ES2663448T3

ES2663448T3 - Nuevos compuestos

Info

Publication number: ES2663448T3
Application number: ES14711577.8T
Authority: ES
Inventors: Lee Patient; David Evans; Iain Simpson; Allison POWELL
Original assignee: Proximagen Ltd
Current assignee: BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2018-04-12
Anticipated expiration: 2034-03-13
Also published as: DK2969000T3; AU2014229762A1; HK1219071A1; GB201304527D0; WO2014140591A1; AU2014229762B2; CA2902116C; EP2969000B1; US9580415B2; JP6285470B2; EP2969000A1; US20160024080A1; CA2902116A1; JP2016510800A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo: **(Ver fórmula)** en donde Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o alcoxi C1-4; Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), CONH2, SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4); R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, - 10 C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5; W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, - C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5; R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3; en donde n >= 1, 2, 3 o 4 B es un enlace, -O-, -NR5-, -C(O)- o alquileno C1-3; Q es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros o cicloalquílico C3-7 saturado o parcialmente insaturado; cuando R2 es -B-O-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, - NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, -S(O)2R5, alquil(C1-4)- NR6C(O)OR5, -alquil(C1-4)-NR6C(O)NR4AR4B, amino-alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, (amino-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-, -alquil(C1-4)-C(O)R5, -OC(O)R5, -alquil(C1-4)-C(O)OR5, -alquil(C1-4)-C(O)NR4AR4B, -alquil(C1-4)- NR6C(O)NR4AR4B, heterociclilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-7, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4), y en donde cualquier residuo fenílico o heteroarílico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, - C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5; cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de -NH2, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), - NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4A1R4B, -C(O)R5, -NR6S(O)2R5, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril-alquilo(C1-4), y en donde cualquier residuo fenílico o heteroarílico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), - NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, con la condición de que cuando R2 sea -B-R3 y B sea un enlace y R3 sea -C(O)R5, entonces R5 no sea hidrógeno; ...

Description

Nuevos compuestos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la actividad de SSAO. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento o la prevención de afecciones médicas en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de SSAO, tales como enfermedades inflamatorias, trastornos inmunitarios y la inhibición del crecimiento de tumores.

Técnica precedente

La actividad de amina oxidasa sensible a semicarbacida (SSAO) es una actividad enzimática expresada por la proteína de adhesión vascular-1 (VAP-1) o amina oxidasa que contiene cobre 3 (AOC3) y pertenece a la familia de enzimas de amina oxidasas que contienen cobre (EC.1.4.3.6). Por lo tanto, los inhibidores de la enzima SSAO también pueden modular las funciones biológicas de la proteína VAP-1. Los miembros de esta familia de enzimas son sensibles a la inhibición por semicarbacida y utilizan ion cúprico y el cofactor topaquinona (TPQ) derivada de proteína en la desaminación oxidativa de aminas primarias en aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco según la siguiente reacción:

R-CH2-NH2 + O2 → R-CHO + H2O2 + NH3

Sustratos conocidos para SSAO humana incluyen metilamina y aminoacetona endógenas así como algunas aminas xenobióticas tales como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. Análogamente a otras amina oxidasas que contienen cobre, el análisis de la secuencia y la determinación de la estructura del ADN sugieren que la SSAO humana unida a tejido es una glicoproteína homodímera que consiste en dos subunidades de 90-100 kDa ancladas a la membrana plasmática por un solo dominio N-terminal que abarca la membrana [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al.,

J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562].

Se ha encontrado actividad de SSAO en una variedad de tejidos incluyendo tejido de músculo liso vascular y no vascular, endotelio y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am.

J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]. Además, la proteína SSAO se encuentra en plasma sanguíneo y esta forma soluble parece tener propiedades similares a la forma unida a tejidos [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijärvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Se ha mostrado recientemente que la SSAO humana y de roedor circulante se origina a partir de la forma unida a tejidos [Göktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO plasmática/sérica también es codificada por un gen separado llamado AOC4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762].

El papel fisiológico preciso de esta abundante enzima todavía se tiene que determinar completamente, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en la señalización y la regulación celulares. Por ejemplo, hallazgos recientes sugieren que la SSAO representa un papel tanto en la captación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572] como en la diferenciación de adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]. Además, se ha mostrado que la SSAO está implicada en procesos inflamatorios en los que actúa como una proteína de adhesión para leucocitos [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251] y podría representar un papel en el desarrollo y el mantenimiento de la matriz de tejido conectivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Göktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]. Por otra parte, se ha descubierto recientemente una relación entre la SSAO y la angiogénesis [Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935] y basándose en esta relación se espera que los inhibidores de SSAO tengan un efecto antiangiogénico.

El documento WO2007146188 enseña que el bloqueo de la actividad de SSAO inhibe la incorporación de leucocitos, reduce la respuesta inflamatoria y se espera que sea beneficioso en la prevención y el tratamiento de ataques, por ejemplo, en la epilepsia.

O'Rourke et al (J Neural Transm. 2007; 114(6):845-9) examinaron el potencial de inhibidores de SSAO en enfermedades neurológicas, habiendo demostrado previamente la eficacia de la inhibición de SSAO en un modelo de apoplejía en ratas. Un inhibidor de SSAO se prueba sobre encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) recidivante-remitente, un modelo en ratones que comparte muchas características con la esclerosis múltiples

humana. Los datos demuestran el beneficio potencial de la terapia anti-SSAO con moléculas pequeñas en este modelo y por lo tanto en el tratamiento de la esclerosis múltiple humana.

Varios estudios en seres humanos han demostrado que la actividad de SSAO en plasma sanguíneo es elevada en afecciones tales como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer e inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijärvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 12851298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernández et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]. Los mecanismos que subyacen a estas alteraciones de la actividad enzimática no están claros. Se ha sugerido que aldehídos reactivos y peróxido de hidrógeno producidos por amina oxidasas endógenas contribuyen a la progresión de enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194204]. Por otra parte, la actividad enzimática de SSAO está implicada en el proceso de extravasación de leucocitos en zonas de inflamación en las que se ha mostrado que la SSAO se expresa fuertemente sobre el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]. Según esto, se ha sugerido que la inhibición de SSAO tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y en enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 8792; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562].

Los animales con inactivación de SSAO son fenotípicamente abiertamente normales pero exhiben una notable disminución en las repuestas inflamatorias provocadas en respuesta a diversos estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]. Además, se ha mostrado que el antagonismo de su función en animales de referencia en múltiples modelos en animales de enfermedad humana (p. ej., inflamación de la pata inducida por carragenina, colitis inducida por oxazolona, inflamación pulmonar inducida por lipopolisacárido, artritis inducida por colágeno, uveítis inducida por endotoxinas) mediante el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas es protector al disminuir la infiltración leucocitaria, reducir la gravedad del fenotipo de la enfermedad y reducir los niveles de citocinas y quimiocinas inflamatorias [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, en "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. Esta protección antiinflamatoria parece producirse a través de una amplia gama de modelos inflamatorios con mecanismos causales independientes, en lugar de restringirse a una enfermedad o modelo de enfermedad particular. Esto sugeriría que la SSAO puede ser un punto fundamental clave para la regulación de la respuesta inflamatoria, y por lo tanto es probable que los inhibidores de SSAO sean fármacos antiinflamatorios eficaces en una amplia gama de enfermedades humanas. VAP-1 también se ha relacionado con la progresión y el mantenimiento de enfermedades fibróticas incluyendo las del hígado y el pulmón. Weston y Adams (J Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64) han resumido los datos experimentales que implican a la VAP-1 en la fibrosis hepática, y Weston et al. (EASL Poster 2010) presentaron que el bloqueo de VAP-1 aceleraba la resolución de la fibrosis inducida por tetracloruro de carbono. Además, la VAP-1 se ha relacionado con la inflamación en el pulmón (p. ej. Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495) sugiriendo que los bloqueadores de VAP-1 reducirían la inflamación pulmonar y así serían beneficiosos para el tratamiento de la fibrosis quística al tratar aspectos de la enfermedad tanto profibróticos como proinflamatorios de la enfermedad.

SSAO (VAP-1) es regulada al alza en el cáncer gástrico y se ha identificado en la vasculatura tumoral de melanoma, hepatoma y tumores de cabeza y cuello humanos (Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre'nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 69376943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40.). Un informe (Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 31643173.) ha mostrado que los ratones que tienen VAP-1 enzimáticamente inactiva desarrollan melanomas más lentamente y tienen un número y un diámetro reducidos de vasos sanguíneos tumorales. El crecimiento reducido de estos tumores también se reflejaba en la infiltración reducida (en 60-70%) de células supresoras mieloides. Favorablemente, la deficiencia de VAP-1 no tenía efecto sobre la formación de vasos o linfa en tejido normal.

Moléculas pequeñas de diferentes clases estructurales se han divulgado previamente como inhibidores de SSAO, por ejemplo en el documento WO 02/38153 (derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina), en el documento WO 03/006003 (derivados de 2-indanilhidracina), en el documento WO 2005/014530 ((aminooxi)compuestos de alilhidracina e hidroxilamina) y el documento WO 2007/120528 (alilaminocompuestos). Inhibidores de SSAO adicionales se divulgan en los documentos PCT/EP2009/062011 y PCT/EP2009/062018. Inhibidores de SSAO adicionales se divulgan en el documento PCT/GB2012/052265.

La invención descrita aquí se refiere a una nueva clase de inhibidores de SSAO con características biológicas, farmacológicas y farmacocinéticas que los hacen adecuados como agentes profilácticos o terapéuticos en una amplia gama de enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios humanos. Esta capacidad terapéutica está diseñada para bloquear la acción de la enzima SSAO, reduciendo los niveles de productos enzimáticos

proinflamatorios (aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco) mientras que también se disminuye la capacidad adhesiva de células inmunitarias y de forma correspondiente su activación y extravasación final. Enfermedades en las que se espera que esta actividad sea terapéuticamente beneficiosa incluyen todas las enfermedades en las que las células inmunitarias representan un papel prominente en el inicio, el mantenimiento o la resolución de la patología, tales como esclerosis múltiple, artritis y vasculitis.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula (I) posterior son inhibidores de SSAO. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de SSAO, tales como inflamación, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias o autoinmunitarias e inhibición del crecimiento de tumores.

Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un Nóxido del mismo:

en donde

Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o alcoxi C1-4;

Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), CONH2, SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4);

R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, y -NR6S(O)2R5;

W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;

R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3;

En donde n = 1, 2, 3 o4

B es un enlace, -O-, -NR5-, -C(O)-o alquileno C1-3;

Q es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros o cicloalquílico C3-7 saturado o parcialmente insaturado;

cuando R2 es -B-Q-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, -S(O)2R5, alquil(C1-4)-NR6C(O)OR5, -alquil(C1-4)-NR6C(O)NR4AR4B, amino-alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, (amino-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-, -alquil(C1-4)-C(O)R5, -OC(O)R5, -alquil(C1-4)-C(O)OR5, -alquil(C1-4)-C(O)NR4AR4B, -alquil(C1-4)-NR6C(O)NR4AR4B, heterociclilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-7, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))amino-alquil(C1-4)-, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4) y en donde cualquier residuo fenílico o heteroarílico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5;

cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de -NH2, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), cianoalquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4A1R4B, -C(O)R5, -NR6S(O)2R5, heterociclil(de 3-7 miembros)alquil(C1-4)-, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril-alquilo(C1-4), y en donde cualquier residuo fenílico o heteroarílico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4),

alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, con la condición de que cuando R2 sea -B-R3 y B sea un enlace y R3 sea -C(O)R5, entonces R5 no sea hidrógeno;

R4A, R4B y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo(C1-4), haloalquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4)

: o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), heterociclil(de 3-7 miembros)-, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, alquil(C1-4)NR6C(O)OR5, alquil(C1-4)-NR6C(O)R5, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-, cicloalquilo C3-7

: o heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4) en donde la parte alquílica del grupo heteroaril(de 5 o 6 miembros)alquilo(C1-4) está opcionalmente sustituida en uno o más átomos de carbono con un grupo seleccionado de halógeno, alquilo(C1-4) o cicloalquilo C3-7, o uno de los átomos de carbono de la misma parte alquílica está sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4 que junto con el átomo de carbono al que están ligados forman un anillo de espirocicloalquilo(C3-6), o

R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están ligados forman grupo amino cíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, halo-alcoxi(C1-4), -C(O)NR4AR4B, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHalquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4), -C(O)R5, -C(O)OR5 o -SO2R5 o cicloalquilo C3-7;

a menos que se especifique otra cosa, el heterociclilo de 3-7 miembros, o la parte heterociclílica del grupo heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-o (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-C(O)-está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquil(C1-4)-, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR4AR4B, -NR4AR4B, -alquil(C1-4)-C(O)NR4AR4B o alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4); y

R4A1

se selecciona de alquilo C1-4, hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); o R4A1 y R4B junto con el nitrógeno al que están ligados forman un grupo amino cíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1-4-alquilo, -NH-halo-alquilo(C1-4), -C(O)R5, C(O)OR5 o -SO2R5 o cicloalquilo C3-7.

Además de la sorprendente actividad de los compuestos de fórmula (I) en el receptor de SSAO, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos reivindicados tienen una actividad sorprendentemente baja en el canal iónico de hERG. El experto en la técnica, por ejemplo un químico médico, entiende que la baja actividad de hERG es una propiedad importante para un compuesto farmacéutico. Sin querer limitarse por una teoría, se cree que el grupo -W según se define en la reivindicación 1 es especialmente ventajoso en relación con una actividad reducida de hERG.

Se espera que los compuestos de la invención se puedan preparar en la forma de hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones de la presente memoria, a "compuestos de los que trata la invención" o "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos" y similares, incluye la referencia a sales, hidratos y solvatos de estos compuestos. El término 'solvato' se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Los compuestos individuales de la invención pueden existir en forma amorfa y/o se pueden obtener varias formas polimórficas en diferentes facies cristalinas. Cualquier referencia en la presente, incluyendo las reivindicaciones de la presente memoria, a "compuestos de los que trata la invención" o "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos", y similares, incluye la referencia a los compuestos independientemente de la forma amorfa o polimorfa.

Puesto que los compuestos de la invención tienen un átomo de nitrógeno en un anillo aromático, pueden formar Nóxidos, y la invención incluye compuestos de la invención en su forma de N-óxido.

Definiciones

Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se establezca o indique otra cosa.

El término "alquilo C1-4" indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Para partes del intervalo alquilo C1-4, se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como alquilo C2-3, alquilo C1-2, alquilo C2-4, alquilo C2-3 y alquilo C3-4. Ejemplos de dicho alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

A menos que se especifique otra cosa, el término "cicloalquilo C3-7"se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dicho cicloalquilo C3-7 incluyen ciclopropilo,

ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo. Para partes del intervalo "cicloalquilo C3-7", se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C4-7, cicloalquilo C4-6, cicloalquilo C4-5, cicloalquilo C5-7, cicloalquilo C5-6 y cicloalquilo C6

7.

El término "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está ligado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Para partes del intervalo alcoxi C1-4, se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como alcoxi C1-3, alcoxi C1-2, alcoxi C2-4, alcoxi C2-3 y alcoxi C3-4. Ejemplos de dicho alcoxi C1-4 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

El término "halo-alcoxi(C1-4)" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está ligado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno y tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados por un halógeno tal como fluoro o cloro. Para partes del intervalo alcoxi C1-4, se contemplan todos los subgrupos del mismo. Ejemplos de dicho alcoxi C1-4 incluyen trifluorometoxi.

El término "hidroxi-alquilo(C1-4)" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno del mimo reemplazado por OH. Ejemplos de dicho hidroxi-alquilo(C1-4) incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 2,3-dihidroxipropilo.

El término "halo-alquilo(C1-4)" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados por halógeno. Ejemplos de dicho halo-alquilo(C1-4) incluyen fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y 2-fluoroetilo.

El término "ciano-alquilo(C1-4)" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que tiene uno o más átomos de hidrógeno del mismo reemplazados por ciano. Ejemplos de dicho ciano-alquilo(C1-4) incluyen cianometilo, 2cianoetilo y 3-cianopropilo.

El término "amino-alquilo(C1-4)" indica un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado sustituido con un grupo amino. Ejemplos de dicho grupo amino-alquilo(C1-4) incluyen aminometilo y 2-aminoetilo.

El término "alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4)" indica un grupo amino-alquilo(C1-4) según se define anteriormente, en donde el grupo amino está sustituido con un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos de dicho alquil(C1-4)amino-alquilo(C1-4) incluyen metilaminoetilo y etilaminopropilo.

El término "di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4)" indica un grupo amino-alquilo(C1-4) según se define anteriormente, en donde el grupo amino está disustituido con grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de dicho di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4) incluyen N,N-dimetilaminometilo, N-etil-Nmetilaminoetilo y N,N-dietilaminometilo.

Los términos "heteroarilo" y "anillo heteroaromático" indican un anillo heteroaromático monocíclico que comprende de 5 a 6 átomos de anillo en el que uno o más de los átomos de anillo son distintos de carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridacinilo, piracinilo y tiadiazolilo.

Los términos "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" indican un sistema anular monocíclico no aromático, completamente saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente completamente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de anillo, especialmente 5 o 6 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos de anillo son distintos de carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen grupos piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, acepanilo, piperacinilo, homopiperacinilo, oxopiperacinilo, diacepinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y dihidropirrolilo.

El término "alquilo C1-3 heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico que está conectado directamente a un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado a través de un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Ejemplos de dicho alquilo C1-4 heterocíclico incluyen piperidin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo y piperacin-4-ilmetilo. La parte alquílica C1-3, que incluye metileno, etileno, propileno o butileno, está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, metoxi o hidroxilo.

El término "alquileno C1-3" indica una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. La cadena de alquileno C1-3 puede estar ligada al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. Ejemplos de radicales alquileno C1-3 incluyen metileno [-CH2-], 1,2-etileno [-CH2-CH2-], 1,1-etileno [-CH(CH3)-], 1,2-propileno [-CH2-CH(CH3)-] y 1,3-propileno [-CH2-CH2-CH2-]. Cuando se hace referencia a un radical "alquileno C1-3", se contemplan todos los subgrupos del mismo, tales como alquileno C1-2, alquileno C2-3.

"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro, lo más preferiblemente flúor.

"Hidroxi" se refiere al radical -OH.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Oxo" se refiere al grupo carbonilo =O.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el episodio o las circunstancia descritos posteriormente pueden pero no necesitan ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que el episodio o la circunstancia ocurre y casos en los que no.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, atóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye ser útil para uso veterinario así como uso farmacéutico humano.

"Tratamiento", según se usa en la presente memoria, incluye la profilaxis del trastorno o la afección mencionados, o la mejora o eliminación del trastorno una vez que se ha establecido.

"Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).

"Profármacos" se refiere a compuestos que se pueden convertir bajo condiciones fisiológicas o mediante solvolisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesite, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto original de la invención, p. ej. mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco ofrece habitualmente ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2ª Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549). Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar al modificar los grupos funcionales, tales como grupos hidroxi, amino o mercapto, presentes en un compuesto de la invención de tal modo que las modificaciones se escindan, bien en una manipulación normal o bien in vivo, hasta el compuesto original de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y succinato de grupos funcionales hidroxi o derivados de fenilcarbamato de grupos funcionales amino.

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químicos dados también abarcarán todas las sales, los hidratos, los solvatos, los N-óxidos y las formas de profármaco de los mismos. Además, una fórmula o nombre químicos dados abarcarán todas las formas tautómeras y estereoisómeras de los mismos. Los tautómeros incluyen formas enólicas y cetónicas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereoisómeros. Los enantiómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas racémicas (iguales) o desiguales de dos enantiómeros. Los diastereoisómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas de diastereoisómeros. Los diastereoisómeros también incluyen isómeros geométricos, que pueden estar presentes en sus formas cis o trans puras o como mezclas de aquellas.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como tales o, cuando sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables (sales por adición de ácidos o bases) de los mismos. Se entiende que las sales por adición farmacológicamente aceptables mencionadas posteriormente comprenden las formas por adición de ácido y base atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables al tratar la forma de base con un ácido apropiado. Ácidos ejemplares incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Formas de sal por adición de base ejemplares son las sales sódicas, potásicas, cálcicas y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como, p. ej., arginina y lisina. El término sal por adición según se usa en la presente memoria también comprende solvatos que los compuestos y las sales de los mismos son capaces de formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

El grupo Y

En una realización, Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) tal como -NH-metilo, -NH-etilo o NH-isopropilo, -NH-halo-alquilo(C1-4) tal como -NH-trifluorometilo, o -alcoxi C1-4 tal como metoxi. En una realización, Y es hidrógeno.

El grupo Z

En una realización, Z se selecciona de hidrógeno, halógeno tal como fluoro o cloro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, halo-alcoxi(C1-4) tal como trifluorometoxi, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) tal como -NH-Metilo, -NH-etilo o -NH-isopropilo, o NH-halo-alquilo(C1-4). En una realización, Z es hidrógeno.

El grupo R1

En una realización, R1 es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como fluoro o cloro, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, ciano-alquilo(C1-4) tal como metilciano, alcoxi C1-4 tal como metoxi, o halo-alcoxi(C1-4) tal como trifluorometoxi, -NR4AR4B tal como-NH2, -NHmetilo, -NH-isopropilo, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5 , -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5 tal como -COCH3, C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5. En una realización, R1 es fenilo, piridilo, pirrolilo, furanilo, imidazolilo o tiofenilo opcionalmente sustituido según se define en la fórmula (I).

El grupo W

En una realización, W es un anillo fenílico. En una realización alternativa, W es un anillo heteroarílico seleccionado de piridilo, piridacinilo, piracinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrazolilo. oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4triazolilo. Cualesquiera de los susodichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como los definidos en relación con la fórmula (I).

En una realización, W se selecciona de uno cualquiera de los siguientes anillos, anillos cualesquiera de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como los definidos en la fórmula (I).

en donde el enlace marcado ** está directamente conectado al resto de la molécula. En una realización, W es imidazolilo y el anillo de imidazolilo está conectado al núcleo de pirrolopiridina (es decir el resto de la molécula) a través de un átomo de carbono del anillo de imidazolilo. En una realización, W está sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o un grupo heteroarilo 3-7 tal como acetidina, pirrolidina, piperidina, piperacina, homopiperidina, homopiperacina, morfolina, tetrahidrofurano o tetrahidropirano.

El grupo R2

R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3. En una realización, R2 es Q-[R3]n. En una realización, R2 es -B-R3, B es alquileno C1-3 y -R3 es -NR4AR4B; en una realización, R4A y R4B se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.

n es 1, 2, 3 o 4. En una realización, n es 0. En una realización, n es 1 o 2.

El grupo B

B se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -NR5 tal como -NH-o -N(CH3)-, -C(O)-o alquileno C1-3 tal como metileno, etileno o propileno. En una realización, B es un enlace directo. En una realización alternativa, B es metileno opcionalmente sustituido con fluoro o metilo.

El grupo Q

Q es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros o cicloalquílico C3-7 saturado o parcialmente insaturado. En una realización, Q se selecciona de los siguientes anillos:

Acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, homopiperidinilo, homopiperacinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En una realización, Q se selecciona de piperidinilo, morfolinilo o piperacinilo.

El grupo R3

La definición de R3 difiere dependiendo de si R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3. La definición de R3 en cada caso se indica anteriormente en relación con la fórmula (I). En una realización, R3 es -C(O)NR4AR4B. En una realización, los grupos Q y R3 forman juntos el siguiente grupo R2 :

R4A, R4B y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo o isopropilo, hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), heterociclil(de 3-7 miembros)-, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, alquil(C1-4)-NR6C(O)OR5, alquil(C1-4)-NR6C(O)R5, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-, cicloalquilo C3-7 o heteroaril(de 5 o 6 miembros)alquilo(C1-4) en donde la parte alquílica del grupo heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4) está opcionalmente sustituida en uno o más átomos de carbono por un grupo seleccionado de halógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7, o uno de los átomos de carbono de la misma parte alquílica está sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4 que junto con el átomo de carbono al que están ligados forman un anillo de espiro-cicloalquilo(C3-6) , o

R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están ligados forman grupo amino cíclico de 4-7 miembros tal como acetidina, pirrolidina, piperidina, piperacina, homopiperidina, homopiperacina, morfolina u homomorfolina, anillos cualesquiera de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, halógeno tal como fluoro o cloro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, halo-alquilo(C1-4) tal como trifluorometilo, alcoxi C1-4 tal como metoxi, alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, halo-alcoxi(C1-4) tal como trifluorometoxi, -C(O)NR4AR4B, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4), -C(O)R5 tal como -C(O)CH3, C(O)OR5 o -SO2R5, o cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo;

a menos que se especifique otra cosa, el heterociclilo de 3-7 miembros especificado, o la parte heterociclílica del grupo heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-o (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-C(O)-, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquil(C1-4)-, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR4AR4B, -NR4AR4B, -alquil(C1-4)-C(O)NR4AR4B o alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4); y

R4A1

se selecciona de alquilo C1-4, hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); o R4A1 y R4B junto con el nitrógeno al que están ligados forman un grupo amino cíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4), -C(O)R5, -C(O)OR5 o -SO2R5, o cicloalquilo C3-7.

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4. En una realización, R6 es hidrógeno o metilo.

En una realización, R5 es hidrógeno o metilo.

Grupos R2 adicionales

La solicitud de patente número PCT/EP2011/053818 (publicada como WO2011/113798) divulga compuestos que tienen actividad inhibidora de SSAO. Compuestos relacionados que también tienen actividad inhibidora de SSAO se divulgan en las solicitudes PCT PCT/EP2011/065967 (publicada como WO2013/037411) y PCT/GB2012/052265 (publicada como WO2013/038189). Los compuestos divulgados en estas tres solicitudes están estructuralmente relacionados con los compuestos reivindicados. En virtud de sus estructuras relacionadas, se espera que los compuestos divulgados en las tres solicitudes de patente anteriores tengan el mismo modo de unión que los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, es creíble que la relación estructura-actividad (SAR) de los compuestos divulgados en las solicitudes anteriores sea transferible a los compuestos reivindicados.

Así, se espera que la transferencia de los grupos R2 desde los Ejemplos específicos de las tres solicitudes de patente anteriores a los compuestos reivindicados de fórmula (I) dé como resultado compuestos de fórmula (I) que tengan actividad inhibidora de SSAO. En otras palabras, el alcance de las presentes reivindicaciones está apoyado por los Ejemplos específicos de las tres solicitudes de patente anteriores.

Así, la presente invención hace disponible una clase de compuestos inhibidores de SSAO de fórmula (I) en los que R2 se selecciona de la siguiente lista de "grupos R2 adicionales":

Realizaciones de la invención incluyen: 4-[2-(6-Aminopiridin-3-il)-1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-Clorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridina; 5-[1-(4-Clorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridin-2-amina; {[1-(4-Clorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}dimetilamina; {[1-(4-Clorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}dimetilamina; y 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En una realización, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más excipientes adecuados. En una realización, los compuestos de la invención son para el uso en el tratamiento de la inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmunitario o autoinmunitario o la inhibición del crecimiento de tumores, o para

el uso en la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmunitario o autoinmunitario o la inhibición del crecimiento de tumores. En una realización, los compuestos de la invención son útiles en un método para el tratamiento de la inflamación,

una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmunitario o autoinmunitario o la inhibición del crecimiento de tumores,

que comprende administrar a un sujeto que sufra esta enfermedad una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).

En una realización, la inflamación o la enfermedad inflamatoria o el trastorno inmunitario o autoinmunitario es artritis (incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), sinovitis, vasculitis, enfermedad de Sjogren, una afección asociada con la inflamación del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enteropatía inflamatoria y síndrome del intestino irritable), aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide cerebral, arteriopatía dominante autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, una enfermedad inflamatoria pulmonar (incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria agudo), una enfermedad fibrótica (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática y esclerosis sistémica (escleroderma)), una enfermedad inflamatoria de la piel (incluyendo dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis), una enfermedad inflamatoria del ojo (incluyendo degeneración macular asociada a la edad, uveitis y retinopatía diabética), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia y una afección inflamatoria y/o autoinmunitaria del hígado (incluyendo hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante y conlangitis autoinmunitaria), diabetes (tipo I o II) y/o las complicaciones de la misma, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad isquémica (incluyendo apoplejía y lesión por isquemia-reperfusión) o infarto de miocardio y/o las complicaciones del mismo, o epilepsia.

En una realización, la inflamación o la enfermedad inflamatoria o el trastorno inmunitario o autoinmunitario se selecciona de artritis reumatoide, osteoartritis, fibrosis hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enteropatía inflamatoria y demencia vascular.

Preparación de compuestos de la invención

Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden preparar mediante, o análogamente a, métodos convencionales. La preparación de productos intermedios y compuestos según los ejemplos de la presente invención se puede ilustrar en particular mediante los siguientes Esquemas. Las definiciones de las variables en las estructuras de los presentes esquemas están de acuerdo con las de las posiciones correspondientes en las fórmulas descritas en la presente memoria.

Esquema 1. Rutas sintéticas generales para la preparación de compuestos de fórmula (I)

en donde W, Y, Z, Q, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar fácilmente a partir de 6-azaindoles (Ia) bien mediante la introducción de R2 (o R2 protegido) seguida por la introducción de R1 o bien al invertir estas etapas para dar productos intermedios de fórmula general (IIa). Los compuestos de fórmula general (IIa) se pueden convertir a continuación en compuestos de fórmula general (I) mediante, por ejemplo, bromación y acoplamiento de arilo posterior. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de compuestos del producto intermedio (IIIa) mediante la introducción de W seguida por la introducción de R2 mediante métodos sintéticos estándar.

Opcionalmente, el grupo R2 se puede transformar en otro grupo R2 y, si se requiere, se pueden emplear estrategias de grupos protectores estándar para facilitar la síntesis.

Opcionalmente, un compuesto de fórmula (I) también se puede transformar en otro compuesto de fórmula (I) en una

o más etapas sintéticas.

El Esquema 2 ilustra cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I). Esquema 2. Preparaciones ejemplares de compuestos de fórmula (I)

Se han usado las siguientes abreviaturas: ac acuoso Boc terc-butiloxicarbonilo

5 calc. Calculado conc concentrado d día(s) DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina

10 DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

15 ESI+ ionización por electropulverización Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Ej Ejemplo

20 h hora(s) HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento HRMS Espectrometría de masas de alta resolución Int Producto intermedio LCMS Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas

25 LDA Diisopropilamida de litio M molar MeCN acetonitrilo MeOH metanol [MH]+ ion molecular protonado

30 min minuto(s)

MS: Espectrometría de masas

NBS: N-bromosuccinimida

Ph: Fenilo

QTOF: Espectrometría de masas de tiempo de vuelo cuadripolar

RP: Fase inversa

Rt: tiempo de retención

TA: temperatura ambiente

sat: saturado

TFA: ácido trifluoroacético

THF: Tetrahidrofurano

UV: Ultravioleta

Ejemplos y compuestos intermedios

Métodos experimentales

Las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente a menos que se especifique otra cosa. Las reacciones de microondas se realizaron con un reactor de microondas Biotage usando viales de procesamiento equipados con cápsulas de aluminio y tapones. La cromatografía preparativa se realizó usando un sistema Flash Master Personal equipado con columna de sílice Isolute Flash II o usando un sistema CombiFlash Companion equipado con una columna de sílice GraceResolv. La HPLC en fase inversa se realizó en un sistema Gilson con un detector UV equipado con columnas Phenomenex Synergi Hidro RP 150x10mm o YMC ODS-A 100/150x20mm. Las fracciones más puras se recogieron, se concentraron y se secaron a vacío. Los compuestos se secaron típicamente en un horno de vacío a 40°C antes del análisis de la pureza. El análisis de los compuestos se realizó mediante HPLC/LCMS usando un sistema de HPLC Agilent 1100 / espectrómetro de masas Waters ZQ conectado a un sistema de HPLC Agilent 1100 con una columna Phenomenex Synergi, RP-Hidro (150x4,6 mm, 4 um, 1,5 ml por min, 30°C, gradiente 5-100% de MeCN (+0,085% de TFA) en agua (+0,1% de TFA) a lo largo de 7 min., 200-300 nm). Las masas exactas se midieron usando una fuente iónica de electropulverización de QTOF Waters y se corrigieron usando la masa fija de leucina-encefalina. Los espectros de adquirieron en el modo de electropulverización positivo y negativo. El intervalo de masa adquirido era m/z 100-1.000. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para dar una solución de reserva 10 mM. Típicamente, 5 ml de la reserva de DMSO se diluyeron con 495 ml de MeCN y a continuación se diluyeron adicionalmente con MeCN y agua (1:1) para dar una concentración final de 0,2 mM. Los valores de masas presentados corresponden a la molécula original bien con un hidrógeno añadido [MH] o bien con un hidrógeno sustraído [M-H]. Los compuestos preparados se nombraron usando la nomenclatura de la IUPAC.

Producto intermedio 1

4-{1H-Pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridino-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 6-azaindol (14,0 g, 117 mmol) en MeOH (200 ml) y se añadieron KOH (14,6g, 261 mmol) y 4oxopiperidino-1-carboxilato de terc-butilo (26,0 g, 130 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 64 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (500 ml) y agua (200 ml) y la fracción acuosa se extrajo con DCM (2x200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del epígrafe como una espuma naranja (37,7 g, bruto). LCMS (ES+): 300,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,72 min, 90,9% de pureza.

Producto intermedio 2

4-{1H-Pirrolo[2,3-c]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butilo

El Producto intermedio 1 (34,1 g, 114 mmol) y formiato amónico (35,9 g, 569 mmol) se disolvieron en EtOH (500 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (2,00 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (500 ml) y se extrajo con DCM (3x500 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (30,7 g, 89,5%). LCMS (ES+): 302,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,70min, 86,1% de pureza.

Producto intermedio 3

4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo

El Producto intermedio 2 (50,7 g, 168 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (48,1 g, 202 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (3,62 ml, 33,6 mmol), K3PO4 (75,0 g, 353 mmol) y CuI (3,20 g, 16,8 mmol) se suspendieron en DMF (1,01 l) bajo N2 y se calentaron a 137°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en agua (600 ml) y EtOAc (600 ml) y se filtró a través de Celite. La fracción orgánica se lavó con agua (2x250 ml) y se concentró a

15 vacío. El residuo se suspendió en EtOAc (450 ml) a 45°C durante 30 min, se enfrió hasta 0°C durante 30 min y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con EtOAc (50 ml) para dar el compuesto del epígrafe (22,4 g, 32,3%) como un sólido pardo claro. HPLC: Rt 3,16 min, 97,2% de pureza.

Producto intermedio 4

4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina

20 El Producto intermedio 3 (35,6 g, 86,3 mmol) se disolvió en DCM (178 ml), se añadió TFA (40 ml, 518 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadieron DCM (150 ml) y NaOH ac. 2 M (270 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La fracción orgánica se concentró a vacío y se suspendió en EtOAc (40 ml) y heptano (250 ml) durante 20 min. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con heptano (50 ml) para

25 dar el compuesto del epígrafe como un sólido pardo claro (26,3 g, 97,6%). LCMS (ES+): 312,0 [MH]+. HPLC: Rt 3,63 min, 99,2% de pureza.

Producto intermedio 5

4-[2-Bromo-1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina

El Producto intermedio 4 (10,0g, 32,1mmol) se disolvió en H2SO4 ac. conc (250 ml) y se añadió NBS (7,99 g, 44,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con agua (1 l), se basificó con Na2CO3 y se extrajo en DCM (3x1 l). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como una goma naranja (5,79 g, 46,2%). LCMS (ES+): 390,1 [MH]+. HPLC: Rt 3,83 min, 85,6% de pureza.

Producto intermedio 6

4-[2-Bromo-1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida

10 El Producto intermedio 5 (1,57 g, 4,02 mmol) y DIPEA (1,05 ml, 6,03 mmol) se disolvieron en DCM (40 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (817 ul, 6,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con Na2CO3 ac. 1 M (100 ml) y se extrajo en DCM (3x100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (1,56 g, 89,6%). LCMS (ES+): 433,0, 435,0 [MH]+. HPLC: Rt 4,72

15 min, 85,0% de pureza.

Producto intermedio 7

4-[2-Bromo-1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo

El Producto intermedio 5 (3,19 g, 8,16 mmol) se disolvió en DCM (50 ml), se añadieron Et3N (1,19 ml, 8,57 mmol),

20 DMAP (49,9 mg, 0,408 mmol) y Boc2O (1,87 g, 8,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2x50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe (3,29 g, 82,1%) como una espuma amarilla. LCMS (ES+): 490,1, 492,1, 494,1 [MH]+. HPLC: Rt 6,26 min, 90,0% de pureza.

Producto intermedio 8

25 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina

El Producto intermedio 7 (250 mg, 0,509 mmol), éster neopentilglicólico de ácido 1-metilpirazol-5-borónico (148 mg, 0,764 mmol) y Na2CO3 (162 mg, 1,53 mmol) se disolvieron en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) bajo N2. Se añadió Pd(PPh3)4 (124 mg, 0,107 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un reactor de microondas a 100°C 5 durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (40 ml). La fracción orgánica se lavó con agua (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, se disolvió en HCl 1,25 M en EtOH (10 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como una goma amarilla (132 mg, 52,7%). LCMS (ES+): 392,2 [MH]+. HPLC: Rt 4,13 min, 95,1% de pureza.

10 Producto intermedio 9

Trihidrocloruro de 4-[1-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina

El Producto intermedio 9 se preparó de forma similar al Producto intermedio 8, usando 1-metil-5-(tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol en lugar de éster neopentilglicólico de ácido 1-metilpirazol-5-borónico, para dar el 15 compuesto del epígrafe como una goma amarilla (40,0 mg, 38,9%). LCMS (ES+): 392,2 [MH]+ HPLC: Rt 3,15 min, 90,6% de pureza.

Producto intermedio 10

4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina

20 El Producto intermedio 7 (300 mg, 0,611 mmol), pirazol (83,2 mg, 1,22 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (26,3 ul, 0,244 mmol), K3PO4 (415 mg, 1,96 mmol) y CuI (23,3 mg, 0,122 mmol) se suspendieron en DMF (2 ml) bajo N2 y se calentaron usando un reactor de microondas a 160°C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml), la fracción acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, se disolvió en DCM (4 ml)

25 y TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en NaHCO3 ac. sat. (10 ml), se extrajo en DCM (2x10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe en bruto (8,00 mg, 3,46%) como una goma incolora. LCMS (ES+): 378,2 [NH]+.

Productos intermedios 11-13

Los Productos intermedios 11-13 se prepararon de forma similar al Producto intermedio 10, mediante acoplamiento

30 por CuI del Producto intermedio 7 con el heterociclo N2 apropiado, seguido por desprotección de Boc; véase la Tabla 1 posterior.

Tabla 1: Acoplamientos catalizados por CuI

Int: Estructura Nombre Forma, Rendimiento, LCMS, HPLC

11: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin3-il]piperidina Sólido blancuzco Rendimiento 26,0 mg, 16,9% LCMS (ES+): 378,2 [MH]+

12: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3c]piridin-3-il]piperidina Espuma amarilla clara Rendimiento 40,0 mg, bruto LCMS (ES+): 379,0 [MH]+ HPLC: Rt 3,91 min, 50,3% de pureza.

13: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3c]piridin-3-il]piperidina Espuma amarilla clara Rendimiento 40,0 mg, 51,8% LCMS (ES+): 379,2 [MH]+ HPLC: Rt 3,61 min, 78,1% de pureza.

Producto intermedio 14 1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina

Se disolvió 6-azaindol (5,00 g, 42,3 mmol) en DMF (150 ml) bajo N2 y se añadieron 1-cloro-4-yodobenceno (12,2 g, 50,8 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (911 uL, 8,46 mmol), K3PO4 (18,9 g, 88,9 mmol) y CuI (806 mg, 4,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a

5 vacío. El residuo se suspendió en Na2CO3 ac. 1 M (250 ml) y se extrajo en DCM (2x250 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (8,58 g, 88,6%). LCMS (ES+): 229,1 [MH]+. HPLC: Rt 4,48 min, 98,6% de pureza.

Producto intermedio 15

10 4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridina

El Producto intermedio 14 (316 mg, 1,38 mmol) y borato de triisopropilo (670 ul, 2,90 mmol) se disolvieron en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se añadió LDA (1,38 ml, 2,0 M en THF/heptano, 2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se desactivó con agua (2 ml) y se diluyó con dioxano

15 (3 ml). Se añadieron 4-yodopiridina (340 mg, 1,66 mmol), Pd(PPh3)4 (128 mg, 0,111 mmol) y una solución de Na2CO3 (439 mg, 4,15 mmol) en agua (4 ml). La mezcla de reacción se calentó usando un reactor de microondas a 160°C durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y la fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (372 mg, 88,1%). LCMS (ES+): 306,1 [MH]+.

20 Producto intermedio 16

3-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridina

El Producto intermedio 16 se preparó de forma similar al Producto intermedio 15, usando 3-bromopiridina en lugar de 4-yodopiridina, para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (420 mg, 94,0%). LCMS (ES+): 306,1 25 [MH]+.

Producto intermedio 17

4-[1-(4-Clorofenil)-2-ciano-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo

El Producto intermedio 7 (3,40 g, 6,92 mmol) se disolvió en DMA (60 ml) bajo N2 y se añadieron polvo de cinc (88,6 mg, 1,38 mmol), cianuro de cinc (813 mg, 6,92 mmol) y PdCl2(dppf)•(CH3)2CO (548 mg, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 h, se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (3x200 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,02 g, 66,8%). LCMS (ES+): 437,2 [MH]+. HPLC: Rt 5,93 min, 97,2% de pureza.

Ejemplos

Ejemplo 1

4-[2-(6-Aminopiridin-3-il)-1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida

10 El Producto intermedio 6 (150 mg, 0,346 mmol), 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (83,7 mg, 0,380 mmol) y Na2CO3 (110 mg, 1,04 mmol) se disolvieron en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) bajo N2. Se añadió Pd(PPh3)4 (59,9 mg, 51,9 umol) y la mezcla de reacción se calentó usando un reactor de microondas a 100°C durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía

15 en columna y mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (19,5 mg, 12,6%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C24H23ClN6O 447,1700 encontrado 447,1707. HPLC: Rt 3,46 min, 97,8% de pureza.

Ejemplos 2-10

Los Ejemplos 2-10 se prepararon de forma similar al Ejemplo 1, mediante acoplamiento por Pd(PPh3)4 del Producto 20 intermedio 6 con el ácido borónico o éster borónico apropiado; véase la Tabla 2 posterior.

Tabla 2: Acoplamiento catalizador por Pd(PPh3)4

Ej: Estructura Nombre Forma, Rendimiento, LCMS, HPLC

2: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(piridin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida; ácido fórmico Sólido blanco Rendimiento 12,7 mg, 5,78% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C24H22ClN5O 432,1591 encontrado 432,1595. HPLC: Rt 4,29 min., 96,0% de pureza.

3: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida; ácido fórmico Sólido blanco Rendimiento 15,1 mg, 6,45% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C25H24ClN5O2 462,1697 encontrado 462,1707. HPLC: Rt 4,94 min., 99,0% de pureza.

4: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida; ácido fórmico Sólido blanco Rendimiento 30,1 mg, 12,8% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C25H24ClN5O2 462,1697 encontrado 462,1710. HPLC: Rt 4,82 min., 96,0% de pureza.

5: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperacin-1il)piridin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3il]piperidino-1-carboxamida; bis(ácido fórmico) Sólido blanco Rendimiento 45,0 mg, 18,7% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C29H32ClN7O 530,2435 encontrado 530,2436. HPLC: Rt 4,06 min., 97,2% de pureza.

Ej: Estructura Nombre Forma, Rendimiento, LCMS, HPLC

6: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-[6-(morfolin-4-il)piridin-3il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida Sólido amarillo Rendimiento 48,2 mg, 20,2% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C28H29ClN6O2 517,2119 encontrado 517,2124. HPLC: Rt 4,26 min., 97,5% de pureza.

7: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida Sólido blanco Rendimiento 23,6 mg, 11,8% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C23H21ClN6O 433,1544 encontrado 433,1548. HPLC: Rt 4,13 min., 100% de pureza

8: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-3-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida Sólido blanco Rendimiento 20,5 mg, 3,83% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C22H21ClN6O 421,1544 encontrado 421,1545. HPLC: Rt 4,21 min., 98,8% de pureza

9: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida Sólido blanco Rendimiento 13,2 mg, 6,80% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C22H21ClN6O 421,1544 encontrado 421,1544. HPLC: Rt 4,03 min., 99,8% de pureza.

Ej: Estructura Nombre Forma, Rendimiento, LCMS, HPLC

10: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1carboxamida; ácido trifluoroacético Sólido blanco Rendimiento 7,10 mg, 2,80% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C23H23ClN6O 435,1700 encontrado 435,1706. HPLC: Rt 4,39 min., 97,6% de pureza.

Ejemplo 11 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida

5 El Producto intermedio 8 (84,0 mg, 0,214mmol) y DIPEA (74,7 ul, 0,429 mmol) se disolvieron en DCM (6 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (34,8 ul, 0,257 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se lavó con NH4Cl ac. sat. (3x25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (46,6 mg, 50,0%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C23H23ClN6O 435,1700 encontrado 435,1698. HPLC: Rt 4,37 min., 97,4% de pureza.

10 Ejemplos 12-16

Los Ejemplos 12-16 se prepararon de forma similar al Ejemplo 11, mediante el acoplamiento de los Productos intermedios 9-13 con isocianato de trimetilsililo; véase la Tabla 3 posterior.

Tabla 3: Formaciones de urea

Ej: Estructura Nombre Producto intermedio usado, Forma, Rendimiento, LCMS, HPLC

12: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida A partir del Producto intermedio 9 Sólido blanco Rendimiento 7,85 mg, 22,6% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C23H23ClN6O 435,1700 encontrado 435,1699. HPLC: Rt 3,30 min., 100% de pureza.

13: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; ácido fórmico A partir del Producto intermedio 10 Goma incolora Rendimiento 5,43 mg, 54,9% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C22H21ClN6O 421,1544 encontrado 421,1546. HPLC: Rt 4,42 min., 98,0% de pureza.

14: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; bis(ácido fórmico) A partir del Producto intermedio 11 Goma incolora Rendimiento 22,0 mg, 62,3% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C22H21ClN6O 421,1544 encontrado 421,1534. HPLC: Rt 3,42 min., 99,3% de pureza.

15: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida A partir del Producto intermedio 12 Sólido blancuzco Rendimiento 3,34 mg, 7,50% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C21H20ClN7O 422,1496 encontrado 422,1496. HPLC: Rt 4,46 min., 98,6% de pureza.

16: 4-[1-(4-Clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida A partir del Producto intermedio 13 Sólido blancuzco Rendimiento 9,41 mg, 21,1% HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C21H20ClN7O 422,1496 encontrado 422,1502. HPLC: Rt 4,04 min., 97,0% de pureza.

Ejemplo 17 4-[1-(4-Clorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridina

5 El Producto intermedio 7 (300 mg, 0,611 mmol), éster pinacólico de ácido 4-piridinoborónico (134 mg, 0,672 mmol) y Na2CO3 (194 mg, 1,83 mmol) se disolvieron en dioxano (4ml) y se añadió agua (1 ml) bajo N2. Pd(PPh3)4 (141 mg, 0,122 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un reactor de microondas a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, se disolvió

10 en DCM (10 ml) y TFA (2 ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en Na2CO3 ac. 1 M (25 ml) y se extrajo con DCM (3x25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (149 mg, 62,8%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C23H21ClN4 389,1533 encontrado 389,1537. HPLC: Rt 3,42 min., 97,5% de pureza.

15 Ejemplo 18

5-[1-(4-Clorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridin-2-amina

El Ejemplo 18 se preparó de forma similar al Ejemplo 17, usando 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina en lugar de éster pinacólico de ácido 4-piridinoborónico, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido 20 blancuzco (9,41 mg, 6,25%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C23H22ClN5 404,1642 encontrado 404,1647. HPLC: Rt 3,34 min., 98,5% de pureza.

Ejemplo 19

{[1-(4-Clorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}dimetilamina

El Producto intermedio 15 (372 mg, 1,22 mmol) se disolvió en MeCN (20 ml), se añadió en porciones yoduro de N,Ndimetilmetileniminio (1,35 g, 7,32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 34 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre DCM (50 ml) y Na2CO3 ac. 1 M (50 ml) y la fracción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y HPLC en fase inversa para dar el compuesto del epígrafe como una goma amarilla (115 mg, 25,9%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C21H19ClN4 363,1376 encontrado 363,1385. HPLC: Rt 3,42 min., 100% de pureza.

Ejemplo 20

([1-(4-Clorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}dimetilamina

El Ejemplo 20 se preparó de forma similar al Ejemplo 19, usando el Producto intermedio 16 en lugar del Producto intermedio 15, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (127 mg, 25,4%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C21H19ClN4 363,1376 encontrado 363,1376. HPLC: Rt 3,87 min., 100% de pureza.

Ejemplo 21

4-[1-(4-Clorofenil)-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina; bis(ácido trifluoroacético)

El Producto intermedio 17 (350 mg, 0,801 mmol) y Cu2O (3,44 mg, 24,0 umol) se suspendieron en DMF (1,4ml) y MeOH (140 ul). Se añadió trimetilsililacida (232 ul, 1,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. y a continuación se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100°C durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se desactivó con NaNO2 ac. sat. (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. y se añadió gota a gota HCl ac. 1 M (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, se disolvió en DCM (4 ml) y TFA (1 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (10,0 mg, 2,06%). HRMS (ESI+) calc. para [MH]+ de C19H18ClN7 380,1390 encontrado 380,1391. HPLC: Rt 3,47 min., 97,7% de pureza.

Pruebas biológicas

Ensayos biológicos de los inhibidores de la enzima SSAO

Todos los ensayos primarios se realizaron a TA con SSAO humana expresada recombinantemente purificada. La enzima se preparó esencialmente como se describe en Öhman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331). Además, los ensayos secundarios y de selectividad se realizaron usando SSAO preparada a partir de diversos tejidos de SSAO recombinante purificada de rata. La actividad enzimática se ensayó con bencilamina como sustrato bien al medir la producción de benzaldehído, usando sustrato marcado con 14C, o bien al utilizar la producción de peróxido de hidrógeno en una reacción acoplada a peroxidasa de rábano picante (HRP). En resumen,

los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración de 10 mM. Las medidas de respuesta a la dosis se ensayaron bien al crear diluciones en serie 1:10 en DMSO para producir una curva de 7 puntos o bien al elaborar diluciones en serie 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones superiores se ajustaron dependiendo de la potencia de los compuestos y la dilución posterior en tampón de reacción daba una concentración de DMSO final ≤ 2%.

Detección de peróxido de hidrógeno:

En una reacción acoplada a peroxidasa de rábano picante (HRP), la oxidación con peróxido de hidrógeno de 10acetil-3,7-dihidroxifenoxacina producía resorrufina, que es un compuesto muy fluorescente (Zhout y Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; Amplex® Red Hydrogen Peroxide/peroxidase Assay kit, Invitrogen A22188). La enzima y los compuestos en fosfato sódico 50 mM, pH 7,4, se establecieron para la preincubación en placas de microvaloración de fondo plano durante aproximadamente 15 min. antes de iniciar la reacción mediante la adición de una mezcla de HRP, bencilamina y reactivo Amplex. La concentración de bencilamina se fijó a una concentración correspondiente a la constante de Michaelis, determinada usando procedimientos estándar. La intensidad de fluorescencia se midió a continuación en varios momentos durante 1-2 h, excitando a 544 nm y leyendo la emisión a 590 nm. Para el ensayo de SSAO humana, las concentraciones de ensayo finales de los reactivos en los pocillos de ensayo eran: enzima SSAO 1 ug/ml, bencilamina 100 uM, reactivo Amplex 20 uM, HRP 0,1 U/ml y concentraciones variables de compuesto de prueba. La inhibición se midió como % de disminución de la señal en comparación con un testigo sin inhibidor (solamente DMSO diluido). La señal de fondo procedente de una muestra que no contenía enzima SSAO se sustrajo de todos los puntos de datos. Los datos se ajustaron a un modelo logístico de cuatro parámetros y los valores de IC50 se calcularon usando los programas GraphPad Prism 4 o XLfit 4.

Detección de aldehído:

La actividad de SSAO se ensayó usando bencilamina marcada con 14C y se analizó al medir benzaldehído radiactivo. En una Optiplate blanca de 96 pocillos (Packard), 20 ul de compuesto de prueba diluido se preincubaron a temperatura ambiente con 20 ul de enzima SSAO durante aproximadamente 15 min con agitación continua. Todas las diluciones se elaboraron con PBS. La reacción se inició al añadir 20 ul de la solución de sustrato de bencilamina que contenía hidrocloruro de bencilamina [7-14C] (CFA589, GE Healthcare). La placa se incubó durante 1 h como anteriormente, después de lo cual la reacción se detuvo mediante acidificación (10 ul de HCl ac. 1 M). A continuación, se añadieron a cada pocillo 90 ul de solución Micro Scint-E (Perkin-Elmer) y la placa se mezcló continuamente durante 15 min. Se producía separación de fases instantáneamente y la actividad se leyó en un contador de centelleo Topcount (Perkin-Elmer). En el pocillo de reacción final, la concentración de SSAO recombinante humana era 10 ug/ml. A fin de optimizar la sensibilidad, la concentración de sustrato se redujo en comparación con el ensayo acoplado a HRP a fin de obtener una fracción superior de producto radiactivo. En el ensayo de SSAO humana, la concentración de bencilamina era 40 uM (0,2 uCi/ml). Los datos se analizaron como anteriormente.

Todos los compuestos de la invención ejemplificados tenían un valor de IC50 de entre 2 nM y 340 nM en SSAO. Los datos de actividad de SSAO para los Ejemplos se muestran en la Tabla 4.

Ensayo de HERG

Los compuestos de la invención se probaron con respecto a la inhibición del canal de K+ del gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG) usando electrofisiología de pinzamiento zonal IonWorks. Se generaron curvas de respuesta a la concentración de 8 puntos en dos ocasiones usando diluciones en serie de 3 veces a partir de la concentración de ensayo máxima (11 uM). Se realizaron registros electrofisiológicos a partir de una línea de células pulmonares de hámster chino que expresaba establemente el canal de hERG de longitud completa. Se midieron las corrientes iónicas de células individuales en la configuración perforada de pinzamiento zonal (100 ug/ml de anfotericina) a temperatura ambiente usando un instrumento IonWorks Quattro. La solución interna contenía 140 mM de KCI, 1 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA y 20 mM de HEPES y se tamponó hasta pH 7,3. La solución externa contenía 138 mM de NaCl, 2,7 mM de KCI, 0,9 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl2, 8 mM de Na2HPO4 y 1,5 mM de KH2PO4, y se tampónó hasta pH 7,3. Las células se pinzaron con un potencial de mantenimiento de 70 mV durante 30 s y a continuación se elevó gradualmente hasta +40 mV durante 1 s. Esto fue seguido por una etapa de hiperpolarización de 1 s hasta 30 mV para provocar la corriente de cola de hERG. Esta secuencia se repitió 5 veces a una frecuencia de 0,25 Hz. Las corrientes se midieron desde la etapa de cola en el 5º impulso, y se denominaron corriente de mantenimiento. Los compuestos se incubaron durante 6-7 min. antes de una segunda medida de la señal de hERG usando una cadena de impulsos idéntica. Se requería un mínimo de 17 células para cada ajuste de la curva de plC50. Se usó un compuesto de control (quinidina). Los datos de hERG se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Actividad inhibidora de SSAO (A: <10nM, B: 10-100 nM, C: 100-350 nM) e IC50 de hERG (D: >10 uM, E: 110 uM, F: 0,1 uM-1 uM)

Compuesto: IC50 de SSAO (nM) IC50 de hERG Compuesto IC50 de SSAO (nM) IC50 de hERG

1: A E 12 A D

2: B E 13 B E

3: A 14 B D

4: A F 15 C

5: A 16 C

6: A F 17 A E

7: B E 18 B D

8: B E 19 B E

9: A D 20 C

10: A 21 C D

11: A E

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo:

en donde

Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4) o alcoxi C1-4;

Z se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, haloalcoxi(C1-4), CONH2, SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4);

R1 es un anillo fenílico, o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5 y -NR6S(O)2R5;

W es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B y -NR6S(O)2R5;

R2 es -B-Q-[R3]n o -B-R3;

en donde n = 1, 2, 3 o4

B es un enlace, -O-, -NR5-, -C(O)-o alquileno C1-3;

Q es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros o cicloalquílico C3-7 saturado o parcialmente insaturado;

cuando R2 es -B-O-[R3]n, R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, oxo, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, -S(O)2R5, alquil(C1-4)NR6C(O)OR5, -alquil(C1-4)-NR6C(O)NR4AR4B, amino-alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, (amino-alquil(C1-4))-aminoalquil(C1-4)-, -alquil(C1-4)-C(O)R5, -OC(O)R5, -alquil(C1-4)-C(O)OR5, -alquil(C1-4)-C(O)NR4AR4B, -alquil(C1-4)-NR6C(O)NR4AR4B, heterociclilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C3-7, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4), y en donde cualquier residuo fenílico o heteroarílico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5;

cuando R2 es -B-R3, R3 se selecciona de -NH2, alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -

NR4AR4B

, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4A1R4B, -C(O)R5, -NR6S(O)2R5, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, fenil-alquilo(C1-4) y heteroaril-alquilo(C1-4), y en donde cualquier residuo fenílico o heteroarílico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4), -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6S(O)2R5, con la condición de que cuando R2 sea -B-R3 y B sea un enlace y R3 sea -C(O)R5, entonces R5 no sea hidrógeno;

R4A, R4B y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), amino-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))amino-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), heterociclil(de 3-7 miembros)-, heterociclil(de 3-7 miembros)alquil(C1-4)-, alquil(C1-4)-NR6C(O)OR5, alquil(C1-4)-NR6C(O)R5, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))amino-alquil(C1-4)-, cicloalquilo C3-7 o heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4) en donde la parte alquílica del grupo heteroaril(de 5 o 6 miembros)-alquilo(C1-4) está opcionalmente sustituida en uno o más átomos de

carbono con un grupo seleccionado de halógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7, o uno de los átomos de carbono de la misma parte alquílica está sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4 que junto con el átomo de carbono al que están ligados forman un anillo cicloalquílico C3-7, o

R4A y R4B junto con el nitrógeno al que están ligados forman un grupo amino cíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, halo-alcoxi(C1-4), -C(O)NR4AR4B, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-halo-alquilo(C1-4), -C(O)R5, -C(O)OR5 o -SO2R5, o cicloalquilo C3-7;

a menos que se especifique otra cosa, el heterociclilo de 3-7 miembros, o la parte heterociclílica del grupo heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-, (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-amino-alquil(C1-4)-o (heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4))-C(O)-, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquil(C1-4)-, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)NR4AR4B, -NR4AR4B, -alquil(C1-4)-C(O)NR4AR4B o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); y

R4A1

se selecciona de alquilo C1-4, hidroxi-alquilo(C1-4), halo-alquilo(C1-4), ciano-alquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), di(alquil(C1-4))-amino-alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4); o R4A1 y R4B junto con el nitrógeno al que están ligados forman un grupo amino cíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquil(C1-4)-, halo-alcoxi(C1-4), -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1-4-alquilo, -NH-halo-alquilo(C1-4), -C(O)R5, -C(O)OR5 o -SO2R5, o cicloalquilo C3-7;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4.
2.

Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y o Z es H.
3.

Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es un anillo fenílico o un anillo heteroarílico de 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo(C1-4).
4.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W es un anillo heteroarílico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo(C1-4), alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4) o -NR4AR4B.
5.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es -Q-[R3]n
6.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es un anillo heterocíclico o cicloalquílico saturado de 7 miembros o parcialmente insaturado de 7 miembros.
7.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es un anillo heterocíclico o cicloalquílico saturado de 5 o 6 miembros o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros.
8.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo-alcoxi(C1-4), heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclil(de 3-7 miembros)-alquil(C1-4)-o -C(O)NR4AR4B.
9.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q es piperidinilo y R3 es -CONH2.
10.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es -B-R3, B es -alquilen(C1-3)-y -R3 es -NR4AR4B, y R4A y R4B se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.
11.

Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 4-[2-(6-aminopiridin-3-il)-1-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida; 4-[1-(4-clorofenil)-2-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidino-1-carboxamida;

4-[1-(4-clorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridina;

5-[1-(4-clorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]piridin-2-amina;

{[1-(4-clorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}dimetilamina;

{[1-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]metil}dimetilamina; y

4-[1-(4-clorofenil)-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]piperidina; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más excipientes adecuados.
13.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el uso en el tratamiento de la inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmunitario o autoinmunitario, o la inhibición del crecimiento de tumores.
14.

Un compuesto para el uso según la reivindicación 13, en el que la inflamación o la enfermedad inflamatoria o el trastorno inmunitario o autoinmunitario es artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica, sinovitis, vasculitis, enfermedad de Sjogren, una afección asociada con la inflamación del intestino incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enteropatía inflamatoria y síndrome del intestino irritable, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide cerebral, arteriopatía dominante autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, una enfermedad inflamatoria pulmonar incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de dificultad respiratoria agudo, una enfermedad fibrótica incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática y esclerosis sistémica también conocida como escleroderma, una enfermedad inflamatoria de la piel incluyendo dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis, una enfermedad inflamatoria del ojo incluyendo degeneración macular asociada a la edad, uveitis y retinopatía diabética, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, una afección inflamatoria y/o autoinmunitaria del hígado incluyendo hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante y conlangitis autoinmunitaria, diabetes tipo I o II y/o las complicaciones de la misma, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, una enfermedad isquémica incluyendo apoplejía y lesión por isquemia-reperfusión o infarto de miocardio y/o las complicaciones del mismo, o epilepsia.
15.

Un compuesto para el uso según la reivindicación 13, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, osteoartritis, fibrosis hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enteropatía inflamatoria y demencia vascular.