 M (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. El metanol se eliminó a presión reducida y el resto de la capa acuosa se lavó con CH2Cl2. La cristalización del producto
25 de la capa acuosa dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (280 mg). MS (ESI+) m/z 309 [M+H]+.
Ejemplo 109
6-(4-Clorofenil)-N-etil-5-(hidroximetil)-N-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida
30 A una solución de 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1b][1,3]tiazol-2-carboxilato de sodio (intermediario 5; 15 mg, 45 µmol) en DMF (0,5 mL) se añadió N-etilmetilamina (5 mg, 90 μmol), TBTU (20 mg, 62 gmol) y trietilamina (19 µL, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se neutralizó por adición de agua (0,2 mL) y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM
de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg). MS (ESI+) m/z 350, 352 [M+H]+. Ejemplo 110 [6-(4-Clorofenil)-2-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol
A una solución de 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de sodio (intermediario 5; 15 mg, 45 µmol) en DMF (0,5 mL) se añadió morfolina (8 mg, 90 µmol), TBTU (20 mg, 62 µmol) y trietilamina (19 µL, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se neutralizó por adición de agua (0,2 mL) y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM
10 de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5 mg). MS (ESI+) m/z 378, 380 [M+H]+.
Ejemplo 111
{6-(4-Clorofenil)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}metanol
15 A una solución de 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1b][1,3]tiazol-2-carboxilato de sodio (intermediario 5; 15 mg, 45 µmol) en DMF (0,5 mL) se añadió N-metilpiperazina (9 mg, 90 µmol), TBTU (20 mg, 62 µmol) y trietilamina (19 µL, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se neutralizó por adición de agua (0,2 mL) y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2 mg). MS (ESI+)
20 m/z 391, 393 [M+H]+.
Ejemplo 112
6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)-N-propilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida
A una solución de 6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de sodio (intermediario 5; 15
25 mg, 45 μmol) en DMF (0,5 mL) se añadió propilamina (5 mg, 90 μmol), TBTU (20 mg, 62 μmol) y trietilamina (19 μL, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se neutralizó por adición de agua (0,2 mL) y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (Xterra C18, 50 mM de NH4HCO3 (pH 10) - CH3CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2 mg). MS (ESI+) m/z 350,352 [M+H]+.
30 Ensayos biológicos
Ensayos biológicos de los inhibidores de la enzima SSAO
Todos los ensayos primarios se realizaron a temperatura ambiente con SSAO humana purificada expresada en forma recombinante. La enzima se preparó esencialmente como se describe en Ohman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331). Además, se realizaron ensayos secundarios y de selectividad usando SSAO 35 preparada a partir de diversos tejidos o SSAO recombinante de rata purificada. La actividad enzimática se ensayó con bencilamina como sustrato mediante la medición de la producción de benzaldehído, usando el sustrato marcado
con 14C, o mediante la utilización de la producción de peróxido de hidrógeno en una reacción acoplada a peroxidasa de rábano picante (HRP). Brevemente, los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de 10 mM. Las mediciones de dosis-respuesta se ensayaron mediante la creación de diluciones seriadas 1:10 en DMSO para producir una curva de 7 puntos o la preparación de diluciones seriadas 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones superiores se ajustaron en función de la potencia de los
compuestos y la posterior dilución en tampón de reacción produjo una concentración final de DMSO ≤ 2%.
Detección de peróxido de hidrógeno:
En una reacción acoplada a peroxidasa de rábano picante (HRP), la oxidación de peróxido de hidrógeno de 10acetil-3,7-dihidroxifenoxazina produjo resorufina, que es un compuesto altamente fluorescente (Zhout y Panchuk-Voloshina Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174.; kit de ensayo Amplex® Red de peróxido de hidrógeno/peroxidasa, Invitrogen A22188). La enzima y los compuestos en fosfato de sodio 50 mM, pH 7,4 se ajustaron para preincubar en placas de microtitulación de parte inferior plana durante aproximadamente 15 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de una mezcla de HRP, bencilamina y reactivo Amplex. La concentración de bencilamina se fijó a una concentración que corresponde a la constante de Michaelis, determinada según procedimientos estándar. La intensidad de fluorescencia se midió a continuación en varios puntos de tiempo durante 1-2 horas, excitación a 544 nm y lectura de la emisión a 590 nm. Para el ensayo de SSAO humana, las concentraciones finales de los reactivos en las cavidades de ensayo fueron: enzima SSAO 1,0 μg/ml, bencilamina 100 μM, reactivo Amplex 20 μM, HRP 0,1 U/ml y variadas concentraciones del compuesto de ensayo. La inhibición
se midió como % de disminución de la señal en comparación con un control sin inhibidor (DMSO diluido solo). La señal de base de una muestra que no contiene enzima SSAO se sustrajo de todos los puntos de datos. Los datos se ajustaron a un modelo logístico de cuatro parámetros y los valores de IC50 se calcularon utilizando el programa GraphPad Prism 4 o programas XLfit 4.
Detección de aldehído:
La actividad SSAO se analizó mediante bencilamina marcada con 14C y se analizó mediante la medición de benzaldehído radiactivo. En una Optiplate de 96 cavidades blanca (Packard), se preincubaron 20 μl de compuesto de prueba diluido a temperatura ambiente con 20 μl de enzima SSAO durante 15 minutos aproximadamente con agitación continua. Todas las diluciones se prepararon con PBS. La reacción se inició mediante la adición de 20 μl
de la solución de sustrato de bencilamina que contiene clorhidrato de [7-14C]bencilamina (CFA589, GE Healthcare). La placa se incubó durante 1 hora como anteriormente después de lo cual la reacción se detuvo mediante la acidificación (10 μl de HCl 1 M). Luego se añadieron 90 μl de solución Micro Scint-E (Perkin-Elmer) a cada cavidad y la placa se mezcló continuamente durante 15 minutos. La separación de fases se produjo en forma instantánea y la actividad se leyó en un contador de centelleo TopCount (Perkin-Elmer). En la cavidad de reacción final, la
concentración de SSAO humana recombinante era de 10 μg/ml. Con el fin de optimizar la sensibilidad, la
concentración de sustrato se redujo en comparación con el ensayo acoplado de HRP con el fin de obtener una mayor fracción de producto radiactivo. En el ensayo de SSAO humana, la concentración de bencilamina fue de 40
μg (0,2 μCI /ml. Los datos se analizaron como anteriormente.
Los compuestos ejemplificados de la invención generalmente tenían un valor de IC50 de 1-1000 nM. Los valores de IC50 obtenidos para los compuestos representativos se muestran en la siguiente tabla:
Compuesto
IC50 (nM)
Ejemplo 23
88
Ejemplo 62
155
Ejemplo 81
248
Ejemplo 106
89

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I),
    o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido de este farmacéuticamente aceptable, en donde:
    E es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros;
    A es alquileno C1–3, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1–3;
    cada R1 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, -alquilen C0–4-OR3, -alquileno C0–4-SR3, alquilen C0–4-NR4AR4B, N(R5)-alquilen C2–4-NR4AR4B,-C(O)R3, C(O)OR3, -C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)S(O)2R5, -S(O)2NR4AR4B y -S(O)2R6, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o dos sustituyentes vecinos R1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    cada R2 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6(hidroxi)alquilo C1-4, heterociclil-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6carbonilo, heterociclilcarbonilo, benzoílo, heteroarilcarbonilo, -alquilen C0-4-OR3, -alquilen C0–4-SR3, -alquilen C0-4-NR7AR7B, -alquilen C0-4-C(O)R6, alquilen C0-4-C(O)OR3, -alquilen C0-4-C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)R6, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)OR6, -alquilen C0-4-N(R5)S(O)2R6, -alquilen C0-4-S(O)2NR7AR7B, -alquilen C0-4-S(O)2R6, amidino y guanidino, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C14, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C(O)NR8AR8B;
    cada R3 se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–6;
    cada R4A y R4B se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y – alquilen C1-4-NR8AR8B;
    o de modo independiente R4A y R4B junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    cada R5 se selecciona de modo independiente de hidrógeno y alquilo C1-4;
    cada R6 se selecciona de modo independiente de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–6;
    cada R7A y R7B se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, fenil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4 y heterociclil-alquilo C1-4, y donde cualquier residuo de anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o de modo independiente R7A y R7B, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre o oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, -S(O)2NR8AR8B y -C(O)NR8AR8B;
    cada R8A y R8B se selecciona de modo independiente de hidrógeno y -alquilo C1-4; m es 1, 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 ó 2;
    con la condición de que el compuesto no sea seleccionado del grupo que consiste en:
    •
    4-[3-(hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-benzonitrilo;
    •
    2-(4-etilfenil)-6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(2-nitrofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(3,4-dimetilfenil)-6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    6-cloro-2-(4-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(2-cloro-4-metoxifenil)-6-(1-etilpropil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(4-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-propanol;
    •
    2-(4-metilfenil)-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    7-metil-2-(2-naftalenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(4-metilfenil)-6-nitro-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-[1,1’-bifenil]-4-il-7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    6-metil-2-[4-(trifluorometil)–fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(4-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-etanol;
    •
    6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    4-[3-(hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-benzoato de etilo;
    •
    2-[4-(metilsulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    2-(4-clorofenil)-6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    6-metil-2-(4-nitrofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol;
    •
    6-cloro-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-metanol;
    •
    3-(dietilamino)-2-metil-6-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-metanol;
    •
    6-(4-clorofenil)-2,3-difenil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-metanol;
    •
    6-(4-bromofenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
    •
    6-(4-clorofenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
    •
    6-(4-clorofenil)-2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
    •
    6-(4-metilfenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
    •
    6-[1,1’-bifenil]-4-il-imidazo[2,1-b]tiazol-5-metanol;
    •
    6-(4-bromofenil)-2-(2-furanil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-metanol;
    •
    6-(4-bromofenil)-2-(2-tienil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-metanol; y
    •
    6-(4-bromofenil)-2-ciclohexil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-metanol.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo heteroaromático E se selecciona de:
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde A es -CH2-.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona de modo independiente de halógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona de modo independiente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4alcoxicarbonilo y -C(O)NR7AR7B.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
    •
    [2-(4-Metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [7-Metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(2-Clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(2,4-Diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(3,4-Diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Metil-2-(2-naftil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(3-Metoxifenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    4-[3-(Hidroximetil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo;
    •
    [6-Metil-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Yodofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(2-Clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    (2-(4-[(2-Aminoetil)amino]fenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol;
    •
    1-[2-(4-Clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]etanol;
    •
    [2-(2,4-Diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(3-Metoxifenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Clorofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [7-Cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [7-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [7-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Clorofenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    (6-Bromo-2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-Cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6,8-Dicloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    2-(4-Bromofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo;
    •
    2-(4-bromofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo;
    •
    2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo;
    •
    [2-(4-Bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,7-diil]dimetanol;
    •
    [2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-diil]dimetanol;
    •
    [2-(4-Clorofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Bromofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    {2-(4-Clorofenil)-6-[(4-metoxipiperidin-1-il)carbonil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanol;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(2-metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    [2-(4-Clorofenil)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    {2-(4-Clorofenil)-6-[(4-metilpiperazin-I-il)carbonil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanol;
    •
    2-(4-Clorofenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(piridin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(3-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    (1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil)piperidin-4-il)metanol;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)-N-(2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}piperidin-4-ol;
    •
    (3R)-1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil)pirrolidin-3-ol;
    •
    1-{[2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}pirrolidin-3-ol;
    •
    1-([2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]carbonil}azetidin-3-ol;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida;
    •
    3-(Hidroximetil)-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(4-Fluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(2,4-Difluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    2-(3,4-Difluorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida;
    •
    [6-amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    N-[2-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]acetamida;
    •
    [6-amino-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metanol;
    •
    [6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    {6-Bromo-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(2,4-diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3 il]metanol;
    •
    [2-(1-Benzofuran-5-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Bromo-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-amino-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-Amino-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [6-(Azetidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]metanol;
    •
    [2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metanol;
    •
    [2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metanol;
    •
    [6-(4-fluorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]oxazol-5-il]metanol;
    •
    [6-(2,4-diclorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
    •
    [6-(4-Bromofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
    •
    [6-(2,4-Diclorofenil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
    •
    [2-Cloro-6-(4-clorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
    •
    6-(4-clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de metilo;
    •
    [6-(4-Clorofeni))imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2,5-diil]dimetanol;
    •
    1-[6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il]etanol;
    •
    [6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il](ciclopropil)metanol;
    •
    2-[6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-il]propan-2-ol;
    •
    6-(4-Clorofenil)-N-etil-5-(hidroximetil)-N-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida;
    •
    [6-(4-Clorofenil)-2-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il]metanol;
    •
    {6-(4-Clorofenil)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]imidazo[2,1b][1,3]tiazol-5-il}metanol; y
    •
    6-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)-N-propilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida.
  7. 7.
    Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en terapia.
  9. 9.
    Un compuesto de la fórmula (I)
    o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico o N-óxido de este farmacéuticamente aceptable, en donde:
    E es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros;
    A es alquileno C1–3, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1–3;
    cada R1 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, -alquilen C0–4-OR3, -alquileno C0–4-SR3, alquilen C0–4-NR4AR4B, N(R5)-alquilen C2–4-NR4AR4B,-C(O)R3, C(O)OR3, -C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)R6, -N(R5)C(O)NR4AR4B, -N(R5)C(O)OR6, -N(R5)S(O)2R6, -S(O)2NR4AR4B y -S(O)2R6, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o dos sustituyentes vecinos R1, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    cada R2 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, cicloalquilo C3–6, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6(hidroxi)alquilo C1-4, heterociclil-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6carbonilo, heterociclilcarbonilo, benzoílo, heteroarilcarbonilo, -alquilen C0-4-OR3, -alquilen C0–4-SR3, -alquilen C0-4-NR7AR7B, -alquilen C0-4-C(O)R6, alquilen C0-4-C(O)OR3, -alquilen C0-4-C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)R6, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)NR7AR7B, -alquilen C0-4-N(R5)C(O)OR6, -alquilen C0-4-N(R5)S(O)2R6, -alquilen C0-4-S(O)2NR7AR7B, -alquilen C0-4-S(O)2R6, amidino y guanidino, y donde cualquier residuo anular está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C(O)NR8AR8B;
    cada R3 se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–6;
    cada R4A y R4B se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y – alquilen C1-4-NR8AR8B;
    o de modo independiente R4A y R4B junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    cada R5 se selecciona de modo independiente de hidrógeno y alquilo C1-4;
    cada R6 se selecciona de modo independiente de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–6;
    cada R7A y R7B se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 , cicloalquilo C3–6, fenil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, cicloalquil C3–6-alquilo C1-4 y heterociclil-alquilo C1-4, y donde cualquier residuo de anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o de modo independiente R7A y R7B, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre o oxígeno, y tal anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, -S(O)2NR8AR8B y -C(O)NR8AR8B;
    cada R8A y R8B se selecciona de modo independiente de hidrógeno y -alquilo C1-4;
    m es 1, 2, 3 ó 4; y
    n es 0, 1 ó 2,
    para usar en el tratamiento o la prevención de inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmune o un trastorno autoinmune.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la inflamación o enfermedad inflamatoria o trastorno inmune o autoinmune es artritis (incluyendo artritis reumatoidea, artritis reumatoidea juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, una afección asociada con la inflamación del intestino (incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome de intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, una enfermedad inflamatoria pulmonar (incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el síndrome de dificultad respiratoria aguda), una enfermedad fibrótica (incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica (esclerodermia)), una enfermedad inflamatoria de la piel (incluyendo dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, una afección inflamatoria y/o autoinmune del hígado (incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o sus complicaciones, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, una enfermedad isquémica (incluyendo accidente cerebrovascular y lesión por isquemia-reperfusión), o el infarto de miocardio y/o sus complicaciones.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad inflamatoria es vasculitis.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2376490T3 (da) * 2008-12-04 2013-04-15 Proximagen Ltd Imidazopyridinforbindelser
UA112154C2 (uk) 2009-09-08 2016-08-10 Біоті Терапіс Корп. Застосування повністю людського анти-vap-1-антитіла для лікування фіброзних станів
CN110483499A (zh) * 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
PL2610255T3 (pl) * 2010-08-25 2016-08-31 Neopharm Co Ltd Związki 1H-benzo[d]imidazol-5-ilowe i kompozycja do leczenia chorób zapalnych
US8793982B2 (en) * 2010-09-30 2014-08-05 Electro-Motive Diesel Inc. Control system for a two-stroke locomotive diesel engine having an exhaust aftertreatment system
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
WO2013037411A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Proximagen Limited New enzyme inhibitor compounds
LT2925757T (lt) 2012-11-19 2017-12-27 Novartis Ag Junginiai ir kompozicijos, skirti parazitinių ligų gydymui
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
GB201304527D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
CA2915163A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
SG11201606689VA (en) 2014-02-13 2016-09-29 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
BR112016018555B1 (pt) 2014-02-13 2024-01-23 Incyte Holdings Corporation Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201416446D0 (en) 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
GB201416444D0 (en) 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
US10329255B2 (en) 2015-08-12 2019-06-25 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor
PE20181352A1 (es) 2015-09-17 2018-08-22 Marvin J Miller Compuestos heterociclicos que contienen bencilamina y composiciones utiles contra infeccion por micobacterias
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
JP2019502672A (ja) 2015-12-07 2019-01-31 ベネボレンタイ ケンブリッジ リミティド 疼痛の治療のためのｖａｐ−１阻害剤
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AU2017252328B2 (en) 2016-04-22 2023-02-23 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109890819B (zh) 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
LT3558990T (lt) 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
US11701345B2 (en) * 2017-06-19 2023-07-18 University Of Maryland, Baltimore Car activator agents for cyclophosphamide-based treatments of cancer
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
MX2020012045A (es) 2018-05-11 2021-03-29 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US20220274980A1 (en) * 2019-07-30 2022-09-01 The Scripps Research Institute Pharmacological inhibitors of the enl yeats domain
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099071A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN114989177B (zh) * 2022-07-11 2023-01-24 江西瑞威尔生物科技有限公司 一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2593181B1 (fr) * 1986-01-22 1988-04-01 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2654933B1 (fr) * 1989-11-30 1994-06-10 Synthelabo Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de medicaments anesthesiques.
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
US6982286B2 (en) 2001-07-12 2006-01-03 Biotie Therapies Corp. Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases
US20050096360A1 (en) 2003-08-08 2005-05-05 Salter-Cid Luisa M. Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
EP1814880B1 (en) * 2004-11-11 2009-01-28 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds, compositions, uses and methods related thereto
EP2308870A3 (en) * 2005-06-01 2011-10-19 UCB Pharma S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses
WO2007019344A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds
US20090281120A1 (en) * 2005-12-12 2009-11-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Bicyclic heterocyclic compound
US20070293548A1 (en) 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
DK2376490T3 (da) * 2008-12-04 2013-04-15 Proximagen Ltd Imidazopyridinforbindelser

Also Published As

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