CN100404535C - 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 - Google Patents
用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100404535C CN100404535C CNB038238780A CN03823878A CN100404535C CN 100404535 C CN100404535 C CN 100404535C CN B038238780 A CNB038238780 A CN B038238780A CN 03823878 A CN03823878 A CN 03823878A CN 100404535 C CN100404535 C CN 100404535C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrazine
- nmr
- aryl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 title abstract description 7
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 title abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 230
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 abstract description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 108
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 106
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 7
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- YNVRNJRVLZDDPH-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methyl acetate Chemical compound C1=NC(COC(=O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNVRNJRVLZDDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical class C1=NC(CO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N (2s)-2-[[[(2s)-6-amino-2-(methanesulfonamido)hexanoyl]amino]methyl]-3-[1-[[(1s)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](CNC(=O)[C@H](CCCCN)NS(=O)(=O)C)C(O)=O)CCCC1 LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical group C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- UHBXGHADNVDXMM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC[Li] Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC[Li] UHBXGHADNVDXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical class COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZFLAEHBSVFWEHW-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl formate Chemical compound O=COCC#N ZFLAEHBSVFWEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N diacetyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)=O ORYOIBJWFDNIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950005203 fasidotril Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical class COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical class CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229950001780 sampatrilat Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfone group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)(=O)N1CCSCC1 WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfoxide group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)N1CCSCC1 ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
式I的化合物提供了是P450酶，醛固酮合酶抑制剂的药理学活性剂，因此，其可用于治疗醛固酮介导的病症。因此，式I的化合物可用于预防或治疗低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰、特别是慢性肾衰、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压后的重构以及内皮机能障碍或用于延迟这些疾病的进程。优选的是为没有由于细胞色素P450酶的广泛抑制而产生的不希望的副作用的选择性醛固酮合酶抑制剂的式I的化合物。
Description
本发明提供了式I的化合物
其中
X是氧或H2；
Y是-CRR’-，其中
R和R’独立地是氢、任选地被取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基；R1a是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳烷基，条件是当R2是甲基，m是0或整数1，n是0，X是H2，并且R1b、R3、R4和R5是氢时，R1a不是9H-咔唑-2-基；
R1b是氢、任选地被取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；或者
R1a和R1b联合起来是亚烷基，该亚烷基和与之相连的碳原子一起形成一个3-至6-元环；
R2是R6-(CHR7)p-，其中
R6是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基或芳烷基；
p是0或从1至4的整数；
R3和R4独立地是氢、卤素、任选地被取代的烷基、芳基或杂芳基；或R4-C可以被氮代替；
R5是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
m和n独立地是0或整数1，条件是m和n之和不是2；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
本发明的化合物是P450酶醛固酮合酶的抑制剂，并且，因此，其可用于治疗醛固酮介导的病症。因此，式I的化合物可用于预防或治疗低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰，特别是慢性肾衰、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后(post myocardial infarction)、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重构和内皮机能障碍，或延迟这些疾病的进程。优选的是为没有由于细胞色素P450酶的广泛抑制而产生的不希望的副作用的选择性醛固酮合酶抑制剂的式I的化合物。
下面所列的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。无论是单独的还是作为更大基团的一部分，这些定义在整篇说明书中均适用于这些术语，除非在特定的情况中另有限定。
术语“任选地被取代的烷基”指的是具有1-20个碳原子，优选1-7个碳原子的未被取代或被取代的直链或支链烃基。未被取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等等。被取代的烷基非限制性地包括，被一个或多个下面的基团所取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等等。
术语“低级烷基”指的是如上所述的具有1-7，优选1-4个碳原子的任选地被取代的烷基。
术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”指的是具有至少两个碳原子并且还在连接点上包含碳碳双键的上述烷基之一。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”指的是具有至少两个碳原子并且还在连接点上包含碳碳三键的上述烷基之一。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指的是通过单键连接的2-5个碳原子的直链桥，例如，-(CH2)x-，其中x是2至5，其可以夹杂一个或多个选自O、S、S(O)、S(O)2或NR”的杂原子，其中R”可以是氢、烷基、环烷基、芳基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，或者该亚烷基可以被一个或多个选自烷基、环烷基、氧代、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等等的取代基所取代。
术语“环烷基”指的是任选地被取代的3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基，其各自可以被一个或多个取代基，如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等等取代。
单环烃基的实例非限制性地包括，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等等。
双环烃基的实例包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等等。
三环烃基的实例包括金刚烷基等等。
术语“烷氧基”指的是烷基-O-。
术语“烷酰基”指的是烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指的是烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”指的是烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指的是烷基-S-。
术语“烷基氨基硫羰基”指的是烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”指的是(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”指的是(烷基)3SiO-。
术语“烷基亚磺酰基”指的是烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指的是烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”指的是烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰氧基”指的是烷基-O-C(O)O-。
术语“羧基羰基”指的是HO-C(O)C(O)-。
术语“氨基甲酰基”指的是H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等等。
术语“氨磺酰基”指的是H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等等。
术语“磺酰氨基”指的是烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等等。
术语“磺酰基”指的是烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等等。
术语“任选地被取代的氨基”指的是可以任选地被取代基取代的伯或仲氨基，所说的取代基如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、氨基甲酰基等等。
术语“芳基”指的是在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，其各自可以任选地被1-4个取代基所取代，如可被任选地被取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、任选地被取代的氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等等所取代。
术语“单环芳基”指的是任选地被取代的如芳基下所述的苯基。
术语“芳烷基”指的是直接通过烷基连接的芳基，如苄基。
术语“芳烷酰基”指的是芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”指的是芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指的是直接通过烷氧基相连的芳基。
术语“芳基磺酰基”指的是芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指的是芳基-S-。
术语“芳酰基”指的是芳基-C(O)-。
术语“芳酰氧基”指的是芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰基氨基”指的是芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”指的是芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指的是任选地被取代的完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环状基团，例如，其是4-至7-元单环、7-至12-元双环或10-至15-元三环系统，其在至少一个包含碳原子的环上具有至少一个杂原子。该包含杂原子的杂环基的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所说的氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。该杂环基团可以在杂原子上或碳原子上被连接。
单环杂环基的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等等。
双环杂环基的实例包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等等。
三环杂环基的实例包括咔唑基、二苯并氮杂
基、二噻吩并氮杂
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等等。
术语“杂环基”包括被取代的杂环基。被取代的杂环基指的是被1、2或3个选自下述的取代基所取代的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，＝O；
(e)任选地被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，如未被取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷酰氧基；
(q)芳酰氧基；
(r)芳硫基；
(s)芳氧基；
(t)烷硫基；
(u)甲酰基；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳烷基；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥连接的杂环基。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环，例如，单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等等，其任选地被，例如，低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。
术语“杂芳基磺酰基”指的是杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指的是杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”指的是杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”指的是通过烷基连接的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”指的是杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”指的是杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”指的是烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等等。
术语“酰基氨基”指的是烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等等。
本发明任何一种化合物的可药用的盐指的是与酸形成的盐，即酸加成盐，如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如，盐酸、马来酸和甲磺酸的盐。
同样，如果酸性基团是该结构的一部分，则可以与碱形成盐，即阳离子盐，如碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁、以及铵盐，如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)甲基铵盐，和与氨基酸形成的盐。
本发明提供了双环化合物，更具体地讲，提供了式I的双环咪唑和三唑衍生物、包含其的药物组合物、制备该化合物的方法以及通过施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物来治疗醛固酮介导的病症的方法。
优选的是其中Y是-CRR’-并且其中R和R’是氢的式I化合物；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
进一步优选的是其中m和n是0的式I的化合物；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
更优选的是式IA的化合物
其中
X是氧或H2；
R1a是低级烷基、芳基或杂芳基，条件是当R6是甲基，p是0，X是H2且R1b、R3、R4和R5是氢时，R1a不是9H-咔唑-2-基；
R1b是氢、低级烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是环烷基、芳基或杂芳基；
R7是氢或低级烷基；
p是0或1或2的整数；
R3、R4和R5是氢；
或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
优选的是其中R1a是单环芳基；R1b是氢、低级烷基或芳烷基的式IA的化合物；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
更优选的是式IB的式IA的化合物
其中
X是氧或H2；
R1b是氢、低级烷基或芳烷基；
R6是环烷基、芳基或杂芳基；
R7是氢或低级烷基；
p是0或1或2的整数；
R8、R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、任选地被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的氨基、烷氧基、烷硫基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基、芳基、芳氧基、芳硫基或杂环基；
或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
优选如下的式IB化合物，其中
X是氧或H2；
R1b是氢、低级烷基或芳烷基；
R6是环烷基、芳基或杂芳基；
R7是氢或低级烷基；
p是整数1；
R8是氢；
R9是氢、卤素、氰基或三氟甲基；
R10是卤素、氰基或三氟甲基；
或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
更优选的是其中X是氧的式IB的化合物；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
更优选的是其中R6是C3-6环烷基、单环芳基或单环杂芳基的式IB的化合物；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
还更优选的是其中R10在3-位上的式IB的化合物；或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
本发明的特定实施方案有：
4-(7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(7-烯丙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(6-氧代-7-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(7-异丙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-{7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-苄腈；
4-[7-(3-吗啉-4-基-丙基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
7-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
4-[7-(4-甲基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[7-(4-氯-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[6-氧代-7-(4-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[6-氧代-7-(3-甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[6-氧代-7-(4-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[6-氧代-7-(3-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[6-氧代-7-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-(7-环丙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(7-环己基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(7-环戊基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-[7-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[7-(3-甲氧基丙基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-(6-氧代-7-吡啶-4-基甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
7-苄基-5-苯基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-甲基-5-苯基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-环丙基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-苄基-5-(4-溴-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氯-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-三氟甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-环己基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-环丙基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-苄基-5-(3-溴-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氯-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-三氟甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(3-三氟甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(3-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氯-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(3-氯-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲基-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氟-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-呋喃-2-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-噻吩-3-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-呋喃-3-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-吡啶-3-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-吡啶-2-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-吡啶-4-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-环己基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
4-[5-(3-溴-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯；
5-(3-溴-苯基)-7-哌啶-4-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(R)-5-(3-溴-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(S)-5-(3-溴-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(R)-5-(3-溴-苯基)-7-((S)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(S)-5-(3-溴-苯基)-7-((S)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(R)-5-(4-溴-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(S)-5-(4-溴-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(R)-5-(4-溴-苯基)-7-((S)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
(S)-5-(4-溴-苯基)-7-((S)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
4-[(R)-6-氧代-7-((S)-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-[(S)-6-氧代-7-((S)-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
7-苄基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-(4-甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
3-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
3-[7-(4-甲基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
3-[7-(4-氟-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
3-[7-(4-氯-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
3-[7-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
3-[7-(4-氟-苯乙基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
3-(7-苯乙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
3-(7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
5-(4′-氯-联苯-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-环丙基甲基-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-苄基-5-(4′-氟-联苯-3-基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-联苯-4-基-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
7-苄基-5-联苯-3-基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
4-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苯甲酸甲酯；
4-(7-苄基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
5-(4-溴-苯基)-7-环丙基甲基-5-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(3-溴-苯基)-7-环丙基甲基-5-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-5-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
4-[7-(4-氟-苄基)-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈；
4-{(R)-7-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-苄腈；
4-{(S)-7-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-苄腈；
5-苄基-5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮；
4-(5，7-二苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
4-(5-苄基-7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈；
5-(4-溴苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]-吡嗪；
4-(8-苄基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂
-5-基)-苄腈；
和
4-(8-环丙基甲基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂
-5-基)-苄腈；
或其可药用的盐；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物。
根据取代基的性质，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。本发明也包括所产生的非对映异构体、对映异构体和几何异构体、以及其混合物。
式I的化合物可以由式II的醇开始来进行制备
其中Y和n具有上文所定义的含义，R’3、R’4和R’5表示上文所定义的R3、R4和R5，或R’3、R’4和R’5是可以被分别转化成R3、R4和R5的基团。式II的醇可以如本文实施例所述的那样来进行制备，或者可以用其变型、或者可以用现有技术中众所周知的方法来进行制备。
因此，可以首先用式III的化合物在存在碱的条件下、在有机溶剂中、在环境温度、优选室温下对式II的化合物进行处理
Pg1-Lg1 (III)
其中Lg1表示离去基团，如碘、溴或氯，优选氯，并且Pg1是适宜的N-保护基，如三苯甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基或(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，优选三苯甲基，所说的碱为例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉(NMM)，所说的有机溶剂为例如四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，得到式IV的化合物
其中Pg1、Y、n、R’3、R’4和R’5具有式II所定义的含义。
可以用本文实施例所描述的方法、或其变型、或用现有技术中众所周知的方法将其中Pg1、Y、n、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式IV的化合物转化成式V的化合物
其中Pg2是适宜的O-保护基团，如三烷基甲硅烷基或酰基，优选叔-丁基二甲基甲硅烷基或乙酰基，并且Pg1、Y、n、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义。例如，可以在室温下在有机溶剂中、在存在碱的条件下用式VI的化合物对式IV的化合物进行处理
Pg2-Lg2 (VI)
其中Lg2表示离去基团，如碘、溴、氯或三氟甲磺酸酯，并且Pg2是O-保护基团如三烷基甲硅烷基，例如，叔-丁基二甲基甲硅烷基，所说的有机溶剂为例如THF、DMF或二氯甲烷(DCM)，所说的碱为例如TEA、DIEA、NMM、咪唑或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，得到式V的化合物，其中Pg1、Pg2、Y、n、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义。
或者，可以通过用酸酐或酰氯，例如，乙酸酐或乙酰氯在存在碱如吡啶的条件下进行处理将式IV的化合物转化成式V的化合物，其中Pg2是O-保护基团，如酰基，例如，乙酰基。
可以首先在环境温度，优选在室温下用式VII的烷化剂在有机溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)或乙腈中对其中Pg1、Pg2、Y、n、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式V的化合物进行处理
其中m是0，Lg3表示离去基团，如溴、氯、甲磺酸酯或对-甲苯磺酸酯，优选溴，R11是低级烷基，如甲基或乙基，Y具有本文所定义的上述含义，R’1b是氢，R’1a表示本文所定义的R1a，或R’1a是一种可以转化成R1a的基团。随后，除去保护基团Pg1和Pg2，得到式VIII的化合物
其中m是0，R’1b是氢，并且R11、Y、n、R’1a、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义。可以用本文实施例中所述的条件、或其变型、或用现有技术中众所周知的方法除去所说的保护基团。特别是当Pg1是三苯甲基并且Pg2是叔-丁基二甲基甲硅烷基时，可以通过用酸，如三氟乙酸、对-甲苯磺酸或无机酸，优选盐酸在存在质子有机溶剂，如低级醇，优选甲醇或乙醇的条件下进行处理同时除去两种保护基团。随后，可以通过用含水碱，如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾在有机溶剂如THF或低级醇，优选THF中进行处理来除去保护基团(Pg2)，如酰基，特别是乙酰基。式VII的烷化剂可以用本文实施例中所描述的方法、或其变型、或用现有技术中众所周知的条件来进行制备。
或者，其中m是0或整数1，R11、Y、n、R’1a、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义，R’1b表示氢、任选地被取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基的式VIII的化合物可以通过首先在环境温度，优选接近溶剂沸点的温度下用式IX的烷化剂在有机溶剂如EtOAc或乙腈中对式V的化合物进行处理
其中Lg4表示离去基团，如溴、氯、甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，优选溴，并且R’1a和R’1b表示本文所定义的R1a和R1b，或者R’1a和R’1b是能分别转化成R1a和R1b的基团来获得。随后，用上述的用于制备式VIII化合物的条件除去所说的保护基团Pg1和Pg2，得到式X的化合物
其中Y、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义。
然后，可以用本文所述的用于制备式V化合物的条件用适宜的O-保护基团，如三烷基甲硅烷基，优选叔-丁基二甲基甲硅烷基对其中Y、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式X的化合物中的游离羟基进行保护，得到式XI的化合物
其中Pg3表示上面所定义的O-保护基团，并且Y、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义。
然后，可以通过如下描述将其中Pg3、Y、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式XI化合物转化成式XII的化合物
其中R11、Pg3、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义：首先在存在碱，如二异丙基氨基化锂(LDA)或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、钠或钾，优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LHMDS)的条件下，在有机溶剂如THF中、在-45℃至-100℃的温度范围内将式XI的化合物去质子化。然后，可以将所得的阴离子与式XIII的酰化剂或烷化剂进行反应，得到式XII的化合物
Lg5-(Y)m-C(O)-OR11 (XIII)
其中m是0(酰化剂)或整数1(烷化剂)，当m是0时，Lg5是离去基团，如氯或氰化物，或当m是整数1时，Lg5是离去基团，如溴或氯，并且R11具有上文所定义的含义。
然后，可以用上文所述的条件或其变型通过除去保护基团Pg3而由式XII的化合物获得其中R11、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式VIII的化合物。
可以用氧化剂，优选Dess-Martin试剂在有机溶剂如DCM或1，2-二氯乙烷(DCE)中将其中R11、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式VIII的化合物氧化成式XIV的化合物
其中R11、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义。
最后，可以在从室温至溶剂沸点的温度下将其中R11、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式XIV的化合物环化得到式I’的化合物
其中X表示氧，并且R2、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义，该环化是在还原胺化的条件下进行的，例如，可以将式XIV的化合物用式XV的胺或其酸加成盐在存在还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠的条件下在有机溶剂如THF、DCM或DCE中进行处理
R2-NH2 (XV)，
其中R2具有上文所定义的含义，得到其中X、R2、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式I’化合物。该环化可以在存在酸催化剂，如乙酸或三氟乙酸的条件下进行。
通过用其中R’1b是任选地被取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基且Lg6表示离去基团，如溴、氯、甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，优选溴的式XVI的烷化剂在存在碱，如氢化钠、LDA或LHMDS的条件下，在有机溶剂，如THF或DMF中进行处理可以将其中X表示氧；R’1b是氢且R2、Y、m、n、R’1a、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式I’的化合物转化成其中R’1b是任选地被取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基的式I’的化合物。
R’1b-Lg6 (XVI)
同样，可以通过用其中R’1a和R’1b联合起来是亚烷基且Lg7表示离去基团如溴或氯，优选溴的式XVII的烷化剂在存在碱，如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的条件下在有机溶剂如二甲基亚砜或DMF中进行处理将其中X表示氧、R’1a和R’1b是氢，并且R2、Y、m、n、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式I’的化合物转化成其中R’1a和R’1b联合起来是亚烷基的式I’的化合物。
Lg7-R’1a-R’1b-Lg7 (XVII)
此外，可以通过用还原剂，优选硼烷在惰性溶剂如THF中进行处理将其中X表示氧，并且R2、Y、m、n、R’1a、R’1b、R’3、R’4和R’5具有上文所定义的含义的式I’的化合物还原成其中X表示H2的式I’的化合物。
上述方法可以在惰性气氛下进行，优选在氮气气氛下进行。
在可以以本文所述的方式转化成本发明化合物的起始化合物和中间体中，可以任选地用制备有机化学中常用的常规保护基团将存在的官能团，如氨基、巯基、羧基和羟基保护起来。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基是那些可以在温和的条件下在不会破坏分子结构或发生其它不希望发生的副反应的条件下被转化成游离氨基、巯基、羧基和羟基的基团。
引入保护基团的目的是要保护官能团在进行所需化学转化的条件下不会与反应组分发生不希望发生的反应。对于特定的反应而言，需不需要保护基团以及保护基团的选择对于本领域技术人员而言是公知的并且取决于被保护官能团的性质(羟基、氨基等等)、取代基所在的分子的结构和稳定性以及反应条件。
在例如McOmie，“有机化学中的保护基团”，Plenum Press，伦敦，NY(1973)；和Greene and Wuts，“有机合成中的保护基团”，John Wileyand Sons，Inc.NY(1999)中对符合这些情况的众所周知的保护基团以及其引入和除去进行了描述。
上述的反应是根据标准方法，分别在存在或不存在稀释剂(优选如对反应试剂而言为惰性并且是其溶剂的稀释剂)、催化剂、缩合剂或所说的其它物质和/或在惰性气氛的条件下，在低温、室温或升高的温度下进行的，优选地是在所用溶剂沸点或接近其沸点的温度下进行的，并且是在大气压或高于大气压的压力下进行的。在所附的说明性实施例中对优选的溶剂、催化剂和反应条件进行了说明。
本发明还包括本发明方法的任何变型，其中用在其任何步骤所得的中间体产物作为起始原料并进行剩余的步骤，或者其中所说的起始原料是在反应条件下就地形成的，或者其中反应组分是以其盐或光学纯的对映体的形式使用的。
还可以用本身公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此转换。
本发明还涉及任何新的起始原料、中间体以及其制备方法。
根据所选择的起始原料和方法，所说的新化合物可以是其可能的异构体之一或混合物的形式，例如，可以为基本纯的几何(顺或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。上述可能的异构体或其混合物也在本发明的范围内。
可以根据组分的物理化学差异将任何所得的异构体混合物分离成纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如可以通过色谱法和/或分级结晶法来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产品或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如可以通过分离用光学活性的酸或碱获得的其对映异构体盐并将其释放成光学活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是可以利用咪唑基和三唑基部分来将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如可以通过与光学活性的酸例如，酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O’-对-甲苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐的分级结晶来进行。还可以用手性色谱法，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来对外消旋产物进行拆分。
最后，本发明的化合物可以以游离形式、其盐的形式、或其前体药物衍生物的形式被获得。
可以将具有碱性基团，特别是咪唑基或三唑基部分的本发明的化合物转化成酸加成盐，尤其是可药用的盐。例如，其可以是与无机酸，如矿物酸，例如，硫酸、磷酸或氢卤酸，或与有机羧酸，如(C1-C4)-烷烃羧酸，其可以是例如未被取代或被卤素取代的酸，例如，乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如，草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，如氨基酸，例如，天门冬氨酸或谷氨酸，或与有机磺酸，如(C1-C4)-烷基磺酸，例如，甲磺酸、或未被取代或被取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸所形成的盐。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
可以用可药用的碱将包含酸性基团的本发明的化合物转化成盐。该类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，例如，三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。可以用常规的方法，有利地在存在醚或醇溶剂如低级链烷醇的条件下形成盐。可以用醚类物质如乙醚使这些盐从醇的溶液中沉淀出来。可以通过用酸进行处理将所得的盐转化成游离化合物。这些盐或其它盐也可用于所得化合物的纯化。
本发明任何化合物的前体药物衍生物是在给药后可以通过一些化学或生理过程在体内转化成母体化合物的所说化合物的衍生物，例如，前体药物在与生理学pH进行接触时或通过酶作用可以被转化成母体化合物。前体药物衍生物的实例有，例如，游离羧酸的酯和硫醇、醇或苯酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是可以在生理学条件下通过溶剂分解作用被转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如现有技术中常用的新戊酰氧基甲基酯等等。
由于游离化合物、前体药物衍生物和其盐形式的化合物之间的密切关系，当在本文中提到一种化合物时，只要在该情况下可能或适宜的话，也意指前体药物衍生物和相应的盐。
包括其盐在内的这些化合物也可以以其水合物或包括其结晶用其它溶剂的形式获得。
本发明的药物组合物是那些适于肠内给药如口服或直肠给药、经皮给药和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物以抑制醛固酮合酶、用于治疗与醛固酮合酶活性有关的病症的药物组合物。该类病症包括低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰，特别是慢性肾衰、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、和高血压后改型以及内皮机能障碍。所说的药物组合物包含治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，其可以仅包含所说的化合物或者可以还包含一种或多种可药用的载体。
因此，本发明另一方面涉及一种包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种可药用的载体的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种包含治疗有效量的本发明的化合物和治疗有效量的抗肥胖药、抗高血压药、影响心肌收缩力的药或降血脂药的药物组合物。
一种用作药物的如上所述的药物组合物。
上述的药物组合物或组合用于制备治疗与醛固酮合酶活性有关的病症的药物的应用。
一种用于治疗与醛固酮合酶活性有关的病症，优选低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞后、再狭窄、胶原形成增加、纤维化、高血压后的和内皮机能障碍、肾衰、肾病、X综合征和肥胖的上述药物组合物。
本发明的药理学活性化合物可用于制备包含与适于肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体相结合或混合的有效量所说化合物的药物组合物。优选的是包含所说的活性成分与下述成分的片剂和明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还有
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可包含
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射的组合物优选地是等渗的水性溶液或混悬液，并且栓剂有利地是由脂肪乳或混悬液制得的。所说的组合物可以被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含有治疗价值的其它物质。所说的组合物是分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备的，并包含约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜制剂包含治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括有助于通过主体皮肤的可药用的可吸收的溶剂。典型的经皮装置为包含背衬膜、包含化合物并任选地包含载体的储库、任选的用于以受控和预定的速率在长期内向主体的皮肤传递所说化合物的控速屏障、以及确保该装置可以附着在皮肤上的手段的绷带形式。
该药物制剂仅包含治疗有效量的上面所定义的本发明的化合物或者还联合包含其它治疗剂，例如为现有技术中所报道的治疗有效剂量的各治疗剂。所述治疗剂包括抗肥胖药，如奥利司他，抗高血压药、影响心肌收缩力的药以及降血脂药，例如，袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；-肾上腺素能受体阻滞剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，如地高辛、多巴酚丁胺和米利酮；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin。本发明的化合物可以与其它活性物质一起给药，或者可以在其它活性成分给药之前或之后给药，其可以通过相同或不同的给药途径独立给药或者可以在相同的药物制剂中一起给药。
对于约50-70kg的哺乳动物而言，单位剂量可包含约1至1000mg，有利地为约5-500mg活性成分。式I的化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体情况、给药形式和所涉及的化合物。
本发明的化合物是醛固酮合酶抑制剂，因此如本文所述的那样，其可以用于治疗与醛固酮合酶活性有关的病症，例如，低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰，特别是慢性肾衰、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重构和内皮机能障碍。
因此，在另外的实施方案中，本发明涉及；
-用作药物的本发明的化合物。
-本发明的化合物用于制备预防和/或治疗与醛固酮合酶活性有关的病症的药物组合物的应用。
-一种用于预防和/或治疗与醛固酮合酶活性有关的病症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
根据以上描述，本发明在另外一些方面还提供了：
-一种治疗组合，例如试剂盒、各部分的试剂盒，例如用于本文所定义的任何方法中的各部分的试剂盒，其包含游离形式或其可药用盐形式的与至少一种包含抗肥胖药、抗高血压药、影响心肌收缩力的药或降血脂药的药物组合物同时或相继使用的式I的化合物。该试剂盒可以包含用于说明其给药的说明书。
-一种各部分的试剂盒，其包含
(i)本发明的药物组合物，(ii)包含选自抗肥胖药、抗高血压药、影响心肌收缩力的药或降血脂药的化合物或其可药用的盐的药物组合物，为组分(i)至(ii)的两种独立单位的形式。
-一种上面所定义的方法，其包括将治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式I的化合物和第二种药物共同给药，例如可以同时或相继给药，所说的第二种药物是抗肥胖药、抗高血压药、影响心肌收缩力的药或降血脂药.例如上述药物。
优选将本发明的化合物给药于需要其的哺乳动物。
优选用本发明的化合物来治疗对醛固酮合酶的抑制有响应的疾病。
与醛固酮合酶活性有关的病症优选地选自低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰、特别是慢性肾衰、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重构和内皮机能障碍。
本发明的方法或应用，其包括将所说的化合物与治疗有效量的抗肥胖药、抗高血压药、影响心肌收缩力的药或降血脂药联合给药。
本发明的方法或应用，其包括使用本文所述的药物组合物形式的所说化合物。
在本说明书和权利要求中，术语“治疗”包括本领域技术人员公知的所有不同治疗形式或方式并且特别是包括预防、治愈、延迟进程和治标性处理。
有利地用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体器官、组织以及其制备物用体外和体内试验证明了上面所列举的性质。所说的化合物可以以溶液，例如优选水溶液的形式进行体外应用，并且可以以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外，有利地静脉内进行体内应用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量范围与给药途径有关，可以为约0.1至500mg/kg，优选为约1至100mg/kg。
可以用下面的方法或现有技术中进行了良好描述的方法来对本发明化合物的活性进行评估：
可以如下那样测定体外醛固酮合酶抑制活性：
体重为125-150g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠得自HarlanFarms。将所有的动物成对饲养在笼子中并将其维持在标准的光照和温度条件下。给动物喂食得自Harland Teklad，Madison WI(目录号TD90228)的贫钠饮食(0.01-0.02％)并使其随意饮用正常的水。给动物喂食两至四周这种饮食，然后收获肾上腺球状带细胞。通过吸入CO2将大鼠处死，立即取出肾上腺并将其放置在冰冷的与在匀化和酶制备物试验过程中所用的缓冲液相同的缓冲液中。除去肾上腺的被膜，得到球状带组织。将该组织在包含Tris试验缓冲液(8.5mmmgCl2，2.7mm CaCl2，3.13mm KCl，7.59mmNaCl，0.1％TEA和50mm Tris HCl，调至pH 7.4)的玻璃匀浆器中进行匀化。将匀浆稀释，从而使得每mL缓冲液中含有37.5mg球状带组织。将该匀浆在4℃下在900xg下离心10分钟。为了开始试验，向各包含2.5×10-4M NADPH，4×10-6M皮质酮的玻璃试管中加入200μL该肾上腺胞浆制备物的等分试样(450-550μg蛋白)。最终的皮质酮浓度为4×10-6M皮质酮(C-2505，Sigma Chemical Co，St.Louis，MO)和1×10-8M[1，2，6，7-3H]皮质酮(70Ci/mm；NET 399；NENTM Life Sciences Product，Inc.Boston，MA)以及所示的各种浓度的公认的醛固酮合酶抑制剂。该培养混合物的终体积为0.5mL。将该混合物在25℃下在Dubnoff振荡培养器中在1atm 95％O2/5％CO2下培养1小时。通过加入7mL EtOAc来终止该反应，并且在涡流后对该甾族化合物进行萃取。将水相再用3mL EtOAc进行萃取。将所合并的萃取物在氮气下干燥，在EtOAc中重新溶解，并且将其点在硅胶TLC板上(LK6F；目录号4866-820；Whatman，Inc.Clifton，NJ)。用甲苯∶丙酮∶水(120∶80∶0.8v/v)对该色谱层析展开60分钟。用Bioscan System 200图象扫描器(Bioscan，Ish.DC)对这些板的放射活性进行扫描。将醛固酮合酶的两种产物——18-OH-皮质酮和醛固酮剥离下来并用液体闪烁计数器(Beckman LS6000TA，Beckman Instr.Palo Alto，CA)对其进行计数。
根据下面的方程(见Pratt和Taylor编，“药物作用原理”，ChurchillLivingstone Inc，NY(1990))由logit-log图(假-Hill图)来测定IC50：
log P/(100-P)＝n log[I]+n log IC50
其中P是在存在给定浓度抑制剂(I)的条件下对特异性结合的竞争百分比。通过实验数据的线性回归来测定斜率(Hill系数)和x截距(IC50)。根据Hanes方程(见Cornish-Bowden编，“酶动力学原理”，Butterworth&Co.Boston，MA(1976))用计算机程序计算Km(app)：
s/v＝Km/V+s/V
其中Km＝米氏常数，V＝最大速率，s＝底物浓度，v＝速度。
可以如下那样来体外测定芳香酶抑制活性：
人胎盘微粒体部分按照文献中的描述(见Steele等人，Steroids，第50卷，第147-161页(1987))并作微小改动由新送来的人足月胎盘制备。除去该组织的膜和大的脉管并用0.15M KCl(4℃)反复对其进行洗涤。然后，在0.25M蔗糖中将其切碎并匀化。将该匀浆在20,000xg下离心30分钟。然后，将上清液在148,000xg下离心60分钟。将所得的微粒体沉积物重新悬浮于0.05M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中并将其在148,000xg下再离心60分钟。将所得的沉积物重新悬浮于磷酸盐缓冲液中，将其分成等分试样，并将其储存于-40℃下。
人胎盘芳香酶试验是在组成如下的培养混合物中进行的：12.5mm磷酸盐缓冲液(12.5mm KH2PO4，1mm EDTA，1.6mm二硫苏糖醇和1.0g/L白蛋白；pH 7.5)，NADPH(2.4×10-4M)，1β-3H雄甾烯二酮(1×10-7M)和适宜浓度的所需抑制剂。通过将适宜数量的50-500μg人胎盘微粒体制剂吸取到该培养混合物中来开始试验。将该混合物在37℃下培养20分钟并通过加入6倍体积的氯仿来终止试验。立即将这些样品涡漩和离心。小心取出水层以避免其被氯仿污染。将含水部分用等体积的5％炭的含水混悬液进行处理以除去未被氯仿萃取的任何底物。在离心后，用液体闪烁计数器对水相的等分试样计数。以基质对照(定为100％)百分比的形式计算各抑制剂浓度下的酶活性。因此，将相对酶抑制作用以百分比的形式表达：100％减去存在抑制剂时的酶活性％。
可以如下所述的那样对用于降低体内心脏损害的醛固酮合酶抑制活性进行评估：
该方案与文献中所描述的方案(见Rocha等人，Endocrinology，第141卷，第3871-3878页(2000))基本相同，仅有微小的改变。将大鼠单独饲养在笼子中并在实验期间使其随意饮用0.9％NaCl作为饮用液体。三天后，将大鼠分到三个给药方案中的一个中。组1(对照)接受14天L-NAME，在L-NAME处理第11天，给各动物皮下(s.c.)植入仅包含生理盐水的微型渗透泵。第2组(/L-NAME/Ang II)接受14天L-NAME，并且在L-NAME处理第11天，给各动物皮下植入包含Ang II的微型渗透泵。第3组(L-NAME/Ang II/试验化合物)与第2组进行相似的处理，只是每天一次口服施用试验化合物(4mg/kg/天)。将试验化合物溶解于蒸馏水中并通过管饲法进行给药；而第1组和第2组接受基质。在L-NAME处理14天时结束实验。所说的L-NAME(Sigma Chemical Co.St.Louis，MO)是在0.9％NaCl饮用水中以60mg/100mL的浓度进行给药的，其产生了约60mg/kg的日摄取量。Ang II是通过Alzet微型渗透泵(Model 2001；Alza Corp，PaloAlto，CA)来进行给药的。将该微型泵皮下植入到颈背。Ang II(人，99％肽纯度)购自Sigma Chemical Co.St.Louis，MO并且是以225μg/kg/天的剂量在盐水中被给药的。用于填充所说泵的Ang II浓度的计算基础为：(a)制造商所提供的平均泵速率；(b)在植入所说泵的前一天动物的体重；和(c)所计划的剂量。在第14天时将大鼠处死。取出其心脏并以“面包切片”的方式贯穿心室/心房将其切片，由以下大体的心脏区域产生三种样品：上部、中部和下部。将该样品用10％缓冲的福尔马林固定。切割出石蜡片并将其用苏木精/曙红染色。让一个对试验组的情况一无所知的研究人员观察这些载玻片。对于每只大鼠，对得自三个大体心脏取样区域的各一片载玻片进行分析。分别对心脏部位(左心室和右心室以及隔膜)进行评估。对整个切片存在心肌损害(不考虑严重程度)的情况进行组织性评估，其迹象为存在肌细胞坏死、炎性细胞、出血和广泛的组织瓦解。组织学数据的评估是通过将第2组和3组(即，使用或不使用试验化合物的条件下使用ANG II)进行比较来进行的。
例如，实施例1、3和32的化合物分别以约12nM、4nM和9nM的IC50值抑制了醛固酮合酶的活性。
用下面的实施例来对本发明进行说明，并不是要用其对本发明进行限制。如果没有特别提及，则所有的蒸发都是在减压下进行的，优选在约10至100mmHg(＝20-133mbar)的压力下进行。终产物、中间体和起始原料的结构是用标准的分析方法，例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱学特性，例如，MS、IR、NMR来确定的。所用的缩写是现有技术常用的那些缩写。[α]D测定的浓度是以mg/mL表达的。
实施例1
4-(7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
A.1-三苯甲基-4-羟基甲基-1H-咪唑
向搅拌着的4(5)-羟基甲基咪唑(15.7g，117mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入TEA(40.0mL，287mmol)，然后加入三苯甲基氯(34.3g，123mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌8小时，然后将其倒入水中。将所收集的固体相继用水和乙醚进行洗涤并将其减压干燥。然后，将该固体用1，4-二噁烷重结晶，得到1-三苯甲基-4-羟基甲基-1H-咪唑：m.p.228-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37(9H，m)，7.35(1H，s)，7.09(6H，m)，6.78(1H，s)，4.90(1H，br s)，4.34(2H，s)；e/z(ES)341(M+1，5％)，243(100％)。
B.4-乙酰氧基甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
向标题A的化合物1-三苯甲基-4-羟基甲基-1H-咪唑(34.5g，101mmol)在吡啶(200mL)中的混悬液中滴加乙酸酐(28.6mL，303mmol)并将该反应液搅拌至其变澄清。将该反应混合物倾倒到EtOAc中，然后将其用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤。将所合并的有机相用无水硫酸钠干燥然后用硅胶垫过滤，在真空下除去溶剂后得到固体。将该固体用乙醚研磨，得到4-乙酰氧基甲基-1-三苯甲基咪唑：m.p.133-134℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.42(10H，m)，7.09(6H，m)，6.99(1H，s)，4.89(2H，s)，1.99(3H，s)；e/z(ES)383(M+1，5％)，243(100％)。
C.4-(5-乙酰氧基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈氢溴
将标题B的化合物4-乙酰氧基甲基-1-三苯甲基咪唑(35.4g，92.7mmol)和4-氰基苄基溴(18.3g，93.3mmol)一起加入EtOAc中并将其回流加热16小时，将所沉淀出来的固体滤出，并用EtOAc充分洗涤。将所合并的滤液蒸发至30mL并将其加热回流1小时并且再将沉淀滤出并用EtOAc对其进行洗涤。通过将EtOAc(10mL)加热1小时并过滤来重复这种操作。将所合并的固体溶解于甲醇中并将其加热回流1小时，然后真空蒸发掉溶剂。将残余物用乙醚研磨，得到4-(5-乙酰氧基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈氢溴：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4)，7.90(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4)，6.99(1H，s)，5.67(2H，s)，5.10(s，2H)，1.75(3H，s)。
D.4-(5-羟基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈
向0℃下的在THF∶水(3∶1，400mL)中的标题C的化合物4-(5-乙酰氧基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈氢溴(28.9g，86.0mmol)中加入氢氧化锂(10.8g，258mmol)并使该反应在3小时内升温并随后在室温下搅拌12小时。在真空下浓缩并将残余物在EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配。在用盐水洗涤后，将所合并的有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体，将其用乙醚研磨，得到4-(5-羟基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈：m.p.162-164℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(2H，d，J＝8.3)，7.73(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.3)，6.87(1H，s)，5.35(2H，s)，5.15(2H，t，J＝5.3)，4.30(2H，d，J＝5.3)；e/z(ES)214(M+1，100％)。
E.4-(5-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈
向标题D的化合物4-(5-羟基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈(13.6g，63.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入咪唑(6.8g，100mmol)，然后加入TBDMSiCl(10.0g，66.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其在EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂，得到固体，将其用快速柱色谱法(硅胶)进行处理，用EtOAc洗脱，得到4-(5-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈：m.p.77-79℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(2H，d，J＝8.2)，7.83(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2)，6.98(1H，s)，5.42(2H，s)，4.59(2H，s)，0.82(9H，s)，0.00(6H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.6，143.7，139.5，132.9，130.8，128.4，127.8，119.0，110.6，54.9，47.5，26.0，18.1，-5.2；e/z(ES)328(M+1，100％)。
F.[5-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-(4-氰基-苯基)-乙酸甲酯
在-78℃下，向标题E的化合物4-(5-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈(10.4g，31.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加1.0M LHMDS(67.0mL，67.0mmol)并将其搅拌10分钟。向其中加入氰基甲酸甲酯(2.55mL，31.8mmol)并将该溶液搅拌10分钟，然后用乙酸终止反应。在加温后，将该反应混合物在氯化铵和EtOAc之间进行分配，其后，将所合并的有机相用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂，得到一种油状物。将该粗反应混合物用快速柱色谱(硅胶)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶0.1)洗脱，得到所需的物质，将其用乙醚∶己烷重结晶，得到固体形式的[5-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-(4-氰基-苯基)-乙酸甲酯：m.p.83-84℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.66(2H，d，J＝8.3)，7.60(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.3)，6.92(1H，s)，4.63(1H，d，13.4)，4.56(1H，d，J＝13.4)，3.81(3H，s)，0.81(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)；13C-NMR(CDCl3)δ168.0，164.4，139.4，137.6，132.6，130.2，128.0，127.5，117.6，112.9，60.3，54.9，53.0，25.4，17.8，-5.7，-5.8；e/z(ES)386(M+1，100％)；计算值：C20H27N3O3Si，C 62.31 H 7.06 N 10.90，实测值：C 62.36 H 6.92 N 11.06。
G.1-(4-氰基-苯基)-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯
将标题F的化合物[5-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-(4-氰基-苯基)-乙酸甲酯(9.65g，25.06mmol)和对-甲苯磺酸(6.0g，31.50mmol)在MeOH(100mL)中在室温下搅拌24小时。将该反应混合物蒸发至一种油状物并将其在EtOAc和碳酸氢钠之间进行分配。将所合并的有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体，将其用乙醚研磨，得到1-(4-氰基-苯基)-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.92(2H，d，J＝8.3)，7.62(2H，d，J＝8.3)，7.61(1H，s)，6.83(1H，s)，6.48(1H，s)，5.26(1H，t，J＝5.3)，4.47(2H，d，J＝5.3)，3.75(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ168.9，164.4，140.6，137.9，133.3，132.1，129.6，127.0，118.6，112.1，60.3，53.5，53.0；e/z(ES)272(M+1，100％)。
H.1-(4-氰基-苯基)-(5-甲酰基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯
向标题G的化合物1-(4-氰基-苯基)-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(5.60g，20.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(15％wt溶液，65mL，30mmol)并将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠-硫代硫酸钠之间进行分配。将所合并的有机相用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并将其蒸发得到固体。用EtOAc∶己烷重结晶，得到1-(4-氰基-苯基)-(5-甲酰基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯：m.p.148-150℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.88(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.3)，7.73(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3)，6.95(1H，s)，3.84(3H，s)；13C-NMR(CDCl3)δ180.0，168.4，165.0，144.5，143.3138.5，133.6，131.1，129.6，118.1，114.3，62.2，53.9；e/z(ES)270(M+1，100％)；计算值：C14H11N3O3，C 62.45H 4.12 N 15.61，实测值：C 62.13 H 4.20 N 15.33。
I.4-(7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
向标题H的化合物1-(4-氰基-苯基)-(5-甲酰基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(0.135g，0.50mmol)在DCE(4mL)中的溶液中加入环丙基甲基胺(0.060mL，0.70mmol)，然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.300g，1.41mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配并将有机溶液用盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)。在真空下除去溶剂，将所得的固体用丙酮∶乙醚重结晶，得到4-(7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈：m.p.146-147℃；1H-NMR(CDCl3)7.64(2H，d，J＝8.3)，7.40(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.3)，6.74(1H，s)，6.07(1H，s)，4.57(1H，d，J＝16.1)，4.43(1H，d，J＝16.1)，3.14(1H，dd，J＝13.8，10.0)，3.03(1H，dd，J＝13.8，7.2)，0.75(1H，m)，0.19(2H，m)，0.00(2H，m)；13C-NMR(CDCl3).δ164.2，142.7，135.2，133.2，127.7，123.4，122.9，118.7，111.7，60.1，51.0，42.1，9.2，3.6，3.3；e/z(ES)293(M+1，100％)；计算值：C17H16N4O 0.15 H2O，C 69.21 H 5.57 N 18.99，实测值：C 69.10 H 5.50 N 19.27。
实施例2
4-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，即，将与实施例1相似地获得的4-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈溶解于丙酮中，然后用Et2O-HCl(g)进行处理，得到该盐酸盐：m.p.222-224℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.07(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2)，7.48(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2)，6.46(1H，s)，4.83(2H，s)，3.03(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6).δ162.5，140.5，134.3，133.4，128.7，125.1，118.6，115.7，112.4，60.9，43.1，34.9；e/z(ES)253(M+1，100％)；计算值：C14H12N4O HCl 0.4 H2O，C 56.82 H4.70 N 18.93，实测值：C 56.88 H 4.54 N 18.89。
实施例3
4-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.163-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(2H，d，J＝8.3)，7.63(1H，s)，7.29(5H，m)，7.18(2H，m)，6.93(1H，s)，4.73(1H，d，J＝14.9)，4.63(1H，d，J＝16.1)，4.56(1H，d，J＝14.9)，4.53(1H，d，J＝16.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.5，142.6，136.5，135.3，133.3，129.0，128.0，127.9，127.7，123.5，122.6，118.7，111.7，60.2，50.0，41.9；e/z(ES)329(M+1，100％)；计算值：C20H16N4O，C 73.15 H 4.91N 17.06，实测值：C 72.83 H 4.71 N 17.07。
实施例4
4-(7-烯丙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.107-109℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(2H，d，J＝8.3)，7.62(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.3)，6.97(1H，s)，6.34(1H，s)，5.73(1H，m)，5.15(1H，dd，J＝10.3，1.4)，5.09(1H，dd，J＝17.1，1.4)，4.62(1H，d，J＝16.1)，4.58(1H，d，J＝16.1)，4.12(1H，dd，J＝15.4，6.4)，3.99(1H，dd，J＝15.4，5.8)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.1，142.6，135.3，133.3，132.3，127.7，123.4，122.7，118.1，111.7，60.1，49.1，41.7；e/z(ES)279(M+1，100％)；计算值：C16H14N4O，C 69.05 H 5.07 N 20.13，实测值：C 68.84 H 5.05 N 20.07。
实施例5
4-(6-氧代-7-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.97-98℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(2H，d，J＝8.3)，7.63(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.3)，6.96(1H，s)，6.29(1H，s)，4.69(1H，d，J＝16.1)，4.59(1H，d，J＝16.1)，3.36(2H，m)，1.48(2H，m)，0.75(3H，t，J＝7.4)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.2，142.7，135.3，133.3，132.3，127.6，123.3，122.9，118.7，111.6，60.1，48.5，41.9，20.0，11.2；e/z(ES)281(M+1，100％)；计算值：C16H16N4O，C 68.55 H5.75 N 19.99，实测值：C 68.30 H 5.72 N 19.95。
实施例6
4-(7-异丙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.122-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(2H，d，J＝8.3)，7.64(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.3)，6.97(1H，s)，6.28(1H，s)，4.69(1H，d，J＝16.1)，4.65(1H，m)，4.36(1H，d，J＝16.1)，1.12(3H，d，J＝6.8)，1.07(3H，d，J＝6.8)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.8，142.5，135.2，133.3，127.6，123.4，123.2，118.7，111.6，60.3，45.3，35.7，19.1，19.0；e/z(ES)281(M+1，100％)；计算值：C16H16N4O，C 68.55H 5.75N 19.99，实测值：C 68.17 H 5.73 N 19.89。
实施例7
4-(7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例2类似的方法制备：m.p.160-162℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.2)，7.74(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.2)，7.16(2H，m)，6.98(2H，m)，6.47(1H，s)，4.82(1H，d，J＝16.5)，4.61(1H，d，J＝16.5)，3.87(1H，m)，3.55(1H，m)，2.82(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.5，161.2(d，J＝，242.2)，139.9，134.5(d，J＝3.0)，134.4，133.3，130.8(d，J＝8.3)，128.2，125.2，118.6，115.8，115.3(d，J＝21.1)，112.3，61.1，48.3，41.4，31.7；e/z(ES)361(M+1，100％)；计算值：C21H17N4OF HCl 0.1 H2O，C 63.27 H 4.35 N 14.05，实测值：C 63.04 H4.46 N 14.02。
实施例8
4-(7-(3-吗啉-4-基-丙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈二盐酸盐
标题化合物按照与实施例2类似的方法制备：m.p.246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.3)，7.78(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.3)，6.53(1H，s)，4.91(2H，s)，3.85(4H，m)，3.57(2H，m)，3.33(2H，m)，3.00(4H，m)，2.06(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.1，140.2，134.3，133.5，129.0，125.2，118.6，115.7，112.4，63.4，61.0，53.4，51.2，51.1，44.4，41.3，21.0；e/z(ES)366(M+1，100％)；计算值：C20H23N5O2 2HCl 0.2H2O，C 54.35 H 5.34 N 15.85，实测值：C 54.25 H 5.68 N 15.84。
实施例9
4-[7-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.155-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(2H，d，J＝8.3)，7.62(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.3)，7.14(2H，d，J＝8.6)，6.92(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.6)，6.39(1H，s)，4.55(4H，m)3.72(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.3，159.1，142.6，135.3，133.3，129.6，128.4，128.0，127.7，123.5，122.6，118.7，114.4，111.7，65.3，60.1，55.4，49.3，41.5；e/z(ES)359(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O2，C 70.38 H5.06 N 15.63，实测值：C 69.98 H 5.15 N 15.50。
实施例10
4-[7-(4-甲基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.168-170℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(2H，d，8.3)，7.62(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.3)，7.11(2H，d，J＝8.2)，7.07(2H，d，J＝8.2)，6.92(1H，s)，6.40(1H，s)，4.67(1H，d，J＝14.7)，4.59(1H，d，J＝16.2)，4.51(1H，d，J＝14.7)，4.49(1H，d，J＝16.2)，2.26(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.4，142.6，137.2，135.3，133.5，133.3，129.6，128.1，127.7，123.5，122.6，118.7，111.7，60.1，49.6，41.7，21.0；e/z(ES)343(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O，C 73.67H 5.30N 16.36，实测值：C 73.54H 5.22N 16.46。
实施例11
4-[7-(4-氯-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例2类似的方法制备：m.p.245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.13(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.3)，7.70(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.3)，7.41(2H，d，J＝8.4)，7.29(2H，d，J＝8.4)，6.59(1H，s)，4.77(1H，d，J＝15.1)，4.74(1H，d，16.8)，4.72(1H，d，J＝16.8)，4.59(1H，d，J＝15.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.6，139.6，134.7，134.0，133.0，132.2，129.7，128.5，128.3，124.6，118.2，115.4，112.0，60.7，48.9，40.8；e/z(ES)363(M+1，100％)；计算值：C20H15N4OCl HCl，C 60.16H 4.04N 14.03，实测值：C60.17H 3.89N 14.08。
实施例12
4-[6-氧代-7-(4-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例2类似的方法制备：m.p.234-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.3)，7.72(2H，d，J＝8.0)，7.71(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.3)，7.48(2H，d，J＝8.0)，6.63(1H，s)，4.90(1H，d，15.5)，4.79(2H，s)，4.70(1H，d，J＝15.5)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.2，141.1，140.1，134.2，133.4，128.8，128.6(q，J＝31.7)，125.8(t，J＝3.8)，125.1，118.6，115.8，112.5，61.2，49.7，41.5；e/z(ES)397(M+1，100％)；计算值：C21H15N4OF3HCl，C 58.27H 3.73N 12.94，实测值：C 58.06 H 3.70N 12.93。
实施例13
4-[6-氧代-7-(3-甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例2类似的方法制备：m.p.275-277℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.14(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3)，7.70(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3)，7.23(1H，d，J＝7.6)，7.21(1H，d，J＝7.6)，7.10(1H，d，J＝7.6)，7.02(1H，d，J＝7.6)，6.97(1H，s)，6.60(1H，s)，4.69(4H，m)，2.23(3H，s)；13C(DMSO-d6)162.4，139.7，137.8，135.5，134.0，133.0，128.5，128.2，128.1，124.8，124.6，118.1，115.4，112.0，60.7，49.3，40.6，20.8；e/z(ES)343(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O HCl，C 66.57 H 5.05 N 14.67，实测值：C 66.38 H 5.02 N 14.84。
实施例14
4-[6-氧代-7-(4-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.p.132-135℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(2H，d，J＝8.2)，7.61(1H，s)，7.27(4H，m)，7.19(2H，m，)，6.93(1H，s)，6.39(1H，s)，4.64(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)：δ164.1，161.5(d，J＝243.0)，142.1，134.9，132.9，132.4(d，J＝3.0)，129.8(d，J＝8.3)，127.3，123.0，122.1，118.3，115.4(d，J＝21.1)，111.3，59.7，48.8，41.4；e/z 347(M+1，100％)；calculated C20H15FN4O 0.1H2O，C 69.00H 4.40N16.09，实测值：C 68.72H 4.35N 16.10。
实施例15
4-[6-氧代-7-(3-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例2类似的方法制备：m.p.250-252℃；1H-NMR(MeOH-d4)δ9.01(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.1)，7.65(1H，s)，7.61(1H，d，J＝6.3)，7.54(2H，m)，7.52(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.1)，6.54(1H，s)，4.93(1H，d，J＝15.0)，4.86(1H，d，J＝16.5)，4.78(1H，d，J＝15.0)，4.72(1H，d，J＝16.5)；13C-NMR(MeOH-d4)δ164.6，140.2，138.3，135.6，134.4，133.0，132.2(q，J＝31.9)，130.9，129.2，127.0，126.0(d，J＝4.0)，125.8(d，J＝4.0)，125.4(q，J＝272.3)，118.8，116.9，114.8，63.1，51.3，42.3；e/z(ES)397(M+1，100％)；计算值：C21H15F3N4O HCl，C 58.27H 3.73N 12.94，实测值：C57.91H 3.86N 12.74。
实施例16
4-[6-氧代-7-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备：m.D.175-176℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(2H，d，J＝8.0)，7.60(2H，m)，7.34(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.2)，6.94(1H，s)，6.40(1H，s)，4.64(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.3，142.0，137.5，134.9，132.9，131.1，130.7，130.1，129.5，127.9，127.3，123.1，122.0，118.3，114.5，111.4，59.7，48.6，41.9；e/z(ES)397(M+1，100％)；计算值：C20H14N4OCl2，C 60.47H 3.55N 14.10，实测值：C60.18H 3.64N 14.07。
实施例17
按照与实施例1类似的方式制备下面的化合物。
实施例18
7-苄基-5-苯基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
A.4-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向实施例1中标题A的化合物，1-三苯甲基-4-羟基甲基-咪唑(21.8g，101mmol)在DMF(200mL)中的混悬液中加入咪唑(13.1g，192.4mmol)、DMAP(0.20g)，然后加入TBDMSiCl(10.6g，70.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后将其在EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配。将所合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后用硅胶垫过滤，在真空除去溶剂后，得到固体形式的4-(叔-丁基二甲基硅烷氧基-甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑：m.p.90-91℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(10H，m)，7.13(6H，m)，6.70(1H，s)，4.66(2H，s)，0.82(9H，s)，0.00(6H，s)；e/z(ES)455(M+1，100％)。
B.[5-(羟基甲基)-咪唑-1-基]-苯基-乙酸甲酯
在氮气气氛下将标题A的化合物，4-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(5.0g，11.0mmol)和硫酸钠(2.0g，14.0mmol)在乙腈(20mL)中混合并将其在室温下搅拌。向该混合物中加入α-溴-苯基乙酸甲酯(2.53g，11.0mmol)在乙腈(10mL)中的溶液并将该反应搅拌18小时。将该混合物真空过滤，用HCl在MeOH(20mL)中的饱和溶液进行处理并将该混合物搅拌3小时。将该溶液真空浓缩，将残余物用水吸收并用EtOAc洗涤。将水溶液用碳酸氢钠饱和水溶液碱化并用EtOAc萃取。将所合并的萃取物用盐水洗涤并干燥(无水硫酸钠)。除去溶剂，得到半固体形式的[5-(羟基甲基)-咪唑-1-基]-苯基-乙酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.27(6H，m)，6.83(1H，s)，6.26(1H，s)，4.59(2H，s)，3.79(3H，s)；e/z(ES)247(M+1，100％)。
C.(5-甲酰基-咪唑-1-基)-苯基-乙酸甲酯
将在DCM(30mL)中的标题B的化合物[5-(羟基甲基)-咪唑-1-基]-苯基-乙酸甲酯(3.14g，12.8mmol)加入到Dess-Martin periodinane溶液(15％wt溶液，35mL，30mmol)中并将该反应搅拌18小时。将该反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠-硫代硫酸钠之间进行分配。将所合并的有机相用盐水洗涤并干燥(无水硫酸钠)，将其蒸发至一种油状物，将其用色谱法(硅胶)进行处理，用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱，得到固体形式的(5-甲酰基-咪唑-1-基)-苯基-乙酸甲酯：m.p.106-109℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.78(1H，s)，7.86(1H，s)，7.37-7.52(6H，m)，6.71(1H，s)，3.82(3H’s，s)；e/z(ES)245(M+1，100％)。
D.7-苄基-5-苯基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
向标题C的化合物，1-苯基-(5-甲酰基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(0.45g，1.80mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)的溶液中加入苄胺(0.21g，2.0mmol)，然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.850g，4.00mmol)。将该反应混合物在40℃下搅拌16小时。将该反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配并将有机溶液用盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)。在真空下除去溶剂后，将所得的产物溶解于丙酮中，用Et2O-HCl(g)处理，得到7-苄基-5-苯基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐：m.p.249-251℃；1H(DMSO-d6)9.16(1H，s)，7.68(1H，s)，7.46(3H，m)，7.30(7H，m)，6.45(1H，s)，4.78(1H，d，J＝15.0)，4.76(1H，d，J＝15.0)，4.65(2H，d，J＝15.0)；13C(DMSO-d6)163.7，136.2，134.3，129.6，129.5，129.0，128.1，128.0，127.2，125.1，115.7，61.6，49.9，41.1；e/z(ES)304(M+1，100％)；计算值：C19H17N3O HCl，C 67.15 H 5.34 N 12.37，实测值：C 66.88 H 5.29 N 12.12。
实施例19
7-甲基-5-苯基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.252-254℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，7.74(1H，s)，7.42(3H，m)，7.27(2H，m)，6.34(1H，s)，4.83(2H，s)，3.04(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.2，135.7，134.1，129.6，129.5，127.3，125.1，115.4，61.3，43.1，34.8；e/z(ES)228(M+1，100％)；计算值：C13H13N3O HCl，C 59.21H 5.35N 15.93，实测值：C58.85H 5.02N 15.76。
实施例20
5-(4-溴-苯基)-7-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.143-144℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4)，6.93(1H，s)，6.13(1H，s)，4.66(2H，s)，2.98(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.6，137.3，135.1，132.2，129.0，123.1，122.0，59.7，43.9，34.7；e/z(ES)306/308(M+1，100％)；计算值：C13H12N3OBr，C 51.00H 3.95N 13.73，实测值：C 50.65H 3.97N13.57。
实施例21
5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.123-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)7.61(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4)，7.14(2H，d，J＝8.6)，7.06(2H，d，J＝8.4)，6.89(1H，s)，6.88(2H，2H，d，J＝8.6)，6.24(1H，s)，4.65(1H，d，J＝14.5)，4.58(1H，d，J＝16.1)，4.48(1H，d，J＝14.5)，4.45(1H，d，J＝16.1)，3.72(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6).δ164.4，158.6，136.4，134.8，131.8，129.2，128.4，128.0，122.9，121.7，113.9，59.4，54.9，48.8，41.06；e/z(ES)411/413(M+1，100％)；计算值：C20H18N3O2Br，C 58.20 H 4.40 N 10.19，实测值：C 58.08 H 4.43 N 10.09。
实施例22
5-(4-溴-苯基)-7-环丙基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.223-225℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，s)，7.75(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4)，7.27(2H，d，J＝8.4)，6.39(1H，s)，4.95(1H，d，J＝16.6)，4.81(1H，d，J＝16.6)，3.45(1H，dd，J＝13.8，7.0)，3.32(1H，dd，J＝13.8，7.0)，1.05(1H，m)，0.47(2H，m)，0.27(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.5，134.2，133.8，132.0，129.2，125.0，122.5，115.0，60.4，50.6，40.8，8.6，3.2，2.9；e/z(ES)346/348(M+1，100％)；计算值：C16H16N3OBr HCl，C 50.22H 4.48N 10.98，实测值：C 50.00 H 4.34 N 10.76。
实施例23
7-苄基-5-(4-溴-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.250℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，s)，7.67(3H，m)，7.30(7H.m)，6.42(1H，s)，4.70(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.0，135.7，134.2，134.0，132.0，129.3，128.6，127.6，124.6，122.6，115.6，60.6，49.5，40.7；e/z(ES)382/384(M+1，100％)；计算值：C19H16N3OBr，C 54.50H 4.09N 10.04，实测值：C 54.05H 3.99 N 9.97。
实施例24
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氯-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.5)，7.38(2H，d，J＝8.4)，7.23(2H，d，J＝8.4)，7.07(2H，d，J＝8.5)，6.91(1H，s)，6.25(1H，s)，4.72(1H，d，J＝15.0)，4.62(1H，d，J＝16.0)，4.54(1H，d，J＝15.0)，4.53(1H，d，J＝16.0)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.6，134.4，133.3，132.8，130.8，129.8，127.5，126.5，126.4，120.9，120.0，119.7，57.4，46.8，39.5；e/z(ES)418/420(M+1，100％)；计算值：C19H15N3OBrCl，C 54.76H 3.63N 10.08，实测值：C 54.87 H 3.64 N 9.99。
实施例25
5-(4-溴-苯基)-7-(4-三氟甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.113-114℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(2H，d，J＝8.0)，7.61(2H，d，J＝8.0)，7.60(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.0)，7.09(2H，d，J＝8.3)，6.92(1H，s)，6.28(1H，s)，4.84(1H，d，J＝15.3)，4.67(1H，d，J＝16.0)，4.64(1H，d，J＝16.0)，4.59(1H，d，J＝15.3)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.8，141.2，136.3，134.9，131.8，128.5，128.2，127.8，125.4，124.1(q，J＝271.7)，122.9，122.1，121.8，59.5，49.2，41.9；e/z(ES)450/452(M+1，100％)；计算值：C20H15N3OBrF3，C 53.35 H 3.36 N9.33，实测值：C 53.25 H 3.29 N 9.22。
实施例26
5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.149-150℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4)，7.25(2H，d，J＝8.9)，7.16(2H，d，J＝8.4)，6.97(2H，d，J＝8.9)，6.96(1H，s)，6.31(1H，s)，5.02(1H，d，J＝15.7)，4.88(1H，d，J＝15.7)，3.76(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ165.0，158.3，136.6，135.3，134.7，132.3，129.0，127.4，123.4，123.0，122.2，114.5，60.4，55.7，45.7；e/z(ES)398/400(M+1，100％)；计算值：C19H16N3OBr，C 57.30H 4,05N 10.55，实测值：C 57.02H 4,03N 10.37。
实施例27
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.136-138℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，s)，7.72(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4)，7.18(2H，dd，J＝8.6，5.7)，7.10(2H，d，J＝8.4)，7.00(2H，app t J＝8.9)，6.35(1H，s)，4.82(1H，d，J＝16.5)，4.60(1H，d，J＝16.5)，3.88(1H，m)，3.55(1H，m)，2.80(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.5，160.8(d，J＝241.5)，134.3，134.2，133.8，131.9，130.4(d，J＝8.3)，128.9，124.8，122.4，115.1，114.9(d，J＝21.1)，60.5，48.0，41.0，31.3；e/z(ES)414/416(M+1，100％)；计算值：C20H17N3OFBr HCl，C 53.29 H 4.02 N 9.32，实测值：C 52.97 H 4.10 N9.20。
实施例28
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.205-207℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.67(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.5)，7.32(2H，dd，J＝8.5，5.6)，7.25(2H，d，J＝8.5)，7.21(2H，app t，J＝8.9)，6.44(1H，s)，4.78(1H，d，J＝14.7)，4.75(1H，d，J＝16.8)，4.67(1H，d，J＝16.8)，4.60(1H，d，J＝14.7)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.4，162.0(d，J＝243.0)，134.5，134.4，132.5，132.4，130.4(d，J＝8.3)，129.8，125.1，123.0，115.8，115.7(d，J＝21.3)，61.0，48.9，41.1；e/z(ES)400/402(M+1，100％)；计算值：C19H15N3ObrF HCl，C 52.26 H 3.69 N 9.62，实测值：C 52.53 H 3.75 N9.50。
实施例29
5-(3-溴-苯基)-7-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.265℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.74(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.0)，7.57(1H，s)，7.39(1H，t，J＝8.0)，7.24(1H，d，J＝8.0)，6.36(1H，s)，4.83(2H，m)，3.04(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.3，137.6，133.7，132.1，130.3，126.1，124.7，122.1，114.9，60.1，42.7，34.5；e/z(ES)306/308(M+1，100％)；计算值：C13H12N3OBr HCl，C 45.57 H 3.83 N 12.26，实测值：C 45.72 H 3.98 N11.78。
实施例30
5-(3-溴-苯基)-7-环己基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮草酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.129-131℃；1H-NMR(DMSO-d6)7.86(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.9)，7.36(2H，m)，7.07(2H，m)，6.20(1H，s)，4.74(1H，d，J＝16.2)，4.40(1H，d，J＝16.2)，4.26(1H，m)，1.77-1.09(10H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)164.0，161.8，139.5，135.0，131.8，131.6，129.6，125.5，123.6，122.4，60.1，53.4，36.7，29.2，28.8，25.5，25.4，25.2；e/z(ES)374/376(M+1，100％)；计算值：C18H20N3OBr C2H2O4，C51.74 H 4.78 N 9.05，实测值：C 51.43 H 4.64 N 8.94。
实施例31
5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮草酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.186-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.9)，7.44(1H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9)，7.27(2H，d，J＝8.8)，7.20(1H，d，J＝7.9)，7.07(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8)，6.35(1H，s)，5.08(1H，d，J＝15.9)，4.91(1H，d，J＝15.9)，3.77(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.7，161.8，158.4，139.5，134.7，131.9，131.6，129.9，127.4，125.8，122.5，114.5，60.4，55.7，45.6；e/z(ES)398/400(M+1，100％)；计算值：C18H16N3O2Br C2H2O4，C 51.65 H 3.72 N 8.61，实测值：C 51.49 H 3.62 N 8.40。
实施例32
5-(3-溴-苯基)-7-环丙基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.249-250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(1H，s)，7.75(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7.9)，7.59(1H，s)，7.41(1H，t，J＝7.9)，7.28(1H，d，J＝7.9)，6.40(1H，s)，4.95(1H，d，J＝16.9)，4.85(1H，d，j 16.9)，3.45(1H，dd，J＝14.0，7.3)，3.35(1H，dd，J＝14.0，7.3)，1.03(1H，m)，0.48(2H，m)，0.27(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.4，137.3，133.8，132.1，131.4，130.2，126.0，124.9，122.2，115.0，60.2，50.7，40.9，8.7，3.2，3.0；e/z(ES)346/348(M+1，100％)；计算值：C16H16N3OBrHCl，C 50.22 H 4.48 N 10.98，实测值：C 49.93 H 4.48 N 10.74。
可以用Chiralpak AD HPLC柱在等梯度洗脱条件(异丙醇∶己烷-20∶80)下对该游离碱的对映异构体进行分离；保留时间为18.5和27.6分钟。
实施例33
7-苄基-5-(3-溴-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.249-251℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，7.67(2H，d，J＝6.0)，7.57(1H，s)，7.36(7H，m)，6.46(1H，s)，4.72(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.8，137.3，135.7，134.0，132.1，131.3，130.1，128.6，127.7，127.6，126.1，124.6，122.2，115.4，60.4，49.6，40.8；e/z(ES)382/384(M+1，100％)；计算值：C18H16N3OBr HCl，C 54.50 H 4.09 N 10.04，实测值：C 54.47 H 4.09N 10.01。
可以用Chiralpak AD HPLC柱在等梯度洗脱条件(异丙醇∶己烷-20∶80)下对该游离碱的对映异构体进行分离；保留时间为26.8和29.6分钟。
实施例34
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，7.68(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7.9)，7.56(1H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9)，7.25(1H，d，J＝7.9)，7.22(2H，d，J＝8.8)，6.90(2H，d，J＝8.8)，6.45(1H，s)，4.73(1H，d，J＝16.6)，4.71(1H，d，J＝14.6)，4.64(1H，d，J＝16.6)，4.58(1H，d，J＝14.6)，3.74(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.0，159.2，137.7，134.3，132.6，131.7，130.6，129.8，128.0，126.5，125.1，122.6，115.6，114.4，60.8，55.5，49.4，40.8；e/z(ES)412/414(M+1，100％)；计算值：C20H18N3O2Br HCl，C 53.53 H 4.27 N 9.36，实测值：C 53.22 H 4.38 N 9.16。
实施例35
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，7.66(2H，m)，7.57(1H，s)，7.29(6H，m)，6.45(1H，s)，4.76(1H，d，J＝，15.0)，4.73(2H，s)，4.62(1H，d，J＝15.0)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.2，162.0(d，J＝242.3)，137.7，134.3，132.6，132.4，132.3，131.7，130.6，130.4(d，J＝8.3)，126.6，125.0，122.6，115.8(d，J＝，18.2)，60.8，49.3，41.1；e/z(ES)400/402(M+1，100％)；计算值：C19H15N3OBrFHCl，C 52.26H 3.69N 9.62，实测值：C 52.11 H 3.60 N 9.56。
实施例36
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氯-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.268-270℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，s)，7.66(2H，m)，7.57(1H，s)，7.33(6H，m)，6.45(1H，s)，4.80(1H，d，J＝15.1)，4.74(2H，s)，4.62(1H，d，J＝15.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.3，137.6，135.2，134.3，132.7，132.6，131.7，130.7，130.2，129.0，126.6，125.0，122.6，115.7，60.8，49.4，41.3；e/z(ES)416/418(M+1，100％)；计算值：C19H15N3OCl HCl，C 50.36H 3.56N 9.27，实测值：C 50.10 H 3.56 N 9.17。
实施例37
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.265-267℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.9)，7.65(1H，s)，7.55(1H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9)，7.25(1H，d，J＝7.9)，7.15(4H，m)，6.44(1H，s)，4.73(1H，d，J＝14.7)，4.71(1H，d，J＝15.9)，4.65(1H，d，J＝15.9)，4.61(1H，d，J＝14.7)，2.28(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.1，137.7，137.3，134.4，133.1，132.6，131.7，130.5，129.6，128.2，126.5，125.0，122.6，116.0，60.7，49.7，41.0，21.0；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18N3OBr HCl，C55.51 H 4.43 N 9.71，实测值：C 55.48 H 4.46 N 9.66。
实施例38
5-(3-溴-苯基)-7-(4-三氟甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.269-271℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.2)，7.68(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.9)，7.58(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.2)，7.41(1H，t，J＝7.9)，6.47(1H，s)，4.92(1H，d，J＝15.4)，4.79(2H，s)，4.71(1H，d，J＝15.4)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.5，141.2，137.6，132.6，131.7，130.7，128.9，128.4，126.6，125.9(q，J＝3.8)，125.0，122.6，115.8，60.9，49.8，41.6；e/z(ES)450/452(M+1，100％)；计算值：C19H15N3OBrF3HCl，C 49.35 H 3.31 N 8.63，实测值：C49.32 H 3.34 N 8.51。
实施例39
5-(3-溴-苯基)-7-(3-三氟甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，7.63(7H，m)，7.40(1H，t，J＝7.9)，7.26(1H，d，J＝7.9)，6.46(1H，s)，4.80(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.5，137.8，137.7，134.4，132.6，132.2，131.7，130.6，130.1，129.9，127.8(q，248.3)，126.4，125.0，124.7(q，J＝3.8)，122.6，115.9，60.8，49.7，41.6；e/z(ES)450/452(M+1，100％)；计算值：C19H15N3OBrF3HCl C，49.35 H 3.31 N 8.63，实测值：C 49.33 H 3.19 N 8.54。
实施例40
5-(3-溴-苯基)-7-(3-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.240-243℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.68(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.9)，7.59(1H，s)，7.41(1H，t，J＝7.9)，7.38(1H，t，J＝7.6)，7.28(1H，d，J＝7.9)，7.15(3H，m)，6.45(1H，s)，4.82(1H，d，J＝15.1)，4.76(2H，m)，4.65(1H，d，J＝15.1)；13C-NMR(DMSO)163.4，162.7(d，J＝237.3)，139.1(d，J＝6.8)，137.6，134.4，132.6，131.7，131.0(d，J＝6.8)，130.6，126.6，125.0，124.2(d，J＝2.3)，122.6，115.8，114.8(d，J＝21.8)，60.9，49.6，41.4；e/z(ES)400/402(M+1，100％)；计算值：C19H15N3OFBr HCl，C 52.26 H 3.69 N 9.62，实测值：C 52.19 H 3.45 N 9.52。
实施例41
5-(3-溴-苯基)-7-(3-甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.248-249℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，s)，7.67(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.9)，7.57(1H，s)，7.41(1H，t，J＝7.9)，7.26(1H，d，J＝7.9)，7.23(1H，t，J＝7.6)，7.11(1H，d，J＝7.6)，7.05(1H，d，J＝7.6)，7.01(1H，s)，6.47(1H，s)，4.74(1H，d，J＝16.5)，4.68(2H，s)，4.66(1H，d，J＝16.5)，2.25(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.1，138.2，137.8，136.0，134.4，132.6，131.7，130.4，128.9，128.7，128.6，126.4，125.3，125.0，122.6，115.8，60.8，49.9，41.2，21.3；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18N3OBr HCl，C 55.51 H 4.43 N 9.71，实测值：C 55.75 H 4.41 N 9.68。
实施例42
5-(3-溴-苯基)-7-(苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.205-207℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.69(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.0)，7.46(1H，s)，7.38(1H，t，J＝7.9)，7.16(6H，m)，6,37(1H，s)，4.79(1H，d，J＝17.0)，4.59(1H，d，J＝17.0)，3.83(1H，m)，3.60(1H，m)，2.84(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.8，138.6，137.5，134.4，132.5，131.7，130.3，129.0，128.7，126.7，126.1，125.2，122.6，115.6，60.8，48.8，41.7，32.6；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18N3OBr HCl，C 55.51 H 4.43 N 9.71，实测值：C 55.31 H 4.23 N 9.68。
实施例43
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.202-204℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，s)，7.69(1H，s)，7.65(1H，d，J＝9.1)，7.46(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.9)，7.08(1H，d，J＝8.3)，7.03(2H，d，J＝8.7)，6.77(2H，d，J＝8.7)，6.36(1H，s)，4.78(1H，d，J＝16.5)，4.56(1H，d，J＝16.5)，8.85(1H，m)，3.71(3H，s)，3.55(1H，m)，2.77(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.7，158.1，137.5，134.3，132.4，131.7，130.3，130.2，130.0，126.1，125.2，122.6，115.6，114.1，60.8，55.3，48.9，41.7，31.7；e/z(ES)426/428(M+1，100％)；计算值：C21H20N3O2Br HCl 0.25H2O，C 53.98 H 4.64 N 8.99，实测值：C 53.92 H 4.47 N 8.93。
实施例44
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氯-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.225-226℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.12(1H，s)，7.72(1H，s)，7.65(1H，d，7.9)，7.44(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.9)，7.23(2H，d，J＝8.6)，7.17(2H，d，J＝8.6)，7.06(d，J＝7.5)，6.35(1H，s)，4.82(1H，d，J＝16.5)，4.66(1H，d，J＝16.5)，3.88(1H，m)，3.58(1H，m)，2.85(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)162.8，137.6，137.4，134.3，132.4，131.6，131.3，130.9，130.3，128.6，126.1，125.2，122.6，115.6，60.8，48.2，41.5，31.8；e/z(ES)432/434(M+1，100％)；计算值：C20H17N3OBrCl HCl，C51.42 H 3.88 N 8.99，实测值：C 51.14 H 3.55 N 8.98。
实施例45
5-(3-溴-苯基)-7-(3-氯-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.184-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，7.71(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.9)，7.45(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.9)，7.24(3H，m)，7.10(2H，m)，6.35(1H，s)，4.81(1H，d，J＝16.6)，4.67(1H，d，J＝16.6)，3.85(1H，m)，3.62(1H，m)，2.86(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.4，140.8，136.9，133.9，132.8，132.0，131.2，130.0，129.9，128.5，127.4，126.3，125.6，124.8，122.2，115.2，60.3，47.7，41.0，31.7；e/z(ES)430/432(M+1，100％)；计算值：C20H17N3OBrCl HCl，C 51.42H 3.88 N 8.99，实测值：C 51.33 H 3.70 N 8.85。
实施例46
5-(3-溴-苯基)-7-(4-甲基-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.197-199℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，7.69(1H，s)，7.66(1H，d，J＝9.1)，7.44(1H，s)，7.37(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.5)，7.01(4H，s)，6.36(1H，s)，4.78(1H，d，J＝16.6)，4.56(1H，d，J＝16.6)，3.87(1H，m)，3.56(1H，m)，2.79(2H，m)，2.24(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.8，137.4，135.6，135.4，134.3，132.4，131.6，130.2，129.3，128.9，126.1，125.2，122.6，115.6，60.8，48.8，41.6，32.2，21.0；e/z(ES)410/412(M+1，100％)；计算值：C21H20N3OBr HCl，C56.46 H 4.74 N 9.41，实测值：C 56.36 H 4.50 N 9.29。
实施例47
5-(3-溴-苯基)-7-(4-氟-苯乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.179-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，7.70(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0)，7.43(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.9)，7.17(2H，dd，J＝8.7，5.6)，7.02(3H，m)，6.35(1H，s)，4.80(1H，d，J＝16.9)，4.63(1H，d，J＝16.9)，3.86(1H，m)，3.57(1H，m)，2.84(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.4，160.9(d，J＝242.0)，137.0，134.3，133.9，132.0，131.2，130.4(d，J＝8.0)，129.8，125.6，124.7，122.1，115.2，114.9(d，J＝21.1)，60.3，48.1，41.1，31.3；e/z(ES)414/416(M+1，100％)；计算值：C20H17N3OBrF HCl，C 53.29 H 4.02 N 9.32，实测值：C 53.02 H 3.73N 9.32。
实施例48
5-(3-溴-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.233-235℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，7.70(1H，s)，7.66(1H，d，J＝9.0)，7.54(1H，s)，7.50(1H，d，J＝5.2)，7.39(1H，t，J＝7.7)，7.23(1H，d，J＝7.9)，7.14(1H，d，2.6)，7.01(1H，dd，J＝5.2，3.6)，6.45(1H，s)，4.81(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.88，137.97，137.56，134.42，132.57，131.69，130.54，128.19，127.18(d，J＝5.1)，126.44，124.89，122.57，116.00，60.65，45.00；e/z(ES)388/390(M+1，100％)；计算值：C17H14BrN3OS HCl，C 48.07 H 3.56N 9.89，实测值：C 48.12 H 3.44 N 9.81。
实施例49
5-(3-溴-苯基)-7-呋喃-2-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.215-218℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，s)，7.70(1H，s)，7.66(2H，m)，7.57(1H，s)，7.40(1H，t，J＝7.7)，7.26(1H，d，J＝7.9)，6.44(3H，s)，4.73(4H，m)；13C-NMR(DMSO)δ162.44，148.86，143.22，137.11，133.88，132.13，131.27，130.15，126.11，124.45，122.14，115.39，110.52，109.32，60.26，42.53，40.68；e/z(ES)372(M+1，100％)；计算值：C17H14BrN3O2HCl，C 49.96，H 3.70，N10.28，实测值：C 50.16，H 3.66，N 10.32。
实施例50
5-(3-溴-苯基)-7-噻吩-3-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.43-45℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(2H，d，J＝9.0)，7.30-7.21(3H，m)，7.12(1H，d，J＝3.0)，7.05-7.00(2H，m)，6.90(1H，d，J＝3.0)，5.91(1H，s)，4.76(1H，d，J＝15.0)，4.62(1H，d，J＝15.0)，4.53-4.40(2H，m)；13C-NMR(CDCl3)δ164.5，137.9，135.9，135.0，132.2，130.7，129.0，127.2，127.1，124.6，124.1，123.6，123.4，122.0，60.6，45.9，41.7；MS(m/z)388.0(M+1，100％)；计算值：C17H14BrN3OS，C 52.59 H 3.63 N 10.82，实测值：C 52.34 H 3.71 N 10.57。
实施例51
5-(3-溴-苯基)-7-呋喃-3-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.56(m，4H)，7.36(d，J＝7.9，1H)，7.31(d，J＝2.5，1H)，7.06(d，J＝7.9，1H)，6.92(s，1H)，6.30(s，1H)，6.22(s，1H)，4.68-4.41(m，4H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.1，143.8，141.1，139.6，134.8，131.3，131.1，129.1，125.1，122.9，122.1，121.9，119.8，110.2，59.2，41.1，40.7；MS(m/z)372.0(M+1，100％)；计算值：C17H14BrN3O2，C 54.86 H 3.79 N 11.29，实测值：C 54.77H 3.91 N 11.11。
实施例52
5-(3-溴-苯基)-7-吡啶-3-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.50-54℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.56(dd，J＝4.8，J＝1.5，1H)，8.50(d，J＝2.1，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.26-7.22(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，5.95(s，1H)，4.81(d，J＝15.0，1H)，4.60(d，J＝15.0，1H)，4.48(s，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ164.9，149.8，149.4，137.6，135.8，135.1，132.3，131.1，130.8，128.9，124.5，124.3，124.0，123.4，121.6，60.5，48.4，41.9；MS(m/z)383.2(M+1，100％)；计算值：C18H15BrN4O，C 56.41 H 3.94 N 14.62，实测值：C 56.36 H 4.09 N 14.27。
实施例53
5-(3-溴-苯基)-7-吡啶-2-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.52-56℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝4.8，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，7.01(s，1H)，5.92(s，1H)，4.85(d，J＝15.0，1H)，4.76-4.69(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ165.8，156.5，150.6，139.0，138.2，136.0，133.3，131.8，130.3，126.0，125.1，124.4，124.0，123.5，123.3，61.7，53.7，44.1；MS(m/z)382.7(M+1，100％)；计算值：C18H15BrN4O，C 56.41 H 3.94 N，14.62，实测值：C 56.76 H 3.86 N 14.29。
实施例54
5-(3-溴-苯基)-7-吡啶-4-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：m.p.50-54℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝4.5，1H)，8.54(d，J＝4.5，1H)，7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.19(m，2H)，7.06-7.04(m，4H)，4.29(s，1H)，4.78(d，J＝15.3，1H)，4.62(d，J＝15.3，1H)，4.51(d，J＝15.6，1H)，4.44(d，J＝15.6，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ165.1，150.4，144.3，137.4，135.2，132.4，130.8，128.9，124.5，124.3，123.5，122.4，121.6，60.6，49.8，42.3；MS(m/z)382.7(M+1，100％)；计算值：C18H15BrN4O，C 56.41 H 3.94 N 14.62，实测值：C 56.69H 4.29 N 14.32。
实施例55
5-(3-溴-苯基)-7-环己基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(s，1H)，7.57(d，J＝9.0，1H)，7.35(app.t，J＝7.9，1H)，7.29(s，1H)，7.03(d，J＝7.8，1H)，6.94(s，1H)，6.18(s，1H)，4.65(d，J＝16.1，1H)，4.55(d，J＝16.2，1H)，3.27(d，J＝7.3，2H)，1.69-1.40(m，6H)，1.20-1.09(m，3H)，0.90-0.83(m，2H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.3，139.5，134.8，131.2，131.1，129.0，124.9，122.7，122.5，121.9，59.4，52.3，42.2，35.0，30.1，29.8，25.8，25.1；MS(m/z)388.1(M+1，100％)；计算值：C19H22BrN3O，C 58.77 H 5.71 N10.82，实测值：C 58.58 H 5.96 N 10.39。
实施例56
4-[5-(3-溴-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.63(d，J＝9.1，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝9.0，1H)，6.04(s，1H)，4.65(m，2H)，4.20(m，2H)，3.65-3.20(m，2H)，2.90～2.68(m，2H)，2.32-1.90(m，3H)，1.58(s，9H)，1.45-1.15(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ164.2，154.0，136.6，134.3，131.6，130.0，128.1，123.7，122.8，122.7，121.8，78.9，60.0，52.7，44.3，42.6，35.7，33.9，29.0，28.8，27.7；MS(m/z)489.2(M+1，100％)；计算值：C23H29BrN4O3，C 56.44H 5.97N11.45，实测值：C 56.19 H 6.38 N 11.07。
实施例57
5-(3-溴-苯基)-7-哌啶-4-基甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.56(s，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)，6.38(s，1H)，5.76(s，2H)，4.82(s，2H)，3.50-1.20(m，9H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.0，137.2，133.9，132.1，131.3，130.2，126.0，124.8，122.1，115.3，60.4，54.9，51.1，33.6，31.3，26.1，25.7，22.5；MS(m/z)388.9(M+1，60％)；计算值：C18H21BrN4O·2HCl，C 46.77 H 5.02 N12.12，实测值：C 46.54 H 5.00 N 12.01。
实施例58
(+)-5-(3-溴-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备。以3∶2的非对映异构体的混合物形式获得产物，其中极性较强的非对映异构体占优势。可以用使用二氧化硅的色谱法对该非对映异构体进行分离。
非对映异构体1(极性较弱)：m.p.45-50℃；[α]D+25.7(c 1.01，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.9)，7.34(7H，m)，7.10(1H，d，J＝8.0)，6.85(1H，s)，6.30(1H，s)，5.82(1H，q，J＝7.2)，4.49(1H，d，J＝16.2)，4.27(1H，d，16.2)，1.49(3H，d，J＝7.2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.7，139.8(d，J 3.6)，135.3，131.7(d，J 9.5)，129.5，129.0，127.9，127.2125.4，123.4，122.6(d，J 16.7)，60.0，51.4，36.8，16.1；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18BrN3O 0.4H2O，C 59.53 H 4.70 N10.41，实测值：C 59.67 H 4.68 N 10.14。
非对映异构体2的盐酸盐(极性较强)：m.p.199-202℃；[α]D+150.0(c1.01，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，7.67(1H，d，J＝7.9)，7.60(1H，s)，7.53(1H，s)，7.34(7H，m)，6.46(1H，s)，5.85(1H，q，J＝7.1)，4.77(1H，d，J＝16.5)，4.03(1H，d，J＝16.5)，1.57(3H，d，J＝7.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.2，139.1，137.1，134.3，132.6，131.7，130.6，129.0，128.2，127.4，126.6，125.5，122.6，115.9，61.1，51.7，36.4，15.6；e/z(ES)396(M+1，100％)；计算值：C20H18N3OBr HCl，C 55.51 H 4.43 N 9.71，实测值：C 55.21 H 4.51 N 9.57。
实施例59
(-)-5-(3-溴-苯基)-7-((S)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备。以3∶2的非对映异构体的混合物形式获得产物，其中极性较强的非对映异构体占优势。可以用使用二氧化硅的色谱法对该非对映异构体进行分离。
非对映异构体1(极性较弱)：m.p.55-70℃；[α]D-24.8(c 0.533，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.9)，7.34(7H，m)，7.10(1H，d，J＝8.0)，6.85(1H，s)，6.30(1H，s)，5.82(1H，q，J＝7.2)，4.49(1H，d，J＝16.2)，4.27(1H，d，16.2)，1.49(3H，d，J＝7.2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.7，139.8(d，J 3.6)，135.3，131.7(d，J 9.5)，129.5，129.0，127.9，127.2125.4，123.4，122.6(d，J 16.7)，60.0，51.4，36.8，16.1；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18BrN3O，C 60.62 H 4.58 N 10.60，实测值：C 60.52 H 4.57 N 10.27。
非对映异构体2(极性较强)：m.p.199-202℃；[α]D-156.3(c 1.121，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.6)，7.26-7.37(5H，m)，7.19(2H，d，J＝7.6)，7.02(1H，d，J＝7.9)，6.90(1H，s)，6.26(1H，s)，5.85(1H，q，J＝7.2)，4.65(1H，d，J＝15.8)，3.80(1H，d，J＝15.8)，1.54(3H，d，J＝7.2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.80，139.58，139.51，135.21，131.78，131.58，129.50，128.92，128.02，127.29，125.57，123.60，122.95，122.39，60.05，51.28，36.80，15.56；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18BrN3O，C 60.62 H 4.58 N 10.60，实测值：C 60.39 H 4.61 N 10.47。
实施例60
(+)-5-(4-溴-苯基)-7-((R)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备。以3∶1的非对映异构体的混合物形式获得产物，其中极性较强的非对映异构体占优势。可以用使用二氧化硅的色谱法对该非对映异构体进行分离。
非对映异构体1(极性较弱)：m.p.130-135℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.43)，7.3(5H，m)，7.1(2H，d，J＝8.43)，6.84(1H，s)，6.27(1H，s)，5.82(1H，q，J＝7.1)，4.45(1H，d，J＝15.9)，4.25(1H，d，J＝15.9)，1.48(3H，d，J＝7.18)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.39，139.38，136.12，134.85，131.89，128.51，128.24，127.47，126.73，122.93，122.31，121.69，59.65，50.83，36.28，15.61；e/z(ES)396/398(M+1，100％)。
非对映异构体2(极性较强)：m.p.147-148℃；[α]D+179.4(c 0.93，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.6(1H，s)，7.58(2H，d.J＝8.3)，7.28(3H，m)，7.17(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.3)，6.89(1H，s)，6.23(1H，s)，5.83(1H，q，J＝7.0)，4.62(1H，d，J＝15.9)，3.79(1H，d，J＝15.9)，1.54(3H，d，J＝7.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.49，139.03135.90，134.73，131.79，128.46，128.35，127.53，126.85，123.04，122.65，121.65，59.79，50.77，36.32，15.13；e/z(ES)396/398(M+1，100％)；计算值：C20H18BrN3O，C 60.62 H 4.58 N 10.60，实测值：C 60.68 H 4.52 N 10.62。
实施例61
(-)-5-(4-溴-苯基)-7-((S)-1-苯基-乙基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备。以3∶1的非对映异构体的混合物形式获得产物，其中极性较强的非对映异构体占优势。可以用使用二氧化硅的色谱法对该非对映异构体进行分离。
非对映异构体1(极性较弱)：m.p.167-168℃；[α]D-16.1(c 0.29，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4)，7.32(5H，m)，7.10(2H，d，J＝8.4)，6.84(1H，s)，5.82(1H，q，J＝7.1)，4.45(1H，d，J＝15.9)，4.26(1H，d，J＝15.9)，1.48(3H，d，J＝7.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.4，139.4，136.1，134.9，131.9，128.5，128.3，127.5，126.7，122.9，122.3，121.7，59.7，50.8，36.3，15.6；e/z(ES)394/396(M+1，100％)；计算值：C20H18N3OBr，C 60.62 H 4.58 N 10.60，实测值：C 60.55 H 4.61 N 10.61。
非对映异构体2(极性较强)：m.p.146-147℃；[α]D-173.8(c 0.92，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.3)，7.29(4H，m)，7.16(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.3)，6.90(1H，s)，6.23(1H，s)，5.83(1H，q，J＝7.0)，4.62(1H，d，J＝15.9)，3.80(1H，d，J＝15.9)，1.54(3H，d，J＝7.0)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.5，139.0，135.9，134.7，131.8，128.5，128.4，127.5，126.9，123.0，122.6，121.7，59.8，50.8，36.3，15.1；e/z(ES)394/396(M+1，100％)；计算值：C20H18N3OBr，C 60.62 H 4.58 N 10.60，实测值：C 60.28H 4.70 N 10.61。
实施例62
(-)-4-[6-氧代-7-((S)-1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈
标题化合物按照与实施例18类似的方法制备。该产物是以非对映异构体混合物的形式获得的。可以用使用二氧化硅的色谱对该非对映异构体进行分离。
非对映异构体1(极性较弱)：m.p.157-158℃；[α]D-13.8(c 0.94，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.4，2H)，7.68(s，1H)，7.39-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，6.41(s，1H)，5.80(q，J＝7.2，1H)，4.48(d，J＝15.9，1H)，4.27(d，J＝15.9，1H)，1.47(d，J＝7.2，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.9，141.8，139.3，134.9，133.0，128.5，127.5，127.1，126.7，123.0，122.3，118.3，111.3，59.9，51.0，36.3，15.6；MS(m/z)343.1(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O，C 73.67 H 5.30 N 16.36，实测值：C 73.48 H 5.24 N 16.31。
非对映异构体2(极性较强)：m.p.75-77℃；[α]D-213.0(c 1.00，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.3，2H)，7.60(s，1H)，7.31-7.24(m，5H)，7.14(d，J＝6.9，2H)，6.92(s，1H)，6.37(s，1H)，5.81(q，J＝7.1，1H)，4.63(d，J＝16.0，1H)，3.81(d，J＝16.0，1H)，1.54(d，J＝7.1，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.1，143.8，141.1，136.9，135.0，130.6，129.7，129.3，128.9，125.3，124.8，120.4，113.4，62.2，53.0，38.5，17.2；MS(m/z)343.1(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O·0.1H2O，C 73.06 H 5.28 N 16.24，实测值：C72.84 H 5.46 N 16.01。
实施例63
7-苄基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
A.(5-羟基-咪唑基-1-基)-乙酸乙酯
向实施例18标题A的化合物，4-(叔-丁基二甲基硅烷氧基-甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(18.16g，40.0mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(6.68g，40.0mmol)并将该混合物搅拌18小时。将该混合物真空过滤，将滤液真空浓缩并用EtOH/HCl(g)溶液(35mL)进行处理，将该混合物搅拌4天。将所得的混悬液真空过滤并用新鲜EtOH对其进行洗涤，得到一种澄清的滤液。将该溶液浓缩至较小体积，用氧化丙烯(25mL)处理并将其在室温下搅拌一整夜。再将固体真空滤出并将滤液真空浓缩。将残余物用使用硅胶柱的色谱进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶1)洗脱，得到油状物形式的(5-羟基-咪唑基-1-基)-乙酸乙酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.45(1H，s)，6.90(1H，s)，4.80(2H，s)，4.59(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2)，3.73(1H，br s)，1.29(3H，t，J＝7.2)；13C-NMR(CDCl3)δ166.2，137.3，129.4，126.2，60.3，52.3，44.5，12.2；e/z(ES)185(M+1，100％)。
B.(5-甲酰基-咪唑基-1-基)-乙酸乙酯
标题B的化合物按照与制备实施例18中标题C的化合物的方法相似的方法制备：1H-NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.84(1H，s)，7.69(1H，s)，5.05(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2)，1.29(3H，t，J＝7.2)；13C-NMR(CDCl3)δ179.9，167.4，143.5，131.6，62.5，48.4，14.4；e/z(ES)183(M+1，100％)。
C.7-苄基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题C的化合物按照与制备实施例18中标题D的化合物的方法相似的方法制备：m.p.201-204℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.56(1H，s)，7.35(5H，m)，5.04(2H，s)，4.71(2H，s)，4.59(2H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.8，136.3，133.6，129.0，128.2，127.9，125.4，114.6，49.4，47.9，41.3；e/z(ES)228(M+1，100％)；计算值：C13H13N3O HCl，C 59.21 H 5.35N 15.93，实测值：C 58.87 H 5.41 N 15.85。
实施例64
7-(4-甲基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例63相似的方法制备：m.p.105-108℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.19-7.13(m，4H)，6.75(s，1H)，4.81(s，2H)，4.61(s，2H)，4.46(s，2H)，2.28(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.0，136.5，134.5，133.3，129.0，127.7，122.3，122.2，48.6，46.2，41.5，20.6；MS(m/z)242.1(M+1，100％)；计算值：C14H15N3O·0.1H2O，C 69.11 H 6.17 N 17.28，实测值：C 68.95 H 6.39 N 17.07。
实施例65
7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例63相似的方法制备：m.p.112-114℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，6.76(s，1H)，4.81(s，2H)，4.64(s，2H)，4.49(s，2H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ164.2，161.4(d，J＝241.5)，134.5，132.7(d，J＝3.0)，129.8(d，J＝8.2)，122.3，122.1，115.2(d，J＝21.0)，48.3，46.2，41.7；MS(m/z)246.0(M+1，100％)；计算值：C13H12FN3O，C 63.66 H 4.93 N 17.13，实测值：C 63.43 H 4.97 N17.00。
实施例66
3-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
向实施例33的标题化合物，7-苄基-5-(3-溴-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(0.550g，1.44mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氰化锌(II)(0.100g，0.85mmol)，然后加入四三苯基膦钯(0)(0.100g，6mol％)。将该反应混合物脱气，用氮气对其进行净化，然后将其在90℃下加热1小时。将该反应混合物在氢氧化铵水溶液(2N)和EtOAc之间进行分配。在将所合并的有机相用盐水洗涤后，干燥(无水硫酸钠)，除去溶剂，将残余物用快速柱色谱(二氧化硅)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱，得到所需的物质，将其用乙醚重结晶，得到3-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈：m.p.163-165℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝7.6)，7.50(1H，t，J＝6.8)，7.48(1H，s)，7.33(2H，m)，7.31(3H，m)，7.17(2H，m)，7.01(1H，s)，6.01(1H，s)，4.78(1H，d，J＝14.7)，4.60(1H，d，J＝14.7)，4.50(1H，d，J＝15.7)，4.41(1H，d，J＝15.7)；13C-NMR(CDCl3)δ164.1，137.4，135.0，134.8，132.6，130.4，130.0，129.4，129.0，128.2，128.0，124.3，121.8，117.9，113.5，60.3，50.7，41.5；e/z(ES)329(M+1，100％)；计算值：C20H16N4O，C 73.15 H 4.91 N 17.06，实测值：C 72.81 H 4.95N 16.90。
实施例67
3-[7-(4-甲基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.260-263℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，7.94(1H，d，J＝6.8)，7.81(1H，s)，7.67(3H，m)，7.16(4H，s)，6.52(1H，s)，4.74(1H，d，J＝14.7)，4.72(2H，s)，4.58(1H，d，J＝14.7)，2.28(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.9，137.4，136.6，134.3，133.5，133.0，132.9，131.5，130.7，129.6，128.3，125.2，118.6，115.6，112.5，60.8，49.7，41.0，21.0；e/z(ES)342(M+1，100％)；计算值：C21H18N4OHCl，C 66.57 H 5.05 N 14.79，实测值：C 66.23 H 4.94 N 14.43。
实施例68
3-[7-(4-氟-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.260-263℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，s)，7.94(1H，d，J＝6.8)，7.82(1H，s)，7.67(3H，m)，7.35(1H，d，J＝8.7)，7.33(1H，d，J＝8.7)，7.16(2H，app t，J＝8.7)，6.51(1H，s)，4.80(1H，d，J＝15.0)，4.79(1H，d，J＝16.9)，4.72(1H，d，J＝16.9)，4.59(1H，d，J＝15.0)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.1，162.0(d，J＝243.4)，136.6，134.4，133.5，133.0，132.4(d，J＝2.9)，131.6，130.7，130.4(d，J＝8.0)，125.1，118.6，115.8(d，J＝21.8)，115.7，112.5，60.8，49.6，41.2；e/z(ES)347(M+1，100％)；计算值：C20H15N4OF HCl，C 62.75 H 4.21 N 14.64，实测值：C 62.40 H 3.86 N 14.28。
实施例69
3-[7-(4-氯-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.236-238℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.2)，7.83(1H，s)，7.69(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.7)，7.32(2H，d，J＝8.7)，6.52(1H，s)，4.81(1H，d，J＝15.1)，4.79(1H，d，J＝16.2)，4.73(1H，d，J＝16.2)，4.59(1H，d，J＝15.1)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.2，136.6，135.2，134.4，133.5，133.0，132.7，131.6，130.7，130.2，129.0，125.1，118.6，115.7，112.5，60.8，49.4，41.3；e/z(ES)363(M+1，100)；计算值：C20H15N4O HCl 0.2 H2O，C 59.62 H 3.85 N 13.91，实测值：C 59.69 H 3.97 N 13.83。
实施例70
3-[7-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，s)，7.94(1H，d，J＝6.8)，7.80(1H，s)，7.69(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.2)，6.91(2H，d，J＝8.2)，6.51(1H，s)，4.73(1H，d，J＝14.7)，4.71(2H，s)，4.55(1H，d，J＝14.7)，3.74(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.9，159.2，136.7，134.3，133.4，132.9，131.5，130.7，129.8，127.9，125.1，118.6，115.7，114.4，112.5，60.7，55.4，49.4，40.9；e/z(ES)359(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O2，C 63.88 H 4.85 N 14.19，实测值：C 63.61 H 4.73 N 13.95。
实施例71
3-[7-(4-氟-苯乙基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.221-223℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.9)，7.72(1H，s)，7.66(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.3)，7.18(2H，dd，J＝8.7，5.7)，6.99(2H，m)，6.40(1H，s)，4.81(1H，d，J＝16.6)，4.70(1H，d，J＝16.6)，3.86(1H，m)，3.58(1H，m)，2.84(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.2，160.6(d，J＝243.0)，136.0，134.2，133.9，132.9，132.0，130.7，130.3(d，J＝7.6)，130.2，124.8，118.1，115.2，114.9(d，J＝21.3)，112.0，60.26，48.0，41.06，31.2；e/z(ES)361(M+1，100％)；计算值：C21H17N4OF HCl，C 63.56 H 4.57 N 14.12，实测值：C 63.28H 4.44 N 14.01。
实施例72
3-[7-苯乙基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.203-205℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.5)，7.70(1H，s)，7.66(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.3)，7.18(5H，m)，6.42(1H，s)，4.80(1H，d，J＝16.6)，4.67(1H，d，J＝16.6)，3.86(1H，m)，3.60(1H，m)，2.85(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ162.6，138.6，136.5，134.4，133.3，132.5，131.2，130.7，129.0，128.7，126.7，125.2，118.6，115.6，112.5，60.7，48.6，41.6，32.6；e/z(ES)343(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O HCl，C 66.57 H 5.05 N 14.79，实测值：C 66.27 H 4.91 N 14.62。
实施例73
3-[7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈盐酸盐
标题化合物按照与实施例66相似的方法制备：m.p.225-227℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.92(1H，m)，7.83(1H，s)，7.75(1H，s)，7.67(2H，m)，6.47(1H，s)，4.94(1H，d，J＝16.9)，4.91(1H，d，J＝16.9)，3.39(2H，d，J＝7.2)，1.05(1H，m)，0.48(2H，m)，0.28(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ161.9，136.0，133.5，132.6，132.0，130.8，130.0，124.6，117.8，114.8，111.8，59.9，50.4，40.6，8.3，2.8，2.7；e/z(ES)293(M+1，100％)；计算值：C17H16N4O HCl，C 62.10 H 5.21 N 17.04，实测值：C 62.02 H 5.05N 17.11。
实施例74
5-(4’-氯联苯-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
向实施例21的标题化合物，5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(0.125g，0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入磷酸钾(0.129g，0.61mmol)和4-氯苯基硼酸(0.057g，0.36mmol)，然后加入[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.025g，10mol％)。将该反应混合物脱气，用氮气净化，然后将其在95℃下加热5小时。将该反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将所合并的有机相用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩。将残余物用快速柱色谱(二氧化硅)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱，得到5-(4’-氯联苯-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮，将其溶解于乙醚中并用HCl(g)-MeOH处理，并通过过滤收集沉淀出来的产物，5-(4’-氯联苯-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐并将其干燥：m.p.270-273℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(1H，s)，7.73(5H，m)，7.54(2H，d，J＝8.3)，7.37(2H，d，J＝8.3)，7.22(2H，d，J＝8.6)，6.90(2H，d，J＝8.6)，6.49(1H，s)，4.67(4H，m)，3.73(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)163.0，158.8，139.6，137.9，134.4，133.9，132.7，129.4，128.9，128.5，127.6，127.4，124.7，115.3，114.0，60.8，55.0，48.9；e/z(ES)444(M+1，100％)；计算值：C26H22N3O2ClHCl，C 65.01 H 4.83 N 8.75，实测值：C 64.64 H 4.78 N 8.74。
实施例75
7-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例74相似的方法制备：m.p.162-164℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(1H，dd，J＝2.8，1.1)，7.72(2H，d，J＝8.3)，7.65(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝5.0，1.1)，7.15(4H，app t，J＝9.0)，6.90(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.6)，6.25(1H，s)，4.55(4H，m)，3.71(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ165.2，159.1，141.0，136.2，135.6，135.2，129.6，128.6，127.6，127.1，127.0，126.5，123.3，122.7，121.9，114.4，60.3，55.4，49.2，41.5；e/z(ES)416(M+1，100％)；计算值：C24H21N3O2S，C 69.37 H 5.09 N 10.11，实测值：C 69.19 H 5.08 N 9.91。
实施例76
7-环丙基甲基-5-(4-噻吩-3-基-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例74相似的方法制备：m.p.217-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.22(1H，s)，7.94(1H，dd，J 2.9，1.2)，7.78(2H，d，J8.3)，7.75(1H，s)，7.67(1H，m)，7.57(1H，dd，J 5.0，1.3)，7.33(2H，d，J 8.3)，6.39(1H，s)，4.97(1H，d，J 16.7)，4.84(1H，d，J 16.7)，3.50(1H，dd，J 13.8，7.0)，3.32(1H，dd，J 13.8，7.0)，1.03(1H，m)，0.48(2H，m)，0.28(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.3，162.7，140.8，136.3，134.2，134.0，127.9，127.7，127.2，126.5，125.4，122.2，115.6，61.2，51.0，41.3，9.1，3.7，3.4；e/z(ES)350(M+1，100％)；计算值：C20H19N3OS HCl，C 62.25 H 5.22 N 10.89，实测值：C 61.89 H 5.26 N 10.73。
实施例77
7-苄基-5-(4′-氟-联苯-3-基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例74相似的方法制备：m.p.235-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，7.68(4H，m)，7.54(2H，m)，7.30(8H，m)，6.49(1H，s)4.75(4H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.61，162.75，160.85，140.46，136.20，134.40，130.32，129.30，129.20，129.05，128.22，128.08，127.95，126.33，125.86，124.98，116.33，116.04，115.89，61.45，50.00，41.28；e/z(ES)398(M+1，100％)；计算值：C25H20FN3O HCl 0.2H2O，C 68.63，H 4.93，N9.60，实测值：C 68.35，H 4.73，N 9.66。
实施例78
5-联苯-4-基-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例74相似的方法制备：m.p.189-190℃；e/z(ES)398(M+1，100％)。
实施例79
7-苄基-5-联苯-3-基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例74相似的方法制备：m.p.232-234℃；e/z(ES)380(M+1，100％)。
实施例80
4-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐
向实施例23的标题化合物，7-苄基-5-(4-溴-苯基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(0.202g，0.53mmol)在DMSO∶MeOH(2mL；5∶1)中的溶液中加入三乙胺(0.147mL，1.06mmol)、二苯基膦基丙烷(0.044g，20mol％)和乙酸钯(II)(0.024g，20mol％)。将该反应混合物脱气，用一氧化碳净化，然后将其在70℃下加热16小时。将该反应混合物冷却，然后将其在水和EtOAc之间分配。在将所合并的有机相用盐水洗涤后，干燥(无水硫酸钠)，将残余物用快速柱色谱(二氧化硅)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱，得到所需的油状物形式的游离碱，将其溶解于甲醇中并向其中加入HCl(g)的乙醚溶液，得到4-(7-苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐：m.p.236-238℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，8.01(2H，d，J＝8.4)，7.71(1H，s)，7.44(2H，d，8.4)，7.33(3H，m)，7.23(2H，m)，6.58(1H，s)，4.70(4H，m)，3.87(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.0，163.2，139.9，136.1，134.5，130.6，130.3，129.0，128.1，127.8，125.2，115.8，61.4，52.7，49.9，41.1；e/z(ES)362(M+1，100％)；计算值：C21H19N3O3HCl 0.2H2O，C 62.82 H 5.06 N 10.50，实测值：C 62.82 H 5.06N 10.47。
实施例81
4-(7-苄基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈盐酸盐
在-78℃下，向实施例3的标题化合物，4-(7-苄基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈(0.24g，0.63mmol)在5mL THF中的溶液中加入LHMDS(0.70mL，0.70mmol)并将所得的溶液搅拌15分钟。向该溶液中加入碘代甲烷(0.040mL，0.67mmol)并将该溶液搅拌15分钟，然后，将其逐渐加温至室温。通过加入NH4Cl终止反应并用EtOAc萃取。将该有机溶液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并将其蒸发至一种油状物。用快速柱色谱(二氧化硅)对其纯化，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到游离碱，将其溶解于丙酮中并向其中加入HCl(g)的乙醚溶液，得到4-(7-苄基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈盐酸盐：m.D.230-232℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.54(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.7)，7.74(1H，s)，7.32(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.7)，7.15(2H，m)，4.73(1H，d，J＝16.9)，4.71(1H，d，J＝14.6)，4.66(1H，d，J＝14.6)，4.12(1H，d，J＝16.9)，2.25(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.1，141.1，133.8，132.3，131.3，126.8，125.8，125.7，124.0，123.7，116.2，114.2，110.0，64.6，48.4，38.5，22.6；e/z(ES)343(M+1，100％)；计算值：C21H18N4O HCl，C66.58 H 5.05 N 14.79，实测值：C 66.41 H 5.01 N 14.80。
实施例82
5-(4-溴-苯基)-7-环丙基甲基-5-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.228-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(1H，s)，7.53(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4)，6.74(2H，d，J＝8.4)，4.63(1H，d，J＝16.5)，3.99(1H，d，J＝16.5)，3.31(1H，dd，J＝13.8，7.0)，2.95(1H，dd，J＝13.8，7.0)，1.91(3H，s)，0.71(1H，m)，0.18(2H，m)，0.0(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ165.4，162.7，137.9，134.3，132.6，127.2，126.4，122.6，116.0，66.7，51.6，25.0，9.0，3.6，3.2；e/z(ES)360/362(M+1，100％)；计算值：C17H18BrN3O HCl，C 51.47 H 4.83 N 10.59，实测值：C 51.15 H 4.76 N 10.38。
实施例83
5-(3-溴-苯基)-7-环丙基甲基-5-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.234-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.20-0.34(2H，m)，0.41-0.49(2H，m)，0.92-1.04(1H，m)，2.15(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝13.8，7.2)，3.55(1H，dd，J＝13.8，7.2)，4.27(1H，d，J＝16.3)，4.86(1H，d，J＝16.3)，7.00(1H，d，J＝8.0)，7.27(1H，s)，7.39(1H，t，J＝8.0)，7.62(1H，d，J＝8.0)，7.74(1H，s)，9.46(1H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ3.26，3.49，9.04，25.05，40.86，51.71，66.48，116.54，122.88，124.08，126.18，127.81，131.84，132.30，134.45，140.98，165.40；e/z(ES)360/362(M+1，100％)；计算值：C17H18BrN3O HCl，C 51.47 H 4.83 N10.59，实测值：C 51.11 H 4.87 N 10.48。
实施例84
5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-5-甲基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮盐酸盐
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.235-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.54(1H，s)，7.73(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.7)，7.25(2H，dd，J＝8.7，5.7)，7.14(2H，app t，J＝8.9)，6.95(2H，d，J＝8.7)，4.72(1H，d，J＝16.6)，4.67(2H，s)，4.11(1H，d，J＝16.6)，2.2(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ165.7，162.0(d，J＝243.0)，137.7，134.4，132.5，132.4，130.3(d，J＝8.3)，127.2，126.0，122.7，116.2，115.8(d，J＝21.9)，66.7，49.8，25.0；e/z(ES)413/415(M+1，100％)；计算值：C20H17BrFN3O HCl，C 53.29 H 4.02N9.32，实测值：C 53.39 H 3.73 N 9.28。
实施例85
4-[7-(4-氟-苄基)-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-苄腈
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.66-70℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.61(d，J＝8.3，2H)，7.11-6.94(m，7H)，4.63(app.t，J＝15.0，2H)，4.32(d，J＝15.5，1H)，4.00(d，J＝15.7，1H)，2.22(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ167.4，162.9(d，J＝245.2)，145.5，134.2，133.2，131.4(d，J＝3.0)，130.0(d，J＝8.3)，125.9，125.0，123.7，118.3，116.3(d，J＝21.0)，113.2，65.7，51.0，41.8，25.6；MS(m/z)360.8(M+1，100％)；计算值：C21H17FN4O·0.2H2O，C 69.23H 4.78N，15.38，实测值：C 69.16H 4.91N15.18。
实施例86
4-{7-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-苄腈
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备。该产物是以非对映异构体混合物的形式获得的。可以用使用二氧化硅的色谱对该非对映异构体进行分离。
非对映异构体1(极性较弱)：m.p.78-82℃；[α]D-3.3(c 1.00，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.89(d，J＝9.0，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.22(d，J＝9.0，2H)，7.04(d，J＝9.0，2H)，6.85(s，1H)，5.79(q，J＝6.0，1H)，4.20(d，J＝15.0，1H)，3.88(d，J＝15.0，1H)，2.13(s，3H)，1.38(d，J＝6.0，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.9，145.8，139.8，134.9，133.5，129.0，127.9，127.1，125.8，123.9，118.6，111.6，65.2，52.0，36.5，25.2，15.9；MS(m/z)356.8(M+1，100％)；计算值：C22H20N4O·0.1H2O，C 73.69 H 5.64 N 15.63，实测值，C 73.29 H 5.92 N 15.45。
非对映异构体2(极性较强)：m.p.72-75℃；[α]D-147.0(c 1.00，MeOH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.84(d，J＝9.0，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.09-7.07(m，2H)，7.00(s，1H)，6.96(d，J＝6.0，2H)，5.82(q，J＝9.0，1H)，4.53(d，J＝15.0，1H)，3.23(d，J＝15.0，1H)，2.12(s，3H)，1.50(d，J＝9.0，3H)；13CnMR(DMSO-d6)δ164.6，143.3，137.1，132.6，131.1，126.6，125.8，125.0，123.7，122.2，121.8，116.4，109.3，63.1，49.7，34.2，22.7，13.4；MS(m/z)357.1(M+1，100％)；计算值：C22H20N4O·0.1H2O，C 73.69 H 5.64 N 15.63，实测值：C 73.23 H 5.87 N 15.12。
实施例87
5-苄基-5-(4-溴-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.166-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.6)，7.14(7H，m)，7.04(2H，app t，J＝7.5)，6.79(2H，d，J＝7.2)，6.73(1H，s)，4.75(1H，d，J＝14.5)，4.40(1H，d，16.1)，4.28(1H，d，J＝14.5)，4.18(1H，d，J＝13.7)，3.73(2H，m)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.2，162.0(d，J＝243.8)，141.6，135.4，135.1，132.3，132.0，130.6(d，J＝8.3)，130.0，128.6，128.3，127.4，122.6，122.5，122.0，115.6(d，J＝21.9)，67.67，49.7，43.2，41.7；e/z(E/S)489/491(M+1，100％)；计算值：C26H21BrFN3O，C 63.68 H 4.32 N 8.57，实测值：C 63.68 H 4.3 4N 8.45。
实施例88
4-(5，7-二苄基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.246-248℃。
实施例89
4-(5-苄基-7-环丙基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例81相似的方法制备：m.p.156-158℃。
实施例90
5-(4-溴苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]-吡嗪二盐酸盐
在室温下，向实施例21的标题化合物，5-(4-溴-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(0.471g，1.14mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入硼烷(6.85mL，6.85mmol)。将该反应搅拌18小时并用MeOH终止反应。将该反应混合物蒸发至干燥，将其在水和EtOAc之间分配。将所合并的有机相用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩并将其用快速柱色谱(二氧化硅)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱，得到所需的物质。将该物质溶解于乙醚中，向其中加入HCl(g)-MeOH并使该盐酸盐结晶，得到5-(4-溴苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]-吡嗪二盐酸盐：m.p.270-273℃。
实施例91
5-(4-溴苯基)-7-苄基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪对-甲苯磺酸盐
在室温下，向实施例23的标题化合物，5-(4-溴-苯基)-7-苄基-7，8-二氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(0.471g，1.14mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入硼烷(6.85mL，6.85mmol)。将该反应搅拌18小时并用MeOH终止反应。将该反应混合物蒸发至干燥，将其在水和EtOAc之间进行分配。将所合并的有机相用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩并将残余物溶解于丙酮中，向其中加入对-甲苯磺酸并使所需的5-(4-溴苯基)-7-苄基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪对-甲苯磺酸盐结晶：m.p.223-225℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.7)，7.51(1H，s)，7.47(2H，d，J＝7.8)，7.27(5H，m)，7.20(2H，m)，7.11(2H，d，J＝7.8)，5.70(1H，dd，J＝6.4，4.1)，3.85(1H，d，J＝13.3)，3.78(1H，d，J＝14.9)，3.75(1H，d，J＝13.3)，3.68(1H，d，J＝14.9)，3.17(1H，dd，J＝12.4，4.1)，2.91(1H，dd，J＝12.4，6.4)，2.29(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d6)δ145.8，137.9，137.4，136.9，134.3，131.5，129.5，128.7，128.5，128.2，127.9，127.3，125.3，121.8，114.7，59.9，57.5，55.7，46.7，20.7；e/z(ES)368/370(M+1，100％)；计算值：C19H18N3C7H8SO3，C 57.78H 4.85 N 7.77，实测值：C 57.79 H 4.85 N 7.73。
实施例92
4-(8-苄基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂
-5-基)-苄腈
A.3-[5-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯
在-78℃下，向实施例1标题E的化合物，4-(5-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基-甲基-咪唑基-1-基甲基)-苄腈(3.15g，9.63mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加1.0M LHMDS(10.0mL，10.0mmol)并将其搅拌10分钟。向其中加入溴乙酸甲酯(0.91mL，9.63mmol)并将该溶液搅拌10分钟，然后用氯化铵终止反应。在加温时，将该反应混合物在EtOAc和盐水之间进行分配，其后，将所合并的有机相用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂，得到一种粘性油状物。将该残余物用快速柱色谱(硅胶)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到3-[5-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.4)，7.59(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4)，6.95(1H，s)，6.05(1H，m)，4.62(1H，d，J＝13.2)，4.46(1H，d，J＝13.2)，3.66(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝16.3，9.4)，3.19(1H，dd，J＝16.3，7.0)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.00(3H，s)；13C-NMR(CDCl3)δ170.0，144.8，136.4，133.1，131.4，128.9，118.5，112.7，55.4，52.7，40.6，26.1，18.8，-5.0，-5.1；e/z(ES)400(M+1，100％)。
B.3-[5-(羟基甲基)-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯
在室温下，将标题A的化合物，3-[5-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-3-(4-氰基苯基)-丙酸甲酯(0.98g，2.46mmol)和对-甲苯磺酸(0.55g，2.9mmol)在MeOH(10mL)中搅拌24小时。将该反应混合物蒸发至一种油状物并将其在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将所合并的有机相用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂，得到油状物形式的3-[5-(羟基甲基)-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8.4)，7.62(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.4)，6.98(1H，s)，6.05(1H，dd，J＝9.2，6.2)，4.62(1H，d，J＝13.5)，4.47(1H，d，J＝13.5)，3.67(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝16.5，9.2)，3.21(1H，dd，J＝16.5，6.2)；e/z(ES)286(M+1，100％)。
C.3-[5-甲酰基-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯
向标题B的化合物，3-[5-(羟基甲基)-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯(0.60g，2.11mmol)在DCM(7.0mL)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(15％wt溶液，7.0mL，3.2mmol)并将该反应搅拌3小时。将该反应混合物在EtOAc和碳酸氢钠-硫代硫酸钠之间分配。将所合并的有机相用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。将残余物用快速柱色谱(二氧化硅)进行处理，用EtOAc∶MeOH(9∶1)洗脱，得到油状物形式的3-[5-甲酰基-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.00(1H，s)，7.87(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.5)，7.37(2H，d，J＝8.5)，6.63(1H，m)，3.66(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝16.5，8.5)，3.30(1H，dd，J＝16.5，6.6)；13C-NMR(CDCl3)δ178.9，169.2，144.9，143.0，141.8，132.7，130.8，127.4，118.0，112.5，56.5，52.4，39.0；e/z(ES)284(M+1，100％)。
D.4-(8-苄基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
向标题C的化合物，3-[5-甲酰基-咪唑-1-基]-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲酯(0.22g，0.78mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入苄胺(0.100mL，0.92mmol)，然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.49g，2.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将其在EtOAc和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配，将有机溶液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。将残余物用快速柱色谱(二氧化硅)进行处理，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱，得到4-(8-苄基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂
-5-基)-苄腈：m.p.65℃；e/z(ES)343(M+1，100％)。
实施例93
4-(8-环丙基甲基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂
-5-基)-苄腈
标题化合物按照与实施例92相似的方法制备：m.p.178-180℃；e/z(ES)307(M+1，100％)。
Claims (13)
1.式IA的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，
其中
X是氧或H2；
R1a是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳烷基，条件是当R6是甲基，p是0，X是H2，并且R1b、R3、R4和R5是氢时R1a不是9H-咔唑-2-基；
R1b是氢、任选地被取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；
R6是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基或芳烷基；
p是0或从1至4的整数；
R3和R4独立地是氢、卤素或任选地被取代的烷基；
R5是氢或任选地被取代的烷基；
条件是当R5、R4、R3、R和R’是氢，R6是CH3，p是0，X是H2，R1a是氢时，R1b不是咔唑基或芴基；
其中：
-任选地被取代的烷基是指具有1-20个碳原子的未被取代或被取代的直链或支链烃基，所述被取代的烷基是指被1-4个选自下列的取代基取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和吗啉基；
-环烷基是指任选地被1-4个选自下列的取代基取代的3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基：烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基；
-芳基是指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，其各自可以任选地被1-4个选自下列的取代基所取代：烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基和杂环基；
-杂芳基是指选自下列的单环或双环的芳族杂环：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基，它们均任选地被C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或卤素取代；
-杂环基是指4-至7-元单环、7-至12-元双环或10-至15-元三环系统，其在至少一个包含碳原子的环上具有至少一个杂原子，所述的各环具有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所说的氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且所述的杂环基可任选的被1-4个选自下列的取代基所取代：烷基；羟基或被保护的羟基；卤素；氧代，即，＝O；烷基氨基或二烷基氨基；烷氧基；环烷基；羧基；杂环氧基；烷氧基羰基；巯基；硝基；氰基；氨磺酰基或磺酰氨基；芳基；烷酰氧基；芳酰氧基；芳硫基；芳氧基；烷硫基；甲酰基；氨基甲酰基；芳烷基；和被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基；
-链烯基是指具有至少两个碳原子并且还包含碳碳双键的以上所定义的烷基；
-炔基是指具有至少两个碳原子并且还包含碳碳三键的以上所定义的烷基；
-芳烷基是指直接通过烷基连接的芳基；并且
-杂芳烷基是指通过烷基连接的杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，其中所述的烷基具有1-7个碳原子。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，
其中
X是氧或H2；
R1a是C1-C7烷基、C6-C12芳基或4-7元的单环或7-12元的二环杂环基，条件是当R6是甲基，p是0，X是H2，并且R1b、R3、R4和R5是氢时R1a不是9H-咔唑-2-基；
R1b是氢、C1-C7烷基、C6-C12芳基-C1-C7烷基或杂芳基-C1-C7烷基；
R6是C3-C12环烷基、C6-C12芳基或4-7元的单环或7-12元的二环杂环基；
R7是氢或C1-C7烷基；
p是0或1或2的整数；
R3、R4和R5是氢。
4.如权利要求3所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，其中R1a是单环芳基；R1b是氢、C1-C7烷基或C6-C12芳基-C1-C7烷基。
5.式IB的如权利要求4所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，
其中
X是氧或H2；
R1b是氢、C1-C7烷基或C6-C12芳基-C1-C7烷基；
R6是C3-C12环烷基、C6-C12芳基或4-7元的单环或7-12元的二环杂环基；
R7是氢或C1-C7烷基；
p是0或1或2的整数；
R8、R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、环烷基、氨基、烷氧基、烷硫基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基、芳基、芳氧基、芳硫基或杂环基。
6.如权利要求5所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，
其中
X是氧或H2；
R1b是氢、C1-C7烷基或C6-C12芳基-C1-C7烷基；
R6是C3-C12环烷基、C6-C12芳基或4-7元的单环或7-12元的二环杂环基；
R7是氢或C1-C7烷基；
p是整数1；
R8是氢；
R9是氢、卤素、氰基或三氟甲基；
R10是卤素、氰基或三氟甲基。
7.如权利要求6所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，其中X是氧。
8.如权利要求7所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，其中R6是C3-C12环烷基、单环芳基或单环杂芳基。
9.如权利要求7所述的化合物或其可药用的盐；或其非对映异构体；或其非对映异构体的混合物；或其光学异构体；或其光学异构体的混合物，其中R10在3-位上。
10.一种包含治疗有效量的如权利要求1所述的式IA化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
11.一种包含治疗有效量的如权利要求5所述的式IB化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物在制备用于治疗与醛固酮合酶活性有关的病症的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所说的与醛固酮合酶活性有关的病症选自低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞后、再狭窄、胶原形成增加、纤维化、高血压后的重构和内皮机能障碍、肾衰、肾病、X综合征和肥胖。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40169302P | 2002-08-07 | 2002-08-07 | |
| US60/401,693 | 2002-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1688583A CN1688583A (zh) | 2005-10-26 |
| CN100404535C true CN100404535C (zh) | 2008-07-23 |
Family
ID=31715720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038238780A Expired - Lifetime CN100404535C (zh) | 2002-08-07 | 2003-08-06 | 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7732603B2 (zh) |
| EP (1) | EP1537114B8 (zh) |
| JP (1) | JP4533139B2 (zh) |
| CN (1) | CN100404535C (zh) |
| AT (1) | ATE335744T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003253387A1 (zh) |
| BR (1) | BR0313293A (zh) |
| CA (1) | CA2494636A1 (zh) |
| CY (1) | CY1106217T1 (zh) |
| DE (1) | DE60307483T2 (zh) |
| DK (1) | DK1537114T3 (zh) |
| ES (1) | ES2270143T3 (zh) |
| HK (1) | HK1080290A1 (zh) |
| PT (1) | PT1537114E (zh) |
| WO (1) | WO2004014914A1 (zh) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR049388A1 (es) * | 2004-05-28 | 2006-07-26 | Speedel Experimenta Ag | Heterociclos como inhibidores de aldosterona sintasa |
| AR049711A1 (es) * | 2004-07-09 | 2006-08-30 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de la aldosterona sintasa; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el hiperaldosterismo y por una liberacion excesiva de cortiso |
| TW200716634A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| TW200716636A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| EP1842543A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-10 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
| TW200808813A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| TW200808812A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| TW200813071A (en) | 2006-04-12 | 2008-03-16 | Speedel Experimenta Ag | Spiro-imidazo compounds |
| KR20090020580A (ko) * | 2006-05-26 | 2009-02-26 | 노파르티스 아게 | 알도스테론 신타제 및/또는 11β-히드록실라제 억제제 |
| RU2009110442A (ru) * | 2006-08-25 | 2010-09-27 | Новартис АГ (CH) | Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой |
| AU2007337659A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives |
| US8859538B2 (en) * | 2007-06-21 | 2014-10-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of substituted imidazoheterocycles |
| BRPI0812504B8 (pt) | 2007-06-21 | 2021-05-25 | Cara Therapeutics Inc | composto para profilaxia ou tratamento de doença ou condição associada a receptor de canabinoides em sujeito mamífero |
| KR20110036069A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-04-06 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 화합물 |
| AU2010251967B9 (en) | 2009-05-28 | 2014-04-03 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| EA201101672A1 (ru) | 2009-05-28 | 2012-06-29 | Новартис Аг | Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| MX342161B (es) | 2010-04-02 | 2016-09-19 | Euroscreen Sa | Compuestos antagonistas selectivos de receptor nk-3 novedosos, composicion farmaceutica y metodos para utilizarse en trastornos transmitidos por receptores nk-3. |
| US10065960B2 (en) | 2010-04-02 | 2018-09-04 | Ogeda Sa | NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| CA2841117A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects |
| JP6023814B2 (ja) | 2011-10-03 | 2016-11-09 | ユーロスクリーン エス．エー． | 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なキラルＮ−アシル−５，６，７，（８位置換）−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法およびキラル合成 |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| PE20151666A1 (es) | 2013-02-14 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep |
| PE20160991A1 (es) | 2013-07-25 | 2016-10-15 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica |
| CN105612172A (zh) | 2013-07-25 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗心力衰竭的环状多肽 |
| EP3197876B1 (en) | 2014-09-25 | 2018-11-28 | Ogeda Sa | Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines |
| BR112017014194A2 (pt) | 2015-01-23 | 2018-01-09 | Novartis Ag | conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada |
| CA3005353A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors |
| JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| KR20210003764A (ko) | 2018-03-29 | 2021-01-12 | 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 전사 활성화 단백질의 이미다조피페라진 억제제 |
| WO2019195846A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Imidazopiperazinone inhibitors of transcription activating proteins |
| EP3887363A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
| CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽 |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| US12115154B2 (en) | 2020-12-16 | 2024-10-15 | Srx Cardio, Llc | Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) |
| WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
| AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1082542A (zh) * | 1992-06-13 | 1994-02-23 | 默克专利股份有限公司 | 苯并咪唑衍生物 |
| CN1109056A (zh) * | 1993-12-06 | 1995-09-27 | 默克专利股份有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物 |
| WO1997000257A1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3582315A (en) * | 1968-03-22 | 1971-06-01 | Lilly Co Eli | Methods and compositions for inhibiting plant growth |
| US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| US6150347A (en) | 1992-04-21 | 2000-11-21 | The Curators Of The University Of Missouri | Use of aldosterone antagonists to inhibit myocardial fibrosis |
| US5529992A (en) | 1992-04-21 | 1996-06-25 | Curators Of The University Of Missouri | Method for inhibiting myocardial fibrosis by administering an aldosterone antagonist which suppresses aldoster one receptors |
| JPH07101959A (ja) * | 1993-09-30 | 1995-04-18 | Sankyo Co Ltd | １−メチルカルバペネム誘導体 |
| US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
| GB0206033D0 (en) * | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
-
2003
- 2003-08-06 AT AT03784194T patent/ATE335744T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 EP EP03784194A patent/EP1537114B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 DE DE60307483T patent/DE60307483T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 WO PCT/EP2003/008720 patent/WO2004014914A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-06 US US10/523,870 patent/US7732603B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 AU AU2003253387A patent/AU2003253387A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-06 ES ES03784194T patent/ES2270143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 PT PT03784194T patent/PT1537114E/pt unknown
- 2003-08-06 CN CNB038238780A patent/CN100404535C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 CA CA002494636A patent/CA2494636A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-06 DK DK03784194T patent/DK1537114T3/da active
- 2003-08-06 BR BR0313293-5A patent/BR0313293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 JP JP2004526900A patent/JP4533139B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-06 HK HK05111160A patent/HK1080290A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-24 CY CY20061101527T patent/CY1106217T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1082542A (zh) * | 1992-06-13 | 1994-02-23 | 默克专利股份有限公司 | 苯并咪唑衍生物 |
| CN1109056A (zh) * | 1993-12-06 | 1995-09-27 | 默克专利股份有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物 |
| WO1997000257A1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1537114T3 (da) | 2006-11-13 |
| CN1688583A (zh) | 2005-10-26 |
| HK1080290A1 (en) | 2006-04-21 |
| EP1537114B1 (en) | 2006-08-09 |
| WO2004014914A1 (en) | 2004-02-19 |
| DE60307483T2 (de) | 2007-07-05 |
| US7732603B2 (en) | 2010-06-08 |
| EP1537114A1 (en) | 2005-06-08 |
| PT1537114E (pt) | 2006-12-29 |
| BR0313293A (pt) | 2005-06-14 |
| ES2270143T3 (es) | 2007-04-01 |
| JP4533139B2 (ja) | 2010-09-01 |
| JP2006505520A (ja) | 2006-02-16 |
| ATE335744T1 (de) | 2006-09-15 |
| CY1106217T1 (el) | 2011-06-08 |
| US20060166973A1 (en) | 2006-07-27 |
| EP1537114B8 (en) | 2007-10-03 |
| AU2003253387A1 (en) | 2004-02-25 |
| CA2494636A1 (en) | 2004-02-19 |
| DE60307483D1 (de) | 2006-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100404535C (zh) | 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 | |
| RU2726206C2 (ru) | Модуляторы ccr2 | |
| ES2352092T3 (es) | Derivados de imidazol condensados como inhibidores de aldosterona sintasa. | |
| KR101650981B1 (ko) | Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물 | |
| AU2019204981A1 (en) | MK2 inhibitors and uses thereof | |
| JP5628902B2 (ja) | フェノキシメチル複素環化合物 | |
| EP2701512B1 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
| JP7395730B2 (ja) | ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物 | |
| US9518055B2 (en) | Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| CN102361859A (zh) | 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物 | |
| JP2010520294A (ja) | 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| JP2011526295A (ja) | ５員および６員複素環化合物 | |
| MX2014011373A (es) | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2. | |
| KR20170044204A (ko) | 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물 | |
| KR19980701668A (ko) | 글리신/ｎｍｄａ 수용체 길항물질의 아자 및 아자 (ｎ-옥시) | |
| TW202122382A (zh) | 乙內醯脲衍生物 | |
| JP2022511112A (ja) | Ａｌｋ５阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体 | |
| WO2019084496A1 (en) | 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE | |
| BR112019025813A2 (pt) | inibidores de pirazolopirimidina pde9 | |
| AU2006313486B2 (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)derivative used as PDE5 inhibitors | |
| US9193724B2 (en) | Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| JP6856648B2 (ja) | Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト | |
| TW201002716A (en) | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases | |
| CN117396473A (zh) | 血浆激肽释放酶的咪唑并吡啶基抑制剂 | |
| CA3235663A1 (en) | Substituted triazoloheteroaryl compounds as usp1 inhibitors and the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: NOVARTIS CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Basel, Switzerland Patentee after: NOVARTIS AG Address before: Basel, Switzerland Patentee before: Novartis AG |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SWISS NOVARTIS ANIMAL HEALTH CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NOVARTIS CO., LTD. Effective date: 20150424 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150424 Address after: Basel, Switzerland Patentee after: Switzerland Novartis Animal Health Co.,Ltd. Address before: Basel, Switzerland Patentee before: Novartis Ag |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Basel, Switzerland Patentee after: ELANCO TIERGESUNDHEIT AG Address before: Basel, Switzerland Patentee before: Switzerland Novartis Animal Health Co.,Ltd. |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20080723 |