JP6589246B2 - イミダゾ[4,5‐c]ピリジン由来のssao阻害剤 - Google Patents
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Description
R−CH2−NH2+O2→R−CHO+H2O2+NH3
に従う一級アミンのアルデヒド、過酸化水素、およびアンモニアへの酸化的脱アミノ化において銅(II)イオンおよびタンパク質由来トパキノン(TPQ)補酵素を用いる。
Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−C1−4アルキル、−NH−ハロ‐C1−4アルキル、または−C1−4アルコキシから選択され;
Zは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、またはNHハロ‐C1−4アルキルから選択され;
R1は、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、3員〜7員のシクロアルキル環、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;ここで
R4A、R4B、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル、もしくはハロ‐C1−4アルキルから選択されるか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、−NHハロ‐C1−4アルキルから選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、3員〜7員の環状アミノ基を形成し;
Xは、−N=またはC(R2)=から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択され;
Wは、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR7AR7B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR7AR7B、−C(O)NR7AR7B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR7AR7B、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
R7AおよびR7Bは、独立して、水素、C1−4アルキル、またはハロ‐C1−4アルキルである。
R3は、水素、−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−C1−4アルコキシ、または3員〜7員の複素環、または3員〜7員のシクロアルキル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、−WVR3および/またはR1基が、以下の基ではない。
nは、0、1、または2であり;
R’およびR’’は、独立して、H、−C1‐C6アルキル、−(C=O)−C1‐C6アルキル、および(C=O)OC(CH3)3から成る群より選択され;且つ
R’’’は、H、OH、またはC1‐C6アルキルである。
Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−C1−4アルキル、−NH−ハロ‐C1−4アルキル、または−C1−4アルコキシから選択され;
Zは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、またはNHハロ‐C1−4アルキルから選択され;
R1は、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;ここで
R4A、R4B、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル、もしくはハロ‐C1−4アルキルから選択されるか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、−NHハロ‐C1−4アルキルから選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、3員〜7員の環状アミノ基を形成し;
Xは、−N=またはC(R2)=から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択され;
Wは、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR7AR7B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR7AR7B、−C(O)NR7AR7B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR7AR7B、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;
R7AおよびR7Bは、独立して、水素、C1−4アルキル、またはハロ‐C1−4アルキルである。
R3は、水素、または3員〜7員の複素環、または3員〜7員のシクロアルキル環(シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択されてもよい)、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい。式(Ia)で定義される化合物の実施形態では、R3は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される3員〜7員のシクロアルキル環である。
Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−C1−4アルキル、−NH−ハロ‐C1−4アルキル、または−C1−4アルコキシから選択され;
Zは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、または−NHハロ‐C1−4アルキルから選択され;
R1は、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく;ここで
R4A、R4B、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル、またはハロ‐C1−4アルキルから選択されるか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、−NHハロ‐C1−4アルキルから選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、3員〜7員の環状アミノ基を形成し;
R7AおよびR7Bは、独立して、水素、C1−4アルキル、またはハロ‐C1−4アルキルであり;且つ、
−WVR3基は、以下の基(i)〜基(iv)のいずれかである。
Vが、直接結合であり、且つ
R3が、水素である基。
Vが、−NR6−であり、且つ
R3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、およびNR7AR7Bから成る群より選択される1または複数の置換基によって置換されている、C1−6アルキル基である基。
Vが、直接結合であり、且つ
R3が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環である基。
nが、0、1、2、3、または4であり
R3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシ、およびNR7AR7Bから成る群より選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、C1−6アルキル基から選択されるか;またはいずれもハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される基によって置換されていてもよい、3員〜7員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環である基。
以下の定義は、特に断りのない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用されるものとする。
ある実施形態では、Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−メチル、−NH−エチル、またはNH−イソプロピルなどの−NH−C1−4アルキル、−NHトリフルオロメチルなどの−NH−ハロ‐C1−4アルキル、またはメトキシなどの−C1−4アルコキシから選択される。ある実施形態では、Yは水素である。
ある実施形態では、Zは、水素、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチルもしくはイソプロピルなどのC1−4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐C1−4アルキル、メトキシなどのC1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NH−メチル、−NH−エチル、またはNH−イソプロピルなどの−NHC1−4アルキル、またはNHハロ‐C1−4アルキルである。ある実施形態では、Zは水素である。
ある実施形態では、R1は、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、シアノ、メチルまたはイソプロピルなどのC1−4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐C1−4アルキル、メチルシアノなどのシアノ‐C1−4アルキル、メトキシまたはトリフルオロメトキシなどの−OR5、−NH2、−NHメチル、−NHイソプロピルなどの−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−COCH3などの−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい。ある実施形態では、R1は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロール、フラン、イミダゾール、またはチオフェンである。ある実施形態では、R1は、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲンはフルオロまたはクロロであり、C1−4アルキル基はメチルである。
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチルまたはイソプロピルなどのC1−4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐C1−4アルキル、メトキシなどのC1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、−NHハロ‐C1−4アルキルから選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、モルホリン、またはテトラヒドロフランなどの3員〜7員の環状アミノ基を形成し;
R7AおよびR7Bは、独立して、水素、メチルまたはイソプロピルなどのC1−4アルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロ‐C1−4アルキルである。
Vは、−NH−または−N(CH3)−などの−NR6−であり、且つ
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、および−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2などのNR7AR7Bから成る群より選択される1または複数の置換基によって置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、またはtert‐ブチルなどのC1−6アルキル基である。好ましくは、R3は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択される1または複数の置換基によって置換されている。
Vは、直接結合であり、且つ
R3は、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのC1−4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐C1−4アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐C1−4アルキル、メトキシなどの−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環、またはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルなどの5員もしくは6員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Wは、1,4パターンで置換されている、言い換えると、−R3基が結合している原子が、その分子の残りの部分と結合している原子から2個の環原子で分離されるように置換されている、6員のヘテロアリール環である。実施形態では、Wは、ピペリジン環である。
nは、0、1、2、3、または4であり
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、およびNR7AR7Bから成る群より選択される1または複数の置換基によって置換されていてもよい、C1−6アルキル基から選択されるか;またはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、もしくはシクロプロピルなどの3員〜7員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、またはピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルなどの5員もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのC1−4アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐C1−4アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐C1−4アルキル、メトキシなどの−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される基によって置換されていてもよい。
本発明の現時点で好ましい実施形態は、式(I)の化合物を、1種または複数種の医薬的に許容可能な担体および/または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
上記式(I)の化合物は、従来の方法によって、またはそれに準じて調製され得る。本発明の例に従う中間体および化合物の調製は、特に、以下のスキームによって明らかにされ得る。本明細書におけるスキーム中の構造の可変部位の定義は、本明細書で示される式中の対応する位置の定義に相当する。
実験方法
特に断りのない限り、反応は室温で行った。マイクロ波反応は、Biotageマイクロ波反応器により、アルミニウムキャップおよび隔壁を備えたプロセスバイアルを用いて行った。水素化は、Thales H‐Cubeを用いて行った。分取用低圧クロマトグラフィーは、RediSepまたはGraceResolvシリカカラムおよびC18逆相カラムを備えたCombiFlash CompanionまたはCombiflash RFシステムを用いて行った。分取用逆相HPLCは、ACE‐5AQ、100×21.20mm、5mmカラムまたはPhenomenex Synergi Hydro‐RP 80A AXIA、100×21.20mm、4mmカラムを備えた紫外線検出器を用いてGilsonシステムで行った。最も純粋な画分を集収し、濃縮し、真空乾燥した。化合物は通常は、40℃から60℃の真空オーブン中で乾燥した後、純度分析を行った。
3‐[(4‐クロロフェニル)アミノ]‐4‐ニトロピリジン‐1‐イウム‐1‐オレート
3‐[(4‐フルオロフェニル)アミノ]‐4‐ニトロピリジン‐1‐イウム‐1‐オレート
3‐[(4‐メチルフェニル)アミノ]‐4‐ニトロピリジン‐1‐イウム‐1‐オレート
3‐N‐(4‐クロロフェニル)ピリジン‐3,4‐ジアミン
3‐N‐(4‐フルオロフェニル)ピリジン‐3,4‐ジアミン
2‐[(2‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)アミノ]ピリミジン‐5‐カルボン酸
N‐{3‐[(4‐フルオロフェニル)アミノ]ピリジン‐4‐イル}‐2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐カルボキシアミド
中間体9〜11は、中間体5〜6を適切なカルボン酸とカップリングすることによって、中間体8と同様に調製した。以下の表1を参照されたい。
エチル({3‐[(4‐フルオロフェニル)アミノ]ピリジン‐4‐イル}カルバモイル)ホルメート
tert‐ブチル4‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピペリジン‐1‐カルボキシレート
4‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピペリジン
3‐(4‐フルオロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐カルボン酸
5‐[3‐(4‐フルオロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐2‐オン
実施例2〜4を、中間体9〜11の酸媒介環化によって、実施例1と同様に調製した。以下の表2を参照されたい。
4‐{4‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピペリジン‐1‐イル}ピリジン;ビス(ギ酸)
6‐{4‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピペリジン‐1‐イル}‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐4‐オン
3‐{[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]メチル}ピリジン;ビス(ギ酸)
1‐{3‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]プロピル}‐1H‐イミダゾール
3‐(4‐フルオロフェニル)‐N‐(オキサン‐4‐イルメチル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐カルボキシアミド
SSAO酵素阻害剤の生物学的アッセイ
すべての一次アッセイは、精製された組換え発現ヒトSSAOを用いて室温で行った。酵素は、本質的にOhman et al.(Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331)に記載の通りに調製した。加えて、様々な組織から調製したSSAOまたは精製されたラット組換えSSAOを使用して二次アッセイおよび選択性アッセイを実施した。ベンジルアミンを基質として用いて14C標識基質を用いてベンズアルデヒド生成を測定するか、または西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)共役反応における過酸化水素の産生を利用することによって、酵素活性を分析した。簡潔に説明すると、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解して10mMの濃度とした。DMSO中の1:10の段階希釈物を作製して7点曲線を作成するか、またはDMSO中の1:3の段階希釈物を作製して11点曲線を作成することによって、用量応答測定値を分析した。化合物の効力に応じて最大濃度を調節し、その後の反応緩衝液中への希釈により、最終DMSO濃度を2%以下とした。
西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)共役反応では、10‐アセチル‐3,7‐ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化により、高蛍光化合物であるレゾルフィン(Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174;Amplex(登録商標)Red過酸化水素/ペルオキシダーゼアッセイキット、Invitrogen A22188)が産生した。50mM リン酸ナトリウム、pH7.4中の酵素および化合物を、平底マイクロタイタープレート中に配置しておよそ15分間プレインキュベートした後、HRP、ベンジルアミン、およびAmplex試薬の混合物を添加することによって反応を開始した。標準的な手順を用いて決定したミカエリス定数に対応する濃度にベンジルアミン濃度を固定した。次に、544nmでの励起および590nmでの発光の読み取りにより、1〜2時間の間の複数の時点で蛍光強度を測定した。ヒトSSAOアッセイの場合、アッセイウェル中の試薬の最終濃度は、SSAO酵素 1ug/mL、ベンジルアミン 100uM、Amplex試薬 20uM、HRP 0.1U/mL、および様々な濃度の試験化合物であった。阻害剤を含まない対照(希釈DMSOのみ)と比較したシグナルの減少率(%)として阻害を測定した。SSAO酵素を含まない試料に由来するバックグラウンドシグナルを、すべてのデータポイントから減算した。データを4パラメータロジスティックモデルに適合させ、GraphPad Prism 4プログラムまたはXLfit 4プログラムを用いてIC50値を算出した。
14C標識ベンジルアミンを用いて、且つ放射性ベンズアルデヒドを測定することによってSSAO活性をアッセイした。白色の96ウェルoptiplate(Packard)内で、20uLの希釈試験化合物を20uL SSAO酵素と共におよそ15分間、連続的に撹拌しながら室温でプレインキュベートした。希釈はすべて、PBSを用いて行った。[7‐14C]ベンジルアミン塩酸塩(CFA589、GE Healthcare)を含有する20uLのベンジルアミン基質溶液を添加することによって反応を開始した。プレートを上記のように1時間インキュベートし、その後、酸性化(10uLの1M HCl水溶液)によって反応を停止した。次に、90uLのMicro Scint‐E溶液(Perkin−Elmer)を各ウェルに添加し、プレートの混合を15分間継続した。直ちに相分離が発生し、Topcountシンチレーションカウンター(Perkin−Elmer)で活性を読み取った。最終反応ウェルにおいて、ヒト組換えSSAO濃度は、10ug/mLであった。感度を最適化する目的で、高い放射性生成物の画分を得るために、HRP共役アッセイと比較して基質濃度を低下させた。ヒトSSAOアッセイでは、ベンジルアミン濃度は、40uM(0.2uCi/mL)であった。上記の通りにデータ分析を行った。
IonWorksパッチクランプ電気生理学法を用いて、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について、本発明の化合物を試験した。最大アッセイ濃度(11uM)からの3倍段階希釈物を用い、2回の試験について、8点濃度応答曲線を作成した。全長hERGチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター肺細胞株からの電気生理学的記録を行った。IonWorks Quattro装置を用いて、穿孔パッチクランプ構成(100ug/mL アンホテロシン(amphoterocin))において、室温で単一細胞イオン電流を測定した。内部溶液は、140mM KCl、1mM MgCl2、1mM EGTA、および20mM HEPESを含み、pH7.3に緩衝された。外部溶液は、138mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、8mM Na2HPO4、および1.5mMのKH2PO4を含み、pH7.3に緩衝された。70mVの保持電位で30秒間細胞を固定し、次に細胞に1秒間の+40mVまでの電位ステップを与えた。この後、1秒間の30mVまでの過分極ステップを与えてhERGのテール電流を引き起こした。この一連の工程を、0.25Hzの周波数で5回繰り返した。5回目のパルスでのテールステップから電流を測定し、それらの電流を保持電流に対して参照した。化合物を6〜7分間インキュベートした後、同一のパルス手順を用いてhERGシグナルの二回目の測定を行った。各pIC50曲線フィッティングに対して、少なくとも17個の細胞が必要であった。対照化合物(キニジン)を用いた(以下の表4を参照のこと)。
Claims (18)
- 式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
式中、
Yは、水素、ヒドロキシル、−NH2、−NH−C1−4アルキル、−NH−ハロ‐C1−4アルキル、または−C1−4アルコキシから選択され;
Zは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、またはNHハロ‐C1−4アルキルから選択され;
R1は、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、および−NR6S(O)2R5から選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよく;ここで
R4A、R4B、R5、およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル、またはハロ‐C1−4アルキルから選択されるか、または
R4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ‐C1−4アルコキシ、−CONH2、−SO2NH2、−NH2、−NHC1−4アルキル、−NHハロ‐C1−4アルキルから選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、3員〜7員の環状アミノ基を形成し;
R7AおよびR7Bは、独立して、水素、C1−4アルキル、またはハロ‐C1−4アルキルであり;且つ、
−WVR3基は、以下の基(i)〜基(iv)のいずれかから選択される。
(i)Wが、5員もしくは6員のヘテロアリール環または複素環に縮合したフェニル環または6員のヘテロアリール環を含む、[6,5]、「5,6」、または[6,6]ヘテロアリール環系であり、前記縮合環系は、いずれかもしくは両方の環上において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1個または複数個の基によって置換されていてもよく、且つ
Vが、直接結合であり、且つ
R3が、水素である。
(ii)Wが、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1個または複数個の基によって置換されていてもよく、且つ
Vが、−NR6−であり、且つ
R3が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、およびNR7AR7Bから成る群より選択される1個または複数個の置換基によって置換されている、C1−6アルキル基である。
(iii)Wが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、5員または6員の複素環であり、
Vが、直接結合であり、且つ
R3が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環である。
(iv)Wが、直接結合であり、Vが、**−(C=O)−(CH2)n−、−CONR6−(CH2)n−、**−NR6C(O)−(CH2)n−、**−NR6C(O)O−(CH2)n−、または−C1−4アルキレン−から選択される基であり、ここで、**が付された結合が分子の残りの部分と結合されており、前記C1−4アルキレン基を含む前記−(CH2)n−基はいずれもハロゲンによって置換されていてもよく、前記C1−4アルキレン基の炭素原子はいずれも−O−または−N(R6)−によって置き換えられていてもよく、且つ
nが、0、1、2、3、または4であり
R3が:
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1−4アルコキシ、C1−4 ハロアルコキシ、およびNR7AR7Bから成る群より選択される1個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、C1−6アルキル基から選択されるか;または
3員〜7員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、または5員もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、ハロ‐C1−4アルキル、シアノ‐C1−4アルキル、−OR5、−NR4AR4B、−NR6C(O)OR5、−NR6C(O)R5、−NR6C(O)NR4AR4B、−C(O)NR4AR4B、−C(O)R5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR4AR4B、および−NR6S(O)2R5から選択される基によって置換されていてもよい。
ただし、前記式(I)の化合物は以下の化合物ではない。
- −WVR3が基(i)に定義される通りであり、且つ、Wがフェニルとピロリジニルまたはイミダゾリルとが縮合することによって形成された[6,5]ヘテロアリール環系であり、且ついずれの環も、請求項1に規定される様式で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- −WVR3が基(i)に定義される通りであり、且つ、Wが式A1またはA2を有する、請求項2に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
式中、Wはどちらの環上においても、請求項1に規定される様式で置換されていてもよく、且つ、Wは前記フェニル環上の炭素原子を介して分子の残りの部分と直接結合している。 - −WVR3が基(ii)に定義される通りであり、且つ、R3がフルオロ、クロロ、およびヒドロキシルから選択される1個または複数個の基によって置換されているC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- −WVR3が基(ii)に定義される通りであり、且つ、R3が−CH2C(CH3)2OHである、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- −WVR3が基(iii)に定義される通りであり、且つ、Wがいずれも請求項1に規定される様式で置換されていてもよい、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、およびピペラジンから選択される環である、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- −WVR3が基(iii)に定義される通りである請求項1に記載の化合物、または−WVR3が以下の基である請求項6に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
式中、**が付された結合は分子の残りの部分と結合されている。 - −WVR3が基(iii)に定義される通りである請求項1に記載の化合物、またはR3がいずれもオキソによって置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択される請求項6および7のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- −WVR3が、基(iv)に定義される通りであって、Vが−CONR6−、−CONR6−(CH2)−、NR6C(O)−、−NR6C(O)−(CH2)−、−NR6C(O)O−、−NR6C(O)O−(CH2)−、−(CH2)−、−(CH2)2−、および(CH2)3−のいずれかから選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- −WVR3が基(iv)に定義される通りである請求項1に記載の化合物、またはR3がフェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基であり、これらの環はいずれも請求項1に記載の様式で置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- Yが水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- Zが水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- R6が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド。
- 以下から成る群より選択される化合物、およびその医薬的に許容可能な塩。
5‐[3‐(4‐フルオロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐2‐オン;
5‐[3‐(4‐フルオロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]‐1H‐1,3‐ベンゾジアゾール;
1‐({5‐[3‐(4‐フルオロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)‐2‐メチルプロパン‐2‐オール;
2‐メチル‐1‐({5‐[3‐(4‐メチルフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)プロパン‐2‐オール;
4‐{4‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピペリジン‐1‐イル}ピリジン;
ビス(ギ酸);
6‐{4‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]ピペリジン‐1‐イル}‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐4‐オン;
3‐{[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]メチル}ピリジン;
1‐{3‐[3‐(4‐クロロフェニル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐イル]プロピル}‐1H‐イミダゾール;
3‐(4‐フルオロフェニル)‐N‐(オキサン‐4‐イルメチル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐2‐カルボキシアミド。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのN‐オキシド、および1種類または複数種類の適切な賦形剤を含む医薬組成物。
- 炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害に用いるための請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎(関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む)、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状および(クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む)、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む)、線維性疾患(特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症(強皮症)を含む)、皮膚の炎症性疾患(接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む)、眼の炎症性疾患(加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む)、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および/または自己免疫性の症状(自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む)、糖尿病(I型またはII型)および/またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患(脳卒中および虚血再灌流障害を含む)、または心筋梗塞および/またはその合併症、またはてんかんである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療のための、請求項16に記載の医薬組成物。
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