CN105189494B - 作为ssao抑制剂的咪唑并[4,5‑c]吡啶和吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物是用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫障碍、或者抑制肿瘤生长的SSAO活性抑制剂。

Description

作为SSAO抑制剂的咪唑并[4,5-C]吡啶和吡咯并[2,3-C]吡啶 衍生物
技术领域
本发明涉及作为SSAO活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗或预防其中抑制SSAO活性是有益的医学病症(如炎性疾病和免疫障碍)以及抑制肿瘤生长中的用途。
背景技术
氨基脲-敏感的胺氧化酶(Semicarbazide-sensitive amine oxidase)(SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(VAP-1)或含铜的胺氧化酶3(AOC3)〔属于酶的含铜的胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)〕表达的活性。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物功能。这些酶家族成员对氨基脲的抑制作用敏感，采用铜离子和蛋白-衍生多巴醌(topa quinone)(TPQ)辅助因子根据以下反应将伯胺氧化脱氨基为醛，过氧化氢和氨：
R–CH2–NH2+O2→R-CHO+H2O2+NH3
人类SSAO酶的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮以及一些非生物(xenobiotic)胺，如苄胺[Lyles,Int.J.Biochem.Cell Biol.1996,28,259-274；Klinman,Biochim.Biophys.Acta 2003,1647(1-2),131-137；Mátyus等,Curr.Med.Chem.2004,11(10),1285-1298；O'Sullivan等,Neurotoxicology 2004,25(1-2),303-315]。在类推其它的含铜的胺氧化酶时，DNA序列分析和结构测定显示组织结合的人类SSAO是由通过单个N-端跨膜区(membrane spanning domain)将二个90–100kDa的亚基固定于胞质膜构成的均二聚糖蛋白[Morris等,J.Biol.Chem.1997,272,9388–9392；Smith等,J.Exp.Med.1998,188,17–27；Airenne等,Protein Science 2005,14,1964–1974；Jakobsson等,ActaCrystallogr.D Biol.Crystallogr.2005,61(Pt 11),1550-1562]。
在包括血管与非血管平滑肌组织，内皮和脂肪组织的多种组织中发现SSAO活性[Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.1984,17,223–256；Nakos&Gossrau,FoliaHistochem.Cytobiol.1994,32,3–10；Yu等,Biochem.Pharmacol.1994,47,1055–1059；Castillo等,Neurochem.Int.1998,33,415–423；Lyles&Pino,J.Neural.Transm.Suppl.1998,52,239–250；Jaakkola等,Am.J.Pathol.1999,155,1953–1965；Morin等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563–572；Salmi&Jalkanen,TrendsImmunol.2001,22,211–216]。另外，在血浆中发现SSAO蛋白，其可溶形式表现出与其组织结合形式相似的性质[Yu等,Biochem.Pharmacol.1994,47,1055–1059；等,J.Immunol.1998,161,1549–1557]。最近的研究显示循环的(circulating)人类和啮齿动物的SSAO源自其组织结合形式[等,Am.J.Pathol.2003,163(5),1921–1928；Abella等,Diabetologia 2004,47(3),429–438；Stolen等,Circ.Res.2004,95(1),50–57]，而其它哺乳动物中血浆/血清SSAO也是由叫做AOC4的单独基因编码[Schwelberger,J.Neural.Transm.2007,114(6),757-762]。
已能确定这种大量存在的酶准确的生理作用，但似乎SSAO及其反应产物在细胞信号和调节方面具有某些功能。例如，最近的研究显示SSAO在调节葡萄糖吸收[Enrique-Tarancon等,J.Biol.Chem.1998,273,8025–8032；Morin等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563–572]和脂肪细胞分化[Fontana等,Biochem.J.2001,356,769–777；Mercier等,Biochem.J.2001,358,335–342]方面起作用。另外，SSAO作为白细胞的粘连蛋白涉及炎性过程[Salmi和Jalkanen,Trends Immunol.2001,22,211–216；Salmi和Jalkanen，“分子粘附：功能和抑制作用”(“Adhesion Molecules:Functions和Inhibition”)K.Ley(Ed.),2007,pp.237-251]，并且可能也在结缔组织基质(matrix)的发育和保持中起作用[Langford等,Cardiovasc.Toxicol.2002,2(2),141–150；等,Am.J.Pathol.2003,163(5),1921–1928]。此外，最近还发现了SSAO与血管生成之间的联系[Noda等,FASEB J.2008,22(8),2928-2935]，并基于该联系，人们预期SSAO抑制剂具有抗血管生成作用。
几项对人类的研究证明了血浆中SSAO活性在例如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病和炎症病症中升高[Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.1984,17,223–256；Boomsma等,Cardiovasc.Res.1997,33,387–391；Ekblom,Pharmacol.Res.1998,37,87–92；等,J.Immunol.1998,161,1549–1557；Boomsma等,Diabetologia 1999,42,233–237；Meszaros等,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1999,24,299–302；Yu等,Biochim.Biophys.Acta 2003,1647(1–2),193–199；Mátyus等,Curr.Med.Chem.2004,11(10),1285-1298；O'Sullivan等,Neurotoxicology 2004,25(1-2),303-315；del MarHernandez等,Neurosci.Lett.2005,384(1-2),183-187]。不清楚这些酶活性改变的机理。有研究显示由内源性胺氧化酶产生的活性的醛和过氧化氢对心血管病、糖尿病并发症和阿尔茨海默病的进程起作用[Callingham等,Prog.Brain Res.1995,106,305–321；Ekblom,Pharmacol.Res.1998,37,87–92；Yu等,Biochim.Biophys.Acta 2003,1647(1–2),193–199；Jiang等,Neuropathol Appl Neurobiol.2008,34(2),194-204]。另外，SSAO的酶活性涉及炎性位置的白细胞外渗过程，其中SSAO在血管内皮上显性表达[Salmi等,Immunity 2001,14(3),265–276；Salmi&Jalkanen，“分子粘附：功能和抑制作用”，K.Ley(Ed.),2007,pp.237-251]。相应地，SSAO的抑制作用在糖尿病并发症和炎性疾病的预防中有治疗价值[Ekblom,Pharmacol.Res.1998,37,87–92；Salmi等,Immunity 2001,14(3),265–276；Salter-Cid等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,315(2),553–562]。
WO2007146188公开了阻断SSAO活性可抑制白细胞募集，降低炎症响应，预期有益于预防和治疗疾病发作，例如癫痫发作。
O'Rourke等(J Neural Transm.2007；114(6):845-9)研究了SSAO抑制剂在神经疾病中的潜能，过去已显示在大鼠中风模型中SSAO抑制的功效。在复发-缓解的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAD)(一种与人多发性硬化共有许多特征的小鼠模型)中测试SSAO抑制剂。数据证实了该模型中小分子抗SSAO疗法潜在的临床益处，因此可用于治疗人多发性硬化。
SSAO敲除动物表型显性正常，但在不同炎性刺激诱发的炎性反应中表现为明显衰退[Stolen等,Immunity 2005,22(1),105-115]。另外，通过抗体和/或小分子的使用在人类疾病的多种动物模型(例如，角叉菜胶诱发的足爪炎症、噁唑酮诱发的结肠炎、脂多糖诱发的肺炎、胶原诱发的关节炎、内毒素诱发的葡萄膜炎)中的野生型动物中显示出其功能对抗作用在减少白细胞渗透方面提供保护，降低疾病表型的强度以及炎性细胞和化学促活的水平[Kirton等,Eur.J.Immunol.2005,35(11),3119-3130；Salter-Cid等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,315(2),553–562；McDonald等,Annual Reports inMedicinal Chemistry 2007,42,229-243；Salmi&Jalkanen，“分子粘附：功能和抑制作用”，K.Ley(编辑),2007,pp.237-251；Noda等,FASEB J.200822(4),1094-1103；Noda等,FASEBJ.2008,22(8),2928-2935]。这种抗炎性保护似乎经受得住大范围的具有各自独立病因机理的炎症模型，而非局限于一种特定的疾病或疾病模型。这表示SSAO是调节炎性反应的重要节点，因此SSAO抑制剂似乎是对大范围的人类疾病有效的抗炎性药物。VAP-1也与纤维变性疾病的进程和维持有关，包括那些肝和肺的疾病。Weston和Adams(J NeuralTransm.2011,118(7),1055-64)总结了肝纤维化中涉及VAP-1的实验数据，Weston等(EASLPoster 2010)报道阻断VAP-1可加速四氯化碳诱导的纤维化的消退。此外，VAP-1与肺部炎症有关(例如，Singh等,2003,Virchows Arch 442:491–495)，提示VAP-1阻断剂可降低肺部炎症，因而能够通过治疗疾病的促纤维变性和促炎方面而有益于囊性纤维化病的治疗。
SSAO(VAP-1)在胃癌中上调并且在人黑色素瘤、肝癌和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定(Yoong KF,McNab G,Hubscher SG,Adams DH.(1998),J Immunol 160,3978–88.；Irjala H,Salmi M,Alanen K,Gre′nman R,Jalkanen S(2001),Immunol.166,6937–6943；Forster-Horvath C,Dome B,Paku S等，(2004),Melanoma Res.14,135–40.)。一份报道(Marttila-Ichihara F,Castermans K,Auvinen K,Oude Egbrink MG,Jalkanen S,Griffioen AW,Salmi M.(2010),J Immunol.184,3164-3173.)显示，承载酶失活VAP-1的小鼠黑色素瘤生长较缓慢，肿瘤血管的数量和直径降低。这些肿瘤的生长减缓也反映在骨髓抑制细胞的浸润减少(减少60-70％)。令人鼓舞的是，VAP-1缺失对于正常组织的血管或淋巴形成没有影响。
过去已经公开了不同结构类型的小分子作为SSAO抑制剂，例如WO 02/38153(四氢咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物)，WO 03/006003(2-茚满基肼衍生物)，WO 2005/014530(烯丙肼和羟胺(氨基氧基)化合物)和WO 2007/120528(烯丙基氨基化合物)。其他SSAO抑制剂参见PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018。其他SSAO抑制剂参见PCT/GB2012/052265。
专利申请PCT/US2012/066153(公开号WO2013/078254)揭示适合用作丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂的化合物。所述化合物与所宣称的化合物结构相关，具有被苯基环丁胺取代基取代的双环杂芳环体系。
本发明涉及一类新的SSAO抑制剂，具有适合在大范围的人炎症疾病和免疫紊乱用作预防或治疗药剂的生物学、药理学和药代动力学特征。这种治疗能力被设计用于阻断SSAO酶作用，降低促炎酶产物(醛、过氧化氢和铵)的水平，同时减少免疫细胞的粘附能力及其相应的激活和最终外渗。这种活性预期具有治疗效果的疾病包括免疫细胞在病理学的开始、维持或消退中起重要作用的所有疾病，例如多发性硬化、关节炎和血管炎。
发明详述
惊讶地发现，下式(I)的化合物是SSAO的抑制剂。因此，它们可用于治疗或预防其中抑制SSAO活性是有益的疾病，例如炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫障碍，以及抑制肿瘤生长。
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：
其中：
Y选自：氢、羟基、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-卤代-C1-4-烷基或-C1-4-烷氧基；
Z选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC1-4-烷基或-NH卤代-C1-4-烷基；
R1是苯环，或5或6元杂芳环，每个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、3-7元环烷基环、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；其中
R4A,R4B R5和R6各自独立地选自：氢、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基，或
R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3-7元环氨基，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC1-4-烷基、-NH卤代-C1-4-烷基；
X选自：–N＝或–C(R2)＝；
R2选自：氢、卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5；
W是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、氧代C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR7AR7B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR7AR7B、-C(O)NR7AR7B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR7AR7B和-NR6S(O)2R5；
R7A和R7B独立地是氢、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基。
V选自：键、-O-、-N(R6)-、-(C＝O)-、-CONR6-、-NR6C(O)-或-C1-4-亚烷基-，其中C1-4-亚烷基任选地被卤素取代，其中C1-4-亚烷基基团中的碳原子的任一个可以被–O-或-N(R6)-取代：
R3选自：氢、-C1-4-烷基、-C1-4-烷基-C1-4-烷氧基或3-7元杂环基环或3-7元环烷基环，或5或6元杂芳环，这些环中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5；
前提是基团–WVR3和/或R1不是：
其特征在于，
n是0、1或2；
R’和R”独立地选自：H、-C1-C6烷基、–(C＝O)-C1-C6烷基和–(C＝O)OC(CH3)3；和
R”’是H、OH或C1-C6烷基。
根据本发明的第二方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：
其中：
Y选自：氢、羟基、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-卤代-C1-4-烷基或-C1-4-烷氧基；
Z选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC1-4-烷基或-NH卤代-C1-4-烷基；
R1是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；其中
R4A,R4B R5和R6各自独立地选自：氢、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基，或
R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3-7元环氨基，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC1-4-烷基、-NH卤代-C1-4-烷基；
X选自：–N＝或–C(R2)＝；
R2选自：氢、卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5；
W是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR7AR7B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR7AR7B、-C(O)NR7AR7B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR7AR7B和-NR6S(O)2R5；
R7A和R7B独立地是氢、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基。
V选自：键、-O-、-N(R6)-、-(C＝O)-、-CONR6-、-NR6C(O)-或-C1-4-亚烷基-，其中C1-4-亚烷基任选地被卤素取代，其中C1-4-亚烷基基团中的碳原子的任一个可以被–O-或-N(R6)-取代：
R3是氢或3-7元杂环基环或3-7元环烷基环，选自：环丙基、环戊基或环己基，或是5或6元杂芳环，这些环中的任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5。
除了式(I)化合物对SSAO受体的意外活性，还意外地发现本发明的化合物对于hERG离子通道具有出乎意料低的活性。本领域技术人员(例如药物化学家)应理解，低的hERG活性对于药物化合物而言是重要的性质。不希望受理论束缚，据信权利要求1所限定的-WVR3基团对于降低的hERG活性尤其有益。
预期本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物的形式制备。对于“本发明所关注的化合物”或者“本发明的化合物”或者“本发明化合物”等的任意引用(包括权利要求的引用)包括这些化合物的盐、水合物和溶剂化物。本文中使用的术语“溶剂合物”描述了一种包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当该溶剂是水时，则使用术语“水合物”。
本发明的各个化合物可以是无定形形式和/或一些多晶型形式，并且可以以不同的晶癖获得。对于“本发明所关注的化合物”或者“本发明的化合物”或者“本发明化合物”等的任意引用(包括权利要求的引用)包括对这些化合物的无定形或多晶型形式的引用。
由于本发明的化合物在芳环中具有氮原子，它们可形成N-氧化物，因此本发明包括本发明化合物的N-氧化物形式。
定义
以下定义适用于整个说明书和所附权利要求。
术语“C1-4-烷基”表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。对于“C1-4-烷基”要考虑其所有的亚组，例如C1-3-烷基,C1-2-烷基,C2-4-烷基,C2-3-烷基和C3-4-烷基。所述C1-4-烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，术语“C3-7-环烷基”表示具有3-7个碳原子的单环饱和或部分不饱和烃环体系。所述C3-7-环烷基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。对于“C3-7-环烷基”的部分范围，考虑其所有的亚组，例如C3-7-环烷基,C3-6-环烷基,C3-5-环烷基,C3-4-环烷基,C4-7-环烷基,C4-6-环烷基,C4-5-环烷基,C5-7-环烷基,C5-6-环烷基和C6-7-环烷基。
术语“C1-4-烷氧基”表示直链或支链C1-4-烷基，通过氧原子连接至分子的其余部分。对于C1-4-烷氧基的部分范围，考虑其所有的亚组，例如C1-3-烷氧基,C1-2-烷氧基,C2-4-烷氧基,C2-3-烷氧基和C3-4-烷氧基。所述C1-4-烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤代C1-4-烷氧基”表示通过氧原子连接至分子的其余部分并且其一个或多个氢原子被卤素如氟或氯取代的直链或直链C1-4-烷基。对于C1-4-烷氧基的部分范围，考虑其所有的亚组。所述C1-4-烷氧基的例子包括三氟甲氧基。
术语“羟基-C1-4-烷基”表示其一个或多个氢原子被OH取代的直链或支链C1-4-烷基。所述羟基-C1-4-烷基的例子包括羟甲基、2-羟乙基和2,3-二羟基丙基。
术语“卤代-C1-4-烷基”表示其一个或多个氢原子被卤素取代的直链或支链C1-4-烷基。所述卤代-C1-4-烷基的例子包括氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和2-氟乙基。
术语“氰基-C1-4-烷基”表示其一个或多个氢原子被氰基取代的直链或支链C1-4-烷基。所述氰基-C1-4-烷基的例子包括氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
术语“氨基-C1-4-烷基”表示被氨基取代的直链或支链C1-4-烷基。所述氨基-C1-4-烷基的例子包括氨基甲基和2-氨基乙基。
术语“C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基”表示上文所述的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被直链或支链C1-4-烷基取代。所述C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基的例子包括甲基氨基乙基和乙基氨基丙基。
术语“二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基”表示上文所述的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被相同或不同的直链或支链C1-4-烷基双取代。所述二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基的例子包括N,N-二甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基乙基和N,N-二乙基氨基甲基。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示包括5-6个环原子的单环杂芳环，其中的一个或多个环原子不是碳，例如是氮、硫或氧。杂芳基的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基和噻二唑基。
术语“杂环基”或“杂环”表示非芳香族的、完全饱和或部分未饱和的(优选完全饱和的)含有3至7个环原子(优选5或6个环原子)的单环系统，其中一个或多个环原子不是碳，而是氮、硫或氧。杂环基的例子包括哌啶基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氧代-哌嗪基、二氮杂基(diazepinyl)、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和二氢吡咯基。
术语“杂环-C1-4-烷基”表示通过杂环中的碳或氮原子直接连接至直链或支链C1-4-烷基的杂环。所述杂环-C1-4-烷基的例子包括：哌啶-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基-甲基和哌嗪-4-基甲基。C1-4-烷基部分，包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，任选地被一个或多个选自卤素、氨基、甲氧基或羟基的取代基取代。
术语“C1-4-亚烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。C1-4-亚烷基链可以通过链内的一个碳或者通过链内的任意两个碳连接至分子的其余部分和连接至基团。C1-4-亚烷基的例子包括亚[-CH2-]，1,2-亚乙基[-CH2-CH2-]，1,1-亚乙基[-CH(CH3)-]，1,2-亚丙基[-CH2-CH(CH3)-]和1,3-亚丙基[-CH2-CH2-CH2-]。当表示“C1-4-亚烷基”时，考虑其所有亚组，如C1-2-亚烷基，C2-3-亚烷基或C3-4-亚烷基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选地氟和氯，最优选氟。
“羟基”表示–OH基团。
“氰基”表示–CN基团。
“氧代”表示羰基＝O。
“任选”或“任选地”表示所述的随后事项或情况可能但不是一定发生，说明书中包括了发生了所述事项或情况的例子以及未发生的例子。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物，所述药物组合物是基本安全无毒的，既非生物学不利也无其他不利情况，并包括可用于兽医用途以及人类药物用途。
本文中“治疗”包括预防上述已命名的病症或症状，一旦确诊改善或减轻所述病症。
“有效量”表示使治疗对象实现治疗效果的化合物的量。所述治疗效果可以是客观的(即通过测试或标记物可测量的)或主观的(即治疗对象表示出迹象或感觉到效果)。
“药物前体”表示化合物在生理条件下或通过溶剂分解能转换成本发明的生物活性化合物。当对需要的对象给药时，药物前体是非活性的，但能在体内转化成本发明的活性化合物。通常药物前体在体内快速地转化得到本发明的母体化合物，例如在血液中水解。药物前体化合物通常具有对哺乳生物体稳定性、组织适应性或延迟释放的优点(参见Silverman,R.B.,有机化学药物设计和药物作用(The Organic Chemistry of DrugDesignand Drug Action),第二版，Elsevier Academic Press(2004),pp.498-549)。本发明化合物的药物前体可以分裂改性的方式(无论常规处理或在体内)通过改性存在于本发明化合物中的官能团(例如羟基、氨基或巯基)来制备成本发明的母体化合物。药物前体的例子包括、但不限于，羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物或氨基官能团的苯基氨基甲酸酯衍生物。
在本发明说明书和所附权利要求书中，给出的化学式或名称也包括其所有的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物和药物前体形式。另外，给出的化学式或名称也包括其互变异构和立体异构形式。互变异构体包括烯醇和酮形式。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体可以其单一形式存在，或是两种对映体的消旋(均一)或非均一混合物。非对映体可以其单一形式存在，或是非对映体的混合物。非对映体也包括几何异构体，所述几何异构体可以单一的顺式(cis)或反式(trans)形式存在，或是其混合物。
所述通式(I)化合物可以用于或适用于其药学上可接受的盐(酸或碱加成盐)。以下所述药学上可接受的加成盐包括所述化合物可以形成的具有药学活性无毒的酸和碱加成盐形式。可以通过用合适的酸处理碱的形式将具有碱性的化合物转化成其药学上可接受的酸加成盐。酸的例子包括无机酸，例如盐酸、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；和有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙二醇酸(glycolic acid)、马来酸、丙二酸、草酸，苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、延胡索酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸、安息香酸、抗坏血酸等。示例性的碱加成盐形式有钠、钾、钙盐和药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、苄星(benzathine))盐和氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)盐。这里所用的术语加成盐也包括所述化合物及其盐可以形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物及其类似物。
基团Y
在一个实施方式中，Y是氢，羟基，-NH2，-NH-C1-4-烷基如–NH-甲基、-NH-乙基或–NH-异丙基，-NH-卤代-C1-4-烷基如-NH三氟甲基或-C1-4-烷氧基如甲氧基。在一个实施方式中，Y是氢。
基团Z
在一个实施方式中，Z是氢，卤素如氟或氯，羟基，氰基，C1-4-烷基如甲基或异丙基、卤代-C1-4-烷基如三氟甲基，C1-4-烷氧基如甲氧基，卤代-C1-4-烷氧基如三氟甲氧基，-CONH2，-SO2NH2，-NH2，-NHC1-4-烷基如–NH-甲基，-NH-乙基，或–NH-异丙基，或-NH卤代-C1-4-烷基。在一个实施方式中，Z是氢。
基团R1
在一个实施方式中，R1是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素如氟或氯，氰基，C1-4-烷基如甲基或异丙基，卤代-C1-4-烷基如三氟甲基，氰基-C1-4-烷基如甲基氰基，-OR5如甲氧基或三氟甲氧基，-NR4AR4B如–NH2，-NH甲基，-NH异丙基，-NR6C(O)OR5，-NR6C(O)R5，-NR6C(O)NR4AR4B，-C(O)NR4AR4B，-C(O)R5如–COCH3，-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5。在一个实施方式中，R1是任选取代的苯基，吡啶基，吡咯，呋喃，咪唑或噻吩。
在一个实施方式中，R1是被以下基团取代的苯环或5或6元杂芳环：3-7元环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选环丙基。
R4A，R4B R5和R6各自独立地选自：氢，C1-4-烷基如甲基、乙基或异丙基，或卤代-C1-4-烷基如三氟甲基，或者
R4A和R4B与它们连接的氮一起形成3-7元环氨基如吖丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)、吗啉或四氢呋喃，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素如氟或氯，羟基，氰基，C1-4-烷基如甲基或异丙基，卤代-C1-4-烷基如三氟甲基，C1-4-烷氧基如甲氧基，卤代-C1-4-烷氧基如三氟甲氧基，-CONH2，-SO2NH2，-NH2，-NHC1-4-烷基，-NH卤代-C1-4-烷基；
基团X
在一个实施方式中，X选自–N＝或–C(R2)＝；
基团R2
在一个实施方式中，R2是氢，卤素如氟或氯，氰基，C1-4-烷基如甲基或乙基或异丙基，卤代-C1-4-烷基如三氟甲基。在一个实施方式中，R2是氢。
基团W
在一个实施方式中，W是苯环。在一个可选的实施方式中，W是选自以下的6元杂环：吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶。在一个可选的实施方式中，W是选自以下的5-元环：噁唑、噻唑或咪唑。在一个实施方式中，W是咪唑基，咪唑环通过咪唑环上的碳原子连接至吡咯并吡啶核(即分子的其余部分)上。在一个实施方式中，W是吡唑环。
任意上述环任选地被一个或多个权利要求1限定的取代基取代。在一个实施方式中，W被一个或多个选自以下的基团取代：氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基。
在一个实施方式中，W是选自以下环中的任一个的二价基团，任意所述环任选地被一个或多个基于式(I)限定的取代基取代：
其中标记**的键直接连接至分子的其余部分，标记*的原子直接连接至V。
基团V
在一个实施方式中，V选自：键，-O-，-N(R6)-如–NH-或–N(CH3)-，-(C＝O)-，-CONR6-如–CONH-或–CON(CH3)-，-NR6C(O)-如-NHC(O)-或–N(CH3)C(O)-，或-C1-4-亚烷基-，其中C1-4-亚烷基任选地被卤素如氟或氯取代，C1-4-亚烷基基团的碳原子的任一个可以被以下基团取代：–O-或在任一方向的-N(R6)-如–CH2O，-或–CH2-NH-；在任一方向的–CH2-N(CH3)-。
基团R3
在一个实施方式中，R3是氢。在一个可选的实施方式中，R3是任选取代的3-7元杂环环如吖丙啶，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，高哌啶，高哌嗪，吗啉，或四氢呋喃。在一个实施方式中，R3是任选取代的3-7元环烷基环如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在一个可选的实施方式中，R3是任选取代的5或6元杂芳环如咪唑，苯基，吡啶，噻吩(thophene)。任选的取代基如式(I)中的定义。在一个实施方式中，这些环中的任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素如氟或氯，氧代，羟基，氰基，C1-4-烷基如甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基，卤代-C1-4-烷基如三氟甲基，氰基-C1-4-烷基，-OR5如甲氧基或三氟甲氧基，-NR4AR4B如–NH2，NH甲基，或吗啉或哌啶，-NR6C(O)OR5，-NR6C(O)R5，-NR6C(O)NR4AR4B，-C(O)NR4AR4B，-C(O)R5，-C(O)OR5，-SO2R5，-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5。
在一个实施方式中，R3选自以下环系统：
其中R8选自氢，CH3，-CONH2，-NHCONH2，-S(O)2CH3，-COCH3。
在一个实施方式中，R3选自以下环系统：
在一个实施方式中，R3选自：氢，-C1-4-烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基，-C1-4-烷基-C1-4-烷氧基如–(CH2)2OCH3。
在一个实施方式中，基团–VR3选自：
其中R15是氢或甲基。
在一个实施方式中，本发明包括式(Xa)的化合物：
其中E是–C＝或–N＝，
R9和R10各自独立地是一个或多个选自以下的取代基：氢，卤素，氰基，氧代，C1-4-烷基如甲基，-OC1-4-烷基如OCH3和卤代-C1-4-烷基；和
R11是一个或多个选自以下的取代基：氢，卤素如氟和/或氯，氰基，环丙基，C1-4-烷基如甲基和卤代-C1-4-烷基。
在一个方面，本发明涉及用于治疗的式(I)的化合物。以上定义的化合物可以用作SSAO活性抑制剂。同样地，所述化合物也可用于治疗或预防抑制SSAO活性有益的病症和疾病。更具体地，所述化合物可用于治疗或预防炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫障碍、囊性纤维化病，或者抑制肿瘤生长；这些化合物可用于制造能够治疗或预防炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫障碍、囊性纤维化病，或者抑制肿瘤生长的药物。
具体说，相信通式(I)化合物可用于治疗或预防关节炎(如类风湿关节炎、青少年类风湿关节炎、骨关节炎和牛皮癣关节炎)、关节膜炎、血管炎、与肠道的炎症有关的病症(如克洛恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠道疾病和过敏性肠道综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肺部炎性疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和急性呼吸道窘迫综合征)、纤维性疾病(包括自发性肺纤维化、心脏纤维化和全身硬化(硬皮病))、皮肤炎性疾病(如接触性皮炎、特应性皮炎和牛皮癣)、全身炎性反应综合征、败血症、肝部炎性和/或自身免疫病症(如自身免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(如中风和缺血-再灌注损伤)、和心肌梗死和/或其并发症、或癫痫症。
相信本发明的化合物尤其可用于治疗或预防血管炎，包括但不限于：巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、结节性多动脉炎(Polyarteritis nodosa)、川崎氏病、韦格纳肉芽肿病、变应性肉芽肿血管炎综合征(Churg-Strauss syndrome)、显微镜下多血管炎、过敏性紫癜(Henoch- purpura)、冷球蛋白血症、皮肤白细胞破碎性血管炎和原发性中枢神经系统血管炎。
也相信本发明的化合物尤其适用于治疗类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
鉴于上文引言中提到的证据，即VAP-1在一些癌症(包括胃癌、黑色素瘤、肝癌和头颈肿瘤)中上调，负载酶失活VAP-1的小鼠黑色素瘤生长较慢，以及VAP-1与血管新生之间的联系，还预期本发明的化合物具有抗血管生成作用，因而可以通过抑制肿瘤生长用于治疗癌症。
因此，本发明包括上文式(I)的化合物用于治疗或预防以上提到的病症和疾病。本发明还包括所述化合物在制备用于治疗或预防以上提到的疾病和疾病的药物中的应用。本发明还包括用于治疗或预防所述病症和疾病的方法，包括在需要上述治疗时，对哺乳动物(包括人类)给予有效量的上述定义的化合物。
本文所述的方法包括那些鉴定对象是否需要特定治疗的方法。鉴定对象需要这样的治疗可以是对象或健康护理专业的判断，并且可以是主观的(例如评价)或客观的(例如用测试或诊断方法可测量的)。
在其它方面，所述方法包括那些进一步包括监测对象对治疗给药的反应。这种监测可以包括对对象的组织、体液、样品、细胞、蛋白质、化学标记物、遗传材料等定期取样，作为治疗方案的标记物或指示物。在其它方法中，通过评估适于这种治疗的相关标记物或指示物来预先筛分或鉴定对象是否需要这样的治疗。
在一个实施方式中，本发明提供监测治疗过程的方法。所述方法包括确定诊断标记物(Marker)(例如，用本发明化合物调节的本文所述的任一靶标或细胞类型)的水平或对正患有本文所述疾病或其病症的对象或其易感对象诊断测量(例如筛选、检测)的步骤，其中给予所述对象治疗量的所述化合物足以治疗所述疾病或其症状。在所述方法中确定的标记物水平与健康正常对照或其它痛苦病人的已知标记物水平相比来确定所述对象的疾病状态。在优选的实施方式中，在确定所述标记物第一水平之后的时间点确定所述对象标记物的第二水平，并将两种水平相比较来监控疾病过程或治疗效果。在一些优选的实施方式中，在根据本发明开始治疗之前确定所述对象标记物治疗前的水平；再将标记物治疗前的水平与所述对象治疗开始之后的标记物水平相比来确定所述治疗的效果。
在一些方法的实施方式中，至少一次确定对象的标志物水平或标记物活性。标记物水平的比较，例如与从同一病人、另一病人或正常对象预先测量得到或后续测量得到的另一标记物水平相比，可以用来确定根据本发明的治疗是否具有理想的效果，从而可以调整剂量到合适的水平。可以采用本领域中或本发明所述已知的任一合适的取样/表达检测方法来确定标记物水平。优选从对象中第一次取得组织或体液样品。合适样品的例子包括血、尿、组织、口腔或面颊细胞、和带有发根的头发样品。其他合适的样品可以是本领域技术人员已知的。确定样品的蛋白质水平和/或mRNA水平可以采用本领域已知的任一合适的技术，包括、但不限于，酶免疫检测、ELISA、放射标记/检测技术、印迹/化学荧光法、实时PCR等。
组合物
本发明目前优选的实施方式是包含式(I)的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
对于临床应用而言，本发明的化合物可配制成不同给药模式的药物制剂。本发明化合物可与生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起施用。本发明的药物组合物可以采用任何合适的给药途径，优选口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、舌下、皮肤、鞘内、粘膜或肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)给药。
其它的制剂可以方便地制成单位剂型，例如片剂和缓释胶囊，存在于脂质体，可以通过药学领域已知的任一方法制备。通常采用将活性物质或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备药物制剂。赋形剂的例子是水、明胶、阿拉伯胶(gum arabicum)、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。所述制剂也可以包括其它药理学活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、湿润剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。通常，活性化合物的量是制备量的0.1-95重量％，优选制备量的0.2-20重量％用于肠胃外用途，更优选制备量的1-50重量％用于口服给药。
所述制剂可进一步通过已知方法例如制粒、压缩、微囊化、喷涂等方法制备。所述制剂可以用片剂、胶囊、粒剂、粉剂、糖浆、悬浮剂、栓剂或针剂等常规的剂型方法制备。可以通过在水中或其它合适的介质中溶解或悬浮所述活性物质来制备液体制剂。可以用常规方法涂覆片剂和粒剂。本发明化合物可以制成缓释制剂从而较长时间地维持药学上有效的血浆浓度。
特定化合物的剂型用量和使用频率取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的药效、这种化合物的代谢稳定性和作用长度、患者年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、联合用药、治疗病症的严重程度以及接受治疗的患者。每天的剂量可以是例如每千克体重约0.001mg至约100mg单独给药或例如每千克体重约0.01mg至约25mg重复给药。通常此剂量通过口服给药，也可以选择肠胃外给药。
本发明化合物的制备
上述通式(I)化合物可以通过常规方法或类似方法制备。以下方案具体描述了根据本发明实施例的中间体及化合物的制备。这里对方案中结构变量的定义与本文中对所述通式相应的位置的变量定义相对应。
方案1。制备式(I)化合物(其中X是N(即式(Ia)的化合物))总的合成路径
其中V，W，X，Y，Z，R1，R2和R3如式(I)的定义；
通式通式(I)的化合物(其中X是N(称为通式(Ia)的化合物)可以通过许多替代路径容易地制备。例如，通式(IIa)的3-溴-4-硝基吡啶N-氧化物可以与R1NH2胺发生SnAr置换，形成通式(IIIa)的化合物，该化合物又还原环化形成通式(Ia)的化合物。或者，通式(IVa)3-氟-4-硝基吡啶可与R1NH2胺发生SnAr置换形成通式(Va)的化合物，该化合物又还原环化形成通式(Ia)的化合物。或者，通式(IIIa)的化合物可以还原形成通式(VIa)的吡啶-3,4-二胺。然后，通式(VIa)的化合物与通式(VIIa)的羧酸发生酰胺形成得到通式(VIIIa)的酰胺，该化合物又环化形成通式(Ia)的化合物。
任选地，基团W-V-R3可以采用标准化学方法按顺序构建，包括酰胺、脲和磺酰胺形成。如果需要，可以采用标准保护基团方案来促进合成。
任选地，在一个或多个合成步骤中式(Ia)的化合物也可转化为式(Ia)的另一个化合物。
方案2。制备式(I)的化合物(其中X是CR2(即通式(Ib)的化合物)的总体合成路径
其中V，W，X，Y，Z，R1，R2和R3如式(I)的定义；
通式(I)的化合物(其中X是CR2(称为通式(Ib)的化合物))可以通过标准方法容易地制备。例如，通式(IIb)的6-氮杂吲哚可以与R1-I碘化物发生N-芳基化得到通式(IIIb)的化合物，该化合物又通过硼酸盐形成和后续的铃木(Suzuki)偶联转化为通式(Ib)的化合物。
任选地，基团W-V-R3可以采用标准化学方法按顺序构建，包括酰胺、脲和磺酰胺形成。如果需要，可以采用标准保护基团方案来促进合成。
任选地，在一个或多个合成步骤中式(Ia)的化合物也可转化为式(Ia)的另一个化合物。
使用了以下缩写：
Ac 乙酰基
aq 含水的
Boc 叔丁氧基羰基
calcd 计算的
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
ES+ 电喷射离子化
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex 实施例
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子
HPLC 高效液相色谱
Int 中间体
LCMS 液相色谱质谱联用
LDA 二异丙基酰胺锂
M 摩尔浓度
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
[MH]+ 质子化的分子离子
Min 分钟
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
QTOF 四极飞行时间质谱仪
RP 反相
RT 室温
Rt 保留时间
sat 饱和的
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
XPhos 2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
实施例和中间体化合物
实验方法
除非另有说明，反应在室温下进行。采用配备有铝帽和隔板的工艺试管，用Biotage微波反应器进行微波反应。采用配备有Isolute Flash II二氧化硅柱的动态控制个人系统(Flash Master Personal system)或采用配备有GraceResolv二氧化硅柱的CombiFlash陪伴系统进行制备色谱。在配备有Phenomenex Synergi Hydro RP 150x10mm或YMC ODS-A 100/150x20mm柱的具有UV检测器的Gilson系统中进行反相HPLC。收集最纯的馏分，浓缩并在真空下干燥。化合物通常在40℃的真空炉中干燥直至分析纯度。采用连接至配备有Phenomenex Synergi,RP-Hydro柱(150x4.6mm,4um,1.5mL/min,30℃，梯度5-100％MeCN(+0.085％TFA)，在水中，(+0.1％TFA)7分钟内，200-300nm)的安捷伦1100HPLC系统的安捷伦1100HPLC系统/Waters ZQ质谱仪进行化合物分析。采用Waters QTOF电喷射离子源测量精确质谱并用亮氨酸脑啡肽锁定物(lockmass)校正。在阳性和阴性电喷射模式中获取图谱。获取的质量范围是m/z 100-1000。测试化合物溶解于DMSO中，得到10mM储备溶液。通常，5mL的DMSO储备液用495mL乙腈稀释，然后再用乙腈和水(1:1)稀释至终浓度0.2mM。报告的质量范围对应于母体分子加上一个氢[MH]或剪去一个氢[M-H]。制备的化合物采用IUPAC命名法命名。
中间体1
3-[(4-氯苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1-鎓-1-氧化物
3-溴-4-硝基吡啶N-氧化物(1.00g，4.57mmol)和4-氯苯胺(1.75g，13.7mmol)溶解于EtOH并在60℃加热18小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤收集沉淀，用冷的EtOH许多，得到橙色固体状的标题化合物(317mg，26.1％)。LCMS(ES+):266.1[MH]+。HPLC:Rt 5.44min,99.5％纯度。
中间体2-3
中间体2-3的制备类似于中间体1，通过将3-溴-4-硝基吡啶N-氧化物与合适的苯胺偶联；参见下表1。
表1：苯胺的SnAr形成
中间体4
3-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1-鎓-1-氧化物
3-氟-4-硝基吡啶N-氧化物(1.00g，6.33mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(2.42mL，25.3mmol)溶解于EtOH(12mL)并在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集纯度，用冷的EtOH(10mL)洗涤，产生黄色固体状的标题化合物(1.60g，96.2％)。LCMS(ES+):264.1[MH]+。HPLC:Rt 5.56分钟，95.9％纯度。
中间体5-12
中间体5-12的制备类似于中间体4，通过将3-氟-4-硝基吡啶N-氧化物与合适的苯胺偶联；参见下表2。
表2：苯胺的SnAr形成
中间体13
N-(4-氯-3-氟苯基)-4-硝基吡啶-3-胺
NaH(422mg，60％在矿物油中的分散体，10.6mmol)悬浮在THF(20mL)中，加入4-氯-3-氟苯胺(1.54g，10.6mmol)和3-氟-4-硝基吡啶(500mg，3.52mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭，真空浓缩。残留物在水(50mL)和DCM(50mL)之间分配，有机部分进行干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生橙色固体标题化合物(207mg，22.0％)。LCMS(ES+):268.0[MH]+。
中间体14-18
中间体14-18的制备类似于中间体13，通过将3-氟-4-硝基吡啶与合适的苯胺偶联；参见下表3。
表3：苯胺的SnAr形成
中间体19
3-N-(4-氯苯基)吡啶-3,4-二胺
中间体1(317mg，1.19mmol)溶解于AcOH(10mL)，加入铁粉(333mg，5.97mmol)。反应混合物回流加热1小时，用水(50mL)稀释，用Na2CO3碱化，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生红色树胶状的标题化合物(254mg，96.9％)。LCMS(ES+):220.2[MH]+。HPLC:Rt 4.31分钟，99.5％纯度。
中间体20
3-N-(4-氟苯基)吡啶-3,4-二胺
中间体20的制备类似于中间体19，采用中间体2代替中间体1，得到棕色固体状的标题化合物(6.33g，91.3％)。LCMS(ES+):204.1[MH]+。
中间体21
3-N-(4-甲基苯基)吡啶-3,4-二胺
将中间体6(6.00g，24.5mmol)和甲酸铵(12.3g，196mmol)悬浮在EtOH(200mL)中，加入拉尼镍(Raney Nickel)(50％在水中的浆液；11.0mL)，将反应混合物在85℃加热2小时，过滤通过硅藻土，真空浓缩。残留物在水(150mL)和DCM/MeOH(150mL/20mL)之间分配，水性部分用DCM(100mL)萃取。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生蓝色固体状的标题化合物(3.20g，65.6％)。LCMS(ES+):200.1[MH]+。
中间体22
3-N-(4-氯-2-氟苯基)吡啶-3,4-二胺
中间体22的制备类似于中间体21，采用中间体16代替中间体6，得到橙色固体状的标题化合物(509mg，31.7％)。LCMS(ES+):238.1[MH]+。
中间体23
3-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶-3,4-二胺
中间体7(1.40g，5.69mmol)和一水合肼(1.11mL，22.8mmol)悬浮在THF(20mL)和EtOH(20mL)中，0℃缓慢加入拉尼镍(～50％在水中的浆液；2mL)，反应混合物升温至室温并搅拌2小时。混合物过滤通过硅藻土，用MeOH(80mL)洗涤，合并的滤液真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生灰白色固体状的标题化合物(836mg，73.4％)。LCMS(ES+):201.1[MH]+。
中间体24
3-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-3,4-二胺
中间体24的制备类似于中间体23，采用中间体18代替中间体7，得到淡紫色固体状的标题化合物(741mg，70.1％)。LCMS(ES+):201.1[MH]+。HPLC:Rt 2.39分钟，98.5％纯度。
中间体25
3-N-(2,4-二氟苯基)吡啶-3,4-二胺
中间体25的制备类似于中间体23，采用中间体12代替中间体7，产生粉色固体状的标题化合物(1.32g，73.6％)。LCMS(ES+):222.0[MH]+。HPLC:Rt 4.08分钟，99.2％纯度。
中间体26
6-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-羧酸甲酯
5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(758mg，4.18mmol)溶解于DMF(25mL)和吗啉(603uL，5.23mmol)中，加入Et3N(2.45mL，16.7mmol)和HBTU(1.67g，4.39mmol)。反应混合物搅拌16小时，真空浓缩。残留物溶解在EtOAc(100mL)中，用饱和Na2CO3水溶液(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生黄色油状的标题化合物(914mg，87.3％)。LCMS(ES+):251.2[MH]+。
中间体27
6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-羧酸甲酯
中间体27的制备类似于中间体26，采用环丙胺代替吗啉，得到白色固体状的标题化合物(774mg，42.4％)。LCMS(ES+):221.2[MH]+。
中间体28
5-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯
5-氯-2-吡嗪羧酸甲酯(507mg，2.94mmol)，Et3N(1.08mL，7.64mmol)和4-氨基四氢吡喃(395uL，3.82mmol)溶解在二噁烷(5mL)中，微波反应器中于100℃加热20分钟。加入水(50mL)和盐水(25mL)，反应混合物萃取到EtOAc(2x100mL)中，干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生黄色油状标题化合物(236mg，33.9％)。LCMS(ES+):238.2[MH]+。
中间体29-35
中间体29-35的制备类似于中间体28，通过将合适的芳族酯与合适的胺偶联；参见下表4。
表4：合适的芳族酯与合适的胺偶联
中间体36
6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
6-甲酰基烟酸甲酯(507mg，3.07mmol)和吗啉(267uL，3.07mmol)溶解在DCM(20mL)中，加入NaBH(OAc)3(976mg，4.60mmol)。反应混合物搅拌2小时。反应混合物用DCM(40mL)稀释，然后用饱和Na2CO3水溶液(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到黄色油状的标题化合物(660mg，91.0％)。LCMS(ES+):237.2[MH]+。
中间体37
6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-羧酸甲酯
6-氨基吡啶-3-羧酸乙酯(738mg，4.44mmol)溶解于吡啶(20mL)，冷却至0℃，加入甲磺酰氯(1.72mL，22.2mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，真空浓缩，在DCM(50mL)和1M柠檬酸水溶液(50mL)之间分配。有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生棕色固体状的标题化合物(1.34g，粗产物)。LCMS(ES+):245.1[MH]+。
中间体38
2-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]嘧啶-5-羧酸
2-氯嘧啶-5-羧酸(500mg，3.15mmol)，Et3N(1.15mL，8.20mmol)和4-氨基四氢吡喃(335mg，3.31mmol)溶解于二噁烷(10mL)，微波反应器中于150℃加热30分钟。反应混合物真空浓缩，产生驼色固体状的标题化合物(701mg，粗产物)。LCMS(ES+):224.1[MH]+。
中间体39-50
中间体39-50的制备类似于中间体38，通过将合适的羧酸与合适的胺偶联；参见下表5。
表5：合适的羧酸与合适的胺的偶联。
中间体51
6-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-羧酸
中间体26(914mg，3.65mmol)溶解于THF/水(24mL，1:1)，加入氢氧化锂一水合物(184mg，4.38mmol)，反应混合物搅拌20分钟。加入1M的HCl水溶液(5mL)，反应混合物用EtOAc(2x100mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到白色固体状的标题化合物(633mg,73.4％)。LCMS(ES+):237.1[MH]+。
中间体52-62
中间体52-62的制备类似于中间体51，通过LiOH介导的酯水解；参见下表6。
表6：酯水解
中间体63
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-羧酸
6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(1.00g，5.79mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(1.22g，5.79mmol)，Pd(PPh3)4(536mg，0.464mmol)和Cs2CO3(3.40g，10.4mmol)悬浮在二噁烷(8mL)和水(8mL)中，微波反应器中于125℃加热30分钟。加入1M的HCl水溶液(10mL)，过滤除去沉淀，滤液真空浓缩。残留物通过二氧化硅垫，用30％MeOH的DCM溶液洗脱，真空浓缩，产生白色固体状的标题化合物(946mg，79.2％)。LCMS(ES+):207.1[MH]+。HPLC:Rt 3.30分钟，49.9％纯度。
中间体64
2-(二甲基氨基)嘧啶-5-醛
2-氯嘧啶-5-醛(412mg，2.89mmol)和Et3N(482uL，3.47mmol)溶解于二噁烷(20mL)，加入Me2NH的THF(1.59mL，2.0M，3.18mmol)溶液。反应混合物搅拌1小时，过滤，用二噁烷(5mL)洗涤，真空浓缩，产生黄色固体状的标题化合物(427mg，97.7％)。LCMS(ES+):152.2[MH]+。HPLC:Rt 4.14分钟，97.9％纯度。
中间体65
6-(2-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-醛
2-氯-5-吡啶甲醛(500mg，3.53mmol)和2-甲基吗啉(750mg，7.42mmol)溶解于DMF(2mL)，反应混合物在微波反应器中于100℃加热20分钟，真空浓缩。残留物悬浮在二噁烷(5mL)中，过滤并真空浓缩，产生橙色树胶状的标题化合物(730mg，100％)。LCMS(ES+):207.1[MH]+。
中间体66
N-{3-[(4-氯苯基)氨基]吡啶-4-基}吡啶-3-甲酰胺
中间体19(234mg，1.07mmol)，吡啶-4-羧酸(393mg，3.20mmol)和DIPEA(741uL，4.26mmol)溶解于DMF(10mL)，加入EDC(613mg，3.20mmol)。反应混合物搅拌18小时，进一步加入吡啶-3-羧酸(393mg，3.20mmol)和EDC(613mg，3.20mmol)。反应混合物搅拌5小时，用1MNa2CO3水溶液(50mL)稀释，萃取到DCM(3x50mL)中。干燥合并的有机部分(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生红色树胶状的标题化合物(297mg，85.8％)。LCMS(ES+):325.1[MH]+。HPLC:Rt 4.08分钟，99.0％纯度。
中间体67-123
中间体67-123的制备类似于中间体66，通过将中间体19-25与合适的羧酸偶联；参见下表7。
表7：酰胺偶联
中间体124
N-{3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}-2,4-二甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺
中间体96(粗产物)溶解于NMP(2mL)和吗啉(1.70mL，19.7mmol)中，加入Et3N(708uL，5.08mmol)。反应混合物在微波反应器中于190℃加热30分钟，在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机部分用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，柱色谱纯化，产生黄色固体状的标题化合物(783mg，47.1％)；LCMS(ES+):422.0[MH]+，HPLC:Rt:3.99分钟，83.2％纯度。
中间体125
N-{3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}-6-(氧杂环己烷-4-基)哒嗪-3-甲酰胺
中间体80(220mg，0.562mmol)溶解于MeOH(10mL)，加入Pd/C(催化)，反应混合物在氢气下搅拌2小时。反应混合物过滤通过硅藻土，真空浓缩，得到粗产物标题化合物，无需纯化即可使用。LCMS(ES+):394.2[MH]+。
中间体126
1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪三盐酸盐
中间体126的制备类似于实施例50，采用中间体2代替中间体1，得到白色固体状的标题化合物(684mg，100％)。LCMS(ES+):375.1[MH]+。
中间体127
2-氯-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶
中间体2(1.00g，4.01mmol)和2-氯-5-吡啶甲醛(682mg，4.82mmol)溶解于EtOH(8mL)，加入Na2S2O4(2.79g，16.1mmol)。反应混合物在微波反应器中于160℃加热1小时，用水(25mL)和NaHCO3(25mL)稀释，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生黄色油状标题化合物(375mg，28.8％)。LCMS(ES+):325.1[MH]+。
中间体128
2-氯-5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶
中间体128的制备类似于中间体127，采用中间体1代替中间体2，得到黄色固体的标题化合物(81.0mg，8.41％)。LCMS(ES+):341.1[MH]+。HPLC:Rt:5.10分钟，97.0％纯度。
中间体129
1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷
中间体127(375mg，1.15mmol)和高哌嗪(578mg，5.77mmol)溶解于DMA(6mL)，反应混合物在微波反应器中于180℃加热30分钟，真空浓缩。残留物在DCM(50mL)和饱和Na2CO3水溶液(50mL)之间分配，有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生红色油状标题化合物(410mg，91.5％)。LCMS(ES+):389.2[MH]+。
中间体130-133
中间体130-133的制备类似于实施例1，通过中间体94，99，104和108的环化；参见下表8。
表8：中间体94，99，104和108的环化
中间体134
1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
氮气下6-氮杂吲哚(5.00g，42.3mmol)溶解于DMF(150mL)，加入1-氯-4-碘-苯(12.1g，50.8mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(911uL，8.46mmol)、K3PO4(18.9g，88.9mmol)和CuI(806mg，4.23mmol)。反应混合物于150℃加热18小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤出液。残留物悬浮在1M Na2CO3水溶液(250mL)中，萃取到DCM(2x250mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生红色固体状的标题化合物(8.58g，88.6％)。LCMS(ES+):229.1[MH]+。HPLC:Rt 4.48分钟，98.6％纯度。
中间体135-138
中间体135-138的制备类似于中间体134，通过6-氮杂吲哚与合适的芳基或杂芳基碘化物或溴化物的芳基化；参见下表9。
表9：6-氮杂吲哚的芳基化
中间体139
1-[(4-碘苯基)羰基]-4-甲基哌嗪
4-碘苯甲酸(500mg，2.02mmol)和DMF(50uL)溶解于DCM(24mL)，逐滴加入草酰氯(182uL，2.12mmol)，反应混合物搅拌30分钟。加入DIPEA(421uL，2.42mmol)和N-甲基哌嗪(222mg，2.22mmol)的DCM(1mL)溶液，反应混合物搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液(2x75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生黄色固体状的标题化合物(660mg，99.2％)。LCMS(ES+):331.0[MH]+。HPLC:Rt 4.05分钟，99.6％纯度。
中间体140
4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
5-溴-2-氯嘧啶(750mg，3.88mmol)、DIPEA(878uL，5.04mmol)和哌嗪-2-酮(427mg，4.26mmol)溶解于MeCN(20mL)。反应混合物于95℃加热1小时，然后冷却至室温过夜。过滤收集所得固体，用水洗涤(2x20mL)，产生白色固体状的标题化合物(546mg，54.8％)。LCMS(ES+):257.1和259.1[MH]+。HPLC:Rt 4.68分钟，98.6％纯度。
中间体141–142
中间体141-142的制备类似于中间体140，通过将5-溴-2-氯嘧啶与合适的胺偶联；参见下表10。
表10：与5-溴-2-氯嘧啶的SNAr
中间体143
4-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)吗啉
5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(1.00g，5.26mmol)和吗啉(1.38mL，15.8mmol)溶解于MeCN(3.0mL)，反应混合物在微波加热器中于140-160℃加热1.5小时。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，产生白色固体的标题化合物(1.20g，88.7％)。LCMS(ES+):257.0[MH]+。HPLC:Rt 4.40分钟，95.1％纯度。
中间体144
1-环丙基-4-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮
4-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮(1.00g，4.52mmol)、乙酸铜(II)(879mg，4.84mmol)、4,4-二吡啶基(756mg，4.84mmol)、环丙基硼酸(875mg，10.2mmol)和Na2CO3(1.09g，10.3mmol)在DCE(40mL)中于70℃搅拌18小时。用饱和NH4Cl(20mL)和水(50mL)淬灭反应，用DCM(2x50mL)萃取，MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，产生黄色油状标题化合物(585mg，49.5％)。LCMS(ES+):262.0[MH]+。
中间体145
4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]吗啉
5-溴-吡啶-2-醛(1.00g，5.38mmol)和吗啉(464uL，5.38mmol)溶解于DCM(20mL)，加入NaBH(OAc)3(1.71g，8.06mmol)。反应混合物室温搅拌4天，然后于50℃加热7小时。加入吗啉(464uL，5.38mmol)和NaBH(OAc)3(1.71g，8.06mmol)，反应液于50℃加热16小时。加入水(50mL)和饱和Na2CO3水溶液(50mL)，水性部分用DCM(2x100mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱纯化，产生黄色油状标题化合物(1.31g，94.8％)。LCMS(ES+):257.0[MH]+。
中间体146
4-碘-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
4-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮(500mg，2.26mmol)、MeI(296uL，4.75mmol)和K2CO3(688mg，4.98mmol)悬浮在MeCN(20mL)中，搅拌18小时。将反应混合物过滤，真空除去溶剂。残留物通过柱色谱纯化，产生白色固体的标题化合物(411mg，77.3％)。LCMS(ES+):236.0[MH]+。HPLC:Rt 4.48分钟，99.6％纯度。
中间体147
1-乙基-4-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮
中间体147的制备类似于中间体146，采用乙基碘代替甲基碘，产生黄色树胶状的标题化合物(347mg，61.6％)。LCMS(ES+):250.0[MH]+。HPLC:Rt5.04分钟，96.0％纯度。
中间体148
6-溴-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
中间体148的制备类似于中间体146，采用2-溴-6-羟基吡啶代替4-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮，产生灰白色固体状的标题化合物(468mg，86.6％)。LCMS(ES+):188.1和190.1[MH]+。HPLC:Rt 4.17分钟，98.4％纯度。
实施例1
3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶
中间体66(297mg，0.914mmol)溶解于AcOH(5mL)，采用微波反应器于100℃加热15分钟，用水(50mL)稀释，用Na2CO3碱化，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生白色固体状的标题化合物(139mg，49.5％)。HRMS(ESI+)[MH]+C17H11ClN4计算值307.0750实测值307.0748。HPLC:Rt 4.22分钟，99.8％纯度。
实施例2-43
实施例2-43的制备类似于实施例1，通过将中间体67-79，81-86，88-93，95，100-103，105-106，114-121，124和125环化；参见下表11。
表11：中间体67-79，81-86，88-93，95，100-103，105-106，114-121，124和125的环化
*反应条件下下的Boc脱保护
实施例44
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-咪唑
中间体1(200mg，0.753mmol)和咪唑-4-甲醛(86.8mg，0.903mmol)溶解于EtOH(5mL)，加入Na2S2O4(524mg，3.01mmol)。反应混合物在微波反应器中于160℃加热1小时，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和水(25mL)稀释，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生黄色固体状的标题化合物(51.2mg，23.0％)。HRMS(ESI+)[MH]+C15H10ClN5计算值296.0703实测值296.0709.HPLC:Rt3.24分钟，100％纯度。
实施例45-72
实施例45-72的制备类似于实施例44，通过中间体1-11与合适的醛的还原缩合；参见下表12。
表12：中间体1-11的还原缩合
*加入额外的Boc脱保护步骤
实施例73
4-{4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉
中间体20(250mg，1.24mmol)、2-(吗啉-4-基)吡啶-4-醛(238mg，1.24mmol)和Na2S2O4(646mg，3.71mmol)悬浮在EtOH(2mL)中，反应混合物在微波反应器中于150℃加热45分钟。反应混合物倒入1M Na2CO3水溶液(25mL)中，用DCM(2x25mL)萃取。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用MeOH(2mL)研磨，产生灰白色固体状的标题化合物(101mg，21.7％)。HRMS(ESI+)[MH]+C21H18FN5O计算值376.1573实测值376.1573.HPLC:Rt3.89分钟，97.8％纯度。
实施例74
4-{5-[3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉
中间体13(200mg，0.747mmol)、2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-醛(188mg，0.971mmol)和Na2S2O4(520mg，2.99mmol)悬浮在EtOH(5mL)中，反应混合物采用微波反应器于160℃加热1小时。反应混合物用1M Na2CO3水溶液(40mL)稀释，萃取到DCM(2x50mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱和反相HPLC纯化，产生灰白色固体状的标题化合物(36.6mg，11.9％)。HRMS(ESI+)[MH]+C20H16ClFN6O计算值411.1136实测值411.1133.HPLC:Rt 5.09分钟，99.7％纯度。
实施例75-84
实施例75-84的制备类似于实施例74，通过中间体14-18与合适的醛的还原缩合；参见下表13。
表13：中间体14-18的还原缩合
实施例85
N-(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酰胺
实施例8(100mg，0.247mmol)、Et3N(41.2uL，0.296mmol)和乙酰氯(19.3uL，0.272mmol)溶解于DCM(10mL)，反应混合物搅拌2小时，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，在DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。有机部分用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，产生浅黄色固体状的标题化合物(61.6mg，55.8％)。HRMS(ESI+)[MH]+C24H23ClN6O计算值447.1700实测值447.1701。HPLC:Rt 3.98分钟，99.7％纯度。
实施例86
1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
实施例86的制备类似于实施例85，采用中间体126代替实施例8，得到白色固体状的标题化合物(227mg，38.7％)。HRMS(ESI+)[MH]+C23H21FN6O计算值417.1839实测值417.1851。HPLC:Rt 4.26分钟，100％纯度。
实施例87
1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-酮；双(三氟乙酸)
实施例87的制备类似于实施例85，采用中间体129代替实施例8，得到粉色树胶状的标题化合物(143mg，41.2％)。HRMS(ESI+)[MH]+C24H23FN6O计算值431.1996实测值431.1997。HPLC:Rt 4.41分钟，99.7％纯度。
实施例88
N-(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲磺酰胺
实施例8(100mg，0.247mmol)、Et3N(41.2uL，0.296mmol)和甲磺酰氯(26.8uL，0.346mmol)溶解于DCM(10mL)，反应混合物搅拌2小时，用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用MeOH(3mL)研磨，过滤收集，产生黄色固体状的标题化合物(30.6mg，25.7％)。HRMS(ESI+)[MH]+C23H23ClN6O2S计算值483.1370实测值483.1375。HPLC:Rt 4.18分钟，99.4％纯度。
实施例89
1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪
实施例89的制备类似于实施例88，采用中间体126代替实施例8，得到黄色固体状的标题化合物(44.5mg，10.3％)。HRMS(ESI+)[MH]+C22H21FN6O2S计算值453.1509实测值453.1522。HPLC:Rt 4.59分钟，98.2％纯度。
实施例90
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐
实施例50三盐酸盐(94.5mg，0.189mmol)溶解于DCM(5mL)，加入DIPEA(145uL，0.831mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(30.7uL，0.227mmol)。反应混合物搅拌16小时，用1M Na2CO3水溶液(25mL)稀释，萃取到DCM(3x25mL)中。合并的有机部分进行干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物溶解于1.25M HCl的EtOH(5mL)溶液，搅拌1小时，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生黄色固体状的标题化合物(21.4mg，22.3％)。HRMS(ESI+)[MH]+C22H20ClN7O计算值434.1496实测值434.1497。HPLC:Rt4.19分钟，98.5％纯度。
实施例91-94
实施例91-94的制备类似于实施例90，通过将实施例8，18和中间体126，129与三甲基甲硅烷基异氰酸酯反应；参见下表14。
表14：实施例8，18和中间体126，129与三甲基甲硅烷基异氰酸酯的反应
实施例95
4-(5-{3-苯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)吗啉
实施例51(115mg，0.293mmol)悬浮在EtOH(5mL)中，加入甲酸铵(148mg，2.34mmol)和10％Pd/C(50.0mg)。反应混合物回流加热5小时，过滤通过硅藻土，真空浓缩。残留物溶解在DCM(50mL)中，用1M Na2CO3水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生白色固体的标题化合物(40.2mg，38.3％)。HRMS(ESI+)[MH]+C20H18N6O计算值359.1620实测值359.1613。HPLC:Rt 4.65分钟，99.8％纯度。
实施例96
4-{5-[3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉
实施例51(250mg，0.636mmol)、环丙基硼酸(54.7mg，0.636mmol)、Pd(OAc)2(14.3mg，63.6umol)、XPhos(30.3mg，63.6umol)和Cs2CO3(518mg，1.59mmol)溶解于二噁烷(1.5mL)和水(1.5mL)中，在密封试管中于100℃加热16小时。反应混合物在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配，有机部分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合物(17.1mg，6.74％)。HRMS(ESI+)[MH]+C23H22N6O计算值399.1933实测值399.1938。HPLC:Rt 5.16分钟，99.4％纯度。
实施例97
4-{4-甲基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉
中间体87(300mg，1.51mmol)溶解于NMP(2mL)和吗啉(783uL，9.08mmol)中，反应混合物在微波反应器中于180℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。有机部分用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生无色树胶状标题化合物(16.4mg，2.81％)。HRMS(ESI+)[MH]+C23H23N5O计算值386.1981实测值386.1982。HPLC:Rt 4.17分钟，99.3％纯度。
实施例98-107
实施例98-107的制备类似于实施例97，通过中间体97-98，106，109-110，112，122和123与合适的胺进行SnAr和环化；参见下表15。
表15：中间体97-98，106，109-110，112，122和123的SnAr和环化
实施例108
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-基}吗啉
中间体130(94.0mg，0.277mmol)溶解于DMA(1mL)，加入吗啉(192uL，2.22mmol)。反应混合物在微波反应器中于200℃加热30分钟，在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配。有机部分用水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合物(47.0mg，43.5％)。HRMS(ESI+)[MH]+C22H20FN5O计算值390.1730实测值390.1737。HPLC:Rt 3.96分钟，99.7％纯度。
实施例109-111
实施例109-111的制备类似于实施例108，通过将中间体128，131和133与合适的胺反应；参见下表16。
表16：中间体128，131和133与合适的胺的SNAr
实施例112
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(氧戊环-3-基氧基)吡啶
NaH(14.8mg，60％在矿物油中，0.370mmol)悬浮在THF(1mL)中，加入3-羟基四氢呋喃(29.7uL，0.370mmol)，反应混合物搅拌5分钟。加入中间体127(80.0mg，0.246mmol)，反应混合物搅拌16小时，用水(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释。有机部分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合物(19.2mg，20.7％)。HRMS(ESI+)[MH]+C21H17FN4O2计算值377.1414实测值377.1419。HPLC:Rt:4.78分钟，98.9％纯度。
实施例113
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶
实施例113的制备类似于实施例112，采4-羟基四氢吡喃代替3-羟基四氢吡喃，得到白色固体状的标题化合物(20.0mg，20.8％)。HRMS(ESI+)[MH]+C22H19FN4O2计算值391.1570实测值391.1566。HPLC:Rt 5.04分钟，99.7％纯度。
实施例114
4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
中间体132(26.0mg，84.9umol)和Cs2CO3(55.3mg，0.170mmol)溶解于二噁烷(0.5mL)，加入MeI(10.6uL，0.170mmol)，反应混合物搅拌16小时，过滤，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合物(1.41mg，5.19％)。HRMS(ESI+)[MH]+C18H13FN4O计算值321.1151实测值321.1156。HPLC:Rt 3.45分钟，98.9％纯度。
实施例115
1-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
中间体132(120mg，0.392mmol)、环丙基硼酸(101mg，1.18mmol)、Cu(OAc)2(110mg，0.607mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(72.2mg，0.392mmol)和Cs2CO3(268mg，0.823mmol)悬浮在二噁烷(2.5mL)中，反应混合物于70℃搅拌6小时。反应混合物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配，有机部分用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生灰白色固体状的标题化合物(22.4mg，16.5％)。HRMS(ESI+)[MH]+C20H15FN4O计算值347.1308实测值347.1309。HPLC:Rt 3.88分钟，100％纯度。
实施例116
4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-环丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮
实施例116的制备类似于实施例115，采用实施例34代替中间体132，得到灰白色固体状的标题化合物(31.0mg，34.7％)。HRMS(ESI+)[MH]+C20H14ClFN4O计算值381.0918实测值381.0922。HPLC:Rt 4.13分钟，100％纯度。
实施例117
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺
中间体107(粗产物)溶解于NMP(2mL)，加入Et3N(633uL，4.54mmol)，反应混合物在微波反应器中于180℃加热30分钟。反应混合物在DCM(15mL)和水(15mL)之间分配，有机部分用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用MeOH研磨，产生灰白色固体状的标题化合物(60.3mg，10.6％)。HRMS(ESI+)[MH]+C21H22N6O计算值375.1933实测值375.1942。HPLC:Rt:4.99分钟，99.3％纯度。
实施例118-119
实施例118-119的制备类似于实施例117，通过中间体111和113的环化；参见下表17。
表17：中间体111和113的环化
实施例120
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]吡啶
中间体134(100mg，0.437mmol)和硼酸三异丙酯(212uL，0.918mmol)溶解于THF(5mL)，将反应混合物冷却至0℃。加入LDA(435uL，2.0M在THF/庚烷中，0.875mmol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。用水(2mL)淬灭反应，用二噁烷(3mL)稀释。加入4-碘吡啶(108mg，0.525mmol)、Pd(PPh3)4(40.4mg，35.0umol)和Na2CO3(139mg，1.31mmol)的水(4mL)溶液。反应混合物在微波反应器中于160℃加热20分钟。反应混合物在水(40mL)和EtOAc(40mL)之间分配，有机部分进行干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生浅黄色固体状的标题化合物(21.8mg，16.3％)。HRMS(ESI+)[MH]+C18H12ClN3计算值306.0798实测值306.0809。HPLC:Rt 3.52分钟，99.9％纯度。
实施例121-154
实施例121-154的制备类似于实施例120，通过中间体134-138与合适的芳基或杂芳基碘化物或溴化物的硼酸酯形成和铃木反应；参见下表18。
表18：中间体134-138的硼酸酯形成和铃木反应
实施例155
1-环丙基-4-{1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮
实施例138(50.0mg，0.138mmol)溶解于MeOH(15mL)，通过H-立方体(H-cube)(70x4mm 10％Pd/C CatCart，1.0mL/分钟，30℃，20巴)。真空除去溶剂，残留物通过反相HPLC纯化，产生无色树胶状的标题化合物(0.610mg，1.35％)。LCMS(ES+):328.0[MH]+。HPLC:Rt 4.50分钟，96.7％纯度。
生物试验
SSAO酶抑制剂的生物学检测
所有的初步检测都是在室温下用纯化的重组表达人类SSAO进行。酶基本上采用如等(蛋白表达和纯化(Protein Expression and Purification)2006,46,321–331)中所述方法制备。此外，继发性和选择性分析采用自各种组织制备的SSAO或纯化的大鼠重组SSAO。酶活性的测量采用苄胺作为底物，利用14C-标记的底物测量苯甲醛产生，或者通过利用辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中过氧化氢的产生来测量酶活性。简言之，测试化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中至浓度10mM。通过在DMSO中进行1:10系列稀释以产生一7个点的曲线，或者在DMSO中制备1:3系列稀释以产生一11个点的曲线，进行剂量-响应测量。最高浓度的调节取决于化合物的功效并且反应缓冲液中按顺序稀释产生的最终DMSO浓度≤2％。
过氧化氢检测：
在辣根过氧化物酶(HRP)偶合反应中，10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪与过氧化氢氧化反应产生的试卤灵(resorufin),是一种高荧光化合物(Zhout和Panchuk-Voloshina.Analytical Biochemistry 1997,253,169-174；红色过氧化氢/过氧化物酶检测试剂盒(Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit),InvitrogenA22188)。在平底微量滴定板中预孵育在50mM磷酸钠pH 7.4中的酶和化合物约15分钟，然后通过加入HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物启动反应。苄胺浓度固定在对应于米氏常数(Michaelis)的浓度，采用标准方法确定。然后在1–2小时的时间内在各个时间点测量荧光强度，在544nm激发并在读取590nm的发射。对于人SSAO试验，试验中试剂的最终浓度如下：SSAO酶1ug/ml，苄胺100uM，Amplex试剂20uM，HRP 0.1U/mL以及各种浓度的测试化合物。通过与不使用抑制剂的对照(仅仅是稀释的DMSO)相比较，其信号减弱的％来测定抑制作用。从所有数据点中减去不含SSAO酶的背景信号。将数据输入四参数逻辑拟合模型(fourparameter logistic model)，并用GraphPad Prism 4或XLfit 4程序计算IC50。
醛检测：
SSAO活性分析采用14C-标记的苄胺并且通过测量反射性苯甲醛进行分子。在白色96-孔光学平板(optiplate)(Packard)中，在持续搅拌的条件下，将20uL稀释的测试化合物在室温下与20uL SSAO酶预孵育约15分钟。所有稀释物用PBS制备。通过加入含[7-14C]苄胺盐酸盐的20uL苄胺底物溶液(CFA589，GE医疗集团(GE Healthcare))启动反应。平板如上所述孵育1小时，然后通过酸化终止反应(10uL 1M HCl水溶液)。然后在各个孔中加入90uLMicro Scint-E溶液(帕金埃尔默公司(Perkin-Elmer))，平板继续混合15分钟。立即发生相分析，在Topcount闪烁计数器(帕金埃尔默公司)中读取活性。在最终反应孔中，人重组SSAO浓度为10ug/ml。为了优化灵敏度，降低相对于HRP偶联试验的底物浓度以获取更高比例的放射性产物。在人SSAO试验中，苄胺浓度为40uM(0.2uCi/mL)。数据分析如上所述。
所有示例性的本发明化合物对SSAO的IC50值为1nM至1200nM(参见下表19)。
表19：SSAO抑制活性(A:<50nM，B:50-200nM，C:200-1200nM)
HERG试验
采用IonWorks膜片箝电生理学，测定本发明化合物对hERG(人ether-a-go-go相关基因)K+通道的抑制作用。从最大测试浓度(11uM)开始，采用3倍系列稀释对两种情况产生8个点的浓度-响应曲线。由稳定表达全长hERG通道的中国仓鼠肺细胞系制备电生理记录。采用IonWorks Quattro设备，在室温下于穿孔的膜片箝构型(100ug/mL两性霉素(amphoterocin))中测量单细胞离子电流。内溶液包含140mM KCl，1mM MgCl2，1mM EGTA和20mM HEPES，缓冲至pH 7.3。外溶液包含138mM NaCl，2.7mM KCl，0.9mM CaCl2，0.5mMMgCl2，8mM Na2HPO4和1.5mM KH2PO4，缓冲至pH 7.3。细胞夹在保持电位70mV持续30，然后步进至+40mV持续1秒。然后是超极化步骤1s至30mV以引发hERG尾电流。该顺序以0.25Hz的频率重复5次。在第5次脉冲测量尾步骤的电流，参比至保持电流。化合物孵育6-7分钟，然后采用相同的脉冲束对hERG信号进行第二次测量。每个pIC50曲线拟合需要最少17个细胞。采用对照化合物(奎尼丁)(参见下表20)。
表20：hERG IC50(A:>10uM，B:1-10uM，C:0.1uM-1uM)

Claims (8)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是苯环或吡啶环，各环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C1-4-烷基、羟基、C3-7环烷基、卤素-C1-4-烷基；
W选自苯环、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基或咪唑基，这些环中的任一项任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、氧代、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-NR7AR7B；
V选自：直接的键，–CH2-,-O-,-C(O)-,-N(R6)CH2-,-CH2-N(R6)-,-N(R6)-,-CONR6-,-NR6SO2-，其中R6是H或C1-4-烷基；
R3选自：氢、-C1-4-烷基、-C1-4-烷基-C1-4-烷氧基、选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基的3-7元杂环基环或选自环丙基、环戊基和环己基的3-7元环烷基环，或选自咪唑基和吡唑基的5或6元杂芳环，这些环中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-SO2R5、和-NR6S(O)2R5；
R4A、R4B、R5、R6、R7A和R7B各自独立地选自H和C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R3选自下组：
其中，R8选自：氢、CH3、-CONH2、-NHCONH2、-S(O)2CH3和-COCH3。
3.式(Xa)的化合物
其中，E是–C＝或–N＝，
R9和R10各自独立地是一个或多个选自以下的取代基：氢、氟、氯、氧代、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基；
R11是一个或多个选自以下的取代基：氢、氟、氯、溴、环丙基、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基。
4.一种化合物，选自：
3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶(实施例1)；
4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶(实施例2)；
4-({5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}甲基)吗啉(实施例3)；
4-{6-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]哒嗪-3-基}吗啉(实施例4)；
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡嗪-2-基}吗啉(实施例5)；
4-({5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}羰基)吗啉(实施例6)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(氧杂环己烷-4-基)吡嗪-2-胺(实施例7)；
1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-胺(实施例8)；
N-(环丙基甲基)-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例9)；
N-环丙基-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例10)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2-胺(实施例11)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}哌嗪-2-酮(实施例12)；
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}哌嗪-2-酮(实施例13)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺(实施例14)；
3-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-6-(氧杂环己烷-4-基)哒嗪(实施例15)；
N-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}甲磺酰胺(实施例16)；
1-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}哌嗪(实施例17)；
1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,3-噁唑-2-基}哌嗪(实施例18)；
1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,3-噻唑-2-基}哌嗪(实施例19)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2-胺(实施例20)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉(实施例21)；
4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉(实施例22)；
(2R,6S)-4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-2,6-二甲基吗啉(实施例23)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-2,2-二甲基吗啉(实施例24)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-1,4-氧氮杂环庚烷(实施例25)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基嘧啶-2-基}吗啉(实施例26)；
4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基嘧啶-2-基}吗啉(实施例27)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}吗啉(实施例28)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4,6-二甲基吡啶-2-基}吗啉(实施例29)；
2-环丙基-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶(实施例30)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例31)；
4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例32)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例33)；
4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例34)；
5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例35)；
(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例36)；
N-(3-甲氧基丙基)-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例37)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-[2-(丙-2-基氧基)乙基]嘧啶-2-胺(实施例38)；
5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-[2-(丙-2-基氧基)乙基]嘧啶-2-胺(实施例39)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-1-甲基哌嗪-2-酮(实施例40)；
4-{5-[3-(2,4-二氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例41)；
N-(2-乙氧基乙基)-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例42)；
N-(2-乙氧基乙基)-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例43)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-咪唑(实施例44)；
1-({3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)-4-甲基哌嗪(实施例45)；
1-({4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)-4-甲基哌嗪(实施例46)；
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例47)；
1-({4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1H-咪唑(实施例48)；
4-({4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)吗啉(实施例49)；
1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪(实施例50)；
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例51)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例52)；
4-{5-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例53)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例54)；
4-{5-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例55)；
4-{5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例56)；
4-{5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例57)；
4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例58)；
4-{5-[3-(4-溴苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例59)；
4-{5-[3-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例60)；
4-{5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例61)；
4-{5-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例62)；
4-{5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例63)；
4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例64)；
4-{2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-3-基}酚(实施例65)；
4-(5-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)吗啉(实施例66)；
4-{5-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例67)；
4-{5-[3-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例68)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(实施例69)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-甲基吗啉(实施例70)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺(实施例71)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(实施例72)；
4-{4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例73)；
4-{5-[3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例74)；
4-{5-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例75)；
4-{5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例76)；
4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例77)；
4-{5-[3-(2,4-二氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例78)；
4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例79)；
4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例80)；
4-{5-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例81)；
4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例82)；
5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(实施例83)；
5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(实施例84)；
N-(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酰胺(实施例85)；
1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
(实施例86)；
1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂-1-基)乙烷-1-酮；双(三氟乙酸)
(实施例87)；
N-(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲磺酰胺
(实施例88)；
1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪
(实施例89)；
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺(实施例90)；
(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)脲(实施例91)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺(实施例92)；
4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,3-噁唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺(实施例93)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(实施例94)；
4-(5-{3-苯基-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)吗啉(实施例95)；
4-{5-[3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例96)；
4-{4-甲基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例97)；
4-{3-氟-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例98)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)-1,4-二氢吡啶-4-酮(实施例99)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-胺(实施例100)；
N-(环丙基甲基)-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-胺(实施例101)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(实施例102)；
(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例103)；
(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例104)；
5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(实施例105)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-甲基哌嗪-2-酮(实施例106)；
4-{4-甲基-5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(实施例107)；
4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-基}吗啉(实施例108)；
4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺(实施例109)；
5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(实施例110)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N,4-三甲基吡啶-2-胺(实施例111)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(氧戊环-3-基氧基)吡啶(实施例112)；
5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧基)吡啶(实施例113)；
4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例114)；
1-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例115)；
4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-1-环丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(实施例116)；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例117)；
(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉(实施例118)；
5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-2-胺(实施例119)；
或其药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，包含如权利要求1-4中任一项所述的化合物以及一种或多种合适的赋形剂。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫障碍、或者抑制肿瘤生长的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述炎症或炎性疾病或免疫或自身免疫障碍是关节炎，包括类风湿关节炎、青少年类风湿关节炎、骨关节炎和牛皮癣关节炎；关节膜炎；血管炎；干燥综合征；与肠道的炎症有关的病症，包括克洛恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠道疾病和过敏性肠道综合征；动脉粥样硬化；多发性硬化；阿尔茨海默病；血管性痴呆；帕金森病；大脑淀粉样血管病；伴有皮下梗死和脑白质病的大脑常染色体显性动脉病；肺部炎性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和急性呼吸道窘迫综合征；纤维性疾病，包括自发性肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化和全身硬化，全身硬化也称为硬皮病))；皮肤炎性疾病，包括接触性皮炎、特应性皮炎和牛皮癣；眼睛炎性疾病，包括年龄相关黄斑变性、葡萄膜炎和糖尿病视网膜病；全身炎性反应综合征；败血症；肝部炎性和/或自身免疫病症，包括自身免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫胆管炎；I型或II型糖尿病；和/或其并发症；慢性心力衰竭；充血性心力衰竭；缺血性疾病，包括中风和缺血-再灌注损伤；或心肌梗死和/或其并发症；或癫痫症。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗以下疾病的药物中的应用：类风湿性关节炎、骨关节炎、肝纤维化、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、干燥综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、炎性肠病、或血管性痴呆。
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