JP2017532315A5

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Publication number: JP2017532315A5
Application number: JP2017515186A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2019-08-15
Anticipated expiration: 2035-09-17

Claims

式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。

式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、または−Ｃ_１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、またはＮＨハロ‐Ｃ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、シアノ‐Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^５、ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５から選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ_１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ_１−４アルキルから選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｒ^７ＡおよびＲ^７Ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ_１−４アルキルであり；且つ、
−ＷＶＲ^３基は、以下の基（ｉ）〜基（ｉｖ）のいずれかから選択される。
（ｉ）Ｗが、５員もしくは６員のヘテロアリール環または複素環に縮合したフェニル環または６員のヘテロアリール環を含む、［６，５］、「５，６」、または［６，６］ヘテロアリール環系であり、前記縮合環系は、いずれかもしくは両方の環上において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、シアノ‐Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５から選択される１個または複数個の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖが、直接結合であり、且つ
Ｒ^３が、水素である。
（ｉｉ）Ｗが、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、シアノ‐Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５から選択される１個または複数個の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖが、−ＮＲ^６−であり、且つ
Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、およびＮＲ^７ＡＲ^７Ｂから成る群より選択される１個または複数個の置換基によって置換されている、Ｃ_１−６アルキル基である。
（ｉｉｉ）Ｗが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、シアノ‐Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５から選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、５員または６員の複素環であり、
Ｖが、直接結合であり、且つ
Ｒ^３が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、シアノ‐Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５から選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環である。
（ｉｖ）Ｗが、直接結合であり、Ｖが、^＊＊−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＯＮＲ^６−（ＣＨ_２）_ｎ−、^＊＊−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、^＊＊−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、または−Ｃ_１−４アルキレン−から選択される基であり、ここで、^＊＊が付された結合が分子の残りの部分と結合されており、前記Ｃ_１−４アルキレン基を含む前記−（ＣＨ_２）_ｎ−基はいずれもハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ_１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^６）−によって置き換えられていてもよく、且つ
ｎが、０、１、２、３、または４であり
Ｒ^３が：
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ^７ＡＲ^７Ｂから成る群より選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキル基から選択されるか；または
３員〜７員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ‐Ｃ_１−４アルキル、シアノ‐Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、および−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５から選択される基によって置換されていてもよい。
ただし、前記式（Ｉ）の化合物は以下の化合物ではない。
−ＷＶＲ^３が基（ｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｗがフェニルとピロリジニルまたはイミダゾリルとが縮合することによって形成された［６，５］ヘテロアリール環系であり、且ついずれの環も、請求項１に規定される様式で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
−ＷＶＲ^３が基（ｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｗが式Ａ１またはＡ２を有する、請求項２に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。

式中、Ｗはどちらの環上においても、請求項１に規定される様式で置換されていてもよく、且つ、Ｗは前記フェニル環上の炭素原子を介して分子の残りの部分と直接結合している。
−ＷＶＲ^３が基（ｉｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｒ^３がフルオロ、クロロ、およびヒドロキシルから選択される１個または複数個の基によって置換されているＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
−ＷＶＲ^３が基（ｉｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｒ^３が−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
−ＷＶＲ^３が基（ｉｉｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｗがいずれも請求項１に規定される様式で置換されていてもよい、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、およびピペラジンから選択される環である、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
−ＷＶＲ^３が基（ｉｉｉ）に定義される通りである請求項１に記載の化合物、または−ＷＶＲ^３が以下の基である請求項６に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。

式中、^＊＊が付された結合は分子の残りの部分と結合されている。
−ＷＶＲ^３が基（ｉｉｉ）に定義される通りである請求項１に記載の化合物、またはＲ^３がいずれもオキソによって置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択される請求項６および７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
−ＷＶＲ^３が、基（ｉｖ）に定義される通りであって、Ｖが−ＣＯＮＲ^６−、−ＣＯＮＲ^６−（ＣＨ_２）−、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、および（ＣＨ_２）_３−のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
−ＷＶＲ^３が基（ｉｖ）に定義される通りである請求項１に記載の化合物、またはＲ^３がフェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基であり、これらの環はいずれも請求項１に記載の様式で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
Ｙが水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
Ｚが水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
Ｒ^６が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
以下から成る群より選択される化合物、およびその医薬的に許容可能な塩。
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐オン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐１，３‐ベンゾジアゾール；
１‐（｛５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐イル｝アミノ）‐２‐メチルプロパン‐２‐オール；
２‐メチル‐１‐（｛５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐イル｝アミノ）プロパン‐２‐オール；
４‐｛４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ピリジン；
ビス（ギ酸）；
６‐｛４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐４‐オン；
３‐｛［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］メチル｝ピリジン；
１‐｛３‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］プロピル｝‐１Ｈ‐イミダゾール；
３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イルメチル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐カルボキシアミド。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド、および１種類または複数種類の適切な賦形剤を含む医薬組成物。
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害に用いるための請求項１５に記載の医薬組成物。
前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状および（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんである、請求項１６に記載の医薬組成物。
関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療のための、請求項１６に記載の医薬組成物。