ES2744548T3 - Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina - Google Patents

Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina Download PDF

Info

Publication number
ES2744548T3
ES2744548T3 ES15770605T ES15770605T ES2744548T3 ES 2744548 T3 ES2744548 T3 ES 2744548T3 ES 15770605 T ES15770605 T ES 15770605T ES 15770605 T ES15770605 T ES 15770605T ES 2744548 T3 ES2744548 T3 ES 2744548T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
nr6c
nr4ar4b
cyano
halo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15770605T
Other languages
English (en)
Inventor
Lee Patient
Iain Simpson
Edward Savory
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Proximagen LLC
Original Assignee
Proximagen LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Proximagen LLC filed Critical Proximagen LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2744548T3 publication Critical patent/ES2744548T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo:**Fórmula** en donde: Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4 o -alcoxilo C1-4; Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1- 4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, o -NH-halo-alquilo C1-4; R1 es un anillo de fenilo, o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y - NR6S(O)2R5; en donde R4A, R4B R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4, o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo-C1-4, halo-alcoxilo C1-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4; R7A y R7B son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; y en donde el grupo -WVR3 se selecciona de cualquiera de los grupos (i) - (iv): (i) W es un sistema de anillo heteroarilo [6,5], [5,6] o [6,6] que comprende un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros fusionado a un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, estando el sistema de anillo condensado opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y V es un enlace directo, y R3 es hidrógeno; (ii) W es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1- 4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, - SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y V es -NR6-, y R3 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo y NR7AR7B; (iii) W es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, - NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, V es un enlace directo, y R3 es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, - NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y - NR6S(O)2R5; (iv) W es un enlace directo, V es un grupo seleccionado de **-(C=O)-(CH2)n-, -CONR6-(CH2)n-, **-NR6C(O)-(CH2)n-, **- NR6C(O)O-(CH2)n- en donde el enlace marcado ** está conectado al resto de la molécula, o alquileno-C1-4, en donde uno cualquiera de los grupos -(CH2)-, incluyendo el grupo alquileno C1-4, el grupo está opcionalmente sustituido con halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno C1-4 puede reemplazarse con -O- o - N(R6)-, y n es 0, 1, 2, 3 o 4 R3 se selecciona de: un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 y NR7AR7B; o un anillo heterocíclico o cicloalquilo de 3-7 miembros, un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, - C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5; siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la actividad SSAO. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento o prevención de afecciones médicas en donde la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa, tal como en las enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes y la inhibición del crecimiento tumoral.
Antecedentes de la técnica
La actividad de la amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) es una actividad enzimática expresada por la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1) o amino oxidasa, que contiene cobre 3 (AOC3), que pertenece a la familia de enzimas amino oxidasa que contienen cobre (EC.1.4.3.6). Por lo tanto, los inhibidores de la enzima SSAO también pueden modular las funciones biológicas de la proteína VAP-1. Los miembros de esta familia enzimática son sensibles a la inhibición por semicarbazidas y utilizan el ión cúprico y el cofactor de topa quinona (TPQ) derivado de proteínas en la desaminación oxidativa de aminas primarias a aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco según la siguiente reacción:
R-CH2-NH2 O2 ^ R-CHO H2O2 NH3
Los sustratos conocidos para la SSAO humana incluyen metilaminas y aminoacetonas endógenas, así como algunas aminas xenobióticas tales como la bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315]. En analogía con otras aminas oxidasas que contienen cobre, el análisis de la secuencia de ADN y la determinación de la estructura sugieren que la SSAO humana unida al tejido es una glucoproteína homodimérica que consta de dos subunidades de 90-100 kDa ancladas a la membrana plasmática por un solo dominio N-terminal que abarca la membrana [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61 (Pt 11), 1550-1562].
Se ha encontrado actividad SSAO en una variedad de tejidos, incluyendo tejido de músculo liso vascular y no vascular, endotelio y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos y Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles y Pino, J. Neural. Transm. Supl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953­ 1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi y Jalkanen, Trends. Immunol. 2001, 22, 211­ 216]. Además, la proteína SSAO se encuentra en el plasma sanguíneo y esta forma soluble parece tener propiedades similares a la forma unida a los tejidos [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Recientemente se ha mostrado que la SSAO humana y de roedor circulante se origina de la forma unida a los tejidos [Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47 (3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95 (1), 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO plasma/suero también está codificada por un gen separado llamado AOC4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114 (6), 757-762].
El papel fisiológico preciso de esta abundante enzima aún no se ha determinado completamente, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y regulación celular. Por ejemplo, hallazgos recientes sugieren que SSAO juega un papel en la captación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] y la diferenciación de los adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]. Además, se ha mostrado que SSAO está involucrada en procesos inflamatorios donde actúa como una proteína de adhesión para los leucocitos [Salmi y Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi y Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (editor), 2007, páginas 237-251], y también podrían desempeñar un papel en el desarrollo y mantenimiento de la matriz de tejido conectivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2 (2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5), 1921-1928]. Además, recientemente se ha descubierto un vínculo entre la SSAO y la angiogénesis [Noda et al., fASe B J. 2008, 22 (8), 2928-2935], y en base a este vínculo se espera que los inhibidores de SSAO tengan un efecto antiangiogénico.
Varios estudios en seres humanos han demostrado que la actividad de SSAO en el plasma sanguíneo está elevada en condiciones tales como la insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer e inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387­ 391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 193-199; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11 (10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315; del Mar Hernández et al., Neurosci. Lett. 2005, 384 (1-2), 183-187]. Los mecanismos subyacentes a estas alteraciones de la actividad enzimática no están claros. Se ha sugerido que aldehídos reactivos y el peróxido de hidrógeno producidos por las amino oxidasas endógenas contribuyen a la progresión de enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34 (2), 194-204]. Además, la actividad enzimática de SSAO está involucrada en el proceso de extravasación de leucocitos en lugares de inflamación donde se ha demostrado que SSAO se expresa fuertemente en el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14 (3), 265-276; Salmi y Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (editor), 2007, páginas 237­ 251]. Por consiguiente, se ha sugerido que la inhibición de SSAO tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y en enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14 (3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2), 553-562].
El documento de patente internacional WO2007146188 enseña que el bloqueo de la actividad de SSAO inhibe el reclutamiento de leucocitos, reduce la respuesta inflamatoria y se espera que sea beneficioso en la prevención y el tratamiento de las convulsiones, por ejemplo, en la epilepsia.
O'Rourke et al. (J Neural Transm. 2007; 114(6):845-9) examinaron el potencial de los inhibidores de SSAO en enfermedades neurológicas, habiendo demostrado previamente la eficacia de la inhibición de SSAO en un modelo de accidente cerebrovascular en ratas. Un inhibidor de SSAO se prueba en la encefalomielitis autoinmune experimental recurrente-remitente (EAE), un modelo de ratón que comparte muchas características con la esclerosis múltiple humana. Los datos demuestran el beneficio clínico potencial de la terapia anti-SSAO de molécula pequeña en este modelo y, por lo tanto, en el tratamiento de la esclerosis múltiple humana.
Los animales nockout de SSAO son fenotípicamente manifiestamente normales, pero exhiben una disminución marcada en las respuestas inflamatorias provocadas en respuesta a varios estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22 (1), 105-115]. Además, el antagonismo de su función en animales de tipo silvestre en múltiples modelos animales de enfermedades humanas (por ejemplo, la inflamación de la pata inducida por carragenina, colitis inducida por oxazolona, inflamación pulmonar inducida por lipopolisacáridos, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxinas) con el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas ha demostrado ser protector para disminuir la infiltración de leucocitos, reducir la gravedad del fenotipo de la enfermedad y reducir los niveles de citocinas y quimiocinas inflamatorias [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35 (11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi y Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (editor), 2007, páginas 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22 (8), 2928-2935]. Esta protección antiinflamatoria parece ofrecerse en una amplia gama de modelos inflamatorios, todos con mecanismos causales independientes, en lugar de limitarse a una enfermedad o modelo de enfermedad en particular. Esto sugeriría que SSAO puede ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, es probable que los inhibidores de SSAO sean fármacos antiinflamatorios efectivos en una amplia gama de enfermedades humanas. VAP-1 se ha implicado también en la progresión y el mantenimiento de enfermedades fibróticas, incluidas las del hígado y los pulmones. Weston y Adams (J Neural Transm. 2011, 118 (7), 1055-64) han resumido los datos experimentales que implican a VAP-1 en la fibrosis hepática, y Weston et al. (EASL Poster 2010) informaron de que el bloqueo de VAP-1 aceleró la resolución de la fibrosis inducida por tetracloruro de carbono. Además, VAP-1 se ha implicado en la inflamación del pulmón (por ejemplo, Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495) lo que sugiere que los bloqueadores de VAP-1 reducirían la inflamación pulmonar y, por lo tanto, serían beneficiosos para el tratamiento de la fibrosis cística mediante el tratamiento de ambos aspectos, pro-fibróticos y pro-inflamatorios de la enfermedad.
SSAO (VAP-1) está regulada en aumento en el cáncer gástrico y se ha identificado en la vasculatura tumoral del melanoma humano, hepatoma y tumores de cabeza y cuello (Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre'nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40. Un informe (Marttila-lchihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173.) ha demostrado que en los ratones con VAP-1 enzimáticamente inactivo los melanomas crecen más lentamente, y que tienen el número y diámetro de vasos sanguíneos tumorales reducidos. El crecimiento reducido de estos tumores también se reflejó en la infiltración reducida (en un 60-70%) de las células supresoras mieloides. Alentadoramente, la deficiencia de VAP-1 no tuvo efecto sobre la formación de vasos o linfa en el tejido normal.
Se han descrito previamente moléculas pequeñas de diferentes clases estructurales como inhibidores de SSAO, por ejemplo en el documento de patente internacional WO 02/38153 (derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina), en el documento de patente internacional WO 03/006003 (derivados de 2-indanilhidrazina), en el documento de patente internacional WO 2005/014530 (compuestos de alilhidrazina e hidroxilamina (aminooxi)) y en el documento de patente internacional WO 2007/120528 (compuestos de alilamino). Inhibidores adicionales de SSAO se describen en el documento de patente internacional WO2013/037411 y el documento de patente internacional WO2013/038189.
La solicitud de patente PCT/US2012/066153 (publicada como documento de patente internacional WO2013/078254) divulga compuestos aparentemente útiles como inhibidores de las proteínas quinasas de serina/treonina. Los compuestos descritos en ese documento tienen un sistema de anillo heteroarilo bicíclico sustituido con un sustituyente fenilciclobutanoamina.
La invención descrita aquí se refiere a una nueva clase de inhibidores de SSAO con características biológicas, farmacológicas y farmacocinéticas que los hacen adecuados para su uso como agentes profilácticos o terapéuticos en una amplia gama de enfermedades inflamatorias humanas y trastornos inmunes. Esta capacidad terapéutica está diseñada para bloquear la acción de la enzima SSAO, reduciendo los niveles de productos enzimáticos proinflamatorios (aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco) al tiempo que disminuye la capacidad adhesiva de las células inmunes y, en consecuencia, su activación y extravasación final. Las enfermedades en las que se espera que dicha actividad sea terapéuticamente beneficiosa incluyen todas las enfermedades en las que las células inmunes desempeñan un papel destacado en el inicio, mantenimiento o resolución de la patología, tal como la esclerosis múltiple, la artritis y la vasculitis.
Nuestra Solicitud de Patente Internacional en tramitación PCT/GB2014/050765 está relacionada con inhibidores de SSAO de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en donde:
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4, o -alcoxilo C1-4;
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo Ci-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, o -NH-halo-alquilo C1-4;
R1 es un anillo de fenilo, o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1.4, un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4, o
R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4;
X se selecciona de -N= o -C (R2)=;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1.4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
W es un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
r 7A y R7B son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1.4.
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, o alquileno C1-4, en donde el grupo alquileno C1.4 está opcionalmente sustituido con halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno C1-4 puede reemplazarse con -O- o -N(R6)-;
R3 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C1-4, -alquilo C1-4--alcoxilo C1-4 o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, o un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
Siempre que los grupos -WVR3 y/o R1 no sean:
Figure imgf000005_0001
en donde
n es 0 , 1 o 2 ;
R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C i-6, (C=O)-alquilo C i-6 y -(C=O)OC(CHs)s; y
R'" es H, OH o alquilo C1-6.
Nuestra Solicitud de Patente Internacional en tramitación PCT/GB2014/050765 también se refiere a inhibidores de
SSAO de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido de los mismos:
Figure imgf000005_0002
En donde:
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4 o -alcoxilo C1-4;
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, o -NH-halo-alquilo C1-4;
R1 es un anillo de fenilo, o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo
C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4, o
R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo-C1-4, halo-alcoxilo C1-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4;
X se selecciona de -N= o -C(R2)=;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
W es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo
C1-4, -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O SO2NR7AR7B y -NR6S(O)2R5;
R7A y R7B son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4.
V se selecciona de un enlace, -O-, -N(R6)-, -(C = O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, o alquileno C1-4, en donde el grupo alquileno
C1-4 está opcionalmente sustituido con halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno
C1-4 puede reemplazarse por -O- o -N(R6)-;
R3 es hidrógeno, o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, o un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros (opcionalmente seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5 En una realización del compuesto como se define en la fórmula (la), R3 es un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) a continuación son inhibidores de SSAO. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa, tales como la inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes e inhibición del crecimiento tumoral.
La presente invención pone a disposición un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo:
Figure imgf000006_0001
en donde:
V se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4, o alcoxi-alquilo C1-4;
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo Ci-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, o -NH-halo-alquilo C1-4;
R1 es un anillo de fenilo, o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1.4, o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, -C0 NH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1.4;
R7A y R7B son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1.4; y en donde
el grupo -WVR3 se selecciona de cualquiera de los grupos (i) -(iv):
(i) W es un sistema de anillo heteroarilo [6,5], [5,6] o [6 ,6 ] que comprende un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros fusionado a un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, el sistema de anillo condensado está opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y
V es un enlace directo, y
R3 es hidrógeno;
(ii) W es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y
V es -NR6-, y
R3 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo y NR7AR7B;
(iii) W es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4By -NR6S(O)2R5,
V es un enlace directo, y
R3 es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
(iv) W es un enlace directo, V es un grupo seleccionado de -(C=O)-(CH2)n-, -CONR6-(CH2)n-, -NR6C(O)-(CH2)n-, -NR6C(O)O-(CH2)n-, o -alquileno C1-4, en donde el grupo alquileno C1.4 y/o el grupo (CH2)n está opcionalmente sustituido con halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno C1-4 puede reemplazarse con -O-o -N(R6)-, y
n es 0, 1,2, 3 o 4
R3 se selecciona de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 y NR7AR7B; o un anillo heterocíclico o cicloalquilo de 3-7 miembros, un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1.4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4By -NR6S(O)2R5.
Siempre que el compuesto no sea 2-(2,3-dihidro-1,3-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fenil 3H-imidazo[4,5-c]piridina con el número de registro de CAS 340159-15-1 como se describe al final de la reivindicación 1 e incorporado en la base de datos del registro del Chemical Abstract Service (Columbus, Ohio) el 08.06.2001.
Definiciones
Las siguientes definiciones se aplicarán en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se exprese o indique lo contrario.
El término "alquilo C1-6" denota un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para partes del intervalo de alquilo C1-6, se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como alquilo C1-5, alquilo C1-4, alquilo C2-4, alquilo C2-3 y alquilo C3-4. Los ejemplos de dicho alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, n- pentilo y n-hexilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquilo C3-7" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho cicloalquilo C3-7 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo. Para partes del intervalo "cicloalquilo C3-7" se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C4-7, cicloalquilo C4-6, cicloalquilo C4-5, cicloalquilo C5-7, cicloalquilo C5-6 y cicloalquilo C6-7.
El término "alcoxilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Para partes del intervalo alcoxilo C1-4, se contemplan todos los subgrupos de los mismos, tales como alcoxilo C1-3, alcoxilo C1-2, alcoxilo C2-4, alcoxilo C2-3 y alcoxilo C3-4. Los ejemplos de dicho alcoxilo C1-4 incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y ferc-butoxi.
El término "halo-alcoxilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno y tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con un halógeno tal como flúor o cloro.
Para partes del intervalo alcoxilo C1-4, se contemplan todos sus subgrupos. Los ejemplos de dicho alcoxilo C1-4 incluyen trifluorometoxilo.
El término "hidroxi-alquilo C1-4" denota un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con OH. Los ejemplos de dicho hidroxi-alquilo C1-4 incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 2,3-dihidroxipropilo.
El término "halo-alquilo C1-4" denota un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con halógeno. Los ejemplos de dicho halo-alquilo C1-4 incluyen fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y 2-fluoroetilo.
El término "ciano-alquilo C1-4" denota un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados con ciano. Los ejemplos de dicho ciano-alquilo C1-4 incluyen cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo.
Los términos "heteroarilo" y "anillo heteroaromático" denotan un anillo heteroaromático monocíclico que comprende de 5 a 6 átomos en el anillo en el que uno o más de los átomos del anillo son distintos al carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen el furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo y tiadiazolilo.
Los términos "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" denotan un sistema de anillo monocíclico no aromático, totalmente saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente totalmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, especialmente 5 o 6 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo son distintos al carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen grupos piperidinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, azepanilo, piperazinilo, oxo-piperazinilo, diazepinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y dihidropirrolilo.
El término "alquilo heterocíclico C1-4" se refiere a un anillo heterocíclico que está directamente unido a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado a través de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Los ejemplos de dicho alquilo heterocíclico C1-4 incluyen piperidin-4-il-metilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-il-metilo y piperazin-4-il-metilo. La parte de alquilo C1-4, que incluye metileno, etileno, propileno o butileno, está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, metoxilo o hidroxilo.
El término "alquileno C1-4" denota una cadena de hidrocarburo saturado divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. La cadena alquileno C1-4 puede estar unida al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de dos carbonos dentro de la cadena. Ejemplos de radicales alquileno C1.4 incluyen el metileno [-CH2-], 1,2-etileno [-CH2-CH2-], 1,1-etileno [-CH(CHa)-], 1,2-propileno [-CH2-CH(CHa)-] y 1,3-propileno [-CH2-CH2-CH2-]. Cuando se hace referencia a un radical "alquileno C1-4", se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como alquileno C1-2, alquileno C2-3 o alquileno C3-4.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro, lo más preferiblemente flúor.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Ciano " se refiere al radical -CN.
"Oxo" se refiere al grupo carbonilo =O.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede, pero no necesariamente, ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre.
"Farmacéuticamente aceptable" significa ser útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es indeseable ni biológicamente ni de otra manera e incluye ser útil tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano.
"Tratamiento" tal como se usa en este documento incluye la profilaxis del trastorno o afección nombrados, o la mejora o eliminación del trastorno una vez que se ha establecido.
"Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto).
"Profármacos" se refiere a compuestos que pueden convertirse en condiciones fisiológicas o por solvolisis a un compuesto biológicamente activo de la invención. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El compuesto profármaco generalmente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase Silverman, RB, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a edición, Elsevier Academic Press (2004), páginas 498-549) Los profármacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales, tales como grupos hidroxilo, amino o mercapto, presentes en un compuesto de la invención de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en manipulación rutinaria o in vivo al compuesto original de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, el acetato, formiato y derivados de succinato de grupos hidroxi funcionales o derivados de fenil carbamato de grupos funcionales amino.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado también abarcará todas las sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y formas de profármacos de los mismos. Además, una fórmula o nombre químico dado abarcará todas sus formas tautómeras y estereoisómeras. Los tautómeros incluyen las formas enol y ceto. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los enantiómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas racémicas (iguales) o mezclas desiguales de dos enantiómeros. Los diastereómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas de diastereómeros. Los diastereómeros también incluyen isómeros geométricos, que pueden estar presentes en sus formas cis o trans puras o como mezclas de ellos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse como tales o, cuando sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición de ácido o base) de los mismos. Las sales de adición farmacológicamente aceptables mencionadas a continuación están destinadas a comprender las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos puedan formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ejemplos de ácidos incluyen ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal de adición de base ejemplares son las sales de sodio, potasio, calcio y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, el amoníaco, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina. El término sal de adición como se usa en este documento también comprende los solvatos que los compuestos y sales de los mismos pueden formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El grupo Y
En una realización, Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C ^ ta l como -NH-metilo, -NH-etilo, o -NH-isopropilo, -NH-halo-alquilo C1-4 tal como -NH-trifluorometilo, o -alcoxilo C1-4 tal como metoxi. En una realización, Y es hidrógeno.
El grupo Z
En una realización, Z es hidrógeno, halógeno tal como flúor o cloro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo C1-4 tal como trifluorometilo, alcoxilo C1-4 tal como metoxilo, halo-alcoxilo C1-4 tal como trifluorometoxilo, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4 tal como -NH-metilo, -NH-etilo, o -NH-isopropilo, o -NH-halo-alquilo C1-4. En una realización, Z es hidrógeno.
El grupo R1
En una realización, R1 es un anillo de fenilo, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como flúor o cloro, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo C1-4, tal como trifluorometilo, ciano-alquilo C1-4 tal como metil-ciano, -Or 5, tal como metoxilo o trifluorometoxilo, -NR4AR4Btal como -NH2, -NH-metilo, -NH-isopropilo, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5 tal como -COCH3, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5 En una realización, R1 es fenilo, piridilo, pirrol, furano, imidazol o tiofeno opcionalmente sustituidos. En una realización, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-4, preferiblemente el halógeno es flúor o cloro, y el grupo alquilo C1-4 es metilo.
En una realización, R1 es un anillo de fenilo, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; preferiblemente ciclopropilo.
R4A, R4B, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo o isopropilo, o halo-alquilo C ^ ta l como trifluorometilo, o
R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3-7 miembros tal como aziridina, azetidina, oxetano, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, homopiperazina, morfolina o tetrahidrofurano, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno tal como flúor o cloro, hidroxilo, ciano, alquilo C ^ ta l como metilo o isopropilo, haloalquilo-C1-4 tal como trifluorometilo, alcoxilo C ^ ta l como metoxilo, halo-alcoxilo C1-4 tal como trifluorometoxilo, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4;
R7A y R7B son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 tal como metilo o isopropilo, o halo-alquilo C1-4 tal como trifluorometilo.
El grupo -WVR3 se selecciona de una cualquiera de las realizaciones (i) -(iv), referidas como la primera, segunda, tercera y cuarta realización, respectivamente:
(i) En una primera realización, W es un sistema de anillo heteroarilo [6,5], [5,6] o [6,6] que comprende un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros tal como piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo fusionado a un heteroarilo de 5 o 6 miembros, tal como piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo, o un anillo heterocíclico tal como pirrolidinilo, el sistema de anillo fusionado está opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos con uno o más grupos seleccionados de halógeno tal como cloro y fluoro, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo e isopropilo, halo-alquilo C ^ ta l como trifluorometilo, ciano-alquilo C ^ ta l como cianometilo, -OR5 tal como metoxilo, -NR4AR4B tal como -NH2, -NHMe o -N(Me)2, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y V es un enlace directo, y R3 es hidrógeno.
En una realización, W es un sistema de anillo heteroarilo [6,5], en donde el anillo de 6 miembros es fenilo, y el anillo de 5 miembros es pirrolidinilo o imidazolilo y en donde el sistema de anillo [6,5] está conectado al resto de la molécula (es decir, el núcleo de imidazopiridina que lleva Y, Z y R1) a través del anillo de fenilo, y en donde cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido como se establece en la reivindicación 1. Los sustituyentes opcionales preferidos en el sistema de anillo W son halógeno, oxo y alquilo C1-4.
En una realización, el grupo -WVR3 es A1 o A2 en donde el grupo -WVR3 está conectado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo de fenilo.
Figure imgf000010_0001
(A1) (A2)
(ii) En una segunda realización, W es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo, cualquier anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno tal como flúor o cloro, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo e isopropilo, halo-alquilo C1-4 tal como trifluorometilo, ciano-alquilo C1-4 tal como cianometilo, -OR5 tal como metoxilo, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4By -NR6S(O)2R5, y
V es -NR6- tal como -NH-, o -N(CH3)-, y
R3 es un grupo alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo y NR7AR7B tales como -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2. Preferiblemente, R3 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo, flúor, cloro y ciano.
En una realización, W es un anillo de fenilo o heteroarilo de 6 miembros sustituido en un patrón de 1,4 (es decir, para), en otras palabras, de modo que el átomo al que está conectado el grupo -VR3 está separado por dos átomos del anillo del átomo al que el resto de la molécula está conectada. En una realización, W es un anillo seleccionado de fenilo, piridinilo o pirimidinilo. En una realización, V es -NH- o -N(CH3)-. En una realización, R3 es -(CH2)C(CH3)2OH.
En una realización, W es un grupo divalente seleccionado de cualquiera de los siguientes anillos, cualquiera de los cuales anillos está opcionalmente sustituido como se establece en la reivindicación 1
Figure imgf000010_0002
en donde el enlace marcado ** está directamente conectado al resto de la molécula y el átomo marcado * está directamente conectado a V.
(iii) En la tercera realización, W es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como flúor o cloro, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo e isopropilo, halo-alquilo C1-4 tal como trifluorometilo, cianoalquilo C1.4 tal como cianometilo, -OR5 tal como metoxilo, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4By -NR6S(O)2R5,
V es un enlace directo, y
R3 es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como flúor o cloro, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo e isopropilo, halo-alquilo C1-4 tal como trifluorometilo, ciano-alquilo C ^ ta l como cianometilo, -OR5tal como metoxilo, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5. En una realización, W es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido en un patrón 1,4, en otras palabras, de modo que el átomo al que está conectado el grupo -R3 esté separado por dos átomos en el anillo del átomo al que está el resto de la molécula conectado. En una realización, W es un anillo de piperidina.
En una realización, el grupo -WVR3 es:
Figure imgf000010_0003
en donde el enlace marcado ** está directamente conectado al resto de la molécula.
En una realización, el grupo -WVR3 es:
Figure imgf000011_0001
En una realización el grupo -W VR3 es:
Figure imgf000011_0002
En una realización, R3 se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, oxo y alquilo C1-4. En una realización, R3 se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo.
(iv) En la cuarta realización, W es un enlace directo, V es un grupo seleccionado de **-(C=O)-(CH2)n- tal como -C(O)-, -C(O)CH2- o -C(O)(CH2)2-, **-CONR6-(CH2)n- tal como -C(O)NR6-, -C(O)NR6CH2- o -C(O)NR6(CH2)2-, **-NR6C(O)(CH2)n-tal como -NR6C(O)-, -NR6C(O)CH2- o -NR6C(O)(CH2)2-, o **-NR6C(O)O-(CH2)n, tal como -NR6C(O)O-, -NR6C(O)OCH2- o -NR6C(O)O(CH2)2- en donde el enlace marcado ** está conectado al resto de la molécula, o un grupo alquileno C1-4 (es decir, -( ^ 2)1-4-) tal como -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, o -(CH2)4- en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en cualquiera de los grupos -(CH2) mencionados anteriormente está reemplazado opcionalmente con un halógeno tal como flúor, y en donde uno cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno C1-4 se puede reemplazar con -O- o -N(R6)- y
n es 0, 1,2, 3 o 4
R3 se selecciona de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4 y n R7AR7B; o un anillo de 3-7 miembros heterocíclico o cicloalquilo tal como piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, ciclohexilo, ciclopentilo, o ciclopropilo, un anillo de fenilo, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo, cualquiera de cuyos anillos está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno tal como flúor o cloro, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo e isopropilo, halo-alquilo C1-4 tal como trifluorometilo, ciano-alquilo C1-4 tal como cianometilo, -OR5 tal como metoxilo, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4By -NR6S(O)2R5.
En una realización, V es un grupo alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, y R3 es fenilo, piridilo o imidazolilo, cualquiera de cuyos anillos está opcionalmente sustituido como se establece en la reivindicación 1.
En una realización, V es -(C=O)-(CH2)n- o -CONR6-(CH2)n- y R3 es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido como se establece en la reivindicación 1. En una realización, R3 es tetrahidropirano.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia. Los compuestos como se definieron anteriormente son útiles como inhibidores de la actividad s Sa O. Como tales, son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones y enfermedades en las que la inhibición de la actividad SSAO es beneficiosa. Más específicamente, son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes, fibrosis cística o inhibición del crecimiento tumoral; y son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes, fibrosis cística o inhibición del crecimiento tumoral
En particular, se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de la artritis (incluida la artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, enfermedad de Sjogren, afecciones asociadas con la inflamación de intestino (lo que incluye la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome del intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide cerebral, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, enfermedades pulmonares inflamatorias (lo que incluye el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda), enfermedades fibróticas (lo que incluye la fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática y esclerosis sistémica (esclerodermia)), enfermedades inflamatorias de la piel (lo que incluye la dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), enfermedades inflamatorias del ojo (lo que incluye la degeneración macular relacionada con la edad, uveítis y retinopatía diabética), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, afecciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (lo que incluye la hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólico, colangitis esclerosante y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o sus complicaciones, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades isquémicas (lo que incluye el accidente cerebrovascular y la lesión por isquemia-reperfusión) o el infarto de miocardio y/o sus complicaciones o la epilepsia.
Se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de la artritis reumatoide, osteoartritis, fibrosis hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria intestinal, o demencia vascular.
En vista de la evidencia citada en la introducción anterior, de que VAP-1 está regulada en aumento en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer gástrico, melanoma, hepatoma y los tumores de cabeza y cuello, y de que los ratones con VAP-1 enzimáticamente inactivo desarrollan los melanomas más lentamente, y a la vista del vínculo entre VAP-1 y la angiogénesis, también se espera que los compuestos de la invención sean antiangiogénicos y, por lo tanto, tengan utilidad en el tratamiento de cánceres por medio de la inhibición del crecimiento tumoral.
Por lo tanto, la invención incluye los compuestos de fórmula (I) anteriores para usar en el tratamiento o prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente. La invención también incluye el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente. La invención incluye además métodos para el tratamiento o prevención de dichas afecciones y enfermedades, que comprenden administrar a un mamífero, incluido el hombre, que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto como se definió anteriormente.
Los métodos delineados en este documento incluyen aquellos en donde el sujeto se identifica como necesitado de un tratamiento determinado particular. La identificación de un sujeto que necesita dicho tratamiento puede ser a juicio de un sujeto o un profesional de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, medible por un método de prueba o diagnóstico).
En otros aspectos, los métodos en este documento incluyen aquellos que comprenden además monitorizar la respuesta del sujeto a las administraciones de tratamiento. Tal monitorización puede incluir un muestreo periódico de los tejidos, fluidos, muestras, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc. del sujeto como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, el sujeto se preselecciona o identifica como necesitado de dicho tratamiento mediante la evaluación de un marcador o indicador relevantes para la idoneidad de dicho tratamiento.
En una realización, la invención proporciona un método para monitorizar el progreso del tratamiento. El método incluye el paso de determinar el nivel de un marcador de diagnóstico (Marcador) (por ejemplo, cualquier diana o tipo de célula delineado en este documento modulado por un compuesto en este documento) o medición de diagnóstico (por ejemplo, pantalla, ensayo) en un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno o síntomas del mismo delineados en este documento, en donde al sujeto se le ha administrado una cantidad terapéutica de un compuesto de este documento suficiente para tratar la enfermedad o síntomas de la misma. El nivel de Marcador determinado en el método se puede comparar con los niveles conocidos del Marcador en controles normales sanos o en otros pacientes afectados para establecer el estado de la enfermedad del sujeto. En realizaciones preferidas, se determina un segundo nivel de Marcador en el sujeto en un momento posterior a la determinación del primer nivel, y los dos niveles se comparan para monitorizar el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas realizaciones preferidas, se determina un nivel de Marcador de pretratamiento en el sujeto antes de comenzar el tratamiento según esta invención; este nivel de Marcador previo al tratamiento se puede comparar con el nivel de Marcador en el sujeto después de que comienza el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.
En determinadas formas de realización del método, se determina un nivel de Marcador o actividad de Marcador en un sujeto al menos una vez. La comparación de los niveles de Marcador, por ejemplo, con otra medición del nivel de marcador obtenida previamente o posteriormente del mismo paciente, otro paciente o un sujeto normal, puede ser útil para determinar si la terapia según la invención está teniendo el efecto deseado, y permitir así el ajuste de los niveles de dosificación según corresponda. La determinación de los niveles de Marcador se puede realizar usando cualquier método de ensayo de muestreo/expresión adecuado conocido en la técnica o descrito en este documento. Preferiblemente, se toma una muestra de tejido o fluido primero de un sujeto. Los ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, tejidos, células de la boca o mejillas y muestras de cabello que contienen raíces. El experto en la materia conocerá otras muestras adecuadas. La determinación de los niveles de proteínas y/o de los niveles de ARNm (es decir, los niveles del Marcador) en la muestra se puede realizar usando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, lo que incluye, pero no se limita a, inmunoensayo enzimático, ELISA, técnicas de radiomarcaje/ensayo, métodos de transferencia/quimioluminiscencia, PCR en tiempo real y similares.
Composiciones
Una realización actualmente preferida de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para diversos modos de administración. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden administrarse junto con un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosal o parenteral (incluida la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas generalmente se preparan mezclando la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. Ejemplos de excipientes son el agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón de glicolato de sodio, fosfato ácido de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y similares. Dichas formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos y aditivos convencionales, tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones y similares. Usualmente, la cantidad de compuestos activos está entre 0,1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0,2-20% en peso en preparaciones para uso parenteral y más preferiblemente entre 1-50% en peso en preparaciones para la administración oral.
Las formulaciones pueden prepararse adicionalmente mediante métodos conocidos tales como la granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por pulverización, etc. Las formulaciones pueden prepararse mediante métodos convencionales en la forma de dosificación de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas pueden prepararse disolviendo o suspendiendo la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Los comprimidos y gránulos pueden recubrirse de manera convencional. Para mantener concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas durante períodos prolongados de tiempo, los compuestos de la invención pueden incorporarse en formulaciones de liberación lenta.
El nivel de la dosis y la frecuencia de dosificación del compuesto específico variarán dependiendo de una variedad de factores que incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, la salud general, el sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de medicamentos, gravedad de la afección a tratar y la terapia a que esté sometido el paciente. La dosificación diaria puede, por ejemplo, variar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrada en dosis única o múltiples, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 25 mg por kilo de peso corporal cada una. Normalmente, dicha dosis se administra por vía oral, pero también se puede elegir la administración parenteral.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse por, o en analogía con, métodos convencionales. La preparación de los productos intermedios y los compuestos según los ejemplos de la presente invención se puede iluminar en particular mediante el siguiente esquema. Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas de este documento son acordes con las de las posiciones correspondientes en las fórmulas delineadas en este documento.
Esquema 1. Rutas sintéticas generales para la preparación de compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000013_0001
en donde V, W, Y, Z, R1 y R3 son como se definen en la fórmula (I);
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar fácilmente por medios convencionales. Por ejemplo, N óxidos de 3-bromo-4-nitropiridina de fórmula general (la) se pueden tratar con aril o heteroarilaminas (R1 -NH2) para dar productos intermedios de fórmula general (lb) que a su vez se pueden convertir en compuestos de fórmula general (I) por reacción con aldehídos H(C=O)WVR3 y Na2S2O4 u otras condiciones adecuadas. Alternativamente, los productos intermedios de fórmula general (lb) se pueden hacer reaccionar con aldehídos H(C=O)WH (o equivalentes adecuadamente protegidos) y Na2S2O4 para dar productos intermedios de fórmula general (Ic) que a su vez se pueden convertir en compuestos de fórmula general (I) por reacción con haluros de arilo o heteroarilo (Hal = un átomo de halógeno).
Los productos intermedios de fórmula general (lb) también se pueden reducir (por ejemplo, con, pero no limitado a, níquel Raney y formiato de amonio, o con hierro y ácido acético), para dar diaminas de fórmula general (Id). Los productos intermedios de fórmula general (Id) se pueden convertir en productos intermedios de fórmula general (If) por tratamiento con cloruro de etiloxalilo y posterior hidrólisis y ciclación inducidas por bases. Los productos intermedios de fórmula general (If) pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) por reacción con, por ejemplo, aminas para producir amidas. Alternativamente, los productos intermedios de fórmula general (Ig) se pueden preparar a partir de productos intermedios de fórmula general (Id) por ciclación con isotiocianato de alilo y posterior desalilación. Las aminas de fórmula general (Ig) pueden convertirse, por ejemplo, en amidas y uretanos de fórmula general (I) por medios convencionales. Los compuestos de fórmula general (I) también se pueden preparar mediante el acoplamiento de diaminas de fórmula general (Id) con ácidos carboxílicos HO(C=O)WVR3 y la posterior ciclación, por ejemplo, con ácido acético.
Opcionalmente, el grupo W-V-R3 se puede construir secuencialmente utilizando química convencional. Si es necesario, se pueden emplear estrategias convencionales de grupos protectores para facilitar la síntesis. Opcionalmente, un compuesto de fórmula (I) puede transformarse en otro compuesto de fórmula (I) en uno o más pasos sintéticos.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Ac acetilo
AcOH ácido acético
Aq acuoso
Ar aril
nBu n-butilo
Boc ferc/ar/o-butiloxicarbonilo
calcd calculado
conc concentrado
d día(s)
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC W-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida
ES+ ionización por electropulverización
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Ex ejemplo
h hora(s)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HBTU O-benzotriazol-W,A/,W'W'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS Espectrometría de masas de alta resolución
Int producto intermedio
LCMS Cromatografía liquida Espectrometría de masas
LDA diisopropilamida de litio
M Molar
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
[MH]+ ión molecular protonado
min minuto(s)
MS espectrometría de masas
NMP 1 -metil-2-pirrolidinona
QTOF Espectrómetro de masas de tiempo de vuelo cuadrupolo
RP fase inversa
RT temperatura ambiente
Rt tiempo de retención
sat saturado
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
UPLC Cromatografía líquida de alta eficacia
UV ultravioleta
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Ejemplos y compuestos intermedios
Métodos experimentales
Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se especifique lo contrario. Las reacciones de microondas se realizaron con un reactor de microondas Biotage usando viales de proceso equipados con tapas y septos de aluminio. Las hidrogenaciones se realizaron usando un Thales H-Cube. La cromatografía preparativa de baja presión se realizó utilizando un sistema CombiFlash Companion o sistema Combiflash RF equipados con sílice RediSep o GraceResolv y columnas de fase inversa C18. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó en un sistema Gilson con un detector UV equipado con columnas ACE-5AQ, 100 x 21,20 mm, 5 mm o Phenomenex Synergi Hydro-RP 80A AXIA, 100 x 21,20 mm, 4 mm. Las fracciones más puras se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío. Los compuestos se secaron típicamente en un horno de vacío entre 40°C y 60°C antes del análisis de pureza. El análisis de los compuestos se realizó por HPLC y LCMS. Los datos de HPLC se recopilaron utilizando un sistema HPLC Agilent 1100 con detector de matriz de diodos y los datos de LCMS se recopilaron utilizando un sistema HPLC Agilent 1100 con un espectrómetro de masas Waters ZQ conectado. El método de cromatografía estándar utilizó una columna Phenomenex Synergi RP-Hydro (150 x 4,6 mm, 4 |jm), un gradiente de 5-100% de MeCN (+ 0,085% TFA) en agua (+0,1% TFA) durante 7 min a 1,5 ml por min y 30°C, con detección a 200-300 nm. El análisis de los compuesto se realizó alternativamente por UPLC usando un sistema Agilent UPLC 1290 Infinity con una columna Kinetex XB RP (100 x 2,1 mm, 1,7 jm ), un gradiente de 5-100% de MeCN (+0,085% TFA) en agua (+0,1% TFA) a 0,5 ml por minuto y 40°C, con detección a 200-300 nm o columna Kinetex x B RP (50 x 2,1 mm, 1,7 jm ), un gradiente de 5-100% de MeCN (+0,085% TFA) en agua (+0,1% TFA) a 0,8 ml por min y 40°C, con detección a 200-300 nm.
El método de LCMS estándar para los productos intermedios utilizó una columna Phenomenex Synergi RP-Hydro (30 x 4,6 mm, 4 jm ), un gradiente de 5-100% de MeCN (+0,085% TFA) en agua (+0,1% TFA) durante 1,75 minutos luego 100% durante 0,75 minutos a 1,5 ml por minuto y 30°C, con detección a 200-300nm). El método estándar de HPLC para los productos intermedios utilizó una columna Zorbax XDB C18 (50 x 4,6 mm, 1,8 jm ), un gradiente de 5-100% de MeCN (+ 0,085% TFA) en agua (+0,1% TFA) durante 3,0 minutos y luego 100% durante 0,5 minutos a 1,2 ml por minuto y 40°C, con detección a 200-300 nm.
Se midieron masas exactas usando una fuente de iones por electro pulverización de Waters QTOF y se corrigieron utilizando leucina encefalina como estándares de masa. Los espectros se adquirieron en modo de electro pulverización positivo y/o negativo. El intervalo de masa adquirido fue m/z 100-1000. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para dar una solución madre 10 mM. Típicamente, se diluyeron 5 ul del stock de DMSO con 495 ul de acetonitrilo y luego se diluyeron adicionalmente con acetonitrilo y agua (1:1) para dar una concentración final de 2 uM. Los valores de masa informados corresponden a la molécula original con un hidrógeno agregado [MH] o con un hidrógeno sustraído [M-H]. Los compuestos preparados se nombraron usando lUPAC.
Productos intermedio 1
3-[(4-Clorofenil)amino]-4-nitropiridin-1-io-1-olato
Figure imgf000016_0001
Se disolvieron 3-bromo-4-nitropiridina N-óxido (15,0 g, 68,5 mmoles) y 4-cloroanilina (26,2 g, 205 mmoles) en EtOH (100 ml) y se calentaron a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua y el precipitado se recogió por filtración y se suspendió en EtOH (80 ml) a 60°C durante 2 h para dar el compuesto del título como un sólido naranja (5,68 g, 31,2%). LCMS (ES+): 266,0 [M+H]+. HPLC: Rt 5,45 min, 98,3% de pureza.
Producto intermedio 2
3-[(4-Fluorofenil)amino]-4-nitropiridin-1-io-1-olato
Figure imgf000016_0002
El producto intermedio 2 se preparó de manera similar al producto intermedio 1, usando 4-fluoroanilina en lugar de 4-cloroanilina, para dar el compuesto del título (11,6 g, 40,9%) como un sólido naranja. LCMS (ES+): 250,0 [MH]+. HPLC: Rt 4,99 min, 100% de pureza.
Producto intermedio 3
3-[(4-Metilfenil)amino]-4-nitropiridin-1-io-1-olato
Figure imgf000016_0003
Se agitó una mezcla de 3-fluoro-4-nitropiridina N-óxido (3,25 g, 20,6 mmoles) y p- toluidina (5,07 g, 47,3 mmoles) en EtOH (100 ml) durante 16 h. El precipitado se aisló por filtración al vacío para dar el producto del título (4,99 g, 98,9%) como un sólido naranja.
LCMS (ES+): 246,1 [M+H]+. HPLC: Rt: 5,61 min, 100% de pureza.
Producto intermedio 4
3-N-(4-clorofenil)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000017_0001
Se disolvió el producto intermedio 1 (457 mg, 1,72 mmoles) en AcOH (15 ml) y se trató con polvo de hierro (480 mg, 8,60 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se vertió en agua (100 ml), se basificó con Na2CO3 y se extrajo con DCM (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los disolventes se eliminaron al vacío para dejar el compuesto del título como una goma roja (302 mg, 80,0%).
LCMS (ES+): 220,1 [MH]+.
Producto intermedio 5
3-N-(4-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina
Figure imgf000017_0002
Se suspendieron en EtOH (250 ml) el producto intermedio 2 (7,77 g, 31,2 mmoles) y NH4HCO2 (15,7 g, 249 mmoles) y se añadió níquel Raney (50% en agua, 10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85° C durante 2,5 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre una solución saturada acuosa de Na2CO3 (1,0 M, 200 ml) y EtOAc (200ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSo4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (5,38 g, 84,9%) como una goma marrón. LCMS (ES+): 204,2 [MH]+. HPLC: Rt 3,95 min, 99,3% de pureza.
Producto intermedio 6
Figure imgf000017_0003
Se preparó el producto intermedio 6 de manera similar al producto intermedio 5 usando el producto intermedio 3 en lugar del producto intermedio 2 para dar el compuesto del título (5,01 g, 87,7%) como un sólido azul pálido. LCMS (ES+): 200,1 [MH]+. HPLC Rt 4,35 min, 100% de pureza.
Producto intermedio 7
Ácido 2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirimidina-5-carboxílico
Figure imgf000017_0004
Se agitó una suspensión de ácido 2-cloropirimidina-5-carboxílico (1,00 g, 6,31 mmoles), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (374 ul, 6,94 mmoles) y NEt3 (1,93 ml, 13,9 mmoles) en dioxano (20 ml) a 100°C durante 2 h. El precipitado se eliminó por filtración al vacío y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido (1,30 g, 97,4%). LCMS (ES+): 194,1 [MH-H2O]+. UPLC: Rt: 1,30 min, 74,3% de pureza.
Producto intermedio 8
W-{3-[(4-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Se disolvieron ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (200 mg, 1,13 mmoles), el producto intermedio 5 (241 mg, 1,19 mmoles), HATU (644 mg, 1,69 mmoles) y NEt3 (392 ul, 2,82 mmoles) en DMF (7,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc (50 ml), y se lavó con agua (40 ml). Se añadió salmuera (40 ml) a la fase orgánica y la mezcla bifásica se filtró para dar el compuesto del título (409 mg, 100%) como un sólido marrón. LCMS (ES+): 363,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,23 min, 79,8% de pureza. Productos intermedios 9-11
Los productos intermedios 9-11 se prepararon de manera similar al producto intermedio 8, mediante el acoplamiento de los productos intermedios 5-6 con el ácido carboxílico apropiado; véase la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Acoplamientos de amida
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Producto intermedio 12
({3-[(4-Fluorofenil)amino]piridin-4-il}carbamoil)formiato de etilo
Figure imgf000019_0001
Se disolvieron el producto intermedio 5 (300 mg, 1,48 mmoles) y DIPEA (283 ul, 1,62 mmoles) en DCM (20 ml). Se añadió cloruro de etiloxalilo (173 ul, 1,55 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30ml), se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (40 ml), se secó (MgSO4) y los disolventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título (448 mg, 100%) como una goma marrón. LCMS (ES+): 304,1 [MH]+.
Producto intermedio 13
4-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000019_0002
Se disolvieron el producto intermedio 1 (1,50 g, 5,65 mmoles) y 1-Boc-piperidina-4-carbaldehído (3,61 g, 16,9 mmoles) en EtOH (20 ml) y se trataron con Na2S2O4 (3,93 g, 22,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 140°C en un reactor de microondas durante 45 minutos, después se vertió en Na2CO3 acuoso 1M (100ml) y se extrajo con DCM (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido rojo (1,00 g, 42,9%). LCMS (ES+): 413,1 [MH]+. HPLC: Rt 5,45 min, 91,5% de pureza.
Producto intermedio 14
4-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperidina
Figure imgf000019_0003
Se disolvió el producto intermedio 13 (1,00 g, 2,42 mmoles) en DCM (50 ml) y se trató con TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, luego los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en Na2CO3 acuoso 1M (50 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (437 mg, 57,7%). LCMS (ES+): 313,1 [MH]+. HPLC: Rt 3,25 min, 100% de pureza.
Producto intermedio 15
Ácido 3-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000019_0004
Se disolvieron el producto intermedio 12 (448 mg, 1,48 mmoles) y LOH.H2O (65,1 mg, 1,55 mmoles) en THF (15 ml) y agua (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió HCl acuoso (1,0 ml, 1M) y se agitó durante 10 min y los disolventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título (380 mg, bruto) como un sólido marrón. LCMS (ES+): 258,0 [MH]+. HPLC: Rt3,05 min, 91,1% de pureza.
Ejemplo 1
5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000020_0001
Se disolvió el producto intermedio 8 (409 mg, 1,13 mmoles) en AcOH (5 ml) y se calentó a 110°C en un reactor de microondas durante 45 min. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (50ml) y se extrajo con DCM (50 ml), se secó (MgSO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título (44,0 mg, 11,3%) como un sólido blanco. HRMS (ES+) calculado para [M+H] de C20H13FN4O: 345,1151, encontrado 345,1148. HPLC: Rt 3,87 min, 99,7% de pureza.
Ejemplos 2-4
Los Ejemplos 2-4 se prepararon de manera similar al Ejemplo 1, por ciclación mediada por ácido de los productos intermedios 9-11; véase la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Ciclación de productos intermedios 8-11
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0003
Ejemplo 5
4-{4-[3(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il] piperidin-1-il} piridina; bis (ácido fórmico)
Figure imgf000021_0001
Se disolvieron el producto intermedio 14 (200 mg, 0,64 mmoles), clorhidrato de 4-cloropiridina (192 mg, 1,28 mmoles) y DIPEA (445 ul, 2,56 mmoles) en DMA (3,0 ml) y se calentaron en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos y después a 120° C durante 2,5 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en Na2CO3 acuoso 1M (50 ml) y extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50,2 mg, 16,3%). HRMS (ES+) calculado para [M+H] de C22H2ON5: 390,1485, encontrado 390,1490. HPLC: Rt4,04min, 99,4% de pureza.
Ejemplo 6
6-{4-[3-(4-Clorofenil)-3H imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperidin-1-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona
Figure imgf000021_0002
El Ejemplo 6 se preparó de manera similar al Ejemplo 5, usando 4-cloro-6-hidroxipirimidina en lugar del clorhidrato de 4-cloropiridina, para dar el compuesto del título (62,0 mg, 23,8%) como un sólido blanco. HRMS (ES+) calculado para [M+H] de C21H-i9ClN6O: 407,1387, encontrado 407,1383. HPLC: Rt4,44 min, 99,5% de pureza.
Ejemplo 7
3-{[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]metil}piridina; bis (ácido fórmico)
Figure imgf000022_0001
Se suspendieron el producto intermedio 4 (300 mg, 1,37 mmoles) y clorhidrato del ácido 3-piridilacético (308 mg, 1,78 mmoles) en ácido polifosfórico (2,0 ml) y se calentaron en un reactor de microondas a 180°C durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió en agua (50 ml) y se basificó con Na2CO3, después se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35,1 mg, 6,2%). HRMS (ES+) calculado para [M+H] de C1sH13ClN4 : 321,0907, encontrado 321,0903. HPLC: Rt 3,49 min, 100% de pureza.
Ejemplo 8
1-{3[3-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]propil}-1H-imidazol
Figure imgf000022_0002
El Ejemplo 8 se preparó de manera similar al Ejemplo 7, usando el ácido 4-imidazol-1-ilbutírico en lugar de clorhidrato del ácido 3-piridilacético, para dar el compuesto del título (68,0 mg, 14,7%) como una goma amarilla. HRMS (ES+) calculado para [M+H] de C18H16CIN5: 338,1172, encontrado 338,1167. HPLC: Rt 3,54 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 9
3-(4-FluorofenN)-W-(oxan-4-NmetN)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000022_0003
Se disolvieron el producto intermedio 15 (190 mg, 0,74 mmoles), 4-aminometiltetrahidropirano (89,3 mg, 0,78 mmoles), HATU (421 mg, 1,11 mmoles) y NEt3 (257 ul, 1,85 mmoles) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se suspendió en solución saturada acuosa de NaHCO3 (40 ml), se extrajo con EtOAc (2x50 ml), se secó (MgSO4 y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (22,8 mg, 8,70%) como un sólido blanquecino. HRMS (ES+) calculado para [M+H] de C19H19FN4O2: 355,1570, encontrado 355,1568. HPLC: Rt 4,24 min, 97,2% de pureza.
Pruebas biológicas
Ensayos biológicos de los inhibidores de la enzima SSAO
Todos los ensayos primarios se realizaron a temperatura ambiente con SSAO humana purificada recombinantemente expresada. La enzima se preparó esencialmente como se describe en Ohman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331). Además, se realizaron ensayos secundarios y de selectividad utilizando SSAO preparada a partir de diversos tejidos o SSAO recombinante de rata purificada. La actividad enzimática se analizó con bencilamina como sustrato midiendo la producción de benzaldehído, utilizando sustrato marcado con 14C, o utilizando la producción de peróxido de hidrógeno en una reacción acoplada a peroxidasa de rábano picante (HRP). Brevemente, los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de 10 mM. Mediciones de dosis-respuesta se analizaron o por la creación de diluciones en serie 1:10 en DMSO para producir una curva de 7 puntos o haciendo diluciones en serie 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones máximas se ajustaron dependiendo de la potencia de los compuestos y la dilución posterior en el tampón de reacción produjo una concentración final de DMSO < 2 %.
Detección de peróxido de hidrógeno:
En una reacción acoplada a peroxidasa de rábano picante (HRP), la oxidación con peróxido de hidrógeno de 10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina produce resorufina, que es un compuesto altamente fluorescente (Zhout y Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; Kit de ensayo de Amplex® Red Peróxido de hidrógeno/Peroxidasa, Invitrogen A22188). Se preincubaron la enzima y los compuestos en fosfato sódico 50 mM, pH 7,4 en placas de microtitulación de fondo plano durante aproximadamente 15 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de una mezcla de HRP, bencilamina y reactivo Amplex. La concentración de bencilamina se fijó a una concentración correspondiente a la constante de Michaelis, determinada mediante procedimientos convencionales. Luego se midió la intensidad de fluorescencia en varios puntos de tiempo durante de 1-2 h, excitando a 544 nm y leyendo la emisión a 590 nm. Para el ensayo de la SSAO humana, las concentraciones finales de los reactivos en los pocillos de ensayo fueron: enzima SSAO 1 ug/ml, bencilamina 100 uM, reactivo de Amplex 20 uM, HRP 0,1 U/ml y concentraciones variables del compuesto de ensayo. La inhibición se midió como % de disminución de la señal en comparación con un control sin inhibidor (solo DMSO diluido). La señal de fondo de una muestra que no contenía enzima SSAO se sustrajo de todos los puntos de datos. Los datos se ajustaron a un modelo logístico de cuatro parámetros y los valores de CI50 se calcularon utilizando los programas GraphPad Prism 4 o XLfit 4.
Detección de aldehídos:
La actividad SSAO se analizó usando bencilamina marcada con 14C y se analizó midiendo el benzaldehído radioactivo. En una placa optiplate blanca de 96 pocillos (Packard), se preincubaron 20 ul del compuesto de prueba diluido a temperatura ambiente con 20 ul de enzima SSAO durante aproximadamente 15 minutos con agitación continua. Todas las diluciones se hicieron con PBS. La reacción se inició mediante la adición de 20 ul de la solución de sustrato de bencilamina que contenía [7-14C] clorhidrato de bencilamina (CFA589, GE Healthcare). La placa se incubó durante 1 h como anteriormente, después de lo cual la reacción se detuvo por acidificación (10 ul de HCl acuoso 1 M). Luego se añadieron 90 ul de solución Micro Scint-E (Perkin-Elmer) a cada pocillo y la placa se mezcló continuamente durante 15 minutos. La separación de fases se produjo instantáneamente y la actividad se leyó en un contador de centelleo Topcount (Perkin-Elmer). En el pocillo de reacción final, la concentración de SSAO recombinante humana fue de 10 ug/ml. Con el fin de optimizar la sensibilidad, se disminuyó la concentración de sustrato en comparación con el ensayo acoplado HRP para obtener una mayor fracción de producto radiactivo. En el ensayo de SSAO humana, la concentración de bencilamina fue de 40 uM (0,2 uCi/ml). Los datos se analizaron como anteriormente.
Todos los compuestos ejemplificados de la invención tuvieron un valor de CI50 de entre 1 nM y 500 nM en SSAO (véase la Tabla 3 a continuación).
Tabla 3: Actividad inhibitoria de SSAO (A: <50 nM, B: 50-200 nM, C: 200-500 nM)
Figure imgf000023_0001
Ensayo de Herg
Los compuestos de la invención se probaron en cuanto a la inhibición del gen humano relacionado con el gen éter ago-go (hERG) en un canal K+ usando la electrofisiología de pinza de parche de lonWorks. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 8 puntos en dos ocasiones utilizando diluciones seriadas de 3 veces a partir de la concentración máxima de ensayo (11 uM). Los registros electrofisiológicos se realizaron a partir de una línea celular de pulmón de hámster chino que expresa de manera estable el canal hERG de longitud completa. Las corrientes iónicas de células individuales se midieron en la configuración de pinza de parche perforada (100 ug/ml de anfotericina) a temperatura ambiente utilizando un instrumento Quattro de lonWorks. La solución interna contenía KCl 140 mM, MgCl21 mM, EGTA 1 mM y HEPES 20 mM y se tamponó a pH 7,3. La solución externa contenía NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM, CaC^0,9 mM, MgC^0,5 mM, Na2HPO48 mM y KH2PO41,5 mM, y se tamponó a pH 7,3. Las células se sujetaron a un potencial de retención de 70 mV durante 30 segundos y luego se elevaron a 40 mV durante 1 segundo. Esto fue seguido por un paso de hiperpolarización de 1 segundo a 30 mV para evocar la corriente de cola de hERG. Esta secuencia se repitió 5 veces a una frecuencia de 0,25 Hz. Las corrientes se midieron a partir de la etapa de cola en el 5° pulso, y se referenció a la corriente de mantenimiento. Los compuestos se incubaron durante 6-7 minutos antes de una segunda medición de la señal hERG usando un tren de pulsos idéntico. Se requirió un mínimo de 17 células para cada ajuste de curva pCI50. Se usó un compuesto de control (quinidina) (véase la Tabla 4 a continuación).
Tabla 4: hERG CI50 (A:>10pM, B: 1-10pM, C: 0,01M-1pM)
Figure imgf000024_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo:
Figure imgf000025_0001
en donde:
V se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-halo-alquilo C1-4 o -alcoxilo C1-4;
Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1.4, halo-alcoxilo C1. 4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1-4, o -NH-halo-alquilo C1.4;
R1 es un anillo de fenilo, o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1.4, -OR5, NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; en donde
R4A, R4B R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1.4, o R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo amino cíclico de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo-C1-4, halo-alcoxilo C1-4, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo C1.4, -NH-halo-alquilo C1-4;
R7A y R7B son independientemente hidrógeno, alquilo C1.4 o halo-alquilo C1-4; y en donde
el grupo -WVR3 se selecciona de cualquiera de los grupos (i) -(iv):
(i) W es un sistema de anillo heteroarilo [6,5], [5,6] o [6 ,6 ] que comprende un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros fusionado a un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, estando el sistema de anillo condensado opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, ciano-alquilo C1.4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y
V es un enlace directo, y
R3 es hidrógeno;
(ii) W es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5, y
V es -NR6-, y
R3 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo y NR7AR7B;
(iii) W es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5,
V es un enlace directo, y
R3 es un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;
(iv) W es un enlace directo, V es un grupo seleccionado de **-(C=O)-(CH2)n-, -CONR6-(CH2)n-, **-NR6C(O)-(CH2)n-, **-NR6C(O)O-(CH2)n- en donde el enlace marcado ** está conectado al resto de la molécula, o alquileno-C1-4, en donde uno cualquiera de los grupos -(CH2)-, incluyendo el grupo alquileno C1-4, el grupo está opcionalmente sustituido con halógeno, y en donde cualquiera de los átomos de carbono del grupo alquileno C1-4 puede reemplazarse con -O- o -N(R6)-, y
n es 0, 1,2, 3 o 4
R3 se selecciona de:
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 y NR7AR7B; o
un anillo heterocíclico o cicloalquilo de 3-7 miembros, un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los anillos opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo C1.4, halo-alquilo C1.4, ciano-alquilo C1.4, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4By -NR6S(O)2R5;
siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea:
Figure imgf000026_0001
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (i) en donde W es un sistema de anillo heteroarilo [6,5] formado fusionando fenilo y pirrolidinilo o imidazolilo y en donde cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido como se establece en la reivindicación 1, preferiblemente en donde -WVR3 es como se definió en el grupo (i) y W tiene la fórmula A1 o A2:
Figure imgf000026_0002
(A1) (A2)
en donde W está opcionalmente sustituido en cualquier anillo como se establece en la reivindicación 1, y en donde W está directamente conectado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono en el anillo de fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (ii), y R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, hidroxilo y alquilo C1-4.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (ii), y R3 es -CH2C(CH3)2OH.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (iii), y W es un anillo seleccionado de piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se establece en la reivindicación 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (iii), o según la reivindicación 6, en donde -WVR3 es:
Figure imgf000026_0003
en donde el enlace marcado ** está directamente conectado al resto de la molécula.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (iii), o según una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde R3 se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (iv), en donde V se selecciona de uno cualquiera de -CONR6-, -CONR6-(CH2)-, NR6C(O)-, - NR6C(O)-(CH2)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)O-(CH2)-, -(CH2)-, -(CH2)2-, y -(CH2)3-.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde -WVR3 es como se define en el grupo (iv) o según la reivindicación 9, en donde R3 es un grupo seleccionado de fenilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo, y uno de cuyos anillos está opcionalmente sustituido según la reivindicación 1.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde
(i) Y es hidrógeno
(ii) Z es hidrógeno; y/o
(iii) R6 es hidrógeno.
11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
5- [3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-1H-1,3-benzodiazol;
1-({5-[3-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilpropan-2-ol;
-Metil-1-({5-[3-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-ol;
4-{4-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperidin-1-il}piridina; bis(ácido fórmico);
6- {4[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperidin-1-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
3-{[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]metil}piridina;
1-{3-[3-(4-Clorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]propil}-1H-imidazol; y
-(4-Fluorofenil)-W-(oxan-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , y uno o más excipientes adecuados.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de la inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmune o autoinmune, o la inhibición del crecimiento tumoral.
14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13, en donde la inflamación o enfermedad inflamatoria o trastorno inmune o autoinmune es artritis (incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, enfermedad de Sjogren, una afección asociada con la inflamación del intestino (incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome del intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide cerebral, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, una enfermedad inflamatoria pulmonar (incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda), una enfermedad fibrótica (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática y esclerosis sistémica (esclerodermia)), una enfermedad inflamatoria de la piel (incluyendo dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), una enfermedad inflamatoria del ojo (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad, uveítis y retinopatía diabética), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, una afección inflamatoria y/o autoinmune del hígado (incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad alcohólica hepática, colangitis esclerosante y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o sus complicaciones, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, una enfermedad isquémica (incluyendo accidente cerebrovascular y lesión por isquemia-reperfusión) o infarto de miocardio y/o sus complicaciones, o epilepsia.
15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13, en donde el tratamiento es de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, osteoartritis, fibrosis hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria intestinal, o demencia vascular.
ES15770605T 2014-09-17 2015-09-17 Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina Active ES2744548T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1416444.6A GB201416444D0 (en) 2014-09-17 2014-09-17 New compounds
PCT/GB2015/052691 WO2016042332A1 (en) 2014-09-17 2015-09-17 Imidazo[4,5-c]pyridine derived ssao inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2744548T3 true ES2744548T3 (es) 2020-02-25

Family

ID=51869759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15770605T Active ES2744548T3 (es) 2014-09-17 2015-09-17 Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11530208B2 (es)
EP (1) EP3194389B1 (es)
JP (1) JP6589246B2 (es)
CN (1) CN107074853B (es)
AU (1) AU2015316611B2 (es)
BR (1) BR112017005324A2 (es)
CA (1) CA2961424A1 (es)
DK (1) DK3194389T3 (es)
ES (1) ES2744548T3 (es)
GB (1) GB201416444D0 (es)
HU (1) HUE045827T2 (es)
IL (1) IL251166B (es)
PL (1) PL3194389T3 (es)
PT (1) PT3194389T (es)
WO (1) WO2016042332A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201304526D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
WO2018027892A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) * 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
EP4204405A4 (en) 2020-08-25 2024-05-29 Eli Lilly and Company POLYMORPHS OF AN SSAO INHIBITOR

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038153A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridine derivatives
US6982286B2 (en) 2001-07-12 2006-01-03 Biotie Therapies Corp. Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases
US20050096360A1 (en) 2003-08-08 2005-05-05 Salter-Cid Luisa M. Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
AU2004270187A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)
EP2004166A2 (en) 2006-03-31 2008-12-24 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
US7947723B2 (en) 2008-02-01 2011-05-24 Spelman College Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives
WO2010031791A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Biovitrum Ab (Publ) New compounds ii
CA2737527C (en) * 2008-09-16 2015-12-29 Proximagen Limited 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine compounds useful as inhibitors of ssao activity
DK2376490T3 (da) 2008-12-04 2013-04-15 Proximagen Ltd Imidazopyridinforbindelser
US9593108B2 (en) 2009-04-06 2017-03-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
EP2518071A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
GB201115853D0 (en) * 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
CA2847193A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Proximagen Limited New enzyme inhibitor compounds
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
GB201304526D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304527D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201404498D0 (en) * 2014-03-13 2014-04-30 Proximagen Ltd New compounds
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
WO2017098236A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
GB201709136D0 (en) * 2017-06-08 2017-07-26 Proximagen Ltd New therapeutic uses of enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL251166B (en) 2020-06-30
US11530208B2 (en) 2022-12-20
JP2017532315A (ja) 2017-11-02
WO2016042332A1 (en) 2016-03-24
PL3194389T3 (pl) 2019-11-29
EP3194389B1 (en) 2019-08-07
PT3194389T (pt) 2019-09-19
AU2015316611A1 (en) 2017-04-06
JP6589246B2 (ja) 2019-10-16
HUE045827T2 (hu) 2020-01-28
IL251166A0 (en) 2017-04-30
CN107074853B (zh) 2019-07-23
CA2961424A1 (en) 2016-03-24
US20170275281A1 (en) 2017-09-28
CN107074853A (zh) 2017-08-18
DK3194389T3 (da) 2019-09-09
AU2015316611B2 (en) 2019-05-30
EP3194389A1 (en) 2017-07-26
BR112017005324A2 (pt) 2017-12-12
GB201416444D0 (en) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2745824T3 (es) Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina
ES2403633T3 (es) Compuestos de imidazopiridina
ES2727977T3 (es) Derivados de imidazo[4,5-c]piridina y pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de SSAO
ES2440279T3 (es) Compuestos de 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina como inhibidores de SSAO
JP5796130B2 (ja) 新規な酵素阻害剤化合物
ES2744548T3 (es) Inhibidores de SSAO derivados de imidazo[4,5-c]piridina
JP2013529179A (ja) 新規酵素阻害化合物
BR112016026205B1 (pt) Moduladores de entrançamento de gene smn2, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas
ES2663448T3 (es) Nuevos compuestos
BRPI0809567A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto
EP2755975A1 (en) New enzyme inhibitor compounds
HK1234037A1 (en) Imidazo[4,5-c]pyridine derived ssao inhibitors
HK1234037B (en) Imidazo[4,5-c]pyridine derived ssao inhibitors