CN103797012A - 新的酶抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物是氨基脲敏感性胺氧化酶的抑制剂R1-X-R2(I)，其中，R1、X和R2如权利要求书中所定义。R1-X-R2 (I)。

Description

新的酶抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及作为SSAO活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物在治疗或预防抑制SSAO活性对其有益的医学病症(例如炎性疾病、免疫疾病)以及抑制肿瘤生长中的用途。
背景技术
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1，VAP-1)或含铜胺氧化酶3(Amine Oxidase，Copper Containing3，AOC3)所表现的酶活性，其属于含铜胺氧化酶的酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将铜离子和来源于蛋白质的多巴醌(topa quinone，TPQ)辅因子用于根据以下反应的从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨：
R-CH2-NH2+O2→R-CHO+H2O2+NH3。
人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺，如苄胺[Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.1996,28,259-274；Klinman，Biochim.Biophys.Acta2003,1647(1-2),131-137；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004,11(10),1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology2004,25(1-2),303-315]。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90至100kDa的亚单位组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜[Morris等，J.Biol.Chem.1997,272,9388-9392；Smith等，J.Exp.Med.1998,188,17-27；Airenne等，Protein Science2005,14,1964-1974；Jakobsson等，ActaCrystallogr.D Biol. Crystallogr.2005,61(Pt11),1550-1562]。
已在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中发现SSAO活性[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984,17,223-256；Nakos&Gossrau，Folia Histochem.Cytobiol.1994,32,3-10；Yu等，Biochem.Pharmacol.1994,47,1055-1059；Castillo等,Neurochem.Int.1998,33,415-423；Lyles&Pino，J.Neural.Transm.Suppl.1998,52,239-250；Jaakkola等，Am.J.Pathol.1999,155,1953-1965；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563-572；Saimi&Jalkanen,Trends Immunol.2001,22,211-216]。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性质[Yu等，Biochem.Pharmacol.1994,47,1055-1059；
Figure BDA0000476600370000021
等，J.Immunol.1998,161,1549-1557]。最近已表明，人和啮齿类动物的循环中的SSAO来源于组织结合形式[
Figure BDA0000476600370000022
等，Am.J.Pathol.2003,163(5),1921-1928；Abella等，Diabetologia2004,47(3),429-438；Stolen等，Circ.Res.2004,95(1),50-57]，而在其他哺乳动物中，血浆/血清SSAO也由被称为AOC4的独立基因所编码[Schwelberger,J.Neural.Transm.2007,114(6),757-762]。
这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号传导和调节中可具有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT-4介导的葡萄糖摄取[Enrique-Tarancon等，J.Biol.Chem.1998,273,8025-8032；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563-572]和脂肪细胞分化[Fontana等，Biochem.J.2001,356,769-777；Mercier等，Biochem.J.200l,358,335-342]中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程，其中SSAO充当白细胞的粘附蛋白[Salmi&Jalkanen，Trends Immunol.2001,22,211-216；Salmi&Jalkanen，在“Adhesion Molecules：Functions and Inhibition”中K.Ley(编)，2007，第237-251页]，并且还可能在结缔组织基质产生和维持中发挥作用[Langford等，Cardiovasc.Toxicol.2002,2(2),141-150；等，Am.J.Pathol.2003,163(5),1921-1928]。而且，最近已发现了SSAO与血管发生之间的联系[Noda等，FASEB J.2008,22(8),2928-2935]，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。
对人的一些研究已证明，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984,17,223-256；Boomsma等，Cardiovasc.Res.1997,33,387-391；Ekblom，Pharmacol.Res.1998,37,87-92；
Figure BDA0000476600370000024
等，J.Immunol.1998,161,1549-1557；Boomsma等，Diabetologia1999,42,233-237；Meszaros等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1999,24,299-302；Yu等，Biochim.Biophys.Acta2003,1647(1-2),193-199；Mátyus等，Curr.Med. Chem.2004,11(10),1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology2004,25(1-2),303-315；del Mar Hernandez等，Neurosci.Lett.2005,384(1-2),183-187]。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的进程[Callingham等，Prog.Brain Res.1995,106,305-321；Ekblom，Pharmacol.Res.1998,37,87-92；Yu等，Biochim.Biophys.Acta2003,1647(1-2),193-199；Jiang等，Neuropathol ApplNeurobiol.2008,34(2),194-204]。此外，SSAO的酶活性参与炎症部位的白细胞外渗过程，其中已证实SSAO在血管内皮上高表达[Salmi等，Immunity2001,14(3),265-276；Salmi&Jalkanen，在“Adhesion Molecules：Functionsand Inhibition”中K.Ley(编)，2007，第237-251页]。因此，已表明抑制SSAO在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值[Ekblom，Pharmacol. Res.1998,37,87-92；Salmi等，Immunity2001,14(3),265-276；Salter-Cid等，J.Pharmacol. Exp.Ther.2005,315(2),553-562]。
SSAO敲除动物的表型表面上是正常的，但是表现出响应于多种炎症刺激而诱发的炎症应答明显减少[Stolen等，Immunity2005,11(1),105-115]。此外，在多种人疾病动物模型(例如，角叉菜胶(carrageenan)诱导的爪的炎症、
Figure BDA0000476600370000031
唑酮诱导的结肠炎、脂多糖诱导的肺部炎症、胶原诱导的关节炎、内毒素诱导的葡萄膜炎)的野生型动物中，通过使用抗体和/或小分子拮抗SSAO功能已显示出在减少白细胞浸润、降低疾病表型的严重程度以及降低炎症细胞因子和趋化因子水平方面具有保护作用[Kirton等，Eur.J.Immunol.2005,35(11),3119-3130；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,315(2),553-562；McDonald等，Annual Reports inMedicinal Ch emistry2007,42,229-243；Salmi&Jalkanen，在“AdhesionMolecules：Functions and Inhibition”中K.Ley(编)，2007，第237-251页；Noda等，FASEB J.200822(4),1094-1103；Noda等，FASEB J.2008,22(8)，2928-2935]。似乎在具有独立致病机制的多种炎症模型中均提供了这种抗炎保护，而不是仅限于一种具体的疾病或疾病模型。这表明SSAO可能是调节炎症应答的关键节点，因此SSAO抑制剂可能将是多种人疾病的有效抗炎药物。VAP-1也参与纤维化病(包括肝和肺的那些纤维化病)的进程和维持。Weston和Adams(J Neural Transm.2011,118(7),1055-64)总结了涉及肝纤维化中的VAP-1的实验数据，并且Weston等(EASL Poster2010)报道了阻断VAP-1加速了四氯化碳诱导性纤维化的消退。此外，VAP-1参与肺部炎症(例如，Singh等，2003,Virchows Arch442：491-495)，这表明VAP-1阻断剂会降低肺部炎症并因此通过治疗疾病的促纤维化和促炎症两个方面对治疗囊性纤维化具有益处。
SSAO(VAP-1)在胃癌中上调并且在人黑素瘤、肝细胞瘤和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定(Yoong KF,McNab G,Hubscher SG,Adams DH.(1998)，J Immunol160,3978-88.；Irjala H，Salmi M，Alanen K，Gre′nmanR，Jalkanen S(2001)，Immunol.166,6937-6943；Forster-Horvath C，Dome B，Paku S，等(2004)，Melanoma Res.14,135-40.)。一个报道(Marttila-Ichihara F,Castermans K，Auvinen K，Oude Egbrink MG,Jalkanen S，Griffioen AW,Salmi M.(2010)，J Immunol.184,3164-3173.)已表明具有酶失活VAP-1的小鼠中黑素瘤生长较为缓慢，并且其肿瘤血管数目和直径减小。这些肿瘤的生长减少也表现在髓样抑制细胞浸润的减少(减少60％至70％)。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷对正常组织中血管或淋巴的形成没有影响。
先前已公开了作为SSAO抑制剂的不同结构种类的小分子，例如在WO02/38153(四氢咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)中，在WO03/006003(2-茚满基肼衍生物)中，在WO2005/014530(烯丙基肼和羟胺(氨基氧基)化合物)中，以及在WO2007/120528(烯丙基氨基化合物)中。PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公开了另外的SSAO抑制剂。
本文描述的本发明涉及一类新的SSAO抑制剂，其生物学、药理学和药代动力学特征使得它们适于在多种人炎性疾病和免疫疾病中用作预防剂或治疗剂。这种治疗能力被设计成阻断SSAO酶作用，降低促炎性酶产物(醛、过氧化氢和氨)的水平，同时还降低免疫细胞的粘附能力并且相应地降低其活化作用和最终外渗。期望该活性对其治疗有益的疾病包括免疫细胞在发病的初始、维持或消退中发挥显著作用的所有疾病，例如多发性硬化、关节炎和血管炎。
发明详述
出乎意料地发现，下式(I)化合物是SSAO抑制剂。因此，其可用于治疗或预防其中抑制SSAO活性对其有益的疾病(例如炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性病症)以及用于抑制肿瘤生长。
根据本发明，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：
R1-X-R2
(I)
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；
R2是-B-Q-[R3]n或-B-R3；
其中n=1、2、3或4，
B是键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自：3至7元杂环基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-、-C1-4-烷基-C(O)OR5、-OC(O)R5或者
-C(O)NR9AR9B，其中R9A和R9B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C3-7-环烷基，或者
-C(O)NR6R10B，其中R10B是：
(i)3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-或-C1-4-烷基-NR6C(O)R5；或者
(ii)5或6元杂芳基-C1-4-烷基-，其中所述杂芳基环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，并且其中所述C1-4-烷基部分任选地被一个或更多个C1-4-烷基-基团取代，或者所述C1-4-烷基部分被两个C1-4-烷基取代，所述两个C1-4-烷基与它们连接的碳原子结合在一起形成3至6元环烷基螺环；并且其中
当R2是-B-R3时，R3是-NR6R11B并且R11B是3至7元杂环基-C1-4-烷基-；
R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷基-、3至7元杂环基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、C3-7-环烷基，或者
R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、-NR4AR4B；并且其中
除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-或(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、C1-4-烷基-、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B或C1-4烷氧基-C1-4烷基；并且
在存在时，与Q直接连接的双基(diradical)-C1-4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基、羟基；并且其中
R4和R6各自独立地选自氢或C1-4-烷基；并且
X选自式(1-16)的基团，其中标记有＊的键与R1-相连接，标记有＊＊的键与-R2相连接：
Figure BDA0000476600370000061
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；
W选自H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，
前提条件是当R2是-B-Q-[R3]n并且R3是3至7元杂环基-时，与Q直接键合的R3杂环原子不是氮。
在一个相关的实施方案中，本发明可使用式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：
R1-X-R2
(I)
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4a、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；
R2是-B-Q-[R3]n或-B-R3；
其中n=1、2、3或4，
B是键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自：3至7元杂环基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-、-C1-4-烷基-C(O)OR5、-OC(O)R5或者
-C(O)NR9AR9B，其中R9A和R9B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C3-7-环烷基，或者
-C(O)NR6R10B，其中R10B是3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-或-C1-4-烷基-NR6C(O)R5；或者
当R2是-B-R3时，R3是-NR6R11B，其中R11B是3至7元杂环基-C1-4-烷基-；
R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷基-、3至7元杂环基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、C3-7-环烷基，
或者R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、-NR4AR4B；
除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-或(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基-、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B或C1-4烷氧基-C1-4烷基；并且
在存在时，与Q直接连接的双基-C1-4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基、羟基；
R4和R6各自独立地选自氢或C1-4-烷基；并且
X选自式(1-16)的基团，其中标记有＊的键与R1-相连接，标记有＊＊的键与-R2相连接：
Figure BDA0000476600370000091
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；
W选自H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，
前提条件是当R2是-B-Q-[R3]n并且R3是3至7元杂环基-时，与Q直接键合的杂环原子不是氮。
预期本发明的化合物可制备成水合物和溶剂合物的形式。在本文(包括本文的权利要求书)中任意提及“本发明所涉及的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等时，包括提及这些化合物的盐、水合物和溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和化学计算量的一种或更多种可药用溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
本发明的各个化合物可以以无定形形式和/或几种多晶型形式存在并且可以以不同的晶体习性(crystal habit)而获得。在本文(包括本文的权利要求书)中任意提及“本发明所涉及的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等时，包括提及无论是无定形形式还是多晶型形式的所述化合物。
因为本发明化合物在芳族环中具有氮原子，所以它们可形成N-氧化物，并且本发明包括其N-氧化物形式的本发明化合物。
定义
除非另有说明或指示，否则以下定义将适用于整个说明书和所附权利要求书。
术语“C1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。对于C1-4-烷基范围的部分，包括其所有亚组，例如C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基和C3-4-烷基。所述C1-4-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有规定，否则术语“C3-7-环烷基”是指具有3至7个碳原子的单环饱和或部分不饱和的烃环体系。所述C3-7-环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。对于“C3-7-环烷基”范围的部分，包括其所有亚组，例如C3-7-环烷基、C3-6-环烷基、C3-5-环烷基、C3-4-环烷基、C4-7-环烷基、C4-6-环烷基、C4-5-环烷基、C5-7-环烷基、C5-6-环烷基和C6-7-环烷基。
术语“C1-4-烷氧基”是指与分子剩余部分通过氧原子连接的直链或支链C1-4-烷基基团。对于C1-4-烷氧基范围的部分，包括其所有亚组，例如C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基和C3-4-烷氧基。所述C1-4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“羟基-C1-4-烷基”指其一个或更多个氢原子被OH取代的直链或支链C1-4-烷基基团。所述羟基-C1-4-烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基和2，3-二羟丙基。
术语“卤代-C1-4-烷基”是指其一个或更多个氢原子被卤素取代的直链或支链C1-4-烷基基团。所述卤代-C1-4-烷基的实例包括氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和2-氟乙基。
术语“氰基-C1-4-烷基”是指其一个或更多个氢原子被氰基取代的直链或支链C1-4-烷基基团。所述氰基-C1-4-烷基的实例包括氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
术语“氨基-C1-4-烷基”是指被氨基取代的直链或支链C1-4-烷基基团。所述氨基-C1-4-烷基的实例包括氨基甲基和2-氨基乙基。
术语“C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基”是指如上所定义的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被直链或支链C1-4-烷基取代。所述C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基的实例包括甲基氨基乙基和乙基氨基丙基。
术语“二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基”是指如上所定义的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被可相同或不同的直链或支链C1-4-烷基双取代。所述二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基的实例包括N,N-二甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基乙基和N,N-二乙基氨基甲基。
术语“杂芳基”和“杂芳族环”是指包含5至6个环原子的单环杂芳族环，其中环原子中的一个或更多个不是碳，例如为氮、硫或氧。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、
Figure BDA0000476600370000111
唑基、异
Figure BDA0000476600370000112
唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基和噻二唑基。
术语“杂环基”和“杂环”是指具有3至7个环原子(尤其是5或6个环原子)的非芳族的完全饱和或部分不饱和(优选完全饱和)的单环体系，其中环原子中的一个或更多个不是碳，例如为氮、硫或氧。杂环基的实例包括哌啶基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、哌嗪基、氧代-哌嗪基、二氮杂
Figure BDA0000476600370000113
基(diazepinyl)、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和二氢吡咯基。
术语“杂环-C1-4-烷基”是指通过所述环的碳或氮原子与直链或支链C1-4-烷基直接相连的杂环。所述杂环-C1-4-烷基的实例包括哌啶-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基-甲基和哌嗪-4-基甲基。C1-4-烷基部分(包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基)任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、甲氧基或羟基。
术语“C1-3-亚烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。C1-3-亚烷基链可通过链中的一个碳或通过链中的任意两个碳与分子剩余部分和剩余基团相连接。C1-3-亚烷基的实例包括亚甲基[-CH2-]、1,2-亚乙基[-CH2-CH2-]、1，1-亚乙基[-CH(CH3)-]、1,2-亚丙基[-CH2-CH(CH3)-]和1,3-亚丙基[-CH2-CH2-CH2-]。当提及“C1-3-亚烷基”基团时，包括其所有亚组，例如C1-2-亚烷基和C2-3-亚烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯，最优选氟。
“羟基”是指-OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“氧代”是指羰基=O。
“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可发生但不一定发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。
“可药用”意指可用于制备一般来说安全、无毒并且在生物或其他方面没有不期望情况的药物组合物，并且其包括可用于兽医用途以及人药物用途。
本文使用的“治疗”包括所述疾病或病症的预防，或者在疾病已出现后对疾病的减轻或消除。
“有效量”指赋予治疗对象以治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物测量)或主观的(即，对象给出效果的指示或对效果的感觉)。
“前药”指可在生理条件下或者通过溶剂分解作用转化为本发明之生物活性化合物的化合物。当施用于有此需要的对象时，前药可以是无活性的，但是其在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化(例如通过在血液中水解)以产生本发明的母体化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Silverman，R.B.，The OrganicChemistry of Drug Design and DrugAction，第2版，Elsevier Academic Press(2004)，第498-549页)。本发明化合物的前药可以以下述方式通过修饰本发明化合物中存在的官能团(例如羟基、氨基或巯基)来制备，所述方式为使得以常规操作或在体内将修饰物切割成本发明母体化合物。前药的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物，或氨基官能团的氨基甲酸苯酯衍生物。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称还应包括其所有的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物和前药形式。另外，给定的化学式或名称应包括其所有的互变异构和立体异构形式。互变异构体包括烯醇式和酮式。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体可以以其纯形式存在，或者作为两种对映异构体的外消旋(均等)或不均等混合物存在。非对映异构体可以以其纯形式存在，或者作为非对映异构体的混合物存在。非对映异构体还包括几何异构体，其可以以其纯的顺式或反式形式存在，或者作为其混合物存在。
式(I)化合物可以以其本身使用，或者合适时作为其可药用盐(酸或碱加成盐)使用。以下提到的可药用加成盐意指包括所述化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。通过用合适酸处理碱形式可将具有碱性性质的化合物转化为其可药用酸加成盐。示例性的酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoic acid)、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性碱加成盐形式为钠盐、钾盐、钙盐和与可药用胺的盐(例如氨、烷基胺、苄星青霉素(benzathine))以及氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)。本文使用的术语加成盐还包括所述化合物及其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物等。
基团X
在本发明化合物中，X可选自式1-16的基团中的任何一个。
本发明目前优选的实施方案包括X为下述项的实施方案：
式1并且R1、R2、Y、Z和W如上定义，或
式2并且R1、R2、Y、Z和W如上定义，或
式3并且R1、R2、Y和Z如上定义，或
式4并且R1、R2、Y和W如上定义，或
式5并且R1、R2和Y如上定义，或
式6并且R1、R2、Y和Z如上定义。
基团B
在本发明的一个实施方案中，B为键、O、NR4(如NH、NCH3或NCH2CH3)、-C(O)-或C1-3-亚烷基(如亚甲基、亚乙基或亚丙基)。在目前优选的一个实施方案中，B为键、-C(O)-或亚甲基。在另一个优选实施方案中，B为键。
基团Y
在本发明目前优选的一个实施方案中，Y选自氢、羟基、氨基(NH2)、-NHR6(如NHCH3或NHCH2CH3)或-OCH3。在目前优选的另一个实施方案中，Y为H、OH或NH2。在目前优选的一个替代实施方案中，Y为H。
基团Z
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲氧基、二氟甲氧基或三甲氧基)、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6(如NHCH3或NHCH2CH3)。在本发明目前优选的一个实施方案中，Z为氢或羟基。
基团W
在本发明目前优选的一个实施方案中，W选自H、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基)或卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。在目前优选的另一个实施方案中，W为氢。
基团R1
在本发明的一个实施方案中，R1为苯基或6元杂芳基(如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪)，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素(如氯或氟)、氰基、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基(如羟甲基或羟乙基)、氰基-C1-4-烷基(如氰基甲基或氰基乙基)、氨基-C1-4-烷基(如氨基甲基、氨基乙基或氨基丙基)、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5。
在本发明目前优选的一个实施方案中，R1任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素(如氟或氯)、氰基、羟基、C1-4-烷基(如甲基或乙基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基(如氰基甲基或氰基乙基)、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B。
在目前优选的另一个实施方案中，R1是杂芳基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氯和C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在一个替代实施方案中，R1为苯基，其任选地在对位、间位和邻位中的一处或更多处被选自以下的一个或更多个取代基取代：氢、氟、氯、氰基、羟基、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在目前优选的一个实施方案中，R1是对位被选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基、羟基、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在目前优选的一个替代实施方案中，对位取代基选自氟、氯或甲基。
在目前优选的另一个实施方案中，R1是间位被氢取代的苯基。
在目前优选的另一个实施方案中，R1是邻位被选自以下的取代基取代的苯基：氢、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在另一个优选实施方案中，R1是邻位被氢、氟或甲基取代的苯基。
在本发明目前优选的一个实施方案中，R1是单取代、二取代或三取代的苯环，其中邻位、间位和/或对位可以是以上讨论的取代基的任意组合。
在一个优选实施方案中，R1的任选取代基的长度为4个原子或更少，优选3个原子或更少，更优选2个原子或更少。
基团R2
在本发明目前优选的一个实施方案中，R2是-B-Q-[R3]n。n可以是1、2、3或4。在目前优选的另一个实施方案中，n是1或2。
环Q是被R3取代的饱和或部分不饱和的单环3元至7元杂环或C3-7-环烷基环。在目前优选的一个实施方案中，Q是7元饱和或部分不饱和的7元杂环，例如高吗啉环(homomorpholine ring)或桥联高吗啉环(其中所述桥由亚乙基或亚丙基基团形成)；或者是7元环烷基环，例如环庚烷。
在一个替代优选实施方案中，Q是5元或6元饱和或部分不饱和的5元或6元杂环(例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、或者包含由亚乙基或亚丙基形成之桥的任意上述环)，或者5元或6元环烷基环(例如环戊基或环己基)。在一个实施方案中，Q是哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在目前优选的一个实施方案中，R2是-B-Q-[R3]n，其中R3选自：
(i)3至7元杂环基-，例如2-或4-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-哌嗪基，或者2-或3-吗啉基；3至7元杂环基-C1-4-烷基-，例如哌啶-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基-甲基、吗啉-2-基-甲基、吗啉-3-基-甲基和哌嗪-4-基甲基、哌嗪-2-基甲基或哌嗪-3-基甲基、或哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、吗啉-4-基-乙基、吗啉-2-基-乙基和吗啉-3-基-乙基、和哌嗪-4-基乙基、哌嗪-2-基乙基或哌嗪-3-基乙基、或哌啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吗啉-4-基-丙基、吗啉-2-基-丙基和吗啉-3-基-丙基和哌嗪-4-基丙基、哌嗪-2-基丙基或哌嗪-3-基丙基、或哌啶-4-基丁基、哌啶-1-基丁基、吗啉-4-基-丁基、吗啉-2-基-丁基和吗啉-3-基-丁基和哌嗪-4-基丁基、哌嗪-2-基丁基或哌嗪-3-基丁基；(3-7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-，例如(哌啶-4-基甲基)氨基甲基；氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-；(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基)-；-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5；-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B；-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B；(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-；-C1-4-烷基-C(O)OR5；-OC(O)R5；或者
(ii)-C(O)NR9AR9B，其中R9A和R9B与它们连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C3-7-环烷基。在一个优选实施方案中，环状氨基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自在环碳或氮原子上被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基乙基、环丙基或环丁基。在目前优选的一个实施方案中，环状氨基是在4位上被甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基或环丙基取代的哌嗪基；或者
(iii)-C(O)NR6R10B，其中R10B是例如以上定义的3至7元杂环基-、或以上定义的3至7元杂环基-C1-4-烷基-、或-C1-4-烷基-NR6C(O)R5；或者
R10B是5或6元杂芳基-C1-4-烷基-，例如四唑基甲基，其中杂芳基环任选地被选自C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基的一个或更多个取代基取代，并且其中杂芳基-C1-4-烷基-基团的C1-4-烷基部分任选地被一个或更多个C1-4-烷基取代，或者C1-4-烷基部分被两个C1-4-烷基取代，所述两个C1-4-烷基与它们连接的碳原子结合在一起形成3至6元环烷基螺环。在一个优选实施方案中，R10B是四唑基甲基-，其中四唑基团任选地被选自C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基的一个或更多个取代基取代，并且其中四唑基甲基的甲基被两个C1-4-烷基取代，所述两个C1-4-烷基与它们连接的碳原子结合在一起形成螺环丙基、环丁基或环戊基。
基团R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、如之前定义的3至7元杂环基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷基(如氨基甲基、氨基乙基)、如之前定义的3至7元杂环基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5或C3-7-环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；
或者R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3至7元环状氨基(例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基)，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、-NR4AR4B(如-NH2、-NHCH3、NHCH2CH3或NH(CH3)2)。
在目前优选的一些实施方案中，3至7元杂环基(除环Q之外)，或者3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-或(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR4AR4B、-NR4AR4B(如-NH2、-NHCH3、NHCH2CH3或N(CH3)2)、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B或C1-4烷氧基-C1-4烷基(如甲氧基乙基)。
在目前优选的一个实施方案中，R3基团包括与Q环直接连接的二价基团-C1-4-烷基-，使得R3可以是例如3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B或-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B。在一个优选的实施方案中，-C1-4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基和羟基。在一个实施方案中，-C1-4-烷基-基团选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中任一个任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基和羟基。例如，R3基团包括-CH2-C(O)NR4AR4B、-(CH2)2-C(O)NR4AR4B、-(CH2)3-C(O)NR4AR4B或者3至7元杂环基-CH2-、3至7元杂环基-(CH2)2-或3至7元杂环基-(CH2)3-。
R4和R6各自独立地选自氢或C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；并且
在另一个实施方案中，R2是-B-R3并且R3是-NR6R11B，其中R11B是如之前定义的3至7元杂环基-C1-4-烷基-并且R6如前定义；
在目前优选的一个替代实施方案中，R2是-B-Q-[R3]n，并且R3是：(i)-C(O)NR6R10B，其中R6是甲基或氢，并且R10B是3至7元杂环基-，例如哌啶基(包括哌啶-4-基和1-甲基哌啶-4-基)，或者R10B是3至7元杂环基-C1-4-烷基-，包括吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基、哌啶-4-基甲基-、哌啶-4-基乙基-、哌啶-4-基丙基-、哌嗪-1-基甲基或哌嗪-1-基乙基，其中哌啶1位或哌嗪4位的氮原子被选自以下的取代基所取代：氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基-。
在目前优选的一个实施方案中，R3是-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B，其中R4A是氢并且R4B是氨基乙基，或者R4A和R4B与它们连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，所述环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：-NH2、-NHCH3、NHCH2CH3或N(CH3)2。
在一个优选实施方案中，R2是：
Figure BDA0000476600370000181
其中
T是三价氮原子或次甲基(即，CH)；
R6是氢或C1-4-烷基(如甲基)；
R10B是3至7元杂环基-(例如吗啉或哌啶)或3至7元杂环基-C1-4-烷基(例如吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基或哌嗪基丙基)，所述杂环基环的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基-和C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2是：
Figure BDA0000476600370000182
其中
T是三价氮原子或次甲基(即，CH)；
P是直接键或选自亚甲基、亚乙基或亚丙基的双基；
R6是氢或C1-4-烷基；
R12选自氢、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基)和C1-4烷氧基-C1-4烷基(如甲氧基乙基-)。
在另一个实施方案中，R2是：
Figure BDA0000476600370000191
其中
T是三价氮原子或次甲基(即，CH)；
P是选自亚甲基、亚乙基或亚丙基的双基；
R6是氢或C1-4-烷基；
R12选自氢、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基)和C1-4烷氧基-C1-4烷基(如甲氧基乙基-)。
在另一个实施方案中，R2是：
Figure BDA0000476600370000192
其中
R3是-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B(例如-CH2-C(O)NR4AR4B、-(CH2)2-C(O)NR4AR4B或-(CH2)3-C(O)NR4AR4B)，其中R4A和R4B各自独立地选自氢、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基)和氨基-C1-4-烷基-，或者R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3至7元环状氨基，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基或-NR4AR4B。
在本发明化合物的任一种中，R1基团可以是任一个本文所述实例中对应位置的具体R1基团的任意一个。
在本发明化合物的任一种中，R2基团可以是任一个本文所述实例中对应位置的具体R2基团的任意一个。
在本发明化合物的任一种中，R3基团可以是任一个本文所述实例中对应位置的具体R3基团的任意一个。
本发明目前具体优选的一些实施方案包括：
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
N-(2-氨基乙基)-2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酰胺
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}-1-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙-1-酮，
或者其可药用盐或N-氧化物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物。如上定义的化合物可用作SSAO活性的抑制剂。因此，它们可用于治疗或预防其中抑制SSAO活性对其有益的病症和疾病。更具体地，它们可用于治疗或预防炎症、炎性疾病、免疫病症或自身免疫性病症、囊性纤维化，或者用于抑制肿瘤生长。
特别地，认为式(I)化合物可用于治疗或预防关节炎(如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、与肠炎症有关的病症(如克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔兹海默病(Alzheimer's disease)、血管性痴呆、肺部炎性疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化病(包括特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化(硬皮病))、皮肤的炎性疾病(如接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、全身性炎症应答综合征、败血症、肝的炎症和/或自身免疫性病症(如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(如卒中和缺血-再灌注损伤)、以及心肌梗死和/或其并发症。
认为本发明化合物尤其可用于治疗或预防血管炎，其包括但不限于巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、结节性多动脉炎、川崎病(Kawasaki disease)、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、丘-斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、多发性微小脉管炎(microscopicpolyangiitis)、亨-舍紫癜(
Figure BDA0000476600370000211
purpura)、冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)、皮肤白细胞破碎性血管炎(cutaneousleukocytoclastic angiitis)和中枢神经系统的原发性血管炎。
还认为本发明化合物尤其可用于治疗类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
考虑到以上介绍中引用的证据(VAP-1在数种癌症中上调，所述癌症包括胃癌、黑素瘤、肝癌和头颈肿瘤，并且具有酶失活VAP-1的小鼠的黑素瘤生长更加缓慢)，并且考虑到VAP-1与血管生成之间的关联，还预期本发明化合物可抗血管生成并因此可用于通过抑制肿瘤生长来治疗癌症。
因此，本发明包括上式(I)化合物，其用于治疗或预防上述病症和疾病。本发明还包括所述化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病的药物中的用途。本发明还包括用于治疗或预防这些病症和疾病的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物(包括人)施用有效量的如上定义的化合物。
本文所述的方法包括其中对象被鉴定为需要具体所述之治疗的那些方法。鉴定有此治疗需要的对象可由对象或医疗保健专业人员来做出判断，并且可以是主观的(如意见)或者客观的(如可通过测试或诊断方法测量)。
在另一些方面，本文的方法包括这样的方法，该方法还包括监测对象对治疗施用的反应。这种监测可包括对对象组织、流体、试样、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传材料等进行周期性采样，以作为治疗方案的标志物或指标。在另一些方法中，通过评估适于该治疗的相关标志物或指标来预先筛选或鉴定有此治疗需要的对象。
在一个实施方案中，本发明提供了监测治疗进展的方法。所述方法包括以下步骤：在患有本文所述疾病或其症状或者对所述疾病或其症状易感的对象中测定诊断标志物(Marker)的水平(如通过本文化合物调节的本文所述的任何靶标或细胞类型)或进行诊断测量(如筛选、测定)，其中已向所述对象施用足以治疗疾病或其症状的治疗量的本文化合物。可以将所述方法中测定的标志物水平与健康正常对照中或其他患病患者中标志物的已知水平进行比较，以建立对象的疾病状态。在一些优选实施方案中，在第一水平测定之后的时间点测定对象中标志物的第二水平，并且比较两个水平以监测病程或治疗功效。在某些优选实施方案中，在根据本发明开始治疗之前测定对象中标志物的治疗前水平；然后可将这种标志物的治疗前水平与治疗开始之后对象中标志物水平进行比较，以确定治疗功效。
在某些方法实施方案中，至少测定一次对象中的标志物水平或标志物活性。将标志物水平与例如之前或之后从同一个患者、另一个患者或正常对象中获得的标志物水平的另一测量值进行比较可用于确定本发明的疗法是否具有期望效果，并因此能够根据需要调节剂量水平。可使用本领域已知的或本文所述的任何合适采样/表达测定方法来进行标志物水平的测定。优选地，首先从对象中取出组织或流体样本。合适样本的实例包括血液、尿、组织、口或颊细胞以及包含根部的毛发样本。其他合适样本是本领域技术人员已知的。可以使用本领域已知的任何合适的技术来对样品中的蛋白质水平和/或mRNA水平(如标志物水平)进行测定，所述合适的技术包括但不限于酶免疫测定、ELISA、放射性标记/测定技术、印迹法/化学发光法、实时PCR等。
组合物
本发明目前优选的一个实施方案为包含式(I)化合物以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
对于临床应用，本发明化合物被配制成用于多种施用方式的药物制剂。应理解，本发明化合物可与生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起施用。本发明药物组合物可通过任何合适的途径施用，优选通过经口、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、舌下、透皮、鞘内、经粘膜或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)施用。
另一些制剂可方便地存在于单位剂型(例如片剂和持续释放胶囊)和脂质体中，并且其可通过制药领域公知的任何方法进行制备。药物制剂通常通过将活性物质或其可药用盐与常规可药用载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的实例为水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅等。这些制剂还可包含另外的药物活性剂和常规添加剂，如稳定剂、湿润剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。通常，活性化合物的量为以重量计制剂的0.1％至95％，优选地对于肠胃外应用为以重量计制剂的0.2％至20％，更优选地对于经口施用为以重量计制剂的1％至50％。
所述制剂还可通过已知方法(如制粒、压制、微囊化、喷雾包衣等)进行制备。所述制剂还可通过常规方法制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型。液体制剂可通过将活性物质溶解或悬于水或其他合适介质中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式进行包衣。为了维持延长时间的治疗有效的血浆浓度，可将本发明化合物并入缓慢释放制剂中。
特定化合物的剂量水平和给药频率将根据多种因素而不同，所述因素包括所使用的特定化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用时长、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、待治疗病症的严重程度以及患者正在进行的治疗。日剂量可以是例如每千克体重约0.001mg至约100mg，其以单剂量或多剂量施用，每次剂量例如约0.01mg至约25mg。通常，该剂量经口给药，但是也可选择肠胃外施用。
本发明化合物的制备
上式(I)化合物可通过常规方法或与其类似的方法进行制备。特别地，可通过以下方案阐明根据本发明实施例的中间体和化合物的制备。本文方案中结构变量的定义与本文所述式中相应位置的那些定义相同。
方案1.用于制备式(Ia)化合物的一般合成路线
其中W、Y、Z、Q、R1和R3如式(I)定义；
通过引入Q环(或经保护的Q环)然后引入R1或者通过颠倒这些步骤以得到通式(IIIa)中间体，可以容易地由1H-咯并[2，3-c]吡啶(IIa)制备通式(Ia)的化合物。然后可通过标准合成方法使通式(IIIa)的化合物转化为通式(Ia)的化合物。例如，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(IIa)与4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯缩合、还原、通过芳基化反应引入R1以及Boc去保护可用于得到通式(IVa)的化合物。通过例如脲形成、酰胺偶联或还原胺化使通式(IVa)的化合物功能化得到通式(Ia)的化合物。
方案2.用于制备式(Ib)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000251
其中W、Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过引入R2(例如通过亲核取代)之后引入R1(例如通过Suzuki反应)或者通过颠倒这些步骤(具有适当的基团保护策略)，可以容易地由溴吲哚(IIb)制备通式(Ib)化合物。
方案3.用于制备式(Ic)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000252
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(IIc)的3-氨基-吡啶-4-甲醛的还原胺化得到通式(IIIc)化合物，随后环化以得到通式(IVc)的吡咯并[3，4-c]吡啶，可容易地制备通式(Ic)的化合物。或者，可通过使通式(Vc)的(3-氟吡啶-4-基)羰基化合物与肼环化制备通式(IVc)的吡咯并[3，4-c]吡啶。可通过标准N-芳基化反应由通式(IVc)的化合物制备通式(Ic)的化合物。
方案4.用于制备式(Id)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000261
其中W、Y、R1和R2如式(I)定义；
根据科学文献中已知的标准方法，例如通过7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(IId)的锂化以及与醛的反应，之后还原并随后引入R1(例如通过芳基化反应)，可以容易地制备通式(Id)的化合物。这些方法是本领域技术人员已知的，例如在WO2008070507和Antilla等，JOC，69,5578,2004中。
方案5.用于制备式(Ie)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000262
其中Y、R1和R2如式(I)定义；
根据科学文献中已知的标准方法，例如通过5-氯嘧啶(IIe)与Weinreb酰胺缩合并之后与肼反应，可以容易地制备通式(Ie)的化合物。这些方法是本领域技术人员已知的，例如在WO2003039469和Verma等，Tet.Lett.，50,383,2009中。
方案6.用于制备式(If)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000271
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过吡嗪-2-甲腈与格氏试剂缩合得到胺中间体(IIf)，可以容易地制备通式(If)的化合物。使胺(IIf)官能化以得到通式(IIIf)的酰胺或脲，与磷酰氯环化得到通式(If)的化合物。
方案7.用于制备式(Ig)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000272
其中W、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过用CuBr溴化(例如，如Gallou等，Syn.Lett.，2,211-214,2007中所描述的)，随后引入R1(例如通过芳基化反应)和R2(例如通过Buchwald-Hartwig反应)，可以容易地由1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIg)制备通式(Ig)的化合物。
方案8.用于制备式(Ih)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000273
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过1H,2H,3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(IIh)的依次烷基化可以制备通式(Ih)的化合物，例如，如WO2008054749中所描述的。
方案9.用于制备式(Ii)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000281
其中W、Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过用CuBr溴化(例如，如Gallou等，Syn.Lett.，2,211-214,2007中所描述的)，随后引入R2(例如通过亲核取代)之后引入R1(例如通过Suzuki反应)或者通过颠倒这些步骤(具有适当的保护基策略)，可以由1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIi)制备通式(Ii)的化合物。
方案10.用于制备式(Ij)化合物的一般合成路线
其中W、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过用CuBr溴化(例如，如Gallou等，Syn.Lett.，2,211-214,2007中所描述的)，随后引入R2(例如通过亲核取代)之后引入R1(例如通过Suzuki反应)或者通过颠倒这些步骤(具有适当的保护基策略)，可以由1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIj)制备通式(Ij)的化合物。
方案11.用于制备式(Ik)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000291
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(IIk)的化合物与肼环化可以制备通式(Ik)的化合物，例如，如Deeb等，Journal of the Chinese Chemical Society,37(3),287-94；1990中描述的。
方案12.用于制备式(II)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000292
其中Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(III)的化合物与肼环化可以制备通式(II)的化合物，例如，如Haider等，Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1：Organicand Bio-Organic Chemistry,1，169-72；1986中描述的。
方案13.用于制备式(Im)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000301
其中W、Y、R1和R2如式(I)定义；
通过7H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIm)的依次烷基化/芳基化可以制备通式(Im)的化合物，例如，如WO2009080682中所描述的。
方案14.用于制备式(In)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000302
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(IIn)的化合物与肼环化可以制备通式(In)的化合物，例如，如Filaok等，Journal of Organic Chemistry,73(10),3900-3906,2008中所描述的。
方案15.用于制备式(Io)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000303
其中Z、R1和R2如式(I)所定义；
通式(Io)的化合物可根据方案15进行制备，例如，如Haider等，Journalof the Chemical Society,Perkin Transactions1：Organic and Bio-OrganicChemistry,1,169-72；1986中所描述的。
方案16.制备式(Ip)化合物的一般合成路线
Figure BDA0000476600370000311
其中R1和R2如式(I)所定义；
通式(Ip)的化合物可根据方案16进行制备，例如，如WO2007134828中所描述的。
任选地，式(I)化合物在一个或更多个合成步骤中还可被转化成另一种式(I)化合物。
已使用如下缩写：
Ac           乙酰基
Ac2O         乙酸酐
AcOH         乙酸
aq           水溶液
Ar           芳基
Boc          叔丁氧羰基
nBuLi        正丁基锂
calcd        计算的
CDI          羰基二咪唑
conc         浓缩的
d            天
DCE          二氯乙烷
DCM          二氯甲烷
DIBALH       二异丁基氢化铝
DIPEA        二异丙基乙胺
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DMF          二甲基甲酰胺
EDC          1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ES+          电喷雾电离
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
Ex           实施例
h            小时
HBTU         O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt         1-羟基苯并三唑水合物
HPLC         高效液相色谱
HRMS         高分辨质谱
Int          中间体
LCMS         液相色谱-质谱
LDA          二异丙基氨基锂
M            摩尔
Me           甲基
mCPBA        间氯过苯甲酸
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
min          分钟
Ms           甲磺酸酯
MS           质谱
NaBH(OAc)3   三乙酰氧基硼氢化钠
NIS          N-碘代琥珀酰亚胺
NMP          N-甲基吡咯烷酮
Rf           保留时间
RT           室温
sat          饱和的
SCX          强阳离子交换
SM           原料
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
实施例和中间体化合物
实验方法
除非另有规定，否则反应在室温下进行。微波反应用Biotage微波反应器进行，其使用配有铝帽和隔片的反应瓶(process vial)。氢化使用ThalesH-Cube进行。制备型快速色谱在Merck硅胶60(230～400目)上或使用配置有Strata SI-1二氧化硅giga管(gigatube)的Flash Master Personal系统或使用配备有RediSep二氧化硅柱的CombiFlash Companion系统进行。反相柱色谱在配置有Merck
Figure BDA0000476600370000331
RP-18(40～63μm)柱的Gilson系统(Gilson321泵和Gilson FC204级分收集器)上进行。反相HPLC在配置有Phenomenex Synergi Hydro RP150mm×10mm柱或YMC ODS-A100/150mm×20mm柱的带有UV检测器的Gilson系统上进行。在真空下收集、浓缩和干燥最纯的级分。纯度分析之前，通常将化合物在40℃下于真空干燥箱中干燥。使用与Agilent1100HPLC系统连接的Agilent1100HPLC系统/Waters ZQ质谱仪通过HPLC/LCMS进行化合物分析，Agilent1100HPLC系统具有Phenomenex Synergi，RP-Hydro柱(150mm×4.6mm，4μm，1.5mL/分钟，30℃，梯度为水(+0.1％TFA)中的5％～100％MeCN(+0.085％TFA)进行7分钟，200nm至300nm)。精确质量(HRMS)使用配置有Advio TriVersa NanoMate电喷雾离子源的Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL进行测量(分析期间，通过三个质量检查校准。在正电喷雾模式中得到谱。所得质量范围为m/z100～2000。在分析前，将样品溶解于DMSO中，得到10mM溶液，之后该溶液进一步用MeOH或MeOH中的10mM NH4OAc稀释至～0.1M溶液)。所报道的值对应于质子化分子离子[MH]+。使用ACD Name6.0、7.0和10.0对制备的化合物命名。
中间体1
4-{1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
将6-氮杂吲哚(4.48g，37.9mmol)溶解于MeOH(70mL)中并添加KOH(4.68g，83.4mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.31g，41.7mmol)。将反应混合物在70℃下加热18小时。使残余物在水(250mL)与DCM(250mL)之间分配并且用DCM(2×250mL)萃取水相。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为黄色泡沫状物的标题化合物(11.3g，99％)。LCMS(ES+)：300.1[MH]+。
中间体2
4-{1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000341
将中间体1(11.3g，37.7mmol)溶解于EtOH(200mL)中并在90℃和90巴(bar)下在H-cube中经10％Pd/C氢化。在真空下浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的标题化合物(11.1g，97％)。LCMS(ES+)：302.1[MH]+。
中间体3
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000342
将中间体2(11.1g，36.7mmol)溶解于DMF(60mL)中，并在氮气下添加1-氯-4-碘-苯(10.5g，44.0mmol)、N,N′-二甲基乙二胺(789μL，7.33mmol)、K3PO4(16.3g，77.0mmol)和CuI(698mg，3.67mmol)。将反应混合物在微波下以160℃加热20分钟并在真空下浓缩。使残余物在水(250mL)与DCM(250mL)之间分配并且用DCM(2×250mL)萃取水相。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(6.86g，45％)。LCMS(ES+)：411.9[MH]+，HPLC：Rt5.91分钟，76％纯度。
中间体4
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶
Figure BDA0000476600370000351
将中间体3(6.86g，16.6mmol)溶解于DCM(200mL)和TFA(50mL)中并搅拌2小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于1M Na2CO3水溶液(200mL)中并用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到红色胶状物的标题化合物(3.18g，61％)。LCMS(ES+)：312.1[MH]+。HPLC：Rt3.61分钟，96％纯度。
中间体5
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000476600370000352
将CDI(936mg，5.77mmol)溶解于DCM(50mL)中，添加4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.24g，5.77mmol)和DIPEA(1.25mL，7.22mmol)的DCM(10mL)溶液并将反应混合物搅拌18小时。添加中间体4(1.50g，4.81mmol)和DIPEA(1.25mL，7.22mmol)的DCM(10mL)溶液并将反应混合物搅拌24小时，用1M Na2CO3水溶液(100mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，溶解于DCM(10mL)和TFA(2.5mL)中并搅拌1小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶解于1M Na2CO3水溶液(50mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为淡黄色固体的标题化合物(1.41g，65％)。LCMS(ES+)：452.0[MH]+。HPLC：Rt3.98分钟，97％纯度。
中间体6
N-(3-氨基丙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000476600370000361
使用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯代替4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体5类似地制备了中间体6(178mg，8％)。LCMS(ES+)：412.3[MH]+。HPLC：Rt3.82分钟，100％纯度。
中间体7
N-({4-[(3-氨基吡啶-4-基)甲基]吗啉-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000362
将3-氨基-吡啶-4-甲醛(513mg，4.20mmol)溶解于DCE(7.3mL)中并添加(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(999mg，4.62mmol)和NaBH(OAc)3(1.07g，5.04mmol)。使用微波将反应混合物在60℃下加热5分钟，用DCM(10mL)稀释并用饱和Na2CO3水溶液(5mL)淬灭。
用DCM(3×20mL)萃取水相，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(1.37g，100％)。LCMS(ES+)：323.1[MH]+。
中间体8
N-[(4-{1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}吗啉-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000371
将中间体7(1.35g，4.20mmol)溶解于AcOH(55mL)中，并添加NaNO2(290mg，4.20mmol)的水(438μL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟并在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(40mL)中并用饱和Na2CO3水溶液(2×20mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(999mg，71％)。LCMS(ES+)：334.0[MH]+。
中间体9
N-({4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000372
将中间体8(999mg，3.00mmol)溶解于DMF(4mL)中，并添加1-甲基-4-碘-苯(784mg，3.60mmol)、N,N′-二甲基乙二胺(64.5μL，0.60mmol)、K3PO4(1.34g，6.29mmol)和CuI(57.1mg，0.30mmol)。使用微波将反应混合物在140℃下加热20分钟。在真空下除去溶剂，并通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(438mg，35％)。LCMS(ES+)：424.0[MH]+。
中间体10
{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲胺二盐酸盐
Figure BDA0000476600370000373
将中间体9(438mg，1.03mmol)溶解于EtOH(10mL)中的1.25MHCl中并搅拌过夜。在真空下除去溶剂以得到作为橙色胶状物的粗制标题化合物(400mg，98％)。LCMS(ES+)：324.0[MH]+。
中间体11
2-[(乙酰氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000381
将Ac2O(5.17mL，54.7mmol)溶解于DCM(200mL)中，添加DMAP(611mg，5.00mmol)、DIPEA(9.52mL，54.7mmol)和2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(10.0g，49.7mmol)并将反应混合物搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(3×100mL)洗涤反应混合物并用DCM(2×100mL)萃取水性级分。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为灰白色固体的粗制标题化合物(14.1g)。LCMS(ES+)：282.1[MNa]+。
中间体12
{4-[(3-氨基吡啶-4-基)甲基]吗啉-2-基}甲基乙酸酯
将中间体11(12.8g，49.5mmol)溶解于TFA(20mL)和DCM(80mL)中，将反应混合物搅拌过夜并在真空下浓缩。将残余物溶解于DCE(80mL)中，冷却至0℃并逐滴添加Et3N(6.90mL，49.5mmol)。添加3-氨基-吡啶-4-甲醛(6.04g，49.5mmol)和MeOH(50mL)并将反应混合物搅拌30分钟。分批添加NaBH(OAc)3(12.6g，59.4mmol)并将反应混合物搅拌过夜。经2天分批添加另外的3-氨基-吡啶-4-甲醛(6.04g，49.5mmol)和NaBH(OAc)3(25.2g，119mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌30小时，冷却至0℃，用饱和Na2CO3水溶液(50mL)淬灭并用DCM(100mL)稀释。有机级分用饱和Na2CO3水溶液(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过硅胶垫过滤纯化残余物以得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(5.77g，44％)。LCMS(ES+)：266.1[MH]+。
中间体13
(4-{1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}吗啉-2-基)甲基乙酸酯
Figure BDA0000476600370000391
将中间体12(5.77g，21.8mmol)溶解于AcOH(282mL)中，冷却至0℃，并添加NaNO2(1.50g，21.8mmol)的水(2.29mL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟并在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并用饱和Na2CO3水溶液(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，以得到作为深黄色胶状物的标题化合物(3.85g，64％)。LCMS(ES+)：277.1[MH]+。
中间体14
{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基乙酸酯
Figure BDA0000476600370000392
将中间体13(3.85g，13.9mmol)溶解于DMF(20mL)中，并添加1-甲基-4-碘-苯(3.64g，16.7mmol)、N,N′-二甲基乙二胺(300μL，2.78mmol)、K3PO4(6.21g，29.2mmol)和CuI(265mg，1.39mmol)。将反应混合物在微波反应器中在140℃下加热1小时并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色胶状物的标题化合物(260mg，5％)。LCMS(ES+)：367.0[MH]+。HPLC：Rt5.07分钟，97.4％。
中间体15
{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基乙酸酯
Figure BDA0000476600370000401
将中间体13(200mg，0.72mmol)、4-氯苯基硼酸(226mg，1.45mmol)、Cu(OAc)2(263mg，1.45mmol)和吡啶(292μL，3.62mmol)悬于DCM(10mL)中并搅拌36小时。将反应混合物在真空下浓缩并通过柱色谱纯化以得到作为黄色固体的粗制标题化合物(80.0mg，29％)。LCMS(ES+)：387.0[MH]+。
中间体16
{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲醇
Figure BDA0000476600370000402
将中间体14(200mg，0.55mmol)溶解于MeOH(4mL)中并添加K2CO3(302mg，2.18mmol)。将反应混合物搅拌30分钟并在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)和水(10mL)中并用DCM(3×50mL)萃取水相。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为深棕色胶状物的标题化合物(168mg，95％)。LCMS(ES+)：325.1[MH]+。
中间体17
{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲醇
Figure BDA0000476600370000403
使用中间体15代替中间体14，与中间体16类似地制备了中间体17(65.0mg，91％)。LCMS(ES+)：345.0[MH]+。
中间体18
{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基甲磺酸酯
Figure BDA0000476600370000411
将中间体16(292mg，0.90mmol)溶解于DCM(7mL)中，冷却至0℃并添加Et3N(138μL，0.99mmol)和甲磺酰氯(76.6μL，0.99mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用DCM(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(2×5mL)和饱和Na2CO3水溶液(2×5mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为棕色胶状物的标题化合物(277mg，77％)。LCMS(ES+)：403.0[MH]+。
中间体19
{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基甲磺酸酯
Figure BDA0000476600370000412
使用中间体17代替中间体16，与中间体18类似地制备了中间体19(60.0mg，75％)。LCMS(ES+)：422.9[MH]+。
中间体20
4-({4-[(3-氨基吡啶-4-基)甲基]吗啉-2-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000413
将3-氨基-吡啶-4-甲醛(584mg，4.78mmol)溶解于DCM(10mL)中并添加4-(吗啉-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.50g，5.26mmol)和NaBH(OAc)3(1.11g，5.26mmol)。将反应混合物在微波下以60℃加热2.5分钟，用DCM(20mL)稀释并用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)洗涤有机级分。用DCM(2×20mL)萃取合并的水性级分，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(2.46g)。LCMS(ES+)：392.1[MH]+。
中间体21
4-[(4-{1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}吗啉-2-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000421
将中间体20(1.87g，4.76mmol)溶解于AcOH(62mL)中，冷却至0℃并添加NaNO2(330mg，4.76mmol)的水(502μL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟并在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和Na2CO3水溶液(2×50mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为棕色胶状物的标题化合物(1.80g，93％)。LCMS(ES+)：403.1[MH]+。
中间体22
4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000422
将中间体21(1.08g，2.69mmol)、4-氯苯基硼酸(840mg，5.37mmol)、Cu(OAc)2(976mg，5.37mmol)和吡啶(1.08mL，13.4mmol)悬于DCE(19mL)中并搅拌过夜。在真空下除去溶剂，通过柱色谱纯化残余物以得到作为淡黄色固体的标题化合物(58.0mg，4％)。LCMS(ES+)：513.0[MH]+。HPLC：Rt4.81分钟，97.1％纯度。
中间体23至30
通过用适当的胺使3-氨基-吡啶-4-甲醛还原胺化，与中间体20类似地制备了中间体23至30；参见下表1。
表1：3-氨基-吡啶-4-甲醛的还原胺化
Figure BDA0000476600370000431
Figure BDA0000476600370000432
Figure BDA0000476600370000441
中间体31
N-[(3-氨基吡啶-4-基)甲基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000442
将中间体25(341mg，1.44mmol)溶解于DCM(15mL)中，添加Boc2O(346mg，1.59mmol)并将反应混合物搅拌1.5小时。用饱和Na2CO3水溶液(40mL)将反应混合物淬灭并用DCM(2×20mL)萃取水性级分。用盐水(30mL)洗涤合并的有机级分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为棕色油的粗制标题化合物(329mg)。LCMS(ES+)：337.0[MH]+。
中间体32
4-(2-{[(3-氨基吡啶-4-基)甲基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000451
使用中间体26代替中间体25，与中间体31类似地制备了中间体32，以得到作为棕色油的标题化合物(409mg，54％)。LCMS(ES+)：436.1[MH]+。HPLC：Rt4.18分钟，93％纯度。
中间体33至40
通过使3-氨基吡啶23至24和27至32与NaNO2环化，与中间体21类似地制备了中间体33至30。参见下表2。
表2：3-氨基吡啶的环化
Figure BDA0000476600370000453
Figure BDA0000476600370000461
中间体41至43
通过1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的N-芳基化，与中间体22类似地制备了中间体41至43；参见下表3。
表3：1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的N-芳基化
Figure BDA0000476600370000471
中间体44
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-羧酸盐酸盐
Figure BDA0000476600370000473
将中间体41(834mg，2.17mmol)溶解于1：1THF/水(16mL)中，添加LiOH.H2O(200mg，4.77mmol)并将反应混合物搅拌3小时。在真空下移除THF，用1MHCl水溶液(5mL)将反应混合物酸化至pH1。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤以得到作为橙色固体的标题化合物(450mg，53％)。LCMS(ES+)：357.0[MH]+。HPLC：Rt4.92分钟，99.6％纯度。
中间体45
4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}羰基)吗啉
Figure BDA0000476600370000481
将中间体44(200mg，0.51mmol)溶解于DMF(2mL)中，添加HBTU(231mg，0.61mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。添加吗啉(53.4μL，0.61mmol)和DIPEA(266μL，1.53mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空下除去溶剂并用EtOAc(25mL)稀释残余物，用饱和NH4Cl水溶液(4×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(78.7mg，36％)。HRMS(ESI+)计算值为C22H24CIN5O2426.1691，测定值为426.1691。HPLC：Rt4.96分钟，100％纯度。
中间体46
4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用1-哌嗪羧酸叔丁酯代替吗啉，与中间体45类似地制备了中间体46，以得到作为黄色胶状物的标题化合物(260mg，97％)。LCMS(ES+)：525.1[MH]+。HPLC：Rt6.14分钟，100％纯度。
中间体47
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-羧酸盐酸盐
Figure BDA0000476600370000491
使用中间体43代替中间体41，与中间体44类似地制备了中间体47，以得到作为棕色固体的粗制标题化合物(332mg)。LCMS(ES+)：357.0[MH]+。
中间体48
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙-1-醇
Figure BDA0000476600370000492
将实施例40(50.0mg，0.13mmol)溶解于DCM(1mL)中，冷却至0℃，经6天分批添加DIBALH(0.78mL,庚烷中1.0M，0.78mmol)。将反应混合物搅拌1周，冷却至0℃并用水(1mL)淬灭。过滤反应混合物并在真空下浓缩以得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(51.0mg)。LCMS(ES+)：359.0[MH]+。
中间体49
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙基甲磺酸酯
将中间体48(50.0mg，0.14mmol)溶解于DCM(1.5mL)中，冷却至0℃并添加Et3N(42.7μL，0.31mmol)和甲磺酰氯(11.9μL，0.15mmol)。将反应混合物搅拌20小时，用DCM(5mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为深黄色胶状物的标题化合物(60.0mg，99％)。LCMS(ES+)：437.0[MH]+。
中间体50
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌嗪二盐酸盐
Figure BDA0000476600370000501
将中间体42(80.0mg，0.19mmol)溶解于HCl(EtOH中1.25M，10mL)并将反应混合物搅拌18小时。在真空下除去溶剂以得到作为橙色固体的标题化合物(76.0mg，100％)。LCMS(ES+)：314.0[MH]+。HPLC：Rt3.83分钟，90.0％纯度。
中间体51
N-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体8(290mg，0.87mmol)、4-氯苯基硼酸(272mg，1.74mmol)、无水乙酸铜(II)(316mg，1.74mmol)和吡啶(350μL，4.35mmol)悬于DCM(12mL)中并搅拌24小时。将残余物溶解于MeOH(15mL)中，使用SCX-2柱体并通过柱色谱纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(100mg，26％)。LCMS(ES+)：444.1[MH]+。HPLC：Rt6.01分钟，84％纯度。
中间体52
{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲胺二盐酸盐
Figure BDA0000476600370000511
使用中间体51代替中间体9，与中间体10类似地制备了中间体52，以得到作为橙色固体的标题化合物(62.0mg)。LCMS(ES+)：344.1[MH]+。
中间体53
N-[(3-氨基吡啶-4-基)甲基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000512
将3-氨基-吡啶-4-甲醛(0.86g，7.04mmol)、1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮(1.00g，7.74mmol)和AcOH(0.44mL，7.75mmol)溶解于DCM(20mL)中并搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3(2.24g，10.6mmol)，将反应混合物搅拌3小时并用DCM(10mL)和水(20mL)稀释。添加Na2CO3(2.24g，21.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.84g，8.45mmol)并将反应混合物搅拌20小时。用DCM(50mL)萃取水性级分并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤合并的有机级分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色胶状物的标题化合物(539mg，23％)。LCMS(ES+)：336.2[MH]+。
中间体54
N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-N-{1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000513
使用中间体53代替中间体20，与中间体21类似地制备了中间体54，以得到作为浅棕色固体的标题化合物(432mg，78％)。LCMS(ES+)：347.2[MH]+。
中间体55
N-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000476600370000521
使用中间体54代替中间体21，与中间体22类似地制备了中间体55，以得到作为黄色固体的标题化合物(74.0mg，13％)。LCMS(ES+)：457.0[MH]+。HPLC：Rt5.33分钟，100％纯度。
实施例1
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1-(吡咯烷-3-基)哌啶
Figure BDA0000476600370000522
将中间体4(205mg，0.66mmol)和3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(229μL，243mg)溶解于DCM(5mL)中并添加NaBH(OAc)3(348mg，1.64mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用1M Na2CO3水溶液(50mL)稀释并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，溶解于DCM(10mL)和TFA(2.5mL)中并搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶解于1MNa2CO3水溶液(50mL)中并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到作为无色胶状物的标题化合物(67.0mg，27％)。HRMS(ESI+)计算值为C22H25ClN4381.184，测定值为381.1846。HPLC：Rt3.36分钟，98％纯度。
实施例2
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1-(哌啶-4-基)哌啶
Figure BDA0000476600370000531
使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，与实施例1类似地制备了实施例2(72.0mg，19％)。HRMS(ESI+)计算值为C23H27CIN4395.1997，测定值为395.1998。HPLC：Rt3.52分钟，99％纯度。
实施例3
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶
Figure BDA0000476600370000532
使用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，与实施例1类似地制备了实施例3(39.0mg，20％)。HRMS(ESI+)计算值为C24H29ClN4409.2153，测定值为409.2155。HPLC：Rt3.55分钟，99％纯度。
实施例4
1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(哌啶-4-基)乙-1-酮
将中间体4(200mg，0.64mmol)、2-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}乙酸(203mg，0.83mmol)、HOBt(113mg，0.83mmol)和DIPEA(290μL，1.67mmol)溶解于DMF(5mL)中并添加EDC(160mg，0.83mmol)。将反应混合物搅拌18小时并在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(25mL)中并用10％柠檬酸水溶液(25mL)、1M Na2CO3水溶液(25mL)和水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，溶解于DCM(10mL)和TFA(2mL)中并搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于1M Na2CO3水溶液(25mL)中并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为无色胶状物的标题化合物(20.5mg，7％)。HRMS(ESI+)计算值为C25H29ClN40437.2103，测定值为437.21。HPLC：Rt3.92分钟，96％纯度。
实施例5
1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)-4-甲基哌嗪
将中间体4(200mg，0.64mmol)、DIPEA(245μL，1.41mmol)和DMAP(7.80mg，0.06mmol)溶解于DCM(10mL)中并添加4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(140mg，0.70mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用1M Na2CO3水溶液(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱和反相HPLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(84.0mg，30％)。HRMS(ESI+)计算值为C24H28ClN5O438.2055，测定值为438.2057。HPLC：Rt3.92分钟，100％纯度。
实施例6
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000476600370000542
将CDI(187mg，1.15mmol)溶解于DCM(10mL)中，添加4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(247mg，1.15mmol)和DIPEA(251μL，1.15mmol)的DCM(2mL)溶液并将反应混合物搅拌18小时。添加中间体4(300mg，0.96mmol)和DIPEA(251μL,1.15mmol)的DCM(2mL)溶液，将反应混合物搅拌24小时，与1M Na2CO3水溶液(50mL)混合并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，溶解于DCM(10mL)和TFA(2.5mL)中并搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶解于1M Na2CO3水溶液(50mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到作为无色胶状物的标题化合物(52.0mg，12％)。HRMS(ESI+)计算值为C25H30ClN5O452.2212，测定值为452.2213。HPLC：Rt3.92分钟，100％纯度。
实施例7至26
通过中间体4与合适胺的CDI(或三光气)偶联，之后进行Boc去保护(如果需要)，与实施例6类似地制备了实施例7至26；参见下表4。
表4：中间体4的脲偶联和之后的Boc去保护(如果需要的话)
Figure BDA0000476600370000551
Figure BDA0000476600370000561
Figure BDA0000476600370000571
Figure BDA0000476600370000572
实施例27
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0000476600370000581
将中间体5(250mg，0.55mmol)和丙酮(81.1μL，1.11mmol)溶解于DCM(200mL)中并搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3(293mg，1.38mmol)，将反应混合物搅拌18小时，用1M Na2CO3水溶液(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过反相HPLC(甲酸缓冲)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(20.5mg，7％)。LCMS(ES+)：494.1[MH]+。HPLC：Rt4.16分钟，98％纯度。
实施例28
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0000476600370000582
将中间体5(250mg，0.55mmol)溶解于MeCN(3mL)中，并添加K2CO3(229mg，1.66mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(52.0μL，0.55mmol)。将反应混合物在微波反应器中以100℃加热30分钟，用水(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过反相HPLC(甲酸缓冲)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(11.3mg，4％)。LCMS(ES+)：510.0[MH]+。HPLC：Rt4.08分钟，94％纯度。
实施例29
N-[3-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基氨基)丙基]乙酰胺
Figure BDA0000476600370000591
将中间体6(64.0mg，0.16mmol)溶解于DCM(5mL)中并添加Et3N(22.8μL，0.16mmol)和Ac2O(15.4μL，0.16mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后用饱和Na2CO3水溶液(25mL)稀释并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(63.0mg，89％)。HRMS(ESI+)计算值为C24H28ClN5O2454.2004，测定值为454.2004。HPLC：Rt4.34分钟，98％纯度。
实施例30
N-({4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)氨基甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000476600370000592
将中间体10(100mg，0.25mmol)和氯甲酸异丙酯(278μL，0.28mmol)添加到DCM(2mL)和饱和K2CO3水溶液(3.5mL)的混合物中并将反应混合物搅拌1小时。用DCM(2×50mL)萃取水性级分，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(18.9mg，18％)。HRMS(ESI+)计算值为C22H27N5O3410.2187，测定值为410.2188。HPLC：Rt5.31分钟，98％纯度。
实施例31
3-环丙基-1-({4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)脲
Figure BDA0000476600370000601
将环丙胺(17.5μL，0.25mmol)和CDI(40.9mg，0.25mmol)溶解于DMF(1mL)中并搅拌6小时。添加中间体10(100mg，0.25mmol)的DMF(1mL)溶液和DIPEA(92.6μL，0.56mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于DCM(10mL)中并用饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤。用DCM(10mL)萃取水性级分，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(32.7mg，32％)。HRMS(ESI+)计算值为C22H26N6O2407.2190，测定值为407.2192。HPLC：Rt4.59分钟，98％纯度。
实施例32
2-({4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲氧基)乙-1-胺
Figure BDA0000476600370000602
将N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(159μL，1.03mmol)溶解于DMF(0.50mL)中，添加NaH(49.2mg，矿物油中的60％分散体，1.03mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌30分钟。逐滴添加中间体18(92.0mg，0.23mmol)的DMF(0.5mL)溶液，将反应混合物在65℃下搅拌18小时并在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃并用水(1mL)淬灭。在真空下浓缩反应混合物，通过柱色谱纯化残余物以得到作为橙色胶状物的标题化合物(3.05mg，4％)。HRMS(ESI+)计算值为C20H25N5O2368.2081，测定值为368.2084。HPLC：Rt3.96分钟，97.4％纯度。
实施例33
(2-氨基乙基)({4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)胺三盐酸盐
Figure BDA0000476600370000611
将中间体18(92.0mg，0.23mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.69mmol)、K2CO3(126mg，0.91mmol)和Cs2CO3(100mg，0.31mmol)悬于MeCN(2mL)和DMF(1mL)中并将反应混合物在90℃下加热20小时。在真空下浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱纯化，溶解于EtOH(2.5mL)中的1.25M HCl并搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物以得到作为深黄色固体的标题化合物(1.52mg，30％)。LCMS(ES+)：367.0[MH]+。HPLC：Rt3.57分钟，98.2％纯度。
实施例34
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-2-(吗啉-4-基甲基)吗啉
将中间体18(92.0mg，0.23mmol)、吗啉(60.0μL，0.69mmol)、K2CO3(126mg，0.91mmol)和Cs2CO3(100mg，0.31mmol)悬于MeCN(2mL)和DMF(1mL)中并将反应混合物在90℃下加热20小时。在真空下浓缩反应混合物，通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(7.46mg，8％)。HRMS(ESI+)计算值为C22H27N5O2394.2238，测定值为394.2239。HPLC：Rt3.94分钟，94.5％纯度。
实施例35
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吗啉
Figure BDA0000476600370000613
使用中间体19代替中间体18并且使用1-甲基哌嗪代替吗啉，与实施例34类似地制备了实施例35(1.23mg，2％)。LCMS(ES+)：427.0[MH]+。
HPLC：Rt3.85分钟，97.1％纯度。
实施例36
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)吗啉三盐酸盐
Figure BDA0000476600370000621
将中间体22(75.0mg，0.15mmol)溶解于EtOH(15mL)中的1.25M HCl中，将反应混合物搅拌18小时并在真空下浓缩以得到作为橙色固体的标题化合物(74.6mg，97％)。HRMS(ESI+)计算值为C21H25ClN6O413.1851，测定值为413.1853。HPLC：Rt3.76分钟，97.8％纯度。
实施例37
4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)哌嗪-1-羧酸3-氨基丙酯三盐酸盐
Figure BDA0000476600370000622
将三光气(14.2mg，0.05mmol)溶解于DCM(1mL)中并添加N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(25.2mg，0.14mmol)和DIPEA(25.0μL，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，添加实施例36(50.0mg，0.10mmol)和DIPEA(25.0μL,0.14mmol)的DCM(1mL)溶液并将反应混合物搅拌4天。反应混合物用DCM(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(5×10mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残余物通过反相色谱纯化，溶解于EtOH(5mL)中1.25M HCl中并搅拌16小时。在真空下除去溶剂以得到作为橙色固体的标题化合物(19.5mg，35％)。HRMS(ESI+)计算值为C25H32ClN7O3514.2328，测定值为514.2326。HPLC：Rt3.79分钟，98.3％纯度。
实施例38
N-(3-氨基丙基)-4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺三盐酸盐
使用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯，与实施例37类似地制备了实施例38(24.6mg，41％)。HRMS(ESI+)计算值为C25H33ClN8O2513.2488，测定值为513.2486。HPLC：Rt3.73分钟，100％纯度。
实施例39
4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0000476600370000632
将三光气(14.2mg，0.05mmol)溶解于DCM(1mL)中并添加乙胺(9.52μL，0.14mmol)和DIPEA(25.0μL，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，添加实施例36(50.0mg，0.10mmol)和DIPEA(25.0μL，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物搅拌4天，用DCM(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(5×10mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。通过反相色谱纯化残余物以得到作为淡黄色固体的标题化合物(18.6mg，40％)。HRMS(ESI+)计算值为C24H30ClN7O2484.2222，测定值为484.2219。HPLC：Rt4.15分钟，99.3％纯度。
实施例40
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酸甲酯
Figure BDA0000476600370000633
将中间体33(1.64g，5.94mmol)、4-氯苯基硼酸(1.86g，11.9mmol)、Cu(OAc)2(2.16g，11.9mmol)和吡啶(2.39mL，29.7mmol)悬于DCE(41mL)中并搅拌过夜。通过柱色谱纯化反应混合物以得到作为黄色胶状物的标题化合物(866mg，38％)。HRMS(ESI+)计算值为C19H19ClN4O3387.1218，测定值为387.1218。HPLC：Rt5.32分钟，100％纯度。
实施例41
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-3-(吗啉-4-基甲基)吗啉
Figure BDA0000476600370000641
通过中间体38的N-芳基化，与实施例40类似地制备了实施例41，以得到作为黄色胶状物的标题化合物(6.00mg，5％)。HRMS(ESI+)计算值为C21H24ClN5O2414.1691，测定值为414.1693。HPLC：Rt4.04分钟，97.6％纯度。
实施例42
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吗啉
Figure BDA0000476600370000642
将中间体49(60.0mg，0.14mmol)、1-甲基-哌嗪(45.7μL，o.41mmol)和K2CO3(75.9mg，0.55mmol)悬于MeCN(1mL)中，将反应混合物在50℃下加热4小时并在75℃下加热4小时。将反应混合物过滤，在真空下浓缩并通过柱色谱纯化残余物以得到作为深黄色胶体的标题化合物(3.47mg，6％)。HRMS(ESI+)计算值为C23H29ClN6O441.2164，测定值为441.2164。HPLC：Rt3.89分钟，99.1％纯度。
实施例43
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-2-甲酰胺
Figure BDA0000476600370000651
将中间体47(66.0mg，0.17mmol)溶解于DMF(2mL)中，冷却至0℃并添加HBTU(63.3mg，0.17mmol)、(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(25.7mg，0.20mmol)和DIPEA(58.2μL，0.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌18小时，用DCM(10mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(8.62mg，11％)。LCMS(ES+)：467.0[MH]+。HPLC：Rt4.19分钟，100％纯度。
实施例44
1-(4-氯苯基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-胺
Figure BDA0000476600370000652
通过中间体35的N-芳基化和随后的Boc去保护(EtOH中HCl)，与实施例40类似地制备了实施例44，以得到作为淡棕色胶状物的标题化合物(2.27mg，1％)。HRMS(ESI+)计算值为C18H20ClN5O358.1429，测定值为358.1434。HPLC：Rt4.00分钟，97％纯度。
实施例45
1-(4-氯苯基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-胺
Figure BDA0000476600370000653
通过中间体36的N-芳基化和随后的Boc去保护(Et2O中HCl)，与实施例40类似地制备了实施例45，以得到作为淡绿色胶状物的标题化合物(9.98mg，10％)。HRMS(ESI+)计算值为C18H21ClN6357.1589，测定值为357.1592。HPLC：Rt3.57分钟，99.5％纯度。
实施例46
1-(4-氯苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-胺
Figure BDA0000476600370000661
将实施例45(24.6mg，0.07mmol)溶解于MeOH(2mL)中，添加甲醛(55.9mg，水中37％，0.69mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)3(17.5mg，0.08mmol)，将反应混合物搅拌过夜并在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到作为淡绿色胶状物的标题化合物(16.0mg，63％)。HRMS(ESI+)计算值为C19H23ClN6371.1745，测定值为371.1751。HPLC：Rt3.54分钟，100％纯度。
实施例47
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000476600370000662
将中间体44(200mg，0.51mmol)溶解于DMF(2mL)中并添加HBTU(231mg，0.61mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，添加4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(131mg，0.61mmol)和DIPEA(266μL，1.53mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(4×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，将一半产物溶解于EtOH(10mL)中的1.25M HCl中并搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物以得到作为橙色固体的标题化合物(77.9mg，58％)。HRMS(ESI+)计算值为C24H29ClN6O453.2164，测定值为453.2163。HPLC：Rt4.07分钟，98.1％纯度。
实施例48
4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}甲基)吗啉二盐酸盐
将中间体45(100mg，0.23mmol)溶解于THF(1mL)中，分批添加THF中的1.0M BH3(1.88mL，1.88mmol)并在67℃下加热2天。将反应混合物冷却至0℃，用冷水(2mL)淬灭并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，溶解于EtOH(5mL)中的1.25M HCl中，搅拌4小时并在真空下浓缩以得到作为橙色固体的标题化合物(5.68mg，5％)。HRMS(ESI+)计算值为C22H26ClN5O412.1899，测定值为412.1896。HPLC：Rt4.13分钟，98.1％纯度。
实施例49至50
通过中间体46和经Boc保护的实施例47的硼烷还原，以及随后的Boc去保护，与实施例48类似地制备了实施例49至50；参见下表5。
表5：硼烷还原和随后的Boc去保护
Figure BDA0000476600370000672
Figure BDA0000476600370000673
实施例51
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0000476600370000681
将三光气(14.2mg，0.05mmol)溶解于DCM(1mL)中并添加(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(18.4mg，0.14mmol)和DIPEA(25.0μL，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时并添加中间体50(37.0mg，0.10mmol)和DIPEA(25.0μL,0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物搅拌18小时，用DCM(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(5×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过反相色谱纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(17.0mg，38％)。LCMS(ES+)：468.0[MH]+。HPLC：Rt4.13分钟，98.7％纯度。
实施例52
1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基乙酸酯
Figure BDA0000476600370000682
将中间体37(618mg，2.37mmol)溶解于DMF(3.5mL)中并添加1-甲基-4-碘-苯(621mg，2.85mmol)、N,N′-二甲基乙二胺(51.1μL，0.42mmol)、K3PO4(1.06g，4.99mmol)和CuI(45.2mg，0.24mmol)。使用微波反应器将反应混合物在60℃下加热10分钟。在真空下浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化残余物以得到作为黄色胶状物的标题化合物(248mg，30％)。HRMS(ESI+)计算值为C20H22N4O2351.1816，测定值为351.1819。HPLC：Rt5.44分钟，100％纯度。
实施例53
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酸盐酸盐
Figure BDA0000476600370000683
将实施例40(1.00g，2.84mmol)溶解于1：1THF/水(16mL)中，添加LiOH.H2O(262mg，6.24mmol)并将反应混合物搅拌3小时。在真空下移除THF并用1M HCl水溶液(5mL)将反应混合物酸化至pH1。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤以得到作为橙色固体的标题化合物(28.3mg，3％)。HRMS(ESI+)计算值为C18H17ClN4O3373.1062，测定值为373.1062。HPLC：Rt4.40分钟，97％纯度。
实施例54
N-(2-氨基乙基)-2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000476600370000691
将实施例53(180mg，0.44mmol)溶解于DMF(2.1mL)中并冷却至0℃，添加HBTU(167mg，0.44mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(84.6mg，0.53mmol)和DIPEA(76.6μL，0.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时并通过柱色谱纯化。将残余物溶解于EtOH(2.5mL)中的1.25M HCl中并搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物以得到作为橙色固体的标题化合物(46.4mg，22％)。HRMS(ESI+)计算值为C20H23ClN6O2415.1644，测定值为415.1638。HPLC：Rt3.97分钟，99％纯度。
实施例55至58
通过与实施例53进行酰胺偶联(没有HCl盐形成步骤)，与实施例54类似地制备了实施例55至58；参见下表6。
表6：与实施例53的酰胺偶联
Figure BDA0000476600370000701
Figure BDA0000476600370000703
实施例59
({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)脲
Figure BDA0000476600370000704
将中间体52(50.0mg，0.12mmol)和DIPEA(41.8μL，0.24mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加三甲基硅基异氰酸酯(29.2μL，0.22mmol)并将反应混合物搅拌48小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc(10mL)中并用水(2×5mL)洗涤。将有机级分在真空下浓缩并通过反相HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(16.5mg，35％)。LCMS(ES+)：387.2[MH]+。HPLC：Rt4.40分钟，96.8％纯度。
实施例60
1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)-3-甲基脲
Figure BDA0000476600370000711
将中间体52(50.0mg，0.12mmol)和DIPEA(62.7μL，0.36mmol)溶解于THF(2mL)中。添加N-甲基氨基甲酰氯(12.3mg，0.132mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc(10mL)中并用水(2×5mL)洗涤。将有机级分在真空下浓缩并通过反相HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(11.1mg，23％)。LCMS(ES+)：401.1[MH]+.HPLC：Rt4.55分钟，99.7％纯度。
实施例61
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；三氟乙酸
Figure BDA0000476600370000712
将CDI(172mg，1.06mmol)溶解于DCM(10mL)中并添加1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲胺盐酸盐(143mg，1.06mmol)和DIPEA(368μL，2.12mmol)的DCM悬液。将反应混合物搅拌6小时并添加中间体4(300mg，0.96mmol)和DIPEA(368μL，2.12mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物搅拌3天并在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(134mg，25％)。LCMS(ES+)：437.0[MH]+。HPLC：Rt4.29分钟，100％纯度。
实施例62
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[环丙基(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；三氟乙酸
Figure BDA0000476600370000721
使用环丙基(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲胺代替1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲胺盐酸盐，与实施例61类似地制备了实施例62(252mg，53％)。LCMS(ES+)：477.1[MH]+。HPLC：Rt4.69分钟，99％纯度。
实施例63
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[1-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)环丁基]哌啶-1-甲酰胺；三氟乙酸
Figure BDA0000476600370000722
使用1-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)环丁-1-胺代替1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲胺盐酸盐，与实施例61类似地制备了实施例63(92.0mg，19％)。LCMS(ES+)：477.1[MH]+。HPLC：Rt4.57分钟，99％纯度。
实施例64
1-(2-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA0000476600370000723
将中间体55(70.0mg，0.15mmol)溶解于EtOH中的HCl(1.25M，20mL)中并搅拌5天。将反应混合物在真空下浓缩，在DCM(15mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配，将有机级分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(47.5mg，87％)。LCMS(ES+)：357.1[MH]+。HPLC：Rt4.89分钟，99.6％纯度。
生物学测试
SSAO酶抑制剂的生物学测定
所有的初步测定都是在室温下使用经纯化的重组表达之人SSAO进行的。基本上如
Figure BDA0000476600370000731
等(Protein Expression and Purification46(2006)321-331)中所述制备酶。此外，二级测定和选择性测定使用从多种组织制得的SSAO或经纯化大鼠重组体SSAO来进行。用苄胺作为底物，通过采用14C标记的底物测量苯甲醛产生或者通过使用辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中的过氧化氢产生来测定酶活性。简言之，将测试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中至浓度为10mM。通过在DMSO中进行1：10的系列稀释来产生7点曲线或者通过在DMSO中进行1：3的系列稀释来产生11点曲线来测定剂量-响应测量值。根据化合物的效价来调节最高浓度，然后在反应缓冲液中进行稀释，得到≤2％的DMSO终浓度。
过氧化氢检测：
在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，对10-乙酰基-3,7-二羟基吩
Figure BDA0000476600370000732
嗪进行过氧化氢氧化产生了试卤灵(resorufin)，试卤灵是一种高效荧光化合物(Zhout和Panchuk-Voloshina.Analytical Biochemistry253(1997)169-174；
Figure BDA0000476600370000733
红色过氧化氢/过氧化物酶测定试剂盒，InvitrogenA22188)。在通过添加HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物启动反应之前，将50mM磷酸钠(pH7.4)中的酶和化合物设定在平底微量滴定板中预孵育约15分钟。将苄胺的浓度固定为对应于米氏常数的浓度，米氏常数采用标准过程测定。然后在1至2个小时期间，于数个时间点测量荧光强度，在544nm处激发并在590nm处读取发射。测定孔中试剂的人SSAO测定终浓度为：SSAO酶1μg/ml，苄胺100μM，Amplex试剂20μM，HRP0.1U/mL以及测试化合物的不同浓度。抑制作用测量为与没有抑制剂之对照(仅经稀释的DMSO)相比的信号降低百分数。从所有数据点中减去来自不含SSAO酶之样品的背景信号。将数据拟合为四参数逻辑模型，并采用GraphPad Prism4或XLfit4程序计算IC50值。
醛检测：
使用14C标记的苄胺测定SSAO活性并通过测量放射性苯甲醛进行分析。在室温下于白色的96孔透光板(Packard)中，将20μL经稀释的测试化合物与20μL SSAO酶预孵育约15分钟，同时连续进行搅拌。所有稀释均用PBS进行。通过添加20μL含有[7-14C]苄胺盐酸盐(CFA589，GEHealthcare)的苄胺底物溶液启动反应。如上所述将板孵育1小时，随后通过酸化(10μL1M HCl)终止反应。然后，向每孔中加入90μL微闪烁-E溶液(Perkin-Elmer)，并将板连续混合15分钟。立即进行相分离并在Topcount闪烁计数器(Perkin-Elmer)中读取活性。在最终的反应孔中，人重组体SSAO浓度为10μg/ml。为了优化灵敏度，与HRP偶联测定相比降低了底物浓度，以得到更高分数的放射性产物。在人SSAO测定中，苄胺浓度为40μM(0.2μCi/mL)。如上所述分析数据。
本发明所举例说明的全部化合物对SSAO的IC50值为1至2500nM(参见表7)。
表7：SSAO抑制活性
(A：＜100nM，B：100-500nM，C：500-2500nM)
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
1 A 23 A 45 B
2 B 24 A 46 B
3 B 25 A 47 B
4 A 26 A 48 A
5 A 27 A 49 B
6 A 28 A 50 B
7 A 29 A 51 A
8 A 30 A 52 A
9 A 31 A 53 C
10 A 32 B 54 A
11 A 33 B 55 A
12 A 34 B 56 A
13 A 35 B 57 B
14 A 36 A 58 B
15 A 37 B 59 A
16 A 38 B 60 A
17 A 39 B 61 A
18 A 40 A 62 A
19 A 41 B 63 A
20 A 42 A 64 A
21 A 43 B
22 A 44 C
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：
R1-X-R2
(I)
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；
R2是-B-Q-[R3]n或-B-R3；
其中n=1、2、3或4，
B是键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自：3至7元杂环基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-、-C1-4-烷基-C(O)OR5、-OC(O)R5，或者
-C(O)NR9AR9B，其中R9A和R9B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C3-7-环烷基，或者
-C(O)NR6R10B，其中R10B是3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-或-C1-4-烷基-NR6C(O)R5；或者
当R2是-B-R3时，R3是-NR6R11B，其中R11B是3至7元杂环基-C1-4-烷基-；
R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷基-、3至7元杂环基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、C3-7-环烷基，
或者R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、-NR4AR4B；
除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-或(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基-、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B或C1-4烷氧基-C1-4烷基；并且
在存在时，与Q直接连接的双基-C1-4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基、羟基；
R4和R6各自独立地选自氢或C1-4-烷基；并且
X选自式(1-16)的基团，其中标记有＊的键与R1-相连接，并且标记有＊＊的键与-R2相连接：
Figure FDA0000476600410000021
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；
W选自H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，
前提条件是当R2是-B-Q-[R3]n并且R3是3至7元杂环基-时，与Q直接键合的杂环原子不是氮，并且
前提条件是所述式(I)化合物不是：
Figure FDA0000476600410000031
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自式1或3的基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个如权利要求1所定义的取代基取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1任选地被卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中B是键。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n，并且Q是饱和或部分不饱和的5或6元杂环或环烷基环。
7.根据权利要求7所述的化合物，其中Q选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基或者包含由亚乙基或亚丙基基团形成之桥的任意上述环。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure FDA0000476600410000032
其中
T是N或CH；
R6是氢或C1-4-烷基；
R10B是3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-，所述杂环基环的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基-和C1-4烷氧基-C1-4烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是：
Figure FDA0000476600410000041
其中
T是N或CH；
P是直接键或者选自亚甲基、亚乙基或亚丙基的双基；
R6是氢或C1-4-烷基；
R12选自氢、C1-4-烷基-和C1-4烷氧基-C1-4烷基-。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是：
其中
T是N或CH；
P是选自亚甲基、亚乙基或亚丙基的双基；
R6是氢或C1-4-烷基；
R12选自氢、C1-4-烷基和C1-4烷氧基-C1-4烷基-。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure FDA0000476600410000043
其中
R3是-C1-4-烷基C(O)NR4AR4B，其中
R4A和R4B各自独立地选自氢、C1-4-烷基-和氨基-C1-4-烷基-，或者
R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基或-NR4AR4B；或者
12.根据权利要求1所述的化合物，其是：
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
N-(2-氨基乙基)-2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酰胺
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}-1-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙-1-酮，
或者其可药用盐或N-氧化物。
13.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病，或者用于抑制肿瘤生长。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物在制备用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者用于抑制肿瘤生长的组合物中的用途。
16.用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者用于抑制肿瘤生长的方法，其包括向患有所述疾病的对象施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求16所述的方法，其中所述炎症或炎性疾病或者免疫或自身免疫性疾病是关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、与肠的炎症相关的病症(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化病(包括囊性纤维化、特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化(硬皮病))、皮肤的炎性疾病(包括接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、全身性炎症应答综合征、败血症、肝的炎性和/或自身免疫性病症(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括卒中和缺血-再灌注损伤)或心肌梗死和/或其并发症。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求16所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求16所述的方法，其用于抑制肿瘤生长。

Claims (20)

1.式(I)化合物，或者其可药用盐或N-氧化物：
R1-X-R2
(I)
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；
R2是-B-Q-[R3]n或-B-R3；
其中n=1、2、3或4，
B是键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自：3至7元杂环基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-、-C1-4-烷基-C(O)OR5、-OC(O)R5，或者
-C(O)NR9AR9B，其中R9A和R9B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C3-7-环烷基，或者
-C(O)NR6R10B，其中R10B是：
(i)3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-或-C1-4-烷基-NR6C(O)R5；或者
(ii)5或6元杂芳基-C1-4-烷基-，其中所述杂芳基环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，并且其中所述C1-4-烷基部分任选地被一个或更多个C1-4-烷基-基团取代，或者所述C1-4-烷基部分被两个C1-4-烷基取代，所述两个C1-4-烷基与它们连接的碳原子结合在一起形成3至6元环烷基螺环；并且其中
当R2是-B-R3时，R3是-NR6R11B，并且R11B是3至7元杂环基-C1-4-烷基-；
R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷基-、3至7元杂环基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、C3-7-环烷基，或者
R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、-NR4AR4B；并且其中
除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-或(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、C1-4-烷基-、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B或C1-4烷氧基-C1-4烷基；并且
在存在时，与Q直接连接的双基-C1-4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基、羟基；并且其中
R4和R6各自独立地选自氢或C1-4-烷基；并且
X选自式(1-16)的基团，其中标记有＊的键与R1-相连接，并且标记有＊＊的键与-R2相连接：
Figure FDA0000476600360000031
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；
W选自H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，
前提条件是当R2是-B-Q-[R3]n并且R3是3至7元杂环基-时，与Q直接键合的R3杂环原子不是氮。
2.式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：
R1-X-R2
(I)
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；
R2是-B-Q-[R3]n或-B-R3；
其中n=1、2、3或4，
B是键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自：3至7元杂环基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、(氨基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、-C1-4-烷基-NR6C(O)NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-、-C1-4-烷基-C(O)OR5、-OC(O)R5，或者
-C(O)NR9AR9B，其中R9A和R9B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、C3-7-环烷基，或者
-C(O)NR6R10B，其中R10B是3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-或-C1-4-烷基-NR6C(O)R5；或者
当R2是-B-R3时，R3是-NR6R11B，其中R11B是3至7元杂环基-C1-4-烷基-；
R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基-、3至7元杂环基-C1-4-烷基-、氨基-C1-4-烷基-、3至7元杂环基-、-C1-4-烷基-NR6C(O)OR5、C3-7-环烷基，
或者R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基、-NR4AR4B；
除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-C1-4-烷基-、(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基-或(3至7元杂环基-C1-4-烷基)-C(O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基-、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-C1-4-烷基-C(O)NR4AR4B或C1-4烷氧基-C1-4烷基；并且
在存在时，与Q直接连接的双基-C1-4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氨基、甲氧基、羟基；
R4和R6各自独立地选自氢或C1-4-烷基；并且
X选自式(1-16)的基团，其中标记有＊的键与R1-相连接，并且标记有＊＊的键与-R2相连接：
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Ｚ选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；
W选自H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基，
前提条件是当R2是-B-Q-[R3]n并且R3是3至7元杂环基-时，与Q直接键合的杂环原子不是氮。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X选自式1或3的基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个如权利要求1所定义的取代基取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1任选地被卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中B是键。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n，并且Q是饱和或部分不饱和的5或6元杂环或环烷基环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Q选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基或者包含由亚乙基或亚丙基基团形成之桥的任意上述环。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure FDA0000476600360000061
其中
T是N或CH；
R6是氢或C1-4-烷基；
R10B是3至7元杂环基-或3至7元杂环基-C1-4-烷基-，所述杂环基环的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基-和C1-4烷氧基-C1-4烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是：
其中
T是N或CH；
P是直接键或者选自亚甲基、亚乙基或亚丙基的双基；
R6是氢或C1-4-烷基；
R12选自氢、C1-4-烷基-和C1-4烷氧基-C1-4烷基-。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是：
其中
T是N或CH；
P是选自亚甲基、亚乙基或亚丙基的双基；
R6是氢或C1-4-烷基；
R12选自氢、C1-4-烷基和C1-4烷氧基-C1-4烷基-。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2是：
Figure FDA0000476600360000072
其中
R3是-C1-4-烷基C(O)NR4AR4B，其中
R4A和R4B各自独立地选自氢、C1-4-烷基-和氨基-C1-4-烷基-，或者
R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-4-烷基或-NR4AR4B；或者
13.根据权利要求1所述的化合物，其是：
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
N-(2-氨基乙基)-2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酰胺
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}-1-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙-1-酮，
或者其可药用盐或N-氧化物。
14.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病，或者用于抑制肿瘤生长。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者用于抑制肿瘤生长的组合物中的用途。
17.用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者用于抑制肿瘤生长的方法，其包括向患有所述疾病的对象施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求17所述的方法，其中所述炎症或炎性疾病或者免疫或自身免疫性疾病是关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、与肠的炎症相关的病症(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化病(包括囊性纤维化、特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化(硬皮病))、皮肤的炎性疾病(包括接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、全身性炎症应答综合征、败血症、肝的炎性和/或自身免疫性病症(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括卒中和缺血-再灌注损伤)或心肌梗死和/或其并发症。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或根据权利要求16所述的用途，或根据权利要求17所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求17所述的方法，其用于抑制肿瘤生长。
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