JP6285470B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
R−CH2−NH2+O2→R−CHO+H2O2+NH3
に従う第一級アミンのアルデヒド、過酸化水素、およびアンモニアへの酸化的脱アミノ反応において銅イオンおよびタンパク質由来トパキノン(TPQ)補因子を利用する。
(式中、
Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−C1‐4‐アルキル、−NH−ハロ−C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシから選択され;
Zは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、CONH2、SO2NH2、−NH2、−NH−C1‐4‐アルキル、−NH−ハロ−C1‐4‐アルキルから選択され;
R1は、フェニル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、ここでいずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Wは、フェニル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、ここでいずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−B−Q−[R3]nまたは−B−R3であり;
ここで、n=1、2、3、または4であり、
Bは、結合、−O−、−NR5−、−C(O)−、またはC1‐3‐アルキレンであり;
Qは、飽和もしくは部分不飽和の3員〜7員のヘテロ環またはC3‐7‐シクロアルキル環であり;
R2が、−B−Q−[R3]nである場合、R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−NR6S(O)2R5、−S(O)2R5、C1‐4‐アルキル−NR6C(O)OR5、−C1‐4‐アルキル−NR6C(O)NR4AR4B、アミノ−C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、(アミノ−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、−C1‐4‐アルキル−C(O)R5、−OC(O)R5、−C1‐4‐アルキル−C(O)OR5、−C1‐4‐アルキル−C(O)NR4AR4B、−C1‐4‐アルキル−NR6C(O)NR4AR4B、3員〜7員のヘテロシクリル、C3‐7‐シクロアルキル、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、フェニル−C1‐4‐アルキル−、および5員もしくは6員のヘテロアリール−C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、−B−R3である場合、R3は、−NH2、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4A1R4B、−C(O)R5、−NR6S(O)2R5、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、フェニル−C1‐4‐アルキル、およびヘテロアリール−C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、但し、R2が−B−R3であり、Bが結合であり、R3が−C(O)R5である場合、R5は水素ではなく;
R4A、R4B、およびR5は、各々独立に、水素、C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、3員〜7員のヘテロシクリル、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、C1‐4‐アルキル−NR6C(O)OR5、C1‐4‐アルキル−NR6C(O)R5、(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、C3‐7‐シクロアルキル、または5員もしくは6員のヘテロアリール−C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、5員もしくは6員のヘテロアリール−C1‐4‐アルキル基のアルキル部分は、1つ以上の炭素原子上において、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、もしくはC3‐7‐シクロアルキルから選択される基で置換されるか、または同じアルキル部分の炭素原子のうちの1つが、2つのC1‐4アルキル置換基で置換され、それらが結合している炭素原子と共にC3‐7‐シクロアルキル環を形成していてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−C(O)NR4AR4B、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1‐4‐アルキル、−NHハロ−C1‐4‐アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5もしくは−SO2R5、またはC3‐7‐シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい4員〜7員の環状アミノ基を形成し、
特に断りのない限り、3員〜7員のヘテロシクリル、または3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、もしくは(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−C(O)−基のヘテロシクリル部分は、C1‐4‐アルキル−、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR4AR4B、−NR4AR4B、−C1‐4‐アルキル−C(O)NR4AR4B、またはC1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R4A1は、C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキルから選択されるか、または、R4A1およびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1‐4‐アルキル、−NHハロ−C1‐4‐アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5もしくは−SO2R5、またはC3‐7‐シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい4員〜7員の環状アミノ基を形成する)。
次の定義は別途明言または指示されない限り本明細書および添付されている特許請求の範囲を通して適用されるものとする。
一つの実施形態ではYは水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−メチル、−NH−エチル、または−NH−イソプロピルなどの−NH−C1〜4アルキル、−NHトリフルオロメチルなどの−NH−ハロC1〜4アルキル、またはメトキシなどの−C1〜4アルコキシに由来する。一つの実施形態ではYは水素である。
一つの実施形態ではZは水素、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチルまたはイソプロピルなどのC1〜4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロC1〜4アルキル、メトキシなどのC1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロC1〜4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NH−メチル、−NH−エチル、または−NH−イソプロピルなどの−NHC1〜4アルキル、または−NHハロC1〜4アルキルから選択される。一つの実施形態ではZは水素である。
一つの実施形態ではR1はフェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であって、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、シアノ、メチルまたはイソプロピルなどのC1〜4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロC1〜4アルキル、メチルシアノなどのシアノC1〜4アルキル、メトキシなどのC1〜4アルコキシ、またトリフルオロメトキシなどの−OR5、−NH2、−NHメチル、−NHイソプロピルなどの−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−COCH3などの−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい。一つの実施形態ではR1は式(I)で定義されるように置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロール、フラン、イミダゾール、またはチオフェンである。
実施形態において、Wは、フェニル環である。別の選択肢としての実施形態では、Wは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3‐トリアゾリル、または1,2,4‐トリアゾリルから選択されるヘテロアリール環である。上述の環のいずれも、式(I)に関して定義される通りの1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R2は、−B−Q−[R3]nまたは−B−R3である。実施形態では、R2は、Q−[R3]nである。実施形態では、R2は、−B−R3であり、Bは、−C1‐3‐アルキレン−であり、−R3は、−NR4AR4Bであり;実施形態では、R4AおよびR4Bは、各々独立に、水素、およびメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルなどのC1‐4‐アルキルから選択される。
Bは、直接結合、−O−、−NH−もしくは−N(CH3)−などの−NR5−、−C(O)−、またはメチレン、エチレン、もしくはプロピレンなどのC1‐3‐アルキレンから成る群より選択される。別の選択肢としての実施形態では、Bは、フルオロまたはメチルで置換されていてもよいメチレンである。
Qは、飽和もしくは部分不飽和の3員〜7員のヘテロ環またはC3‐7‐シクロアルキル環である。実施形態では、Qは、以下の環:アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
R3の定義は、R2が、−B−Q−[R3]nであるか、または−B−R3であるかに応じて異なる。各場合におけるR3の定義は、式(I)に関して上記で示す。
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、モルホリン、もしくはホモモルホリンなどの4員〜7員の環状アミノ基を形成し、それらの環のいずれも、オキソ、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、n‐プロピル、もしくはイソプロピルなどのC1‐4‐アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ−C1‐4‐アルキル、メトキシなどのC1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、トリフルオロメトキシなどのハロ−C1‐4‐アルコキシ、−C(O)NR4AR4B、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1‐4‐アルキル、−NHハロ−C1‐4‐アルキル、−C(O)CH3などの−C(O)R5、−C(O)OR5もしくは−SO2R5、またはシクロプロピルなどのC3‐7‐シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
特許出願番号PCT/EP2011/053818(国際公開第2011/113798号として公開)には、SSAO阻害活性を有する化合物が開示されている。やはりSSAO阻害活性を有する関連する化合物は、PCT出願PCT/EP2011/065967(国際公開第2013/037411号として公開)およびPCT/GB2012/052265(国際公開第2013/038189号として公開)に開示されている。これら3つの特許出願に開示される化合物は、請求される化合物と構造的に関連している。その関連する構造のために、上記3つの特許出願に開示される化合物は、本発明の化合物と同じ結合モードを有すると考えられる。従って、上記特許出願に開示される化合物の構造活性相関(SAR)が、請求される化合物にも当てはまるということには信頼性がある。
4‐[2‐(6‐アミノピリジン‐3‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリミジン‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(6‐メトキシピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(2‐メトキシピリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐[2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリジン‐4‐イル]‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐[6‐(モルホリン‐4‐イル)ピリジン‐3‐イル]‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリミジン‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐イミダゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐1,2,4‐トリアゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン;
5‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン‐2‐アミン;
{[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]メチル}ジメチルアミン;
{[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]メチル}ジメチルアミン;および
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン
ならびにこれらの医薬的に許容される塩を含む。
上記の式(I)の化合物は、従来の方法により、またはそれに類似して作製することができる。本発明の実施例に従う中間体および化合物の作製は、特に、以下のスキームで示すことができる。本明細書のスキームにおける構造中の可変部の定義は、本明細書で表される式の対応する位置の可変部定義に対応する。
実験方法
反応は、別段に記載しない限り室温で行った。マイクロ波反応を、Biotageマイクロ波反応器にてアルミニウムキャップおよび隔壁を備えたプロセスバイアルを用いて実施した。分取クロマトグラフィーを、Isolute Flash IIシリカカラムを備えたFlash Master Personalシステムを用いるか、またはGraceResolvシリカカラムを備えたCombiFlash Companionシステムを用いて実施した。逆相HPLCを、Phenomenex Synergi Hydro RP 150×10mm、またはYMC ODS−A 100/150×20mmカラムを備えた紫外線検出器によりGilsonシステムで実施した。最も純粋な画分を収集し、濃縮し、真空中において乾燥した。化合物を典型的に真空オーブン中にて40℃で乾燥し、次いで純度を分析した。化合物分析を、Agilent 1100 HPLCシステム/Phenomenex Synergi、RP−Hydroカラム(150×4.6mm、4um、1.5mL/分、30℃、水(+0.1%TFA)中勾配5〜100%MeCN(+0.085%TFA)にて7分、200〜300nm)によるAgilent 1100 HPLCシステムと接続されたWaters ZQ質量分析計を用いて、HPLC/LCMSにより実施した。正確な質量をWaters QTOFエレクトロスプレーイオン源により測定し、Leucine Enkephalinロックマスを用いて補正した。スペクトルを陽性および陰性エレクトロスプレー法により得た。得られた質量範囲は100〜1000m/zであった。試験化合物をDMSO中に溶解して、10mMの保存溶液を得た。典型的に、5mLのDMSO貯蔵物を495mLのMeCNで希釈し、その後MeCNおよび水(1:1)でさらに希釈して、0.2mMの最終濃度とした。報告された質量値は水素を添加した親分子[MH]、または水素を取り除いた親分子[M−H]のいずれかと対応する。調製された化合物はIUPAC命名法により命名した。
tert‐ブチル4‐{1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル}‐1,2,3,6‐テトラヒドロピリジン‐1‐カルボキシレート
tert‐ブチル4‐{1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル}ピペリジン‐1‐カルボキシレート
tert‐ブチル4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキシレート
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン
4‐[2‐ブロモ‐1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン
4‐[2‐ブロモ‐1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド
tert‐ブチル4‐[2‐ブロモ‐1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキシレート
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン三塩酸塩
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン
中間体11‐13を、適切なN2ヘテロ環による中間体7のCuIカップリング、およびこれに続くBoc保護により、中間体10と同様にして作製した。以下の表1を参照されたい。
中間体14
1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン
3‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン
tert‐ブチル4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐シアノ‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキシレート
4‐[2‐(6‐アミノピリジン‐3‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド
実施例2‐10を、適切なボロン酸またはボロン酸エステルによる中間体6のPd(PPh3)4カップリングにより、実施例1と同様にして作製した。以下の表2を参照されたい。
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド
実施例12‐16を、トリメチルシリルイソシアネートによる中間体9‐13のカップリングにより、実施例11と同様にして作製した。以下の表3を参照されたい。
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン
5‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン‐2‐アミン
{[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]メチル}ジメチルアミン
{[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]メチル}ジメチルアミン
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン;ビス(トリフルオロ酢酸)
生物学的試験
SSAO酵素阻害剤の生物学的アッセイ
過酸化水素の検出
アルデヒドの検出
IonWorksパッチクランプ電気生理学を用いてヒト・エーテル・ア・ゴーゴー関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について本発明の化合物を試験した。最大アッセイ濃度(11uM)からの3倍段階希釈物を使用する2回の試験について8点濃度反応曲線を作成した。hERGチャネルの全長を安定的に発現するチャイニーズ・ハムスター肺細胞株から電気生理学的記録を作成した。IonWorks Quattro機器を使用して単一細胞イオン電流を穿孔パッチクランプ構成(100ug/mLのアムホテロシン(amphoterocin))において室温で測定した。内部溶液は140mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのEGTAおよび20mMのHEPESを含み、pH7.3に緩衝された。外部溶液は138mMのNaCl、2.7mMのKCl、0.9mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2、8mMのNa2HPO4および1.5mMのKH2PO4を含み、pH7.3に緩衝された。70mVの保持電位で30秒間にわたって細胞を固定し、次にそれらの細胞に1秒の間に+40mVまでのステップパルスを与えた。この後に1秒で30mVまでの過分極ステップが続いてhERGのテール電流を引き起こした。この一連の事を0.25Hzの周波数で5回繰り返した。5回目のパルスでのテールステップから電流を測定し、それらの電流を保持電流に対して参照した。同一のパルス列を使用する2回目のhERGシグナルの測定の前に化合物を6〜7分間保温した。最小で17個の細胞が各pIC50カーブフィットに必要とされた。対照化合物(キニジン)を使用した。HERGデータを表4に示す。
Claims (23)
- 式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド:
(I)
(式中、
Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−C1‐4‐アルキル、−NH−ハロ−C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシから選択され;
Zは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、CONH2、SO2NH2、−NH2、−NH−C1‐4‐アルキル、−NH−ハロ−C1‐4‐アルキルから選択され;
R1は、フェニル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、ここでいずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Wは、フェニル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、ここでいずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、−B−Q−[R3]nまたは−B−R3であり;
ここで、n=1、2、3、または4であり、
Bは、結合、−O−、−NR5−、−C(O)−、またはC1‐3‐アルキレンであり;
Qは、飽和もしくは部分不飽和の3員〜7員のヘテロ環またはC3‐7‐シクロアルキル環であり;
R2が、−B−Q−[R3]nである場合、R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−NR6S(O)2R5、−S(O)2R5、C1‐4‐アルキル−NR6C(O)OR5、−C1‐4‐アルキル−NR6C(O)NR4AR4B、アミノ−C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、(アミノ−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、−C1‐4‐アルキル−C(O)R5、−OC(O)R5、−C1‐4‐アルキル−C(O)OR5、−C1‐4‐アルキル−C(O)NR4AR4B、−C1‐4‐アルキル−NR6C(O)NR4AR4B、3員〜7員のヘテロシクリル、C3‐7‐シクロアルキル、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、フェニル−C1‐4‐アルキル−、および5員もしくは6員のヘテロアリール−C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2が、−B−R3である場合、R3は、−NH2、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4A1R4B、−C(O)R5、−NR6S(O)2R5、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、フェニル−C1‐4‐アルキル、およびヘテロアリール−C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニルまたはヘテロアリール残基も、ハロゲン、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−NR6S(O)2R5から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、但し、R2が−B−R3であり、Bが結合であり、R3が−C(O)R5である場合、R5は水素ではなく;
R4A、R4B、およびR5は、各々独立に、水素、C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル、3員〜7員のヘテロシクリル、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、C1‐4‐アルキル−NR6C(O)OR5、C1‐4‐アルキル−NR6C(O)R5、(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、C3‐7‐シクロアルキル、または5員もしくは6員のヘテロアリール−C1‐4‐アルキルから選択され、ここで、5員もしくは6員のヘテロアリール−C1‐4‐アルキル基のアルキル部分は、1つ以上の炭素原子上において、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、もしくはC3‐7‐シクロアルキルから選択される基で置換されるか、または同じアルキル部分の炭素原子のうちの1つが、2つのC1‐4アルキル置換基で置換され、それらが結合している炭素原子と共にC3‐7‐シクロアルキル環を形成していてもよく、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−C(O)NR4AR4B、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1‐4‐アルキル、−NHハロ−C1‐4‐アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5もしくは−SO2R5、またはC3‐7‐シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい4員〜7員の環状アミノ基を形成し、
特に断りのない限り、3員〜7員のヘテロシクリル、または3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−アミノ−C1‐4‐アルキル−、もしくは(3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル)−C(O)−基のヘテロシクリル部分は、C1‐4‐アルキル−、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR4AR4B、−NR4AR4B、−C1‐4‐アルキル−C(O)NR4AR4B、またはC1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R4A1は、C1‐4‐アルキル、ヒドロキシ−C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、シアノ−C1‐4‐アルキル、アミノ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルキルアミノ−C1‐4‐アルキル、ジ(C1‐4‐アルキル)アミノ−C1‐4‐アルキル、またはC1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキルから選択されるか、または、R4A1およびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、C1‐4‐アルコキシ−C1‐4‐アルキル−、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1‐4‐アルキル、−NHハロ−C1‐4‐アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5もしくは−SO2R5、またはC3‐7‐シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい4員〜7員の環状アミノ基を形成し、
R6は、水素またはC1‐4‐アルキルである)。 - Yが、Hである、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Zが、Hである、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R1が、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、またはハロ−C1‐4‐アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル環または6員のヘテロアリール環である、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R1が、F、Cl、またはCH3から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル環または6員のヘテロアリール環である、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Wが、ハロゲン、C1‐4‐アルキル、ハロ−C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、または−NR4AR4Bから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロアリール環である、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Wが、いずれも請求項1に従って置換されていてもよいピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,3‐トリアゾリル、または1,2,4‐トリアゾリルから選択される、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R2が、−Q−[R3]nである、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Qが、飽和7員環または部分不飽和7員環である、ヘテロ環式またはシクロアルキル環である、請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Qが、ホモモルホリン環である、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Qが、飽和5員環、飽和6員環、部分不飽和5員環、または部分不飽和6員環である、ヘテロ環式またはシクロアルキル環である、請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Qが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシルである、請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R3が、水素、C1‐4‐アルキル、C1‐4‐アルコキシ、ハロ−C1‐4‐アルコキシ、3員〜7員のヘテロシクリル、3員〜7員のヘテロシクリル−C1‐4‐アルキル−、または−C(O)NR4AR4Bから選択される、請求項1〜請求項12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Qがピペリジニルであり、R3が−CONH2である、請求項1〜請求項13のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R2が、以下の置換基から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R2が−B−R3であり、Bが−C1‐3‐アルキレンであり、−R3が−NR4AR4Bである、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- R4AおよびR4Bが、各々独立に、水素およびC1‐4‐アルキルから選択される、請求項16に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- Wが、請求項1に記載の通りに置換されていてもよいイミダゾリル環であり、前記イミダゾリル環が、イミダゾリル環炭素原子を介してピロロピリジンコアと結合されている、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。
- 4‐[2‐(6‐アミノピリジン‐3‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(6‐メトキシピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(2‐メトキシピリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐[2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)ピリジン‐4‐イル]‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐[6‐(モルホリン‐4‐イル)ピリジン‐3‐イル]‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリミジン‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐イミダゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(1H‐1,2,4‐トリアゾール‐1‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキサミド;
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン;
5‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリジン‐2‐アミン;
{[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐4‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]メチル}ジメチルアミン;
{[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]メチル}ジメチルアミン;および
4‐[1‐(4‐クロロフェニル)‐2‐(2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル)‐1H‐ピロロ[2,3‐c]ピリジン‐3‐イル]ピペリジン
から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシド。 - 請求項1〜請求項19のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシドと、1つ以上の適切な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 炎症、炎症性疾患、免疫疾患もしくは自己免疫疾患の治療、または腫瘍成長の阻害に用いるための、請求項1〜請求項19のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそれらのN−オキシドを含む医薬組成物。
- 前記の炎症、炎症性疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患が、関節炎(リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む)、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う病状(クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む)、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む)、線維性疾患(特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症(強皮症)を含む)、皮膚の炎症性疾患(接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む)、眼の炎症性疾患(加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む)、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症および/または自己免疫の状態(自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む)、糖尿病(I型またはII型)および/もしくはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患(脳卒中および虚血再灌流障害を含む)または心筋梗塞、および/もしくはその合併症、またはてんかんである、請求項21に記載の医薬組成物。
- リウマチ性関節炎、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、および血管性認知症から選択される疾患の治療のための、請求項21に記載の医薬組成物。
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