CN107074853B

CN107074853B - 咪唑并[4，5-c]吡啶衍生的SSAO抑制剂

Info

Publication number: CN107074853B
Application number: CN201580056356.XA
Authority: CN
Inventors: 李·帕蒂安; 伊恩·辛普森; 爱德华·萨沃里
Original assignee: Proxmargan Co Ltd
Current assignee: BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2019-07-23
Anticipated expiration: 2035-09-17
Also published as: GB201416444D0; HUE045827T2; CN107074853A; DK3194389T3; WO2016042332A1; AU2015316611B2; PT3194389T; JP6589246B2; JP2017532315A; EP3194389A1; US11530208B2; PL3194389T3; US20170275281A1; IL251166A0; CA2961424A1; BR112017005324A2; AU2015316611A1; EP3194389B1; IL251166B; ES2744548T3

Abstract

式(I)化合物或者其可药用盐或N‑氧化物及其在治疗中的用途：其中Z、Y、R¹、W、V和R³如权利要求1中所限定。

Description

咪唑并[4，5-c]吡啶衍生的SSAO抑制剂

技术领域

本发明涉及作为SSAO活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗或预防其中抑制SSAO活性有益的医学病症(例如炎性疾病、免疫性疾病)和抑制肿瘤生长中的用途。

背景技术

氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO)活性是由血管黏附蛋白-1(Vascular Adhesion Protein-1，VAP-1)或含铜胺氧化酶3(AmineOxidase，Copper Containing 3，AOC3)(属于含铜胺氧化酶家族的酶(EC.1.4.3.6))表现出的酶活性。因此，SSAO酶的抑制剂也可以调节VAP-1蛋白的生物学功能。这种酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并在伯胺氧化脱氨为醛、过氧化氢和氨中根据以下反应利用铜离子和蛋白质衍生的6-羟基多巴醌(topa quinone，TPQ)辅因子：

R-CH₂-NH₂+O₂→R-CHO+H₂O₂+NH₃

人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮以及一些异生胺如苄胺[Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.1996，28，259-274；Klinman，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，131-137；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology 2004，25(1-2)，303-315]。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构确定表明，组织结合的人SSAO是由两个90-100kDa亚基组成的同源二聚体糖蛋白，其通过单个N末端跨膜结构域锚定于质膜[Morris等，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392；Smith等，J.Exp.Med.1998，188，17-27；Airenne等，Protein Science 2005，14，1964-1974；Jakobsson等，Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005，61(Pt 11)，1550-1562]。

SSAO活性已见于多种组织中，包括血管和非血管平滑肌组织，内皮，以及脂肪组织[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Nakos&Gossrau，FoliaHistochem.Cytobiol.1994，32，3-10；Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；Castillo等，Neurochem.Int.1998，33，415-423；Lyles&Pino，J.Neural.Transm.Suppl.1998，52，239-250；Jaakkola等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572；Salmi&Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216]。此外，SSAO蛋白见于血浆中，这种可溶性形式看来具有与组织结合形式相似的特性[Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；等，J.Immunol.1998，161，1549-1557]。最近已经显示循环中的人和啮齿动物SSAO来源于组织结合形式[等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928；Abella等，Diabetologia2004，47(3)，429-438；Stolen等，Circ.Res.2004，95(1)，50-57]，而在另一些哺乳动物中，血浆/血清SSAO也由称为AOC4的单独基因编码[Schwelberger，J.Neural.Transm.2007，114(6)，757-762]。

这种丰富的酶的准确生理作用尚未完全确定，但SSAO及其反应产物看来可在细胞信号传导和调节中具有数种功能。例如，最近的研究结果表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取[Enrique-Tarancon等，J.Biol.Chem.1998，273，8025-8032；M0rin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572]和脂肪细胞分化[Fontana等，Biochem.J.2001，356，769-777；Mercier等，Biochem.J.2001，358，335-342]中发挥作用。此外，SSAO已被证明参与炎症过程(其中其作为白细胞黏附蛋白)[Salmi&Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216；Salmi&Jalkanen，in“Adhesion Molecules：Functions andInhibition”K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251]，也可能在结缔组织基质发育和维持中发挥作用[Langford等，Cardiovasc.Toxicol.2002，2(2)，141-150；等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928]。此外，最近已发现SSAO与血管发生之间的联系[Noda等，FASEB J.2008，22(8)，2928-2935]，并且基于这种联系，预期SSAO的抑制剂具有抗血管发生作用。

在人中的几项研究已经证明，在例如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Boomsma等，Cardiovasc.Res.1997，33，387-391；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；等，J.Immunol.1998，161，1549-1557；Boomsma等，Diabetologia 1999，42，233-237；Meszaros等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1999，24，299-302；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，193-199；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology 2004，25(1-2)，303-315；del MarHernandez等，Neurosci.Lett.2005，384(1-2)，183-187]。引起这些酶活性变化的机制尚不清楚。已经表明，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔茨海默病的进展[Callingham等，Prog.Brain Res.1995，106，305-321；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，193-199；Jiang等，Neuropathol Appl Neurobiol.2008，34(2)，194-204]。此外，SSAO的酶活性参与炎症部位的白细胞外渗过程，其中SSAO已显示在血管内皮上强烈表达[Salmi等，Immunity2001，14(3)，265-276；Salmi&Jalkanen，in“Adhesion Molecules：Functions andInhibition”K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251]。因此，已经提出对SSAO的抑制在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值[Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Salmi等，Immunity 2001，14(3)，265-276；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562]。

WO2007146188教导了阻断SSAO活性会抑制白细胞募集，降低炎症反应，并预期有益于预防和治疗例如癫痫的发作。

O′Ronrke等(J Neural Transm.2007；114(6)：845-9)检查了SSAO抑制剂在神经系统疾病中的潜力，其先前已经在大鼠卒中模型中证实了SSAO抑制的效力。对复发-缓解性实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)(一种与人多发性硬化症共享很多特征的小鼠模型)进行了SSAO抑制剂的检测。数据显示了小分子抗SSAO治疗在该模型中以及因此在人多发性硬化症的治疗中的潜在临床益处。

SSAO敲除动物表型明显正常，但表现出响应于多种炎性刺激而诱发的炎症反应的明显降低[Stolen等，Immunity 2005，22(1)，105-115]。此外，通过使用抗体和/或小分子在人疾病的多种动物模型(例如角叉聚糖诱发的爪炎症、唑酮诱导的结肠炎、脂多糖诱导的肺部炎症、胶原诱导的关节炎、内毒素诱导的葡萄膜炎)中已经证明在野生型动物中其功能的拮抗作用在降低白细胞浸润、降低疾病表型的严重程度和降低炎性细胞因子和趋化因子的水平中具有保护作用[Kirton等，Eur.J.Immunol.2005，35(11)，3119-3130；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562；McDonald等，Annual Reports inMedicinal Chemistry2007，42，229-243；Salmi&Jalkanen，in“Adhesion Molecules：Functions and Inhibition”K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251；Noda等，FASEB J.2008 22(4)，1094-1103；Noda等，FASEB J.2008，22(8)，2928-2935]。这种抗炎性保护似乎被提供在广泛的均具有独立的致病机制的炎症模型中，而不仅限于一种特定的疾病或疾病模型。这会表明SSAO可以是调节炎症反应的关键点，因此SSAO抑制剂很可能是在广泛的人疾病中有效的抗炎药物。VAP-1也涉及纤维化疾病(包括肝和肺的纤维化疾病)的进展和维持。Weston和Adams(J Neural Transm.2011，118(7)，1055-64)总结了涉及VAP-1在肝纤维化中的实验数据，并且Weston等(EASL Poster 2010)报道，阻断VAP-1加速了四氯化碳诱导的纤维化的消退。此外，VAP-1已涉及肺的炎症(例如Singh等，2003，Virchows Arch 442：491-495)，表明VAP-1阻断剂可减低肺部炎症，并因此通过治疗疾病的促纤维化和促炎症两方面来治疗囊性纤维化是有益的。

SSAO(VAP-1)在胃癌中上调，并且已经在人黑素瘤、肝肿瘤和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定到(Yoong KF，McNab G，Hubscher SG，Adams DH.(1998)，J Immunol 160，3978-88.；Irjala H，Salmi M，Alanen K，Gre′nman R，Jalkanen S(2001)，Immunol.166，6937-6943；Forster-Horvath C，Dome B，Paku S，等(2004)，Melanoma Res.14，135-40.)。一份报告(Marttila-Ichihara F，Castermans K，Auvinen K，Oude Egbrink MG，JalkanenS，Griffioen AW，Salmi M.(2010)，J Immunol.184，3164-3173.)已经显示，携带无酶活性VAP-1的小鼠生长黑素瘤较慢，并且具有降低的肿瘤血管数量和直径。这些肿瘤的降低的生长也反映于骨髓抑制细胞浸润减低(降低60-70％)中。令人鼓舞的是，VAP-1缺乏对正常组织中的血管或淋巴结形成没有影响。

先前已经公开了作为SSAO抑制剂的不同结构类别的小分子，例如在WO 02/38153(四氢咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)、WO 03/006003(2-茚满基肼衍生物)、WO 2005/014530(烯丙基肼和羟胺(氨基氧基)化合物)和WO 2007/120528(烯丙基氨基化合物)中。另外的SSAO抑制剂在WO2013/037411和WO2013/038189中公开。

专利申请PCT/US2012/066153(作为WO2013/078254公开)公开了显然可用作丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂的化合物。其中所公开的化合物具有被苯基-环丁烷胺取代基取代的双环杂芳环体系。

本文中描述的发明涉及一类新的具有生物学、药理学和药代动力学特征的SSAO抑制剂，所述特征使其适合用作广泛的人炎性疾病和免疫疾病中的预防或治疗剂。该治疗能力设计为在阻止SSAO酶的作用、降低促炎酶产物(醛、过氧化氢和氨)的水平，同时还降低免疫细胞的黏附能力，并相应地降低其活化和最终的外渗。其中预期这样的活性在治疗上有益的疾病包括所有这样的疾病：其中免疫细胞在病理状况(例如多发性硬化、关节炎和血管炎)的引发、维持或消退中发挥重要作用。

我们的共同未决国际专利申请PCT/GB2014/050765涉及式(I)的SSAO抑制剂或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

Y选自氢、羟基、-NH₂、-NH-C_1-4-烷基、-NH-卤代-C_1-4-烷基或-C_1-4-烷氧基；

Z选自氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基或-NH卤代-C_1-4-烷基；

R¹是苯环或者5或6元杂芳环，每种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、3-7元环烷基环、-OR⁵、NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵；其中

R^4A、R^4B、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，或

R^4A和R^4B与它们所连接的氮一起形成3-7元环状氨基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基、-NH卤代-C_1-4-烷基；

X选自-N＝或-C(R²)＝；

R²选自氢、卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

W是苯环或者5或6元杂芳环，任一种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、氧代C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^7AR^7B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^7AR^7B、-C(O)NR^7AR^7B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^7AR^7B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

R^7A和R^7B独立地是氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基。

V选自键、-O-、-N(R⁶)-、-(C＝O)-、-CONR⁶-、-NR⁶C(O)-或-C_1-4-亚烷基-，其中所述C_1-4亚烷基任选地被卤素取代，并且其中所述C_1-4亚烷基的任一个碳原子可以被-O-或-N(R⁶)-替换；

R³选自氢、-C_1-4-烷基、-C_1-4-烷基-C_1-4-烷氧基或3-7元杂环或3-7元环烷基环，或者5或6元杂芳环，任一种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤素-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

前提是：基团-WVR³和/或R¹不是：

其中

n是0、1或2；

R’和R”独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-(C＝O)-C₁-C₆烷基和-(C＝O)OC(CH₃)₃；并且

R”’是H、OH或C₁-C₆烷基。

我们的共同未决国际专利申请PCT/GB2014/050765还涉及式(Ia)的SSAO抑制剂或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

R¹是苯环或者5或6元杂芳环，每种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵；其中

X选自-N＝或-C(R²)＝；

W是苯环或者5或6元杂芳环，任一种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^7AR^7B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^7AR^7B、-C(O)NR^7AR^7B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^7AR^7B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

R^7A和R^7B独立地是氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基。

R³是氢或3-7元杂环或3-7元环烷基环(任选地选自环丙基、环戊基或环己基)，或者5或6元杂芳环，任一种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤素-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。在式(Ia)中所限定的化合物的一个实施方案中，R³是选自环丙基、环戊基或环己基的3-7元环烷基环。

发明详述

令人惊讶地发现下式(I)的化合物是SSAO的抑制剂。因此，它们可用于治疗或预防其中抑制SSAO活性对其有益的疾病(例如炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病)和抑制肿瘤生长。

本发明提供式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

R^7A和R^7B独立地是氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基；并且其中

基团-WVR³选自基团(i)-(iv)中的任一种：

(i)W是包含与5或6元杂芳环或杂环稠合的6元杂芳环或苯环的[6，5]、[5，6]或[6，6]杂芳环体系，该稠合环体系任选地在一个或两个环上被一个或更多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V是直接键，并且

R³是氢；

(ii)W是苯环或者5或6元杂芳环，每种环任选地被一个或更多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V是-NR⁶-，并且

R³是被一个或更多个选自以下的取代基取代的C_1-6-烷基：卤素、羟基、氰基、氧代和NR^7AR^7B；

(iii)W是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的5或6元杂环：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，

V是直接键，并且

R³是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的5或6元杂芳环或者苯环：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

(iv)W是直接键，V是选自-(C＝O)-(CH₂)_n-、-CONR⁶-(CH₂)_n-、-NR⁶C(O)-(CH₂)_n-、-NR⁶C(O)O-(CH₂)_n-或-C_1-4-亚烷基-的基团，其中C_1-4-亚烷基和/或(CH₂)_n基团任选地被卤素取代，并且其中C_1-4-亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-替换，并且

n为0、1、2、3或4

R³选自：

任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的C_1-6-烷基：卤素、羟基、氰基、氧代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基和NR^7AR^7B；

或3-7元杂环或环烷基环、苯环或者5或6元杂芳环，这些环的任一种任选地被选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR4^B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

定义

除非另有说明或指明，否则以下定义应适用于整个说明书和所附权利要求。

术语“C_1-6-烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。对于C_1-6-烷基范围中的部分，考虑其所有子群，例如C_1-5-烷基、C_1-4-烷基、C_2-4-烷基、C_2-3-烷基和C_3-4-烷基。所述C_1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基和正己基。

除非另有说明，术语“C_3-7-环烷基”是指具有3至7个碳原子的单环饱和或部分不饱和烃环体系。所述C_3-7-环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。对于“C_3-7-环烷基”范围中的部分，考虑其所有子群，例如C_3-7-环烷基、C_3-6-环烷基、C_3-5-环烷基、C_3-4-环烷基、C_4-7-环烷基、C_4-6-环烷基、C_4-5-环烷基、C_5-7-环烷基、C_5-6-环烷基和C_6-7-环烷基。

术语“C_1-4-烷氧基为是指通过氧原子与该分子的其余部分连接的直链或支链C_1-4-烷基。对于C_1-4-烷氧基范围中的部分，考虑其所有子群，例如C_1-3-烷氧基、C_1-2-烷氧基、C_2-4-烷氧基、C_2-3-烷氧基和C_3-4-烷氧基。所述C_1-4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“卤代C_1-4-烷氧基”是指直链或支链C_1-4-烷基，其通过氧原子与该分子的其余部分相连接，并且其一个或更多个氢原子被卤素(例如氟或氯)替换。对于C_1-4-烷氧基范围的部分，考虑其所有子群。所述C_1-4-烷氧基的实例包括三氟甲氧基。

术语“羟基-C_1-4-烷基”表示有一个或更多个氢原子被OH替换的直链或支链C_1-4-烷基。所述羟基-C_1-4-烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基和2，3-二羟基丙基。

术语“卤代-C_1-4-烷基”表示有一个或更多个氢原子被卤素替换的直链或支链C_1-4-烷基。所述卤代-C_1-4-烷基的实例包括氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和2-氟乙基。

术语“氰基-C_1-4-烷基为表示有一个或更多个氢原子被氰基取代的直链或支链C_1-4-烷基。所述氰基-C_1-4-烷基的实例包括氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。

术语“杂芳基”和“杂芳环”表示包含5至6个环原子的单环杂芳环，其中一个或更多个环原子不是碳，例如氮、硫或氧。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基和噻二唑基。

术语“杂环基”和“杂环”表示具有3至7个环原子(尤其是5或6个环原子)的非芳族、完全饱和或部分不饱和的(优选完全饱和的)单环体系，其中一个或更多个环原子不是碳，例如氮、硫或氧。杂环基的实例包括哌啶基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氧代-哌嗪基、二氮杂基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和二氢吡咯基。

术语“杂环C_1-4-烷基”是指通过所述环的碳或氮原子与直链或支链C_1-4-烷基直接相连的杂环。所述杂环C_1-4-烷基的实例包括哌啶-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基-甲基和哌嗪-4-基甲基。包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基的C_1-4-烷基部分任选地被一个或更多个选自卤素、氨基、甲氧基或羟基的取代基取代。

术语“C_1-4-亚烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。C_1-4-亚烷基链可以通过链中的一个碳或通过链中的任何两个碳与该分子的其余部分和基团相连接。C_1-4-亚烷基的实例包括亚甲基[-CH₂-]、1，2-亚乙基[-CH₂-CH₂-]、1，1-亚乙基[-CH(CH₃)-]、1，2-亚丙基[-CH₂-CH(CH₃)-]和1，3-亚丙基[-CH₂-CH₂-CH₂-]。当提及“C_1-4-亚烷基”基团时，考虑其所有子群，例如C_1-4-亚烷基、C_2-3-亚烷基或C_3-4-亚烷基。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯，最优选氟。

“羟基”是指-OH基团。

“氰基”是指-CN基团。

“氧代”是指羰基＝O。

“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不一定发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况以及不发生的情况。

“可药用”意指可用于制备一般是安全、无毒且不是生物学或其他方面不期望的药物组合物，并且包括可用于兽用以及人药用。

本文中使用的“治疗”包括预防指定疾病或病症，或一旦确立则改善或消除该疾病。

“有效量”是指赋予治疗对象的治疗效果的化合物量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标记物测量)或主观的(即，对象给出效果指示或感觉到效果)。

“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为本发明的生物活性化合物的化合物。当向有此需要的对象施用时，前药可以是无活性的，但在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生本发明的母体化合物，例如，通过在血液中的水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优势(见Silverman，R.B.，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第二版，Elsevier Academic Press(2004)，pp.498-549)。本发明化合物的前药可以通过改变存在于本发明化合物中的官能团(例如羟基、氨基或巯基)以这样的方式来制备，使得在本发明的母体化合物中，修饰物在常规操作下或体内被切割。前药的实例包括但不限于具有羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物或具有氨基官能团的氨基甲酸苯酯衍生物。

在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称还应包括其所有的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物和前药形式。此外，给定的化学式或名称应包括其所有互变异构体和立体异构形式。互变异构体包括烯醇和酮形式。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体可以以其纯形式存在，或以两种对映体的外消旋(相等)或不等的混合物形式存在。非对映体可以以其纯形式存在，或作为非对映体的混合物存在。非对映体还包括几何异构体，其可以以纯的顺式(cis)或反式(trans)形式存在，或者作为它们的混合物存在。

式(I)化合物可以原样使用，或在适当情况下作为药理学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。下面提到的药理学上可接受的加成盐意在包含化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。具有碱性的化合物可以通过用适当的酸处理该碱形式而转化为其可药用酸加成盐。示例性的酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoicacid)、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性碱加成盐形式是钠、钾、钙盐和与可药用胺(例如氨、烷基胺、二苄乙二胺(benzathine)和氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸))的盐。本文中使用的术语加成盐还包括化合物及其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物等。

基团Y

在一个实施方案中，Y选自氢、羟基、-NH₂、-NH-C_1-4-烷基(例如-NH-甲基、-NH-乙基或-NH-异丙基)、-NH-卤代-C_1-4-烷基(例如-NH三氟甲基)或-C_1-4-烷氧基(例如甲氧基)。在一个实施方案中，Y是氢。

基团Z

在一个实施方案中，Z是氢、卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基或异丙基)、卤代C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、C_1-4-烷氧基(例如甲氧基)、卤代-C_1-4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基(例如-NH-甲基、-NH-乙基或-NH-异丙基)或-NH卤代-C_1-4-烷基。在一个实施方案中，Z是氢。

基团R¹

在一个实施方案中，R¹是苯环或者5或6元杂芳环，任一环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基或异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-C_1-4-烷基(例如甲基氰基)、-OR⁵(例如甲氧基或三氟甲氧基)、-NR^4AR^4B(例如-NH₂、-NH甲基、-NH异丙基)、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵(例如-COCH₃、-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵)。在一个实施方案中，R¹是任选地被取代的苯基、吡啶基、吡咯、呋喃、咪唑或噻吩。在一个实施方案中，R¹任选地被一个或更多个选自卤素和C_1-4-烷基的取代基取代，优选地卤素是氟或氯，并且C_1-4-烷基是甲基。

在一个实施方案中，R¹是苯环，或被3-7元环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选环丙基)取代的5或6元杂芳环。

R^4A、R^4B、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C_1-4-烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)，或

R^4A和R^4B与它们所连接的氮一起形成3-7元环状氨基，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉或四氢呋喃，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基或异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、C_1-4-烷氧基(例如甲氧基)、卤代-C_1-4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基、-NH卤代-C_1-4-烷基；

R^7A和R^7B独立地是氢、C_1-4-烷基(例如甲基或异丙基)或卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)。

基团-WVR³选自实施方案(i)-(iv)中的任一种，分别称为第一、第二、第三和第四实施方案：

(i)在第一实施方案中，W是包含与5或6元杂芳基(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基)或杂环(例如吡咯烷基)稠合的6元杂芳环或苯环(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基)的[6，5]、[5，6]或[6，6]杂芳环体系，该稠合环体系任选地在一个或两个环上被一个或更多个选自以下的基团取代：卤素(例如氯和氟)、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-C_1-4-烷基(例如氰甲基)、-OR⁵(例如甲氧基)、-NR^4AR^4B(例如-NH₂、NHMe或-N(Me)₂)、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且V是直接键，并且R³是氢。

在一个实施方案中，W是[6，5]杂芳环体系，其中6元环为苯基，并且5元环为吡咯烷基或咪唑基，并且其中所述[6，5]环体系通过所述苯环与该分子的其余部分(即，带有Y、Z和R¹的咪唑并吡啶核心)相连接，并且其中任一环任选地如权利要求1所述被取代。W环体系上优选的任选取代基是卤素、氧代和C_1-4-烷基。

在一个实施方案中，基团-WVR³是A1或A2，其中-WVR³基团通过苯环碳原子与该分子的其余部分相连接。

(ii)在第二实施方案中，W是苯环或者5或6元杂芳环(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基)，任一环任选地被一个或更多个选自以下的基团取代：卤素(例如氟或氯)、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-C_1-4-烷基(例如氰基甲基)、-OR⁵(例如甲氧基)、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V是-NR⁶-，例如-NH-或-N(CH₃)-，并且

R³是C_1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代和NR^7AR^7B(例如，-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂)。优选地，R3被一个或更多个选自羟基、氟、氯和氰基的取代基取代。

在一个实施方案中，W是以1，4(即对位)模式取代的6元杂芳环或苯基，换句话说，使得与-VR3基团连接的原子被两个环原子与该分子的其余部分相连接的原子隔开。在一个实施方案中，W是选自苯基、吡啶基或嘧啶基的环。在一个实施方案中，V是-NH-或-N(CH₃)-。在一个实施方案中，R³是-(CH₂)C(CH₃)₂OH。

在一个实施方案中，W是选自以下任一种环的二价基团，其中任一种环任选地如权利要求1所述被取代

其中标记有＊＊的键与该分子的其余部分直接相连接，并且标记有＊的原子与V直接相连接。

(iii)在第三实施方案中，W是5或6元杂环，例如哌啶基、吗啉基或吡咯烷基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-C_1-4-烷基(例如氰基甲基)、-OR⁵(例如甲氧基)、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，

V是直接键，并且

R³是苯环或者5或6元杂芳环，例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基，其任选地被一个或更多个选自选自以下的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-C_1-4-烷基(例如氰基甲基)、-OR⁵(例如甲氧基)、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。在一个实施方案中，W是以1，4模式取代的6元杂芳环，换句话说，使与-R³基团连接的原子被两个环原子与该分子的其余部分相连接的原子隔开。在一个实施方案中，W是哌啶环。

在一个实施方案中，基团-WVR³是：

其中标记有＊＊的键与该分子的其余部分直接相连接。

在一个实施方案中，基团-WVR³是：

在一个实施方案中，R³选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中任一个任选地被一个或更多个选自氟、氯、氧代和C_1-4-烷基的基团取代。在一个实施方案中，R³选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中任何一种任选地被氧代取代。

(iv)在第四实施方案中，W是直接键，V是选自以下的基团：＊＊-(C＝O)-(CH₂)_n-(例如-C(O)-、-C(O)CH₂-或-C(O)(CH₂)₂-)、＊＊-CONR⁶-(CH₂)_n-(例如-C(O)NR⁶-、-C(O)NR⁶CH₂-或-C(O)NR⁶(CH₂)₂-)、＊＊-NR⁶C(O)(CH₂)_n-(例如-NR⁶C(O)-、-NR⁶C(O)CH₂-或-NR⁶C(O)(CH₂)₂-)或＊＊-NR⁶C(O)O-(CH₂)_n-(例如-NR⁶C(O)O-、-NR⁶C(O)OCH₂-或-NR⁶C(O)O(CH₂)₂-)(其中标记有＊＊的键与该分子的其余部分相连接)，或C_1-4-亚烷基(即-(CH₂)_1-4-)(例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-或-(CH₂)₄-)(其中任一上述-(CH₂)-基团中的一个或更多个氢原子任选地被卤素如氟替换)，并且其中C_1-4-亚烷基的任一个碳原子可以被-O-或-N(R⁶)-替换，并且

n是0、1、2、3或4

R³选自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的C_1-6-烷基：卤素、羟基、氰基、氧代、C_1-4-烷氧基、C_1-4-卤代烷氧基和NR^7AR^7B；或3-7元杂环或环烷基环(例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、环己基、环戊基或环丙基)、苯基环或者5或6元杂芳环(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基)，所述环中的任一种任选地被选自以下的基团取代：卤素(例如氟或氯)、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、卤代-C_1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-C_1-4-烷基(例如氰基甲基)、-OR⁵(例如甲氧基)、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

在一个实施方案中，V是任选地被一个或更多个氟取代的C_1-4-亚烷基，且R³是苯基、吡啶基或咪唑基，所述环中的任一种任选如权利要求1所述地被取代。

在一个实施方案中，V是-(C＝O)-(CH₂)_n-或-CONR⁶-(CH₂)_n-，且R³是如权利要求1所述的任选地被取代的3-7元杂环。在一个实施方案中，R³是四氢吡喃。

一方面，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物。如上限定的化合物可用作SSAO活性的抑制剂。因此，它们可用于治疗或预防抑制SSAO活性对其有益的病症和疾病。更具体地，它们可用于治疗或预防炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病、囊性纤维化，或者抑制肿瘤生长；并且它们可用于制备用于治疗或预防炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病、囊性纤维化或者抑制肿瘤生长的药物。

特别地，据信式(I)化合物可用于治疗或预防关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、舍格伦病(Sjogren’sdisease)、与肠炎症相关的病症(包括克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、脑淀粉样血管病、伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcortical infacts andleukoencephalopathy)、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化疾病(包括特发性肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化和系统性硬化病(硬皮病))、皮肤炎性疾病(包括接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、眼部炎性疾病(包括年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎和糖尿病视网膜病)、全身炎症反应综合征、脓毒症、肝的炎症和/或自身免疫性病症(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括卒中和缺血-再灌注损伤)或心肌梗死和/或其并发症、或癫痫。

据信本发明的化合物尤其可用于治疗或预防选自以下的疾病：类风湿关节炎、骨关节炎、肝纤维化、慢性阻塞性肺病、多发性硬化症、舍格伦病、阿尔茨海默病、帕金森病、炎性肠病或血管性痴呆。

鉴于上述介绍中提到的证据，VAP-1在数种癌症(包括胃癌、黑素瘤、肝癌和头颈肿瘤)中上调，并且携带无酶活性VAP-1的小鼠黑素瘤生长较慢，并且鉴于VAP-1与血管发生之间的联系，还预期本发明的化合物是抗血管发生的，并因此可用于通过抑制肿瘤生长来治疗癌症。

因此，本发明包括用于治疗或预防上述病症和疾病的上述式(I)化合物。本发明还包括所述化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病的药物中的用途。本发明还包括用于治疗或预防此类病症和疾病的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物(包括人)施用有效量的如上所限定的化合物。

本文中描述的方法包括这样的方法，其中鉴定对象需要特定的所述治疗。鉴定需要此类治疗的对象可以是根据对象或卫生保健专业人员的判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。

在另一些方面，本文中的方法包括这样的方法，其还包括监测对象对于治疗施用的应答。这样的监测可以包括对作为治疗方案的标志物或指标的对象组织、流体、标本、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传物质等的定期取样。在另一些方法中，通过对适用于此类治疗的相关标志物或指标的评估来将对象预筛选或鉴定为需要此类治疗。

在一个实施方案中，本发明提供了监测治疗进展的方法。所述方法包括在患有或易患本文中所描述的病症或其症状的对象中确定诊断标志物(标志物)(例如，本文中由本文中化合物调节的任何靶标或细胞类型)或诊断测量(例如，筛选、测定)水平的步骤，其中所述对象已被施用足以治疗疾病或其症状的治疗量的本文中化合物。该方法中确定的标志物水平可以与健康正常对照或其他受影响患者中已知的标志物水平进行比较，以确定对象的疾病状态。在一些优选实施方案中，在比确定第一水平更晚的时间点确定对象中的第二标志物水平，并且比较两个水平以监测疾病的过程或治疗的效力。在某些优选的实施方案中，根据本发明在开始治疗之前确定对象中标志物的治疗前水平；然后可将治疗前的标志物水平与治疗开始后对象中的标志物水平进行比较，以确定治疗的效力。

在某些方法实施方案中，确定对象中标志物或标志物活性的水平至少一次。标志物水平与例如先前或随后从同一患者、另一患者或正常对象中获得的另一测量的标志物水平的比较可用于确定根据本发明的治疗是否具有期望的效果，从而允许适当调节剂量水平。可以使用本领域已知的或本文中描述的任何合适的取样/表达测定方法进行标志物水平的确定。优选地，首先从对象取出组织或流体样品。合适样品的实例包括血液、尿、组织、口腔或颊细胞，以及含有根的毛发样品。其他合适的样品将是本领域技术人员已知的。可以使用本领域已知的任何合适的技术来进行样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标志物水平)的确定，其包括但不限于：酶免疫测定、ELISA、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光法、实时PCR等。

组合物

目前优选的本发明实施方案是包含式(I)化合物和一种或更多种可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。

对于临床应用，将本发明的化合物配制成用于多种施用方式的药物制剂。应当理解，本发明的化合物可以与生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起施用。本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径施用，优选通过经口、经直肠、经鼻、局部(包括口含和舌下)、舌下、经皮、鞘内、经黏膜或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用。

另一些制剂可以方便地以单位剂量形式存在，例如片剂和缓释胶囊剂，以及在脂质体中，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。药物制剂通常通过将活性物质或其可药用盐与常规可药用载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的实例是水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。此类制剂还可含有其他药理活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。通常来说，活性化合物的量为制剂的按重量计0.1-95％，优选用于肠胃外用途的制剂为按重量计0.2-20重量％，更优选用于口服施用的制剂为按重量计1-50％。

制剂还可以通过已知的方法(例如制粒、压制、微囊化、喷涂等)制备。制剂可以通过常规方法以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型制备。液体制剂可以通过将活性物质溶解或混悬在水或其他合适的载剂中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式包衣。为了在长时间内维持治疗有效的血浆浓度，可将本发明的化合物并入缓释制剂中。

特定化合物的剂量水平和剂量频率将根据多种因素而变化，包括所使用的具体化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用时长、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、待治疗病症的严重程度和进行治疗的患者。每日剂量可以例如为每千克体重约0.001mg至约100mg，以单次或多次剂量施用，例如每千克体重约0.01mg至约25mg。通常来说，经口给予这样的剂量，也可以选择肠胃外施用。

本发明化合物的制备

上述式(I)的化合物可以通过常规方法或类似于常规方法来制备。根据本发明实施例的中间体和化合物的制备可以特别地通过以下方案举例说明。本文中方案中结构中变量的定义与本文中所述式中相应位置的那些相称。

方案1.用于制备式(I)化合物的通用合成路线

其中V、W、Y、Z、R1和R3如式(I)中所限定；

通式(I)的化合物可以通过标准方法容易地制备。例如，通式(Ia)的3-溴-4-硝基吡啶N-氧化物可以用芳基或杂芳基胺(R1-NH₂)处理以得到通式(Ib)的中间体，其继而可以通过与醛H(C＝O)WVR3和Na₂S₂O₄或其他合适的条件反应而转化成通式(I)的化合物。或者，通式(Ib)的中间体可以与醛H(C＝O)WH(或适当保护的等同物)和Na₂S₂O₄反应以得到通式(Ic)的中间体，其可以继而通过与芳基或杂芳基卤化物反应而转化为通式(I)的化合物(Hal＝卤素原子)。

通式(Ib)的中间体也可以被还原(例如用但不限于拉尼镍(Raney Nickel)和甲酸铵，或用铁和乙酸还原)以得到通式(Id)的二胺。通式(Id)的中间体可以通过用乙基草酰氯处理和随后的碱诱导的水解和环化转化为通式(If)的中间体。通式(If)的中间体可以通过与例如胺反应产生酰胺而转化为通式(I)的化合物。或者，通式(Ig)的中间体可以由通式(Id)的中间体通过用异硫氰酸烯丙酯进行环化和随后的脱烯丙基化来制备。通式(Ig)的胺可以通过标准方法转化为例如通式(I)的酰胺和氨基甲酸酯。通式(I)的化合物也可以通过将通式(Id)的二胺与羧酸HO(C＝O)WVR3偶联并随后例如用乙酸进行环化来制备。

任选地，基团W-V-R3可以使用标准化学依次构建。如果需要，可以采用标准保护基策略来辅助合成。任选地，式(I)化合物可以在一个或更多个合成步骤中转化为另一种式(I)化合物。

使用了以下缩写词：

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

Aq 水性

Ar 芳基

nBu 正丁基

Boc 叔丁氧基羰基

calcd 计算的

conc 浓的

d 天

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺

ES⁺ 电喷雾离子化

Et₃N 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Ex 实施例

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N.，N.-四甲基脲六氟磷酸盐

HBTU O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸盐

HOBt 羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱

HRMS 高分辨率质谱

Int 中间体

LCMS 液相色谱质谱法

LDA 二异丙基氨基锂

M 摩尔/升

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

[MH]⁺ 质子化分子离子

min 分钟

MS 质谱法

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

QTOF 四极杆飞行时间质谱仪

RP 反相

RT 室温

Rt 保留时间

sat 饱和

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

UPLC 超高效液相色谱

UV 紫外线

XPhos 2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯

实施例和中间体化合物

实验方法

除非另有说明，反应在室温下进行。使用配有铝帽和隔垫的加工瓶，用Biotage微波反应器进行微波反应。使用Thales H-Cube进行氢化。使用装备有RediSep或GraceResolv硅胶和C18反相色谱柱的CombiFlash Companion或Combiflash RF系统进行制备型低压色谱。在具有装备了ACE-5AQ，100×21.20mm，5mm或Phenomenex Synergi Hydro-RP 80AAXIA，100×21.20mm，4mm柱的UV检测器的Gilson系统上进行制备型反相HPLC。收集最纯净的级分，浓缩并真空干燥。化合物通常在40℃至60℃的真空烘箱中干燥，然后进行纯度分析。

通过HPLC和LCMS进行化合物分析。使用具有二极管阵列检测器的Agilent1100HPLC系统收集HPLC数据，并使用连接了Waters ZQ质谱仪的Agilent 1100HPLC系统收集LCMS数据。使用Phenomenex Synergi RP-Hydro柱(150×4.6mm，4μm)进行标准色谱法，在1.5mL/分钟和30℃下用水(+0.1％TFA)中的5-100％MeCN(+0.085％TFA)梯度进行7分钟，在200-300nm检测。通过UPLC交替进行化合物分析，使用带有Kinetex XB RP柱(100×2.1mm，1.7μm)的Agilent UPLC 1290Infinity系统，以每分钟0.5mL和40℃，用水(+0.1％TFA)中的5-100％MeCN(+0.085％TFA)的梯度，在200-300nm检测；或使用Kinetex XB Rp柱(50×2.1mm，1.7μm)，以每分钟0.8mL和40℃，用水(+0.1％TFA)中的5-100％MeCN(+0.085％TFA)梯度，在200-300nm检测。

中间体的标准LCMS法，使用Phenomenex Synergi RP-Hydro柱(30×4.6mm，4μm)，以在水(+0.1％TFA)中的5-100％MeCN(+0.085％TFA)为梯度，持续1.75分钟，然后以100％维持0.75分钟，每分钟1.5mL，30℃，在200-300nm检测。中间体的标准HPLC法，使用ZorbaxXDB C18柱(50×4.6mm，1.8μm)，以在水(+0.1％TFA)中的5-100％MeCN(+0.085％TFA)为梯度持续3.0分钟，然后以100％持续0.5分钟，每分钟1.2mL，40℃，在200-300nm检测。

使用Waters QTOF电喷雾离子源测量准确质量，并使用亮氨酸脑啡肽lockmass进行校正。在正和/或负电喷雾模式下获得谱图。获得的质量范围为m/z 100-1000。将受试化合物溶于DMSO中以得到10mM储备溶液。通常用495uL乙腈稀释5μL的DMSO储备液，并随后用乙腈和水(1∶1)进一步稀释以得到2uM的终浓度。报道的质量值对应于添加氢的母体分子[MH]或减去氢的母体分子[M-H]。制备的化合物使用IUPAC命名。

中间体1

3-[(4-氯苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1--1-醇盐

将3-溴-4-硝基吡啶N-氧化物(15.0g，68.5mmol)和4-氯苯胺(26.2g，205mmol)溶于EtOH(100mL)中并加热至60℃持续18小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却，并通过过滤收集沉淀物，并在60℃下在EtOH(80mL)中浆化2小时以得到作为橙色固体的标题化合物(5.68g，31.2％)。LCMS(ES⁺)：266.0[M+H]⁺.HPLC：Rt 5.45分钟，纯度98.3％。

中间体2

3-[(4-氟苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1--1-醇盐

中间体2与中间体1类似地制备，使用4-氟苯胺代替4-氯苯胺以得到作为橙色固体的标题化合物(11.6g，40.9％)。LCMS(ES⁺)：250.0[MH]⁺.HPLC：Rt 4.99分钟，纯度100％

中间体3

3-[(4-甲基苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1--1-醇盐

将3-氟-4-硝基吡啶N-氧化物(3.25g，20.6mmol)和对甲苯(5.07g，47.3mmol)在EtOH(100mL)中的混合物搅拌16小时。通过真空过滤分离沉淀物以得到作为橙色固体的标题产物(4.99g，98.9％)。LCMS(ES⁺)：246.1[M+H]⁺.HPLC：Rt：5.61分钟，纯度100％。

中间体4

3-N-(4-氯苯基)吡啶-3，4-二胺

将中间体1(457mg，1.72mmol)溶于AcOH(15mL)中并用铁粉(480mg，8.60mmol)处理。将反应混合物加热回流1小时，然后倒入水(100mL)中，用Na₂CO₃碱化并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂以得到作为红色胶状物的标题化合物(302mg，80.0％)。LCMS(ES⁺)：220.1[MH]⁺。

中间体5

3-N-(4-氟苯基)吡啶-3，4-二胺

将中间体2(7.77g，31.2mmol)和NH₄HCO₂(15.7g，249mmol)混悬于EtOH(250mL)中并添加拉尼镍(50％于水中，10mL)。将反应混合物在85℃加热2.5小时，然后冷却至室温，通过硅藻土(Celite)过滤并在真空下除去溶剂。将残余物在Na₂CO₃水溶液(1.0M，200mL)与EtOAc(200mL)之间分配。水层用EtOAc(200mL)萃取，合并有机层，干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化以得到作为棕色胶状物的标题化合物(5.38g，84.9％)。LCMS(ES⁺)：204.2[MH]⁺.HPLC：Rt 3.95分钟，纯度99.3％。

中间体6

中间体6与中间体5类似地制备，使用中间体3代替中间体2以得到作为浅蓝色固体的标题化合物(5.01g，87.7％)。LCMS(ES⁺)：200.1[MH]⁺.HPLC Rt 4.35分钟，纯度100％。

中间体7

2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸

将2-氯嘧啶-5-羧酸(1.00g，6.31mmol)、1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(374μL，6.94mmol)和NEt₃(1.93mL，13.9mmol)在二氧六环(20mL)中的混悬液在100℃下搅拌2小时。通过真空过滤除去沉淀物并将滤液真空浓缩以得到作为浅粉色固体的标题化合物(1.30g，97.4％)。LCMS(ES⁺)：194.1[MH-H₂O]⁺.UPLC：Rt：1.30分钟，纯度74.3％。

中间体8

N-{3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酰胺

将2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸(200mg，1.13mmol)、中间体5(241mg，1.19mmol)、HATU(644mg，1.69mmol)和NEt₃(392μL，2.82mmol)溶于DMF(7.0mL)中并将反应混合物在60℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，溶于EtOAc(50mL)中，用水(40mL)洗涤。将盐水(40mL)添加至有机相并过滤两相混合物以得到作为棕色固体的标题化合物(409mg，100％)。LCMS(ES⁺)：363.1[MH]⁺.HPLC：Rt 4.23分钟，纯度79.8％。

中间体9-11

中间体9-11通过将中间体5-6与适当的羧酸偶联与中间体8类似地制备；见下表1。

表1：酰胺偶联

中间体12

({3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}氨基甲酰基)甲酸乙酯

将中间体5(300mg，1.48mmol)和DIPEA(283μL，1.62mmol)溶于DCM(20mL)中。加入乙基草酰氯(173uL，1.55mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂以得到作为棕色胶状物的标题化合物(448mg，100％)。LCMS(ES⁺)：304.1[MH]⁺。

中间体13

4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将中间体1(1.50g，5.65mmol)和1-Boc-哌啶-4-甲醛(3.61g，16.9mmol)溶于EtOH(20mL)中并用Na₂S₂O₄(3.93g，22.6mmol)处理。将反应混合物在微波反应器中在140℃下加热45分钟，然后倒入1M Na₂CO₃水溶液(100mL)中并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化以得到作为红色固体的标题化合物(1.00g，42.9％)。LCMS(ES⁺)：413.1[MH]⁺.HPLC：Rt 5.45分钟，纯度91.5％。

中间体14

4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶

将中间体13(1.00g，2.42mmol)溶于DCM(50mL)中并用TFA(10mL)处理。将反应混合物搅拌18小时，然后在真空下除去溶剂并将残余物溶于1M Na₂CO₃水溶液(50mL)中，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化以得到作为白色固体的标题化合物(437mg，57.7％)。LCMS(ES⁺)：313.1[MH]⁺.HPLC：Rt 3.25分钟，纯度100％。

中间体15

3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸

将中间体12(448mg，1.48mmol)和LiOH·H₂O(65.1mg，1.55mmol)溶于THF(15mL)和水(10mL)中，将反应混合物搅拌2小时。添加HCl水溶液(1.0mL，1M)并搅拌10分钟，并在真空下除去溶剂以得到作为棕色固体的标题化合物(380mg，粗品)。LCMS(ES⁺)：258.0[MH]⁺.HPLC：Rt 3.05分钟，纯度91.1％。

实施例1

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮

将中间体8(409mg，1.13mmol)溶于AcOH(5mL)中并在微波反应器中在110℃下加热45分钟。在真空下除去溶剂并将残余物溶于饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中并用DCM(50mL)萃取，干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。残余物通过反相HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(44.0mg，11.3％)。对于C₂₀H₁₃FN₄O的[M+H]计算为HRMS(ES⁺)：345.1151，实测为345.1148。HPLC：Rt 3.87分钟，纯度99.7％。

实施例2-4

实施例2-4通过酸介导的中间体9-11的环化与实施例1类似地制备；见下表2。

表2：中间体8-11的环化

实施例5

4-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}吡啶；双(甲酸)

将中间体14(200mg，0.64mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(192mg，1.28mmol)和DIPEA(445μL，2.56mmol)溶于DMA(3.0mL)中，并在微波反应器中在100℃下加热30分钟，然后在120℃下加热2.5小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于1M Na₂CO₃水溶液(50mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。将残余物进行反相HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(50.2mg，16.3％)。对于C₂₂H₂₀ClN₅的[M+H]计算为HRMS(ES⁺)：390.1485，实测为390.1490。HPLC：Rt 4.04分钟，纯度99.4％。

实施例6

6-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮

实施例6使用4-氯-6-羟基嘧啶代替4-氯吡啶盐酸盐与实施例5类似地制备，以得到作为白色固体的标题化合物(62.0mg，23.8％)。对于C₂₁H₁₉ClN₆O的[M+H]计算为HRMS(ES⁺)：407.1387，实测为407.1383。HPLC：Rt 4.44分钟，纯度99.5％。

实施例7

3-{[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲基}吡啶；双(甲酸)

将中间体4(300mg，1.37mmol)和3-吡啶基乙酸盐酸盐(308mg，1.78mmol)混悬在聚磷酸(2.0mL)中，并在微波反应器中在180℃下加热1小时。将反应混合物溶于水(50mL)中并用Na₂CO₃碱化，然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。残余物通过反相HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(35.1mg，6.2％)。对C₁₈H₁₃ClN₄的[M+H]计算的HRMS(ES⁺)：321.0907，实测为321.0903。HPLC：Rt 3.49分钟，纯度100％。

实施例8

1-{3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]丙基}-1H-咪唑

实施例8使用4-咪唑-1-基丁酸代替3-吡啶基乙酸盐酸盐与实施例7类似地制备，得到作为黄色胶状物的标题化合物(68.0mg，14.7％)。对C₁₈H₁₆ClN₅的[M+H]计算的HRMS(ES⁺)：338.1172，实测为338.1167。HPLC：Rt 3.54分钟，纯度98.9％。

实施例9

3-(4-氟苯基)-N-(氧代-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺

将中间体15(190mg，0.74mmol)、4-氨基甲基四氢吡喃(89.3mg，0.78mmol)、HATU(421mg，1.11mmol)和NEt₃(257uL，1.85mmol)溶于DMF(10mL)中并将反应混合物搅拌18小时。在真空下除去溶剂。将残余物混悬在饱和NaHCO₃水溶液(40mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取，干燥(MgSO₄)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱色谱法和反相HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(22.8mg，8.70％)。对C₁₉H₁₉FN₄O₂的[M+H]计算的HRMS(ES⁺)：355.1570，实测为355.1568。HPLC：Rt 4.24分钟，纯度97.2％。

生物学测试

SSAO酶抑制剂的生物学测定

所有初步测定均在室温下用经纯化的重组表达的人SSAO进行。基本上如等(Protein Expression and Purification 46(2006)321-331)所述制备酶。此外，使用从多种组织制备的SSAO或经纯化的大鼠重组SSAO进行次级和选择性测定。通过使用¹⁴C标记的底物测量苯甲醛产生，或通过在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中利用过氧化氢的产生来测定以苄胺作为底物的酶活性。简言之，将受试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中至浓度为10mM。通过在DMSO中生成1∶10的连续稀释以产生7点曲线或通过在DMSO中制备1∶3的连续稀释产生11点曲线来测定剂量-响应测量。根据化合物的效力调整顶部浓度，随后在反应缓冲液中稀释得到≤2％的最终DMSO浓度。

过氧化氢检测：

在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，10-乙酰基-3，7-二羟基苯嗪的过氧化氢氧化产生了高荧光化合物试卤灵(resorufin)(Zhout和Panchuk-Voloshina.AnalyticalBiochemistry 253(1997)169-174；Red过氧化氢/过氧化物酶测定试剂盒，Invitrogen A22188)。将50mM磷酸钠(pH 7.4)中的酶和化合物置于平底微量滴定板中预孵育约15分钟，然后通过添加HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物起始反应。将苄胺浓度设定成对应于使用标准程序测定的米氏常数的浓度。然后在1-2小时内的数个时间点测量荧光强度，在544um下激发并读取590um处的发射。对于人SSAO测定，测定孔中试剂的最终浓度为：SSAO酶1ug/mL，苄胺100uM，Amplex试剂20uM，HRP 0.1U/mL以及不同浓度的受试化合物。将抑制作为与没有抑制剂的对照(仅稀释的DMSO)相比的信号降低％进行测量。从所有数据点中减去不含SSAO酶的样品的背景信号。将数据拟合到四参数对数模型，并使用GraphPadPrism 4或XLfit 4程序计算IC₅₀值。

醛检测：

使用14C标记的苄胺测定SSAO活性，并通过测量放射性苯甲醛进行分析。在白色的96孔光学板(Packard)中，将20μL稀释的受试化合物在室温下用20uL SSAO酶预孵育约15分钟，并连续搅拌。所有稀释均用PBS制成。通过添加20uL含有[7-14C]盐酸苄胺(CFA589，GEHealthcare)的苄胺底物溶液引发反应。将平板如上所述孵育1小时，然后通过酸化(10uL1M HCl水溶液)停止反应。然后向每个孔中添加90uL Micro Scint-E溶液(Perkin-Elmer)，并将板连续混合15分钟。相分离立即发生，并在Topcount闪烁计数器(Perkin-Elmer)中读取活性。在最终反应孔中，人重组SSAO浓度为10ug/mL。为了优化灵敏度，与HRP偶联测定相比，降低底物浓度，以获得更高分数的放射性产物。在人SSAO测定中，苄胺浓度为40uM(0.2uCi/mL)。如上所述分析数据。

本发明的所有示例化合物在SSAO中具有1nM至500nM的IC₅₀值(见下表3)。

表3：SSAO抑制活性(A：＜50nM，B：50-200nM，C：200-500nM)

HERG测定

使用IonWorks膜片钳电生理学测试本发明化合物对人ethera go-go相关基因(human ether a go-go related gene，hERG)K⁺通道抑制作用。使用3倍连续稀释从最大测定浓度(11uM)产生8个点浓度-响应曲线，共进行两次。以稳定表达全长hERG通道的中国仓鼠肺细胞系进行电生理记录。使用IonWorks Quattro仪器，在室温下在穿孔膜片钳配置(100ug/mL两性霉素)中测量单细胞离子电流。内部溶液含有140mM KCl、1mM MgCl₂、1mMEGTA和20mM HEPES，并缓冲至pH 7.3。外部溶液含有138mM NaCl、2.7mM KCl、0.9mM CaCl₂、0.5mM MgCl₂、8mM Na₂HPO₄和1.5mM KH₂PO₄，并缓冲至pH 7.3。将细胞以70mV的保持电位夹持30秒，然后步进至+40mV保持1s。之后是1s的超极化步骤至30mV以引起hERG尾电流。该顺序以0.25Hz的频率重复5次。从第五脉冲的尾步骤测量电流，并参考维持电流。在使用相同的脉冲串进行hERG信号的第二次测量之前，将化合物孵育6-7分钟。每个pIC50曲线拟合需要最小17个细胞。使用对照化合物(奎尼丁)(见下表4)。

表4：hERG IC50(A：＞10uM，B：1-10uM，C：0.01M-1uM)

化合物	hERG IC50	化合物	hERG IC50
				3	A	5	C

Claims

1.式(I)化合物或者其可药用盐：

其中：

Y是氢；

Z是氢；

并且其中

基团-WVR³选自基团(i)-(iv)中的任一种：

V是直接键，并且

R³是氢；

V是-NR⁶-，并且

V是直接键，并且

(iv)W是直接键，V是选自＊＊-(C＝O)-(CH₂)_n-、-CONR⁶-(CH₂)_n-、^＊＊-NR⁶C(O)-(CH₂)_n-、＊＊-NR⁶C(O)O-(CH₂)_n-或-C_1-4-亚烷基-的基团，其中标记有＊＊的键与该分子的其余部分相连接，其中-(CH₂)-基团中的任一个，包括C_1-4-亚烷基，任选地被卤素取代，并且其中C_1-4-亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-替换，并且

n为0、1、2、3或4

R³选自：

任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的C_1-6-烷基：卤素、羟基、氰基、氧代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基和NR^7AR^7B；或

3-7元杂环或环烷基环、苯环或者5或6元杂芳环，所述环中的任一种任选地被选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；并且其中

R^7A和R^7B独立地是氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基；

前提是：式(I)化合物不是：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中-WVR³如在基团(i)中所限定，其中W是通过将苯基与吡咯烷基或咪唑基稠合在一起形成的[6，5]杂芳环体系，并且其中任一环任选地如权利要求1所述被取代。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中-WVR³如在基团(i)中所限定，并且W具有式A1或A2：

其中W任选地如权利要求1所述在任一环上被取代，并且其中W通过苯环上的碳原子与该分子的其余部分直接相连接。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中-WVR³如在基团(ii)中所限定，并且R³为被一个或更多个选自氟、氯、羟基和C_1-4烷基的基团取代的C_1-6-烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中-WVR³如在基团(ii)中所限定，并且R³是-CH₂C(CH₃)₂OH。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中-WVR³如在基团(iii)中所限定，并且W是选自哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪的环，其任一种任选地如权利要求1所述被取代。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中-WVR³是：

其中标记有＊＊的键与该分子的其余部分直接相连接。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中R³选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其任一种任选地被氧代取代。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中R³选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其任一种任选地被氧代取代。

10.根据权利要求1的所述化合物，其中-WVR³如在基团(iv)中所限定，其中V选自以下的任一种：-CONR⁶-、-CONR⁶-(CH₂)-、NR⁶C(O)-、-NR⁶C(O)-(CH₂)-、-NR⁶C(O)O-、-NR⁶C(O)O-(CH₂)-、-(CH₂)-、-(CH₂)₂-和-(CH₂)₃-。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R³是选自苯基、咪唑基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基的基团，并且其中一种环任选地根据权利要求1所述被取代。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R⁶是氢。

13.选自以下的化合物：

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑；

1-({5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；

2-甲基-1-({5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)丙烷-2-醇；

4-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}吡啶；双(甲酸)；

6-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮；

3-{[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲基}吡啶；

1-{3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]丙基}-1H-咪唑；

3-(4-氟苯基)-N-(烷-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺

及其可药用盐。

14.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，以及一种或更多种合适的赋形剂。

15.有效量的如权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗炎性疾病、免疫疾病或者抑制肿瘤生长的药物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物用于治疗选自以下的疾病：炎症或自身免疫性疾病。

17.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性疾病或者免疫疾病是关节炎、滑膜炎、血管炎、舍格伦病、与肠炎症相关的病症、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、脑淀粉样血管病、伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、肺部炎性疾病、纤维化疾病、皮肤炎性疾病、眼部炎性疾病、全身炎症反应综合征、脓毒症、肝的炎性和/或自身免疫性病症。

18.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性疾病或者免疫疾病是类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、系统性硬化病、接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎。

19.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物用于治疗选自以下的疾病：类风湿关节炎、骨关节炎、肝纤维化、慢性阻塞性肺病、多发性硬化症、舍格伦病、阿尔茨海默病、帕金森病、炎性肠病或血管性痴呆。

20.有效量的如权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗I型糖尿病或II型糖尿病和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、或心肌梗死和/或其并发症、或癫痫的药物中的用途。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述药物用于治疗选自以下的疾病：卒中和缺血-再灌注损伤。