PT1537114E - Compostos orgânicos como agentes para o tratamento de doenças mediadas por aldosterona - Google Patents

Description

- 1 - ΡΕ1537114 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ORGÂNICOS COMO AGENTES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MEDIADAS POR ALDOSTERONA" 0 presente invento fornece compostos de fórmula (I)

em que X é oxigénio ou H20; Y é -CRR'- em que R e R' são independentemente hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo.

Ria é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclilo ou heteroaralquilo contando que Ria não seja 9H-carbazol-2-ilo quando R2 é metilo, m é zero ou um inteiro de 1, n é zero, X é H2, e R2b, R3, R4 e R5 são hidrogénio;

Rlb é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo ou heteroarilo; -2- ΡΕ1537114 ou

Ria e Rib combinados são alquileno os quais tomado em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de 3 a 6 membros; R2 é R6-(CHR7)P- em que R6 é opcionalmente susbtituído por alquilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclio; R7 é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, arilo, heteroarilo ou aralquilo; p é zero ou um inteiro de 1 a 4; R3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogénio, opcionalmente substituído por aquilo, arilo ou heteroarilo; ou r4-C pode ser substituído por azoto; R5 é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, arilo heteroarilo aralquilo ou heteroaralquilo; m e n são independentemente zero ou um inteiro de 1 contando que a soma de m e n não seja 2; com a condição de que quando R3, R4, R5, R, R', Rib e Ria sejam hidrogénio, X seja H2, m=0 e n=l, então R2 não é -CH2-CH=CMe2 ou não é -CH2Ph; ou quando m=l e n=0, R2a, Rib, R, R', e R5 são hidrogénio, X é H2, R2 é CH3, então R3 não é hidrogénio quando R4 é hidrogénio ou R3 não é Me quando R4 é I-Pro, ou R3 não é n-Pr quando R4 é Et ou R2 não é I-Pr quando R4 é Et ou R3 não é I-Pr quando R4 é n-Pr, ou R4 é n-Pr, ou R3 não é I-Pr quando R4 é I-Pr, ou quando m=0 e n=0 ou m=l e n=0, R5, R4, R3, R e R' são hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, Ria é hidrogénio, Rib não carbazolilo; ou quando m=0 e n=0, Rs, R4, R3, R e R' são hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, Rla é -3- ΡΕ1537114 hidrogénio, Rib não é fluorenilo; ou quando n=0 e m=l, Rlb, Ria, R. R', R3 e R4 são hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, R5 não é carbazolilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos.

Os compostos do presente invento são inibidores da enzima aldosterona sintase, e deste modo, podem ser empregues para o tratamento das doenças mediadas por aldosterona. Consequentemente, os compostos de fórmula I podem ser empregues para prevenção, atraso da progressão, ou tratamento de hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto do miocárdio posterior, doença coronária do coração, aumento da formação de colagénio, fibrose e hipertensão seguida de remodelação e disfunção entotelial. São preferidos os compostos de fórmula I que são inibidores selectivos de aldosterona sintase isentos de efeitos secundários indesejáveis devido à inibição geral de enzimas citocrome P450. São referidas em seguida as definições de vários termos utilizados para descrever os compostos do presente invento. Estas definições aplicam-se aos termos enquanto eles são utilizados através da especificação a não ser que eles estejam de outro modo limitados nas frases específicas -4- ΡΕ1537114 quer individualmente quer como parte de um grande grupo. 0 termo "alquilo opcionalmente substituído" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada substituídos ou não-substituídos tendo 1-20 átomos de carbono, de preferência 1-7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo não-substituídos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo e octilo. Grupos alquilo substituídos são grupos alquilo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialquiloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo incluindo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo e morfolinilo. O termo"alquilo inferior" refere-se àqueles grupos alquilo opcionalmente substituídos como descrito anteriormente tendo 1-7, de preferência 1-4 átomos de carbono. O termo "halogénio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. -5- ΡΕ1537114 0 termo "alquenilo" refere-se a qualquer dos anteriores grupos alquilo tendo pelo menos dois átomos de carbono e contendo adicionalmente uma dupla ligação carbono a carbono no ponto de ligação. São preferidos grupos tendo 2-4 átomos. 0 termo "alquinilo" refere-se a qualquer dos anteriores grupos alquilo tendo pelo menos dois átomos de carbono e contendo adicionalmente uma tripla ligação carbono a carbono no ponto de ligação. São preferidos grupos tendo 2-4 átomos de carbono. 0 termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 2-5 átomos de carbono ligados por ligações simples, por exemplo, -(0¾) x, em que x é 2 a 5, a qual pode ser interrompida por um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(0), S(0)2 ou NR'', em que R' ' pode ser hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, ou o alquileno pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, oxo, halogénio, hidroxi, carboxi, alcoxi e alcoxicarbonilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos de 3-12 átomos de carbono, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos, cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, seleccionados a partir de alquilo, halo, -6- ΡΕ1537114 oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo e heterociclilo.

Exemplos de grupos hidrocarbonetos monocíclicos incluem, mas não estão por eles limitados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo e ciclohexenilo.

Exemplos de grupos hidrocarbonetos biciclicos incluem bomilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2,1,1]hexilo, biciclo[2,2,1]- heptilo, biciclo[2,2,1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo-[3,1,1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo e biciclo[2,2,2]octilo.

Exemplos de grupos hidrocarbonetos triciclicos exemplares incluem adamantilo. 0 termo "alcoxi" refere-se a alquilo-O-. 0 termo "alcanoilo" refere-se a alquil-C(0)-. 0 termo "alcanoiloxi" refere-se a alquil-C(0)-0-. 0 termo "alquilamino" e "dialquilamino" refere-se a alquil-NH- e (alquil>2N-, respectivamente. -7 ΡΕ1537114 Ο termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C(O)- ΝΗ- 0 termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-. O termo "alquilaminotiocarbonilo" refere-se a alquil-NHC(S)-. 0 termo "trialquilsililo" refere-se a (alquil)2S1-. 0 termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S (0) -. 0 termo "alquilsulfonilo" refre-se a alquil-S- (0)2-. 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se a alquilo-0- C(0)-. 0 termo "alcoxicarboniloxi" refere-se a alquil-0- C(0)0-. 0 termo /ycarboxicarbonilo" refere-se a H0- C(0)C(0)-. 0 termo /ycarbamoilo" refere-se a H2NC(0)-, alquil-NHC(0)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(0)-, alquil-(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC (0)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(0)-, e alquil(aralquil)-NC(0)-. -8- ΡΕ1537114 0 termo "sulfamoilo" refere-se a H2NS(0)2, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2, aril-NHS(0)2, aril-NHS(0)2-, alquil (aril) -NS (0) 2, (ar il) 2NS (0) 2-, heteroaril-NHS(0)2-^ aralquil-NHS(0)2~ e heteroaralquil-NHS(0)2_· 0 termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S (0) 2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aralquil-S (0) 2-NH-, heteroaril-S (0) 2-NH-, heteroaralquil-S (0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2“N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S (0) 2-N(alquil)- e heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)-. 0 termo "sulfonilo" refer-se a alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo e heteroaralquilsulfonilo. 0 termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupo amino primário ou secundário o qual pode ser opcionalmente substituído por um substituinte, seleccionado a partir de sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo e carbamoilo. 0 termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos monocíclicos ou bicíclicos que têm 6-12 átomos de carbono na porção de anel, tal como fenilo, bifenilo, naftilo e tetrahidronaftilo sendo cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, seleccionados a partir de alquilo opcionalmente substituído, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, -9- ΡΕ1537114 alcoxi, acilo, alcanoiloxi, ariloxi, amino opcionalmente substituíido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido e heterociclilo. 0 termo " arilo monocíclico" refere-se a fenilo opcionalmente substituído como descrito sob arilo. 0 termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado directamente através de um grupo alquilo, tal como benzilo. 0 termo "aralcanoilo" refere-se a aralquil-C(0)-. 0 termo "aralquiltio" refere-se a aralquil-S-. 0 termo "aralcoxi" refere-se a um grupo arilo ligado directamente através de um grupo alcoxi. 0 termo "arilsulfonilo" refere-se a aril-S(0)2_· 0 termo "ariltio" refere-se a aril-S-. 0 termo "aroilo" refere-se a aril-C(O)-. 0 termo "aroiloxi" refere-se a aril-C(0)-0-. 0 termo "aroilamino" refere-se a aril-C(0)-NH-. -10- ΡΕ1537114 0 termo "ariloxicarbonilo" refere-se a aril-O- C(O) . O termo "heterociclilo" ou "heterociclo" refere-se a um grupo cíclico completamente saturado ou insaturado, aromático ou não aromático, por exemplo, o qual é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, o qual tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre, em que os heteroátomos de azoto e enxofre também podem ser opcionalmente oxidados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono.

Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos es incluem pirrolidinilo, pirrolilo, oxetanlo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienilo e 1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilo. - 11 - ΡΕ1537114

Exemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluem indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidi-nilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] ou furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-l,3- dihidroisoindolilo-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) e ftalazinilo.

Exemplos de grupos heterociclicos triciclicos incluem carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolilo, acridinilo, fenantridinilo, fenotiazinilo, xantenilo e carbolinilo. 0 termo "heterociclilo" inclui grupos heterociclicos substituídos. Grupos heterociclicos substituídos referem-se a grupos heterociclicos substituídos por 1, 2 ou 3 substotuintes seleccionados a partir do grupo que consiste nos seguintes: (a) alquilo; (b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo, isto é, 0o; (e) amino, alquilamino, dialquilamino opcionalmente - 12- ΡΕ1537114 substituído; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi; (j) alcoxicarbonil, tal como alcoxicarbonilo inferior substituído; (k) mercapto; (D nitro; (m) ciano; (n) sulfamoilo ou sulfanomido; (o) arilo; (p) alcanoiloxi; (q) aroiloxi; (r) ariltio; (s) ariloxi); (t) alquiltio; (u) formilo; (v) carbamoilo; (w) aralquilo; e (x) arilo substituído por alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo. 0 termo "heterociclooxi" designa um grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigénio. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo armoático, por exemplo, arilo monociclico ou biciclico tal - 13- ΡΕ1537114 como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo e benzofurilo opcionalmente substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo. 0 termo "heteroarilsulfonilo" refere-se a heteroaril-S(0)2-. 0 termo "heteroaroilo" refere-se a heteroaril- C (0) -. 0 termo "heteroaroilamino" refere-se a heteroaril-C(O)NH-. 0 termo "heteroaralquilo" refere-se a um grupo heteroarilo ligado através de um grupo alquilo. 0 termo "heteroaralcanoilo" refere-se a heteroaralquilo-C(0)-. 0 termo "heteroaralcanoilamino" refere-se a heteroaralquilo-C(0)NH-. 0 termo "acilo" refere-se a alcanoilo, aroilo, heteroaroilo, aralcanoilo e heteraralcanoilo. -14- ΡΕ1537114 0 termo "acilamino" refere-se a alcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino e heteroaralcanoilamino.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto do presente invento refere-se a sais formados com ácidos, nomeadamente sais de adição de ácido, tais como de sais minerais, ácidos carboxilicos orgânicos e orgânico sulfónicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido maleico e ácido metanossulfónico.

Sais semelhantes formados com bases, nomeadamente sais catiónicos, tais como sais alcalinos e sais de metal alcalino terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, assim como sais de amónio, tal como sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio, e tris(hidroxi-metil)metilamónio e sais com amino ácidos, são possíveis contando que um grupo acídico constitua parte da estrutura. 0 presente invento produz compostos bicíclicos, mais especificamente, imidazole e triazole biciclicos derivados de fórmula I, composições farmacêuticas contendo-os, métodos para preparação dos referidos compostos, e métodos de tratamento de doenças mediadas por aldosterona pela administração de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto do presente invento ou de uma sua composição farmacêutica. São preferidos compostos de fómrula I em que -15- ΡΕ1537114 Y é -CRR'- na qual R e R' sao hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos.

Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula I em que m e n são zero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos.

São mais preferidos os compostos de fórmuls IA

m em que X é oxigénio ou H2;

Rla é alquilo inferior, arilo ou heteroarilo contando que Rla não seja 9H-carbazol-2-ilo quando R6 é metilo, p é zero, X é H2, e Rib, R3, R4 e R5 são hidrogénio;

Rlb é hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo ou -16- ΡΕ1537114 heteroaralquilo; R.6 é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 é hidrogénio ou alquilo inferior; p é zero ou um inteiro de 1 ou 2; R3, R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos.

Sao preferidos os compostos de fórmula IA em que

Rla é arilo monocíclico;

Rib é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos.

Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula IA de fórmula IB

em que - 17- ΡΕ1537114 X é oxigénio ou H2;

Rib é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; R.6 é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 é hidrogénio ou alquilo inferior; p é zero ou um inteiro de 1 ou 2; R8, R9 e Rio são independentemente hidrogénio, hidroxi, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, amino opcionalmente substituído, alcoxi, alquiltio, carboxi, sulfonilo, carbamoilo, arilo, ariloxi, ariltio ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos. São preferidos compostos de fórmula IB em que X é oxigénio ou H2;

Rib é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; R6 é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 é hidrogénio ou alquilo inferior; p é um inteiro de 1; R8 é hidrogénio, halogénio, ciano ou trifluorometilo;

Rio é halogénio, ciano ou trifluorometilo; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros - 18- ΡΕ1537114 ópticos. São adicionalmente preferidos os compostos de fórmula IB em que X é oxigénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos. São também adicionalmente preferidos os compostos e fórmula IB em que

Rg é C3_6CÍcloalquilo, arilo monociclico ou heteroarilo monocíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos. São também adicionalmente preferidos os compostos de fórmula IB em que R10 está localizado na posição 3.; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu diastereómero; ou uma mistura dos seus diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura dos seus isómeros ópticos.

Execuções preferidas do invento sao: - 19- ΡΕ1537114 4-(7-CiclopropilmetίΙ-β-οχο-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4- (7-Meti1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo; 4- (7-Benzi1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo; 4-(7-AIi1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4- (6-Oxo-7-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo; 4-(7-Isopropil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-(7-[2-(4-Fluoro-fenil)]etil]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-{7-[2-(4-Fluoro-fenil)]etil]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [l,5-a]pirazin-5-il}-benzonitrilo; 4-[7-(3-Morfolin-4-il-propil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [l,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 7-(4-Metoxi-benzil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 4-[7-(4-Metil-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[6-Oxo-7-(4-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[β-Οχο-7-(3-metil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; -20- ΡΕ1537114 4-[β-Οχο-7-(4-fluoro-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[β-Οχο-7-(3-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[β-Οχο-7-(3,4-dicloro-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-(7-Ciclopropi1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-(7-Ciclohexil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-(7-Ciclopentil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-[7-(2-Metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[7-(3-Metoxipropil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4- (6-Oxo-7-piridin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 7-Benzil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Metil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5- (4-Bromo-fenil)-7-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-(4-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; -21 - ΡΕ1537114 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-cloro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-trifluorometil-benzil)-7, 8-dihidr imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenil)-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclohexil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenil)-7, 8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-(3-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-cloro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; -22- ΡΕ1537114 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-trifluorometil-benzil)-7, 8-dihidro imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-cloro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-cloro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metil-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-tiofen-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-furan-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-tiofen-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-furan-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; -23- ΡΕ1537114 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-3-ilmetil-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5—a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-4-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclohexilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; Éster t-butilílico de ácido 4-[5-(3-Bromo-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]piperidina-1-carboxílico; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piperidin-4-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[l,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; -24- ΡΕ1537114 4-[(R)-β-Οχο-7-((S)-1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 4- [ (S)-6-Oxo-7-((S)-1-fenil-etil)-5,6,7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 7-Benzil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-(4-Metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona 7-(4-Fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[l,5-a]pirazin-6-ona; 3-(7-Benzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin 5— i1]benzonitrilo; 3-[7-(4-Metil-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3- [ 7-(4-Fluoro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-[7-(4-Metoxi-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-[7-(4-Fluoro-fenetil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-(7-Feneti1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-(7-Ciclopropilmeti1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 5-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 7-(4-Metoxi-benzil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7, 8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; -25- ΡΕ1537114 7-Ciclopropilmetil-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5- (4,'-fluoro-bifenil-3-il)-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5- Bifenil-4-il-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5 a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-bifenil-3-il-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 6- ona; 4- (7-benzil—β-οχο-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin 5- il)benzoato de metilo; 4- (7-Benzil-5-metil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)benzonitrilo; 5- (4-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-5-metil-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5—a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-5-metil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-5-metil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 4-[7-(4-Fluoro-benzil)-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [l,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 4-{(R)-7-[(S)-l-(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-meti1-6-oxo- 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}-benzonitrilo; 4- { (S)— 7 —[(S)-l-(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-meti1-6-oxo- 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}-benzonitrilo; 5- Benzil-5-(4-fluoro-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; -26- ΡΕ1537114 4-(5,7-Dibenzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo; 4- (5-Benzil-7-ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo; 5- (4-Bromofenil)-7-(4-metoxi-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazina; 4-(8-Benzil-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5— a] [1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo; e 4-(8-Ciclopropilmetil-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-imidazo[1,5— a][l,4]diazepin-5-il)benzonitrilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.

Os compostos do invento dependendo da natureza dos substituintes, podem possuir um ou mais centros assimétricos. Os resultantes diastereómeros, enanteómeros e isómeros geométricos resultantes, e suas misturas, estão incluídos no presente invento.

Compostos de fórmula I podem ser preparados começando por alcoóis de fórmula II em que Yen anteriormente, ou

têm significados como aqui definidos R'3, R'4 e R's são grupos que se podem -27- ΡΕ1537114 converter em R3, R4 e R5, respectivamente. Alcoóis de fórmula II podem ser preparados como aqui ilustrado nos Exemplos, ou suas modificações, ou utilizando métodos bem conhecidos na técnica.

Portanto, compostos de fórmula II podem primeiro ser tratados com compostos de fórmula III

Pgi—Lgi em que Lgi representa um grupo dissociável, tal como iodo, bromo ou cloro, de preferência cloro, e Pg4 é um apropriado grupo protegido por N, tal como tritilo, benziloximetilo, metoximetilo ou (2-trimetilsililetoxi)metilo de preferência tritilo, na presença de uma base, tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina (NMM) num solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano (THF) ou N,N-dimetilformamida (DMF) a uma temperatura ambiente (RT), para se produzir compostos de fórmula IV.

em que Pgi, Y, n, R'3, R'4 e R'5 têm significados como definido para a fórmula II. -28- ΡΕ1537114

Compostos de fórmula IV em que Pgi, Y, n, R'3, R'4

e R'5 têm significados como aqui definido anteriormente, podem ser convertidos em compostos de fórmula V

em que Pg2 é um apropriado grupo protegido por 0, tal como trialquilsililo ou um grupo acilo, de preferência um t-butildimetilsililo ou um grupo acetilo, e Pgi, Y, n, R'3, R' 4 e R'5 têm significados como aqui definidos anteriormente, utilizando métodos aqui descritos nos Exemplos, ou suas modificações, ou utilizando condições bem conhecidas na técnica. Por exemplo, compostos de fórmula IV podem ser tratados à temperatura ambiente com um composto de fórmula VI

Pg2— Lg2 em que Lg2 representa um grupo dissociável, tal como iodo, bromo, cloro ou trifluorometanossulfonato, e Pg2 é um grupo protegido por 0 tal como trialquilsililo, por exemplo, t-butildimetilsililo, num solvente orgânico, tal como THF, DMF ou diclorometano (DCM) na presença de uma base tal como TEA, DIEA, NMM, imidazole ou N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , para produzir compostos de fórmula V, em que Pgi, Pg2, Y, n, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui -29- ΡΕ1537114 definido anteriormente.

Alternativamente, compostos de fórmula IV podem ser convertidos em compostos de fórmula V, em que Pg2 é um grupo protegido por 0, tal como um grupo acilo, por exemplo, acetilo, pelo tratamento com anidrido de acilo ou cloreto de acilo, por exemplo, anidrido acético ou cloreto de acetilo, na presença de uma base, tal como piridina.

Compostos de fórmula V, em que Pgi, Pg2, Y, n, R'3, R' 4 e R' 5 têm signifocados como aqui definidos anteriormente, podem ser primeiro tratados a uma temperatura ambiente, de preferência à temperatura ambiente, com um agente de alquilação de fórmula VII

em que m é zero, Lg3 representa um grupo dissolciável, tal como bromo, cloro, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, de preferência bromo, Rn é um alquilo inferior, tal como metilo ou etilo, Y tem um significado como aqui definido anteriormente, R'ib é hidrogénio, e R'ia representa Ria como aqui definido, ou R'ia é um grupo convertivel em Ria, num solvente orgânico, tal como acetato de etilo(EtOAc) ou acetonitrilo. A subsequente remoção dos grupos de protecção Pgi e Pg2 produz então compostos de fórmula VIII -30-ΡΕ1537114

{VI8> em que m é zero, R'ib é hidrogénio, Rn, Y, n, R'ia, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definidos anteriormente. Os grupos de protecção podem ser removidos utilizando condições ilustradas aqui nos Exemplos, ou suas modificações, ou utilizando métodos bem conhecidos na técnica. Em particular, quando Pgi é um tritilo e Pg2 é um grupo t-butildimetilsililo, ambos os grupos de protecção podem ser removidos simultâneamente pelo tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico ou um ácido mineral, de preferência ácido clorídrico, na presença de um solvente orgânico próptico, tal como um álcool inferior, de preferência metanol ou etanol. Grupos de protecção (Pg2) , tal como um grupo acilo, em particular, grupo acetilo, podem ser removidos por subsequente tratamento com uma base aquosa, tal como sódio, litio ou hidróxido de potássio num solvente orgânico, tal como THF ou um álcool inferior, de preferência THF. Agentes de alquilação de fórmula VII podem ser preparados utilizando métodos descritos aqui nos Exemplos, ou suas modificações, ou utilizando condições bem conhecidas na técnica.

Alternativamente, compostos de fórmula VIII em -31 -

ΡΕ1537114 que m é zero ou um inteiro de 1, Rn, Y, n, R'ia, R'3, R'4 e R'5 têm siginficados como aqui definido anteriormente, e R'ib representa hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo ou heteroarilo, podem ser obtidos primeiro tratando compostos de fórmula V a uma temperatura ambiente, de preferência uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente, com um agente de alquilação de fórmula IX

em que Lg4 representa um grupo dissociável, tal como bromo, cloro, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, trifluoro-metanossulf onato, de preferência bromo, e R'ia e R'ib representam Ria e Rib como aqui definido, ou R'ia e R'ib são grupos convertiveis em Ria e Rib, respectivamente, num solvente orgânico tal como EtOAc e acetonitrilo. A subsequente remoção dos grupos de protecção Pgi e Pg2 utilizando condições aqui descritas anteriormente para a preparação dos compostos de fórmula VIII produz então compostos de fórmula X

-32- ΡΕ1537114 em que Y, n, R'ia, R'ib, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definido anteriormente.

0 grupo hidroxilo livre em compostos de fórmula X, em que Y, n, R'la, R'ib, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definido anteriormente, pode então ser protegido por um grupo de protecção 0 apropriado, tal como trialquilsililo, de preferência t-butildimetilsililo, utilizando condições como aqui descrito anteriormente para a preparação dos compostos de fórmula V, para se obterem compostos de fórmula XI

em que Pg3 representa o grupo de protecção 0 anteriormente definido, e Y, n, R-ia, R'ib, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definidos anteriormente.

Compostos de fórmula XI, em que Pg3, Y, n, R'ia, R'ib, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definido anteriormente, podem então ser convertidos em compostos de fórmula XII -33- ΡΕ1537114

em que Rn, Pg3, Y, m, n, R'ia, R'ib, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definido anteriormente, primeiro por desprotonação dos compostos de fórmula XI na presença de uma base, tal como litio, diisopropilamida (LDA), ou bis (trimetilsilil)amida de litio, sódio ou potássio, de preferência bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), num solvente orgânico, tal como THF a uma temperatura numa gama de desde -45°C até -100°C. 0 anião resultante pode ser então feito reagir com um agente de acilação ou um agente de alquilação de fórmula XIII

Lg5—(Y) m—C (0)—ORn em que m é zero (um agente de acilação) ou um inteiro de 1 (um agente de alquilação) , Lg5 é um grupo dissociável, tal como cloro ou cianeto quando m é zero, ou Lg5 é um grupo dissociável, tal como bromo ou cloro quando m é um inteiro de 1, e Rn tem um significado como aqui definido anteriormente, para produzir compostos de fórmula XII.

Compostos de fórmula VIII, em que Rn, Y, m, n, R'ia, R'ib, R'3, R'4 e Ry 5 têm significados como aqui definidos anteriormente podem então ser obtidos a partir de -34- ΡΕ1537114 compostos de fórmula XII pela remoção do grupo de protecção, Pg3, utilizando condições aqui descritas anteriormente ou suas modificações.

Compostos de fórmula VIII, em que Ri, Y, m, n, R'ia, R'ib, R, 3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definidos anteriormente, podem ser oxidados para compostos

de fórmula XIV

em que Rn, Y, m, n, R'la, R'ib/· R'3, R'4 © R'5 têm significados como aqui definido anteriormente, utilizando um agente de oxidação, de preferência reagente Dess-Martin, num solvente orgânico, tal como DCM ou 1,2-diclorometano (DCE) .

Finalmente, compostos de fórmula XIV, em que Rn, Y, m, n, R'ia, R'ib, R'3, R'4 e R'5 têm significados como aqui definidos anteriormente podem ser ciclizados a uma temperatura ambiente numa gama desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente para produzir compostos de fórmula I' -35- ΡΕ1537114

Y, m, n, R'la, R'ib, R'3, como aqui definido animação redutora, por podem ser tratados com

em que X representa oxigénio, e R2, R'4 e R'5 têm significados anteriormente, sob condições de exemplo, compostos de fórmula XIV aminas de fórmula XV R2—NH2 ou sais de adição de ácido, em que R2 tem um significado como aqui definido anteriormente, na presença de um agente de redução, tal como borohidreto de sódio ou lítio, cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio, de preferência triacetoxiborohidreto de sódio num solvente orgânico, tal como THF, DCM ou DCE para produxir compostos de fórmula I', em que X, R2, Y, m, n, R'ia, R'ib, R'3, R, 4 e R, 5 têm significados como aqui definido anteriormente. A ciclização pode ser efeectuada na presença de um catalisador, tal como ácido acético ou trifluoroacético.

Compostos de fórmula I', em que X representa oxigénio; R'ib é hidrogénio e R2, Y, m, n, R'ia, R'ib»- R,3r R'4 e R'5 têm significados como aqui definido -36-

ΡΕ1537114 anteriormente, podem ser convertidos em compostos de fórmula I', em que R'ib é opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, ou heteroaralquilo pelo tratamento com um agente de alquilação de fórmula XVI R'ib—Lg6 em que R'ib é opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo,e Lg6 representa um grupo dissolciável, tal como bromo, cloro, metanossulfonato, p-toluenossulfonato ou trifluorometanossulfonato, de preferência bromo, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, LDA ou LHMDS, num solvente orgânico, tal como THF ou DMF.

Similarmente, compostos de fórmula 1', em que X representa oxigénio, R'ia e R'ib são hidrogénio, e R2, Y, m, n, R'3, R' 4 e R'5 têm significados como aqui definido

anteriormente, podem ser convertidos em compostos de fórmula I', em que R'ia e R'ib combinados são alquileno, por tratamento com um agente de alquilação de fórmula XVII

Lg7—R'ia—R, ib Lg7 em que R'ia e R'ib combinados são alquileno, e Lg7 representa um grupo dissociável, tal como bromo ou cloro, de preferência bromo, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, num solvente orgânico, tal como dimetilsulfóxido ou -37- ΡΕ1537114 DMF .

Adicionalmente, compostos de fórmula I', em que X representa oxigénio, e R2, Y, m, n, R'ia, R'ib, R'3, R'4 e R's têm significados como aqui definido anteriormente, podem ser reduzidos a compostos de fórmula I', em que X representa H2, por tratamento com um agente de redução, de preferência borano, num solvente inerte, tal como THF.

Os processos aqui descritos anteriormente podem ser conduzidos sob uma atmosfera inerte, de preferência sob atmosfera de azoto.

Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos em compostos do invento pela maneira aqui descrita, apresentam grupos funcionais, tais como amino, tiol, carboxilo e grupos hidroxi, são opcionalmente protegidos por grupos de protecção convencionais que são comuns na quimica orgânica de preparação. Grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino tiol livre, carboxilo e hidroxilo sem que a estrutura molecular seja destruída ou outras reacções secundárias indesejadas tenham lugar. A finalidade da introdução de grupos de protecção é a de proteger os grupos funcionais de reacções indesejadas com componentes de reacção utilizados para efectuar uma desejada transformação quimica. A necessidade -38- ΡΕ1537114 e escolha dos grupos de protecção para uma particular reacção é conhecida dos técnicos e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo amino), a estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e as condições de reacção.

Os grupos de protecção bem conhecidos que encontram estas condições e a sua introdução e remoção são descritas, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene and Wuts, "Protectiva Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).

As reacções mencionadas anteriormente são efectuadas de acordo com métodos normalizados, na presença ou ausência de diluente, de preferência, tal como são inertes aos reagentes e são seus solventes, de catalisadores, condensando os referidos agentes, respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, de preferência a ou próximo do ponto de ebulição dos solvente utilizados, e à pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solvente preferidos, catalisadores e condições de reacção são estabelecidos nos Exemplos ilustrativos em anexo. 0 invento inclui adicionalmente qualquer variante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer seu estádio é utilizado como material -39- ΡΕ1537114 de partida e as fases restantes são efectuadas, ou nas quais os materiais de partida são formados in situ sob condições de reacção, ou nas quais os componentes de reacção são utilizados na forma dos seus sais ou antípodas opticamente puros.

Compostos do invento e intermediários também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com os métodos geralmente conhecidos per se. 0 invento também diz respeito a quaisquer novos materiais, intermediários e processos para a sua preparação.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um dos seus possíveis isómeros ou misturas, por exemplo, como isómeros (cis ou trans) geométricos substancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos ou suas misturas. Os isómeros mencionados anteriormente ou suas misturas estão dentro do campo de acção deste invento.

Quaisquer misturas de isómeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, em isómeros geométricos ou ópticos puros, diastereómeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fraccional.

Quaisquer racematos resultantes dos produtos -40- ΡΕ1537114 finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, pela separação de seus sais diastereoméricos, obtidos com um ácido opticamente activo ou base, e libertando o composto acídico ou básico opcicamente activo. Em particular, as porções imidazolilo e triazolilo podem ser empregues para resolver os compostos do presente invento nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fraccional de um sal formado com um ácido opticamente activo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoilo tartárico, ácido diacetilo tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoilo tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido camfor-10-sulfónico. Produtos racémicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) utilizando um absorvente quiral.

Finalmente, compostos do invento ou são obtidos na forma livre, como um seu sal, ou como sues derivados prodrogas.

Compostos do invento tendo grupos básicos, em particular, a porção imidazolilo ou triazolilo, podem ser convertidos em sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou hidrohálico, ou com ácidos orgânicos carboxílicos, tais como ácidos (C1-C4) -alcanocarboxílicos os quais, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogénio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos -41 - ΡΕ1537114 dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxilicos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ou com ácidos orgânicos sulfónicos, tais como (Ci-C4)-alquilsulfonilo, por exemplo, ácido metanos-sulfónico; ou ácidos arilsulfónicos os quais são insubstituidos ou substituídos (por exemplo por halogénio). São preferidos os sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido maleico.

Compostos do presente invento que contêm grupos acídicos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal alcalino, como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, como sais de cálcio e magnésio; sais de amónio com bases orgânicas, por exemplo, sais trimetilamina, sais dietilamina, sais tri(hidroxi-metil)metilamina, sais diciclohexilamina e sais N-metil-D-glucamina; sais com ácidos amino como arginina e lisina. Sais podem ser formados utilizando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico tal como um alcanol inferior. A partir das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres pelo tratamento com ácidos. Estes ou outros sais também podem ser utilizados para purificação dos compostos obtidos.

Derivados prodroga de qualquer composto do -42- ΡΕ1537114 invento são derivados dos referidos compostos que seguindo livre administração o composto principal in vivo por meio de alguns processos químicos ou fisiológicos, por exemplo, uma prodroga ao ser trazida para pH fisiológico ou através de acção de enzima é convertida no composto principal. Derivados prodroga exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acilo e O-acilo de tiols, alcoóis ou fenóis, em que acilo tem um significado como aqui definido. Derivados éster farmaceuticamente aceitáveis preferidos convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico principal, por exemplo, ésteres alquilo inferior, ésteres cicloalquilo, ésteres alquenilo inferior, ésteres benzilo, ésteres alquilo inferior mono ou di-substituído, tal como ο ω-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonil inferior)-ésteres alquilo inferior, o a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior ou di-alquilaminocarbonilo inferior)-ésteres alquilo inferior, tais como o éster pivaloiloximetílico e semelhantes convencionalmente utilizados na técnica.

Tendo em vista o próximo relacionamento entre os compostos livres, os derivados prodroga e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um derivado prodroga e um sal correspondente também é pretendido, contando que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.

Os compostos, incluindo os seus sais, também -43- ΡΕ1537114 podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes utilizados para a sua cristalização.

Composições farmacêuticas de acordo com o invento são aqueles adequados para administração enteral, tal como oral ou rectal, transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para inibir a aldosterona sintase, e para o tratamento de condições associadas com a actividade aldosterona sintase. Tais condições incluem hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca conqestiva, insuficiência renal, em particular insuficiência renal crónica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto miocárdio posterior, doenças coronárias do coração, aumento da formação de colagénio, fibrose, e hipertensão seguida de remodelação e disfunção endotelial. As referidas composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto farmaceuticamente activo do presente invento, singular ou em combinação com um ou mais veículos farmacêuticos.

Deste modo um aspecto adicional do presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto do invento em combinação com uma quantidade terapeuticamente efectiva do agente anti-obesidade, agente anti-hipertensor, agente inotrópico ou agente hipo-lipidémico.

Uma composição farmacêutica como descrita anteriormente para utilização como um medicamento. -44- ΡΕ1537114

Utilização de uma composição farmacêutica ou combinação como descrita anteriormente para a preparação de um medicamento para tratamento de condições associadas a actividade de síntese.

Uma composição farmacêutica como descrita anteriormente para o tratamento de condições associadas com actividade aldosterona sintase, de preferência hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose doenças coronárias do coração, infracto de miocárdio posterior, restenose, aumento da formação de colagénio, fibose, hipertensão seguida de remodelação e disfunção endotelial, insuficiência renal, nefropatia, síndrome X e obesidade.

Compostos farmacologicamente activos do invento são úteis na preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma sua quantidade terapeuticamente efectiva em conjunção ou mistura com excipientes ou veículos adequados quer para aplicação parenteral ou enteral. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo em conjunto com: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; também para comprimidos. c) ligantes, por exemplo, sílicato de alumínio magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacante, metilcelulose, -45- ΡΕ1537114 carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado. d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, sabores e adoçantes.

Composições injectáveis são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conterem adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizadores, humectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Adicionalmente, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente válidas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e conterem 0,1-75%, de preferência 1-50%, do ingrediente activo.

Formulações adequadas para aplicação transdérmica inclui uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto do invento com veiculo. Veículos vantajosos incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma compressa que compreende um elemento posterior, um reservatório contendo o composto -46- ΡΕ1537114 opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo da taxaq de distribuição do composto pela pele do hospedeiro numa proporção controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo na pele.

Formulações farmacêuticas contêm uma quantidade efectiva de um composto do invento como definido anteriormente, quer sozinho ou numa combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada um numa dose terapêutica efectiva como referido na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem agentes anti-obesidade, tais como orlistat, agentes anti-hipertensores, agentes inotrópicos e agentes hipolipidémicos, por exemplo, diuréticos de anel tal como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE), Tal como benazepril, captopril, enalapril, fisinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores de bomba de Na-K-ATPasa na membrana, tal como digoxina; inibidores de neutra-lendopeptidase (NEP); inibidores ACE/NEP, tal como omapatrilate, sampatrilat e fasidotril; antagonistas angiotensina II, tal como candesartan, eproosartan, irbesartan, iosartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; broqueadores de receptores □-adrenérgico, tal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tal como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio, tal como -47- ΡΕ1537114 amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; e inibidores de redutase co-enzima A 3-hidroxi-3-metil-glutaril (HMG-CoA) , tal como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, e rivastatina. Um composto do presente invento pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou depois de outro ingrediente activo, quer separadamente pela mesma ou diferente via de administração ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica.

Uma dose única para um mamífero de 50-70Kg pode conter entre cerca de 1 a 1000 mg, vantajosamente entre 5-500 mg do ingrediente activo: A dosagem terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I depende da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso corporal, idade e condições do indivíduo, na forma de administração e do composto envolvido.

Os compostos do presente invento são inibidores de síntese aldosterona, e deste modo podem ser empregues para tratamento de condições associadas com actividade aldosterona sintase, como aqui descrito, por exemplo, hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal em particular, insuficiência reanl crónica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarcto miocárdio posterior, doenças coronárias do coração, aumento da -48- ΡΕ1537114 formação de colagénio, fibrose e hipertensão seguida de remodelação e disfunção endotelial.

Deste modo, numa execução adicional, o presente invento diz respeito a :

Um composto do invento para utilização como um medicamento. - Utilização de um composto do invento para a preparação de uma composição farmacêutica, para a prevenção e/ou tratamento de condições associadas com a actividade aldosterona sintase.

De acordo com o anterior o presente invento produz num ainda adicional aspecto:

Uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, ou partes de kit para utilização em qualquer método como aqui definido, compreendendo um composto de fórmula I, numa forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, a ser utilizada concomitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica que compreende um agente anti-obesidade, agente anti-hipertensor, agente notrópico, ou agente hipolipidémico. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração. - Um kit em partes compreende: (i) uma composição farmacêutica do invento, (i i) uma composição farmacêutica que compreense um composto seleccionado a partir de um agente anti-obesidade, agente -49- ΡΕ1537114 anti-hipertensor, agente initrópico ou agente hipolipidémico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) até (ii) .

Um método como utilizado no presente invento pode compreender co-administração, por exemplo concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância de droga, sendo a referida substância segunda droga um agente anti-obesidade, agente anti-hipertensor, agente inotrópico ou agente hipolipidémico, por exemplo, como indicado anteriormente.

De preferência o composto do invento é administrado a um mamífero que dele necessite.

De preferência o composto do invento é utilizado para o tratamento de uma doença que responde a uma inibição de aldosterona sintase.

De preferência as condições associadas á actividade de aldosterona sintase são seleccionadas a partir de hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestriva, insuficiência renal, em particular insuficiência renal crónica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto do miocárdio posterior, doenças coronárias do coração, aumento da -50- ΡΕ1537114 formaçao do colagénio, fibrose e hipertensão seguida de remodelação e disfunção entotelial. - Uma utilização de acordo com o invento que compreende a administração do referido composto em combinação com uma quantidade terapeuticamente efectiva de agente anti-obesidade, agente anti-hipertensor, agente inotrópico ou agente hipolipidémico. - Uma utilização de acordo com o invento que compreende administração do referido composto na forma de uma composição farmacêutica como aqui descrito.

Como utilizado através da descrição e nas reivindicações, o termo "tratamento" abrange todas as diferentes formas ou modos de tratamento como conhecido dos técnicos e em particular inclui tratamento preventivo, curativo, retardador do progresso e paliativo.

As propriedades citadas anteriormente são demonstráveis em testes in vivo e in vitro utilizando vatajosamente mamíferos, por exemplo, ratinhos, ratos, cães, macacos ou orgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência soluções aquosas, e in vivo ou entericamente, parenteral-mente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode estar numa gama de concentrações entre cerca de 1CT3 molar -51 - ΡΕ1537114 e 10~9 molar. Uma quantidade terapeuticamente efectiva in vivo pode estar numa gama dependendo da via de administração, entre 0,1 e 500 mg/Kg, de preferência entre 1 e 100 mg/Kg. A actividade de um composto de acordo com o invento pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou por métodos bem conhecidos na técnica. A actividade inibidora da aldosterona sintase in vitro pode ser determinada como se segue:

Ratos Sprague-Dawley machos adultos pesando 125-150 g são obtidos de Harlan Farmes. Todos os animais são enjaulados aos pares e mantidos sob condições normalizadas de luz e temperatura. Os animais são colocados a dieta empobrecida de sódio (0,01-0,02%) de Harland Teklad, Madison WI (cat# TD90228) e mantidos a beber água normalmente ad libitum. Os animais são mantidos nesta dieta durante duas a quatro semanas antes de se recolherem as células glomerulose supra renais. Os ratos são mortos por inalação de CO2, e as supra renais são imediatamente removidas e colocadas no mesmo tampão arrefecido com gelo utilizado durante a homegeneização e ensaio da preparação da enzima. As supra renais são descapsuladas para se obter o tecido glomerulose. O tecido é homogeneizado num frasco homogeneizador contendo tampão de ensaio Tris (8,5 mM MgCl2, 2,7 mM CaCl2, 3,13 mM KC1, 7,59 mM NaCl, 0,1% TEA e 50 mM Tris HC1, ajustado para pH 7,4). O homogenato é -52- ΡΕ1537114 diluído de maneira que 37,5 mg de tecido glomerulose esteja em cada ml de tampão. 0 homogenato é centrifugado a 4°C a 900 x g durante 10 minutos. Para começar o ensaio, e 200 μΐ aliquotas (450-550 μg de proteína) da preparação citoplásmica supra renal é adicionada a cada tubo de vidro contendo 2,5 x 10~4 M NADPH, 4 x 10^5 M corticosterona. A concentração corticosterona final consiste em 4 x 10~6 M corticosterona (C-2505, Sigma Chemical Co, St Louis, MO) e 1 x 10~8 Μ[1,2,6,7—3H] corticosterona (70 Cl/mM; Net 399; NEN™ Life Science Product, Inc., Boston, MA) e várias concentrações do inibidor de aldosterona sintase putativa como indicado. O volume final da mistura de incubação é de 0,5 mL mistura é incubada durante 1 hora a 25°C num incubador de agitação Dubnoff a 1 atm de 95% 02/5% CO2. A reacção é parada pela adição de 7 mL de EtOAc, e os esteróides extraídos depois de sujeitos a vortex. A fase aquosa é extraída outra vez com 3 mL de EtOAc. Os extractos combinados são secos em azoto, reconstituídos em EtOAc repartidos pontualmente sobre placas de TLC de sílica gel (LK6F;cat.# 4866-820; Whatman, Inc. Clifton, NJ). Os cromatogramas são desenvolvidos num sistema solvente de tolueno:acetona:água (120:80:0,8 v/v) durante 60 minutos. As placas são exploradas para detecção de radioactividade com Bioscan System 200 Imaging Scanner (Bioscan, Ish. DC). Os dois produtos de aldosterona sintase, 18-OH-corticosterona e aldosterona são raspados e contados num contador de cintilação líquida (Beckman LS6000TA, Beckman Instr., Paio Alto, CA).

Os IC50 são determinados a partir de um traçador -53- ΡΕ1537114 logit-log (traçador pseudo-Hill) de acordo com a equação (ver Pratt and Taylor, Eds, "Principies of Drug Action", Churchill Livingstone Inc, NY (1990)):

Log P/(100-P) = n log[I] + n log IC50 em que P é a competição em percentagem da ligação especifica na presença de uma dada concentração do inibidor (I) . 0 declive (Coeficiente de Hill) e intercepção com x (IC5) são determinados pela regressão linear dos dados da experiência. O Km(app) é calculado por um programa de computador de acordo com a equação Hanes (ver Cornish-Bowden, Ed., "Principies of Enzime Kinetics", Butterworth & Co., Boston, MA (1976)):

s/v = Km/V + s/V em que Km = constante Michaelis, V = velocidade máxima, s = concentração de substrato, v = velocidade. A actividade inibidora aromatase in vitro pode ser determinada como se segue:

Fracção de microsomal da placenta humana é preparada a partir de placenta de termo humana entregue fresca como descrito anteriormente com modificações menores (ver Steele et al., Steroids, Vol. 50, pp. 147-161 (1987)). O tecido está livre de membranas e vasos grandes e enxaguado repetidamente com 0,15M KC1 (4°C). É então picado -54- ΡΕ1537114 em 0,25 M de sucrose e homogeneizado. O homogenato é centrifugado a 20.000 x g durante 30 minutos. O supernatante é então centrifugado a 148,000 x g durante 60 minutos. A pelete microsomal obtida de novo a 148.000 x g durante 60 minutos. A pelete resultante é re-suspensa em tampão fosfafto, dividida em aliquotas, e armazenada a -40 °C.

Ensaio de aromatase de placenta humana é executado numa mistura de incubação que consiste em: tampão fosfato 12,5 mM (12,5 mM KH2P04, 1 mM EDTA, 1,6 mM ditiotreitol e l,0g/L de albumina; pH 7,5), NADPH (2,4 x 10~4 Μ) , 1β-3Η androstenodiona (1 x 10~7 M) e a concentração apropriada do inibidor desejado. O ensaio é iniciado pipetando a quantidade apropriada 50-500 μρ da preparação de microsoma de placenta humana na mistura de incubação. A mistura é incubada a 37°C durante 20 minutos e parada pela adição de 6 volumes de clorofórmio. As amostras são imediatamente sujeitas a vortex e centrifugadas. A camada aquosa é cuidadosamente removida de maneira a evitar contaminação de clorofórmio. A fracção aquosa é tratada com um volume igual de uma suspensão aquosa de carvão a 5% para remover qualquer substrato não extraido pelo clorofórmio. Depois da centrifugação uma aliquota da fase aquosa é contada num contador de cintilação liquida. A actividade enzimática para cada concentração do inibidor é calculada como uma percentagem do controlo de veiculo, o qual é arbitrariamente estabelecido a 100%. Portanto, a inibição relativa de enzima é expressa como uma percentagem: 100% -55- ΡΕ1537114 menos actividade de enzima em % com o presente inibidor. A actividade inibidora de aldosterona sintase para a redução de danos cardíacos in vivo pode ser avaliada como se segue: 0 protocolo é quase idêntico ao previamente descrito (ver Rocha et al., Endocrinology, vol. 141, pp. 3871-3878 (2000)) com modificações menores. Os ratos são enjaulados em jaulas individuais e é-lhes dado 0,9% NaCl como fluido para beber ad libitum durante a experiência. Três dias mais tarde os ratos são colocados num dos três protocolos de dosagem.

Grupo 1 (controlo) recebe L-NAME durante 14 dias, e no dia 11 de tratamento L-NAME, uma mini-bomba osmótica contendo unicamente solução salina é implantada em cada animal subcutâneamente (s.c.).

Grupo 2 (/L-NAME/Ang II) recebeu L-NAME durante 14 dias, e no dia 11 de tratamento L-NAME, uma mini-bomba osmótica contendo Ang II é implantada em cada animal s.c..

Grupo 3 (L-NAME/Ang Il/composto em teste) é tratado semelhantemente ao Grupo 2 mas recebe composto em teste (4 mg/Kg/dia) oralmente uma vez ao dia. O composto em teste é dissolvido em água destilada e é dado por meio de sonda; enquanto que os Grupos 1 e 2 recebem o veículo. A experiência é concluída no dia 14 do tratamento L-NAME. O L-NAME (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) é administrado na água de beber 0,9% NaCl numa concentração de 60 mg/100 mL que resulta numa tomada diária de aproximadamente 60 -56- ΡΕ1537114 mg/Kg. Ang II é administrada por meio de mini-bombas osmóticas Alzet (Modelo 2001; Alza Corp, paio Alto, AC) . A mini-bomba é implanatada s.c. na nuca. Ang II (humano, 99% pureza peptídica) é comprada em Sigma Chemical Co., St. Louis, MO e é administrada numa dose de 225 μg/Kg/dia em salina. A concentração de Ang II utilizada para encher as bombas é calculada baseada em: (a) 0 caudal médio da bomba fornecido pelo fabricante; (b) o peso corporal dos animais no dia antes do implante das bombas; e c) a dose planeada.

Os ratos são sacrificados no dia 14. Os seus corações são removidos e fatiados através de ventriculo/atrium de uma maneira "bread-loaf", rendendo três amostras a partir das seguintes regiões cardíacas vulgares : superior, intermédia e inferior. As amostras são fixas em formalina tamponada a 10%. Secções de parafina são cortadas e coloridas com hematoxilina/eosina. Um investigador sozinho que não tem contacto com os grupos experimentais analisa lâminas. Uma lâmina de cada uma das três regiões vulgares de amostra cardíaca é analizada por cada rato. Sítios cardíacos (ventrículos direito e esquerdo e septum) são avaliados separadamente. Toda a secção é avaliada histologicamente pela presença de danos do miocárdio (sem consideração pela gravidade) como evidenciado pela presença de necrose miócita, células inflamatórias, hemorragia e ruptura de tecido geral. A avaliação dos dados histológicos é feita comparando os -57- ΡΕ1537114

Grupos 2 e 3, isto é, ANG II com ou sem composto em teste.

Para ilustrar o invento, os compostos dos Exemplos 1, 3 e 32 inibem a actividade aldosterona sintase com valor IC50 de cerca de 12 nM, 4 nM e 9 nM, respectivamente.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar o invento e não devem ser tidos como tendo limitações. Se não for mencionado de outra maneira, todas as evaporações serão executadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 10 e 100 mmHg ( = 20-133 mbar) . A estrutura do produto final, materiais de partida e intermédios é confirmada por métodos de análise normalizados, por exemplo, MS, IV, RMN. As abreviaturas utilizadas são as convencionadas na técnica. A concentração para as determinações [a] d é expressa em mg/mL. -58- ΡΕ1537114

Exemplo 1 4-(7-Ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

A. l-Tritil-4-hidroximetil-lH-imidazole A uma solução agitada de 4(5)-hidroximetil-imidazole (15, 7g, 117 mmol) em DMF (200 mL) é adicionado TEA (40,0 ml, 287 mmol) seguida de cloreto de tritilo (34,3 g, 123 mmol). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 8 horas antes de ser deitada em água. O sólido recolhido é lavado sucessivamente com água e éter dietilico e é seco sob pressão reduzida. O sólido é então recristalizado a partir de 1,4-dioxano para render 1-tritil-4-hidroximetil-lH-imidazole: pf. 228-230°C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7,37 (9H, m) , 7,09 (6H,m ), 6,78 (1H, s), 4,90 (1H, br s), 4,34 (2H, s); e/z (ES) 341 (M+1,5%), 243 (100%). B. 4-Acetoximetil-l-tritil-lH-imidazole 1-

A uma suspensão do composto em titulo A -59- ΡΕ1537114 tritil-4-hidroximetil-lH-imidazole (34,5g, 101 mmol) em piridina (200 mL) é adicionado anidrido acético (28,6 mL, 303 mmol) em gota a gota e a reacção é agitada até se tornar transparente. A mistura de reacção é deitada em EtOAc e depois lavada com HC1 aquoso a 0,5N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e depois são filtradas através de uma almofada de sílica rendendo um sólido depois da remoção do solvente ín vacuo. O sólido é triturado com éter dietílico para dar 4-acetoximetilo-l-tritilimidazole: p.f. 133-134°C; ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 7,42 (10H, m) , 7,09 (6H, m ), 6,99 (1H, s), 4,89 (2H, s), 1,99 (3H, s); e/z (ES) 383 (M+1,5%), 243 (100%). C. Hidrobrometo de 4-(5-Acetoximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo O composto em título B 4-acetoximetil-l- tritilimidazole (35,4g, 92,7 mmol) e brometo de 4- cianobenzilo (18,3 g, 93,3 mmol) são combinados em EtOAc e aquecidos ao refluxo durante 16 horas, o sólido principal é filtrado, e lavado completamente com EtOAc. O filtrado combinado é evaporado até 30 mL e aquecido ao refluxo durante 1 hora e o precipitado é de novo filtrado e lavado com EtOAc. Isto é repetido pelo aquecimento de EtOAc (10 mL) durante 1 hora e filtração. Os sólidos combinados são dissolvidos em metanol e aquecidos ao refluxo durante 1 hora antes da evaporação do solvente in vacuo. O resíduo é -60- ΡΕ1537114

triturado com éter dietílico para render hidrobrometo de 4-(5-acetoximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo: RMN (DMS0-d6) δ 9,38 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 ), 7,90 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4), 6,99 (1H, s), 5,67 (2H, s), 5,10 (s, 2H), 1,75 (3H, s). D. 4-(5-Hidroximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo

Ao composto em título C, hidrobrometo de 4—(5— acetoximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo (28,9g, 86,0 mmol) em THF: água (3:1, 400 mL) a 0°C é adicionado hidróxido de lítio (10, 8 g, 258 mmol) e a reacçao é aquecida durante 3 horas e subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. 0 volume da reacção é reduzido in vacuo e o resíduo é dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Depois da lavagem com salmoura as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo para render um sólido que é triturado com éter dietílico para dar 4—(5— hidroximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo: p.f. 162-16 4 0 C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7,83 (2H, d, J=8,3), 7,73 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,3) , 6,87 (1H, s), 5,35 (2H, s), 5,15 (2H, t, J=5,3), 4,30 (2H, d, J=5,3); e/z (ES) 214. (M+l, 100%). E. 4-(5-t-Butil-dimetilsilaniloximetil-imidazol-l-ilmetil) benzonitrilo A uma solução do composto em título D, 4-(5- -61 - ΡΕ1537114 hidroximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo (13,6 g, 63,8 mmol) em DMF (30 mL) é adicionado imidazole (6,8 g, 100 mmol) seguido de TBDMSiCl (10,0 g, 63,3 mmol). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois é dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e a remoção do solvente in vacuo rende um sólido que é sujeito a cromatografia flash (gel de silica) eluindo com EtOAc para dar 4-(5-t-butil-dimetilsilaniloximetil-imidazol-l-ilmetil)benzonitrilo: p.f. 77-79°C; RMN (DMSO-de) δ 7,89 (2H, d, J=8,2), 7,83 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,2 ), 6,98 (1H, s), 5,42 (2H, s), 4,59 (2H, s), 0, 82 (9H, s), 0,00 (6H, s) . 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,6, 143, 7, 139,5, 132, 9, 130, 8, 128, 4, 127, 8, 119, 0, 110,6, 54, 9, 47, 5, 26,0, 18, 1, -5, 2; e/z (ES) 328 (M+l, 100%). F. [5-(t-butil-dimetilsilaniloximetil)-imidazol-l-il]-(4- ciano-fenil)acetato de metilo A uma solução do composto em título E, 4-(5-t-butil-dimetilsilaniloximetil-imidazol-l-ilmetil)-benzonitrilo (10,4 g, 31,8 mmol) em THF (100 mL) a -78°C é adicionado gota a gota 1,0M LHMDS (67,0 mL, 6,0 mmol) e é agitada durante 10 minutos. Cianoformato de metilo (2,55 mL, 31,8 mmol) é adicionado e a solução é agitada durante 10 minutos antes de temperar a reacção com ácido acético. Ao aquecer a mistura de reacção é dividida entre cloreto de amónio e EtOAc, depois disso as fases orgânicas combinadas -62- ΡΕ1537114 sao secas sobre sulfato de sódio anidro e a remoção do solvente in vacuo rende um óleo viscoso. A mistura de reacção em bruto é sujeita a cromatografia flash (gel de sílica) eluindo com EtOAc:MeOH:NH4OH (90:10:0,1) para dar o material desejado que é re-cristalizado a partir de éter dietílico:hexano:para dar [5-(t-butil-dimetilsilanil-oximetil)-imidazol-l-il]-(4-ciano-fenil)-acetato de metilo como um sólido: p.f. 83-84°C; XH RMN (CDCI3) δ 7,66 (2H, d, J=8,3), 7,60 (1H, s) , 7,35 (2H, d, J=8,3 ), 6,92 (1H, s) , 4,63 (1H, d, 13, 4) , 4, 56 (1H, d, J=13,4), 3,81 (3H, s), 0,81 (9H,s), 0,00 (3H, s) , 0, 01 (3H, s) . 13C RMN (CDC13) δ 168, 0, 164, 4, 139,4, 137, 6, 132,6, 130,2, 128, 0, 127,5, 117,6, 112, 9, 60,3, 54, 9, 53,0, 25, 4, 17, 8, -5,7, -5,8; e/z (ES) 386 (M+l, 100%); calculado para C20H27N3O3SÍ, C 62,31 H 7,06 N 10,90 Encontrado, C 62,36 H 6,92 N 11,06 G. 1-(4-ciano-fenil)-(5-hidroximetil-imidazol-l-il)-acetato de metilo O composto em título F, [5-(t-butil- dimetilsilaniloximetil)-imidazol-l-il]-(4-ciano-fenil)-acetato de metilo (9,65 g, 25,06 mmol) e ácido p- toluenossulfónico (6,0 g, 31,50 mmol) são agitados em MeOH (100 ml) à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção é evaporada num óleo e dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio. As fases orgânicas combinadas são secas sobre éter dietílico para dar 1-(4-ciano-fenil)-(5- -63- ΡΕ1537114 hidroximetil-imidazol-l-il)acetato de metilo: 1H RMN (DMSO-de) δ 7,92 (2H, d, J=8,3), 7,62(2H, d,J=8,3), 7,61 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,48 ( 1H, s) , 5,26 (1H, t, J=5,3), 4,47 (2H, d, J=5,3), 3,75 (3H, s); 13C RMN (DMSO-d6) δ 168, 9, 164, 4, 140,6, 137, 9, 133,3, 132,1, 129,6, 127,0, 118,6, 112,1, 60,3, 53,5, 53,0; e/z (ES) 272 (M+l, 100%). Η. 1-(4-ciano-fenil)-(5-formil-imidazol-l-il)-acetato de metilo A uma solução do composto em título G, l-(4-ciano-fenil)-(5-hidroximetil-imidazol-l-il)-acetato de metilo (5,60g, 20,7 mmol) em DCM (100 mL) é adicionado periodinato Des-Martin (solução 15% p, 65 mÇ, 30 mmol) e a reacção é agitada durante 3 horas. A mistura de reacção é dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio-tiossulfato de sódio. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e são secas (sulfato de sódio anidro) e evaporadas para um sólido. A re-cristalização a partir de EtOAc:hexano dá 1-(4-ciano-fenil)-(5-formil-imidazol-l-il)-acetato de netilo: p.f. 148-150°C; XH RMN (CDCI3) δ 9,75 (1H, s), 7, 88 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,3 ), 7,73 (1H, s) , 7,51 (2H, d, J=8,3), 6,95 (1H, s), 3,84 (3H, s) . 13C RMN (CDC13) δ 180,0, 168, 4, 165, 0, 144, 5, 143,3, 138,5, 133,6, 131,1, 129,6, 118,1, 114,3, 62,2, 53,9; e/z (ES) 270 (M+l, 100%) calculado para C14H11N3O3, C 62,45 H 4,12 N 15,61 -64- ΡΕ1537114

Encontrado C 62,13 H 4,20 N 15,33 I. 4-(7-Ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- midazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo A uma solução do composto em título l-(4-ciano-fenil)-(5-formil-imidazol-l-il)-acetato de metilo (0,135 g, 0,50 mmol) em DCE (4 mL) é adicionado ciclopropilmetilamina (0,060 mL, 0,70 mmol) seguido de triacetoxiborohidreto (0,300 g, 1,41 mmol). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção é dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado e a solução orgânica é lavada com salmoura antes de secar (sulfato de sódio anidro). O sólido obtido depois da remoção do solvente in vacuo é re-cristalizado a partir de acetonaréter dietílico para render 4-(7-ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo: p.f. 146-147°C; ΤΗ RMN (CDCI3) δ 7, 64 (2H, d, J=8,3), 7, 40 (1H, s) , 7 ,07 (2H, d, J=8,3 ), 6, 74 (1H, s) , 6,07 (1H, s) , 4,5 7 (1H, d, J=16, D , 4,43 (1H , d, J=16,] -) , 3,14 (1H, dd, J=13, 8, 10, 0) , 3, 03 (1H, dd, J= 13,8, 7,2) , 0 ,75 (1H, m) , 0,19 (2H, m) , 0, 00 (2H, m). 13 C RMN (CDCI3) δ 164, : 2, 142 ,7, 135,2, 133,2, 127, 7, 123 ,4, 122, 9 f 118,7, 111 , 7, 60,1, 51, 0, 42,1, 9,2, 3,6, 3,3; e/z (ES) 293 (M+l, 100%); calculado para C17H16N4O 0,15 H2O, C 69,21 H 5,57 N 18,99 Encontrado C 69,10 H 5,50 N 19,27 -65- ΡΕ1537114

Exemplo 2

Hidrocloreto de 4-(7-Metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1, isto é, 4-(7-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo, obtido analogamente ao Exemplo 1, é dissolvido em acetona, depois é tratado com Et20-HCl(g) para produzir o sal hidrocloreto: p.f. 222-224°C; 3Η RMN (DMSO-dg) 9,07 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 ), 7,48 (1H, s), 7,49 (2H, d, 8,2), 6,46 (1H, s), 4,83 (2H, s) , 3,03 (3H, s) . 13C RMN (DMSO-dg) δ 162,5, 140,5, 134,3, 133, 4, 128, 7, 125, 1, 118,6, 115, 7, 112, 4, 60, 9, 43, 1, 34, 9; e/z (ES) 253

(M+l, 100%) calculado para C14H12N4O HC1 0,4 H20, C 56, 82 H 4,70 N 18,93

Encontrado C 58,88 H 4,54 N 18,89 -66- ΡΕ1537114

Exemplo 3 4- (7-Benzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 1: p . f . 163 -1 6 5 0 C ; 3H RMN (DMSO-d 6) § 7, 89 (2H, d, J: = 8, 3) , 7 ,63 (1H, s) , 7, .29 (5H, m) , 7,18 (2H, m; ), 6,93 (1H, s) , 4, 73 (1H, d, J=14,E n, 4,63 (1H, d, J=16, 1) , 4,56 (1H, d, J=14, 9), 4,53 (1H, d, J=16,1) • 13 C RMN (DMSO- -d6) δ 164,5, 142, 6, 136, 5, 135,3 , 133, 3, 129,0, 128,0, 127, 9, 127,7, 123 ,5, 122, 6, 118,7 , 111, 7, 60,2, 50,0, 41,9; e/z (ES) 329 (M+l, 100%). calculado para C20H16N4O, C 73,15 H 4,91 N 17,06 Encontrado C 72,83 H 4,71 N 17,07

Exemplo 4 4-(7-Alil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo -67- ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1: p.f. 107-109°C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7,88 (2H, d, J=8,3), 7,62 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,3) , 6 ,97 (1H, s) , 6, 34 (1H, s) , 5, 73 (1H, m) 5, 15 (1H, dd, j=: L0,3, , 1, 4) , 5, 09 (1H, dd, J=17, 1, 1, 4) 4, 62 (1H, d, J = 16 ,D , 4,58 (1H, d, J=16, D , 4, 12 (1H, dd LO \—1 II 'o , 4 , 6 ,4, 3, 99 (1H, dd, J= = 15, 4 , 5 ,8) ; 13c RMN (DMSO- d6) δ 164, 1, 142 ,6, 135, ,3, 133,3 , 132 :,3 127, 7, 123,4, 122 , 7, 118, 1, 111, 7, 60, 1 , 49 ,1, 41,7; e/ (ES) 279 (M+l, 100%). calculado para Ci6Hi4N40, C 69,05 H 5,07 N 20,13 Encontrado C 68,84 H 5,05 N 20,07

Exemplo 5 4— (6—Oxo—7—propil—5,6,7,8—tetrahidro—imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo

-68- ΡΕ1537114 0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1: p.f. 97-98°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 7, 87 (2H , d, OO II >"0 3) , 7,63 (1H, s), 7,28 (2 H, d, II co co σο 96 aí \—1 s) , 6,29 (1H, s) , 4,69 (1H, d, 1—1 \—1 II '"O , 4,59 (1H, d, J=16, D , 3,36 (2H, m) , 1,48 (2H, m), 0,75 (3H, t, J=7, 4) , ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,2, 142, 7, 135,3, 133,3, 132,3, 127,6, 123,3, 122,9, 118,7, 111,6, 60,1, 48,5, 41,9, 20,0, 11,2; e/z (ES) 281 (M+l, 100%). calculado para C16H16N4O, C 68,55 H 5,75 N 19,99 Encontrado C 68,30 H 5,72 N 19,95

Exemplo 6 4-(7-Isopropil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1, δα] pirazin-5-il)-benzonitrilo

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1: p.f. 122-124°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 7,87 (2H, d, J=8,3), 7,64 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,3) , 6,97 (1H, s), 6,28 (1H, s), 4,69 (1H, d, J=16, 1) , 4,65 (1H, m) , 4,36 (1H, d, J=16,l), 1,12 (3H, d, J=6,8), 1,07 (3H, d, J=6,8); -69- ΡΕ1537114 13C RMN (DMS0-d6) δ 163,8, 142,5, 135,2, 133,3, 127,6, 123,4, 123,2, 118,7, 111,6, 60,3, 45,3, 35,7, 19,1, 19,0; e/z (ES) 281 (M+l, 100%). calculado para C16H16N4O, C 68,55 H 5,75 N 19,99 Encontrado C 68,17 H 5,73 N 19,89

Exemplo 7

Hidrocloreto de 4-(7-[2-(4-Fluoro-fenil)etil]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 2: p.f. 160-162°C; XH RMN (DMSO-de) δ 9,12 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,2), 7,74 (1H, s), 7,33 (2H, d, OO II •"0 2) , 7, . 16 (2H, m) , 6,98 (2H, m) , 6, 47 (1H, s), 4, 82 (1H , d 1 , J= = 16, - 5) , 4,61 (1H , d, J= = 16,5) , 3,87 (1H, m), 3,55 tc \—1 m) , , 2, 82 (2H , m) ; 13C RMN (DMSO- d6) δ 162, r 5 , 161 r 2 (d, J=242,2) , 139, 9, 134,5 (d, J=3,0), 134,4, 133 ,3, 130 ,8 (d, OO II •"D 3) , 128,2 r 125,2, 118, 6, 115,8, 115,3 (d , J= 1—1 CM II D , 123,3, \—1 1—1 ^0 co 3, 41,4, 31,7; e/z (ES) 361 (M+l, 100%). calculado para C21H17N4OF HC1 0,1 H2O, C 63,27 H 4,35 N 14,05 Encontrado C 63,04 H 4,46 N 14,02 -70- ΡΕ1537114

Exemplo δ

Dihidrocloreto de 4-(7-(3-Morfolin-4-il-propil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 2: p.f. 246-248°C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 9,13 (1H, s), 7,93 (2H, d, J=8,3), 7,78 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=8,3) , 6,53 (1H, s), 4,91 (2H, s), 3,85 (4H, m) , 3,57 (2H, m) , 3,33 (2H, m) , 3,00 (4H, m) , 2,06 (2H, m; 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,1, 140,2, 134,3, 133,5, 129,0, 125, 2, 118, 4, 115, 7, 112,4, 63, 4, 61,0, 53,4, 51,2, 51,1, 44,4, 41,3, 21,0; e/z (ES) 366 (M+l, 100%).

calculado para C20H23N5O2, 2HC1 0,2 H20, C 54, 35 H 5,34 N 15, 85

Encontrado C 54,25 H 5,68 N 15,84

Exemplo 9 4-[7-(4-Metoxi-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1, 5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo -71 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1: p.f. 155-157°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7,88 (2H, d, J=8,3), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,3) , 7,14 (2H, d, J=8,6), 6,92 (1H, s), 6,87 (2H, d, J=8,6), 6,39 (1H, s), 4,55 (4H, m) , 3,72 (3H, s); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,3, 159,1, 142,6, 135,3, 133,3, 129, 6, 128, 4, 128, 0, 127, 7, 123,5, 122,6, 118,7, 114,4, 111, 7, 65,3, 60,1, 55,4, 49, 3, 41,5; e/z (ES) 359 (M+l, 100%).

Calculado para C21H18N4O2, C 70,38 H 5,06 N 15,63 Encontrado C 69,98 H 5,15 N 15,50

Exemplo 10 4-[7-(4-Metil-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

-72- ΡΕ1537114 0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1: p.f. 168-170°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7,88 (2H, d, J=8,3), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J= co co , 7, 11 ( 2H, d, <u II co 2) , 7,07 ( 2H, d, CM OD II 6, 92 (1H, s) , 6, 40 (1H , s) , 4 ,67 (1H , d, J= 14,7), 4, 59 (1H, II >"0 Ί3 = 16,2; ) , 4 ,51 (1H, d, J= 14, 7 ) , 4,49 (1H, d, J =16,2), 2, 26 (3H, s) ; 13C RMN (DMSO- -d6) δ 164, 4, 142, 6, 137, 2, 135,3, 133,5, 133,3 , 12: 9,6, 128 ,1, 127 ,7, 123 ,5, 122,6, 118,7, 111,7, 1—1 O CO 49,6 , 41 ,7, 21,0 ,' e/ z (: ES) 343 (M+l, 100%). calculado para C2iH :i8n4c », c 73, 67 H 5, 30 N 16,36

Encontrado C 73,54 H 5,22 N 16,46

Exemplo 11

Hidrocloreto de 4-[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 2: p.f. 245-246°C; 3Η RMN (DMSO-de) 9,13 (1H, s) , 7, 94 (2H, d, J=8,3), 7, 70 (1H, s) , 7,52 (2H, d, J=8,3), 7, 41 (2H, d, V 00 II 7, 29 (2H, d, θ'1) LD CO *·. *·. 00 II >~D (1H, s) , 4, 77 (1H, d, J=15,1), 4, 74 -73- ΡΕ1537114 4,59 (1H, d, (1H, d, J=16, 8) , 4,72 (1H, d, J=16,8), J=15, 1) ; 13C RMN (DMS0-d6) δ 162,6, 139,6, 134, 7, 134, 0, 133,0, 132,2, 129,7, 128,5, 128,3, 124,6, 118,2, 115,4, 112,0, 60,7, 48,9, 40,8; e/z (ES) 363 (M+l, 100%). calculado para C20H15N4OCI HC1, C 60,16 H 4,04 N 14,03 Encontrado C 60,17 H 3,89 N 14,08

Exemplo 12

Hidrocloreto de 4-[6-Oxo-7-(4-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 2: p.f. 234-236°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 9,16 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,3), 7,72 (2H, d, J=8, 0) , 7,71 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=8,3), 7,48 (2H, d, J=8,0), 6,63 (1H, s), 4,90 (1H, d, 15,5), 4,79 (2H, s), 4,70 (1H, d, J=15,5); 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,2, 141,1, 140, 1, 134, 2, 133, 4, 128.8, 128,6 (q, J=31,7), 125,8 (t, J=3,8), 125,1, 118,6, 115.8, 112,5, 61,2, 49,7, 41,5; e/z (ES) 397 (M+l, 100%). calculado para C21H15N4OF3, HC1, C 58,27 H 3,73 N 12,94 -74- ΡΕ1537114

Encontrado C 58,06 H 3,70 N 12,93

Exemplo 13

Hidrocloreto de 4-[6-Oxo-7-(3-metil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 2 : p . f . 275- 2 7 7 0 C ; 3Η RMN (DMSO-de ) δ 9,1 4 (1H, ; s) , 7, 95 (2H, d, J=8,3 ) , 7, 70 (1H, s) , 7,51 (2H , d, r J=8,3: ) , 7 , 23 (1H, d, J=7,6 ) , 7, 21 (1H, d, J=7,6), 7, 10 (1H, d, J=7 ^ 6) , 7, 02 (1H, d, J=7,6 ) , 6,97 (1H, s), 6 ,60 (1H , s), 4, .69 (4H, m) , 2 ,23 (3H, s) ; 13C RMN (DMSO- d6) δ 162,4, 139, 7, 137,8, 135,5, 134, 0, 133, o, 128,5, 128, 2 , 128,1, 12' l, 8, 124,6 , H8,l, 115, 4, 112, o, 60,7, 49 ,3, 40, 6; 2 0,8 e/ z (ES) i 343 (M+l, 100 %) · calculado para C2iH18N40 HC1, C 66,57 H 5,05 N 14,67 Encontrado C 66,38 H 5,02 N 14,84

Exemplo 14 4-[δ-Οχο-7-(4-fluoro-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo -75- ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 1: p . f 132- -13 5 0 C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7, 88 (2H, d, J=8,2), ΊΛ 51(1H, s) r 7, 27 (4H, m) , 7, 19 (2H, m) , 6,93 (1H, s), 6,39 (1H, s) , 4, 64 (4H, m) r 13C RMN (DMSO -d6) δ 164,1, 161,5 (d, . J= :2 43,0) f 142, 1, 134, 9, 132,9, 132,4 (d, J=3, 0), 129,8 (d, J=8,3) r 127, 3, 123, 0, 122,1, 118,3, 115,4 (d , J=21, 1) , 111 ,3, 59 , Ί, . 48, 8, 41,4; e/z (ES) 347 (M+l, 100%). calculado para C20H15FN4O 0,1 H20, C 69, 00 H 4,40 N 16,09 Encontrado C 68,72 H 4,35 N 16,10

Exemplo 15

Hidrocloreto de 4-[6-Oxo-7-(3-trifluorometil-benzil)- 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

-76- ΡΕ1537114 0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 2: p.f. 250-252°C; 3Η RMN (MeOH-d4) δ 9,01 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,l), 7,65 aí \—1 s) , 7,61 (1H, , d, j= 6,3), 7, 54 (2 H, m) , 7, 52 (1H, s) 7, 49 (2H, d, OO II •"0 1), 6,54 (1H, s) , 4, 93 (1H , d, J=15, 0) OO (1H, d, ^0 \—1 II •"0 ,5) , 4, 78 (1H, d, LO \—1 II , 0) , 4, 72 (1H, d \—1 II •o ,5) ; 13c RMN (MeOH -d4) δ 164 ,6, 140 ,2, 138, 3, 135,6, 134 ,4 133, 0, 132,2 (q, \—1 CO II '"O r 9 ) , 130,9 , 129,2, 127 ,0, 126,0 (d II >"0 0), 125,8 (d, II •d 0) , 125,4 (g, J=2 72 ,3) , 118, 8 , 116 ,9 114,8, 63,1, 51,3, 42,3; e/z (ES) 397 (M+l, 100%). calculado para C21H15F3N4O HC1, C 58,27 H 3,73 N 12,94 EncontradoC 57,91 H 3,86 N 12,74

Exemplo 16 4-[6-0XO-7-(3,4-dicloro-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1: p.f. 175-176°C; 3Η RMN (DMSO-d6) δ 7,89 (2H, d, J=8,0), 7,60 (2H, m) , 7,34 (3H, m) , 7,19 (2H, d, J=8,2), 6,94 (1H, s), 6,40 (1H, s), -77 - ΡΕ1537114 4,64 (4Η, m) ; 13 C RMN (DMSO-d6) δ 164,3, 142,0, 137,5, 134,9, 132,9 131,1, 130, 7, 130,1, 129,5, 127,9, 127,3, 123,1, 122,0 118,3, 114,5, 111,4, 59,7, 48,6, 41, 9 ; e / z (ES) 397 (M+l 100%) . calculado para C20H14N4OCI2, C 60, 47 H 3,35 N 14,10 EncontradoC 60,18 H 3,64 N 14,07

Exemplo 17

Os seguintes analogamente ao Exemplo 1, compostos sao preparados

Exemplo R R' e/z(M+l) p.f. 17-1 Ciclopropilo 4-CN-fenilo 279 17-2 Ciclohexilo 4-CN-fenilo 321 17-3 Ciclopentilo 4-CN-fenilo 307 17-4 2-metoxietilo 4-CN-fenilo 297 17-5 3-metoxipropilo 4-CN- 311 -78- ΡΕ1537114 fenilo 17-6 4-piridilmetilo 4-CN-fenilo 330 17-7 4-F-benzilo 4-CF3-fenilo 390 257-258 17-8 Ciclopropilmetilo 3-CF3-fenilo 336 240-242 17-9 4-F-benzilo 4-MeO-fenilo 352 205-206 17-10 4-F-benzilo 2-MeO-fenilo 351 134-135 17-11 4-F-benzilo 2-C1-fenilo 356 160 17-12 4-F-benzilo 1-naftilo 371 17-13 4-F-benzilo 2-naftilo 371 17-14 4-F-benzilo 2-tienilo 327 95-97 17-15 4-F-benzilo 3-tienilo 327 -79- ΡΕ1537114

Exemplo 18

Hidrocloreto de 7-Benzil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

A. 4-(t-Butildimetilsilanoximetil)-1-tritil-lH-imidazole A uma suspensão do composto em título A no Exemplo 1, l-tritil-4-hidroximetil-imidazole (21,8g, 101 mmol) em DMF (200 mL) é adicionado imidazole (13,1 g, 192,4 mmol), DMAP (0,20 g) seguido de TBDMSiCl (10,6 g, 70,3 mmol) . A mistura de reacção é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e depois são filtradas através de uma almofada de sílica para render 4-(t-butildimetilsilanoxi-metil)-1-tritil-lH-imidazole como um sólido depois da remoção do solvente in vacuo: p.f. 90-91°C,· ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 7,29 (10H, m) , 7,13 (6H, m) , 6,70 (1H, s), 4,66 (2H, s), 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s); e/z (ES) 455 (M+l, 100%); B. [5-hidroximetil)-imidazol-l-il]-fenil-acetato de metilo -80- ΡΕ1537114

Sob uma atmosfera de azoto é misturado o composto em título B, 4-(t-butildimetilsilanoximetil)-1-tritil-lH-imidazole (5,0g, 11,0 mmol) e sulfato de sódio (2,0g, 14,0 mmol) em acetonitrilo (20 mL) e é agitado à temperatura ambiente. A esta mistura é adicionada uma solução de a-bromo-fenilacetato de metilo (2,53g, 11,0 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e a reacção é agitada durante 18 horas. A mistura é filtrada no vácuo, tratada com solução saturada HC1 em MeOH (20 mL) e a mistura é agitada durante 3 horas. A solução é concentrada in vacuo e o resíduo retirado em água e lavado com EtOAc. A solução aquosa é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e é extraída em EtOAc. Os extractos combinados são lavados com salmoura e secos (sulfato de sódio anidro). O solvente é removido para render [5-hidroximetil)-imidazol-l-il]-fenilacetato de metilo como um semi-sólido: 1H RMN (DMSO-d6 ) δ 7,48-7,27 (6H, m) , 6,83 (1H, s) (1H, s) , 4,59 (2H, s), 3,79 (3H, s) ; e/z (ES) 247 100%); C. (5-Formil-imidazol-l-il)-fenil-acetato de metilo O composto em título B [5-hidroximetil)-imidazol-l-il ] -fenil-acetato de metilo (3,14 g, 12,8 mmol) em DCM (30 mL) é adicionado a uma solução de periodinato (solução 15% p, 35 mL, 30 mmol) e a reacção é agitada durante 18 horas. A mistura de reacção é dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio-tiossulfato de sódio. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas -81 - ΡΕ1537114 (sulfato de sódio anidro) e evaporadas num óleo que é cromatografado (gel de sílica) eluindo com hexano:EtOAc (1:1) para render (5-formil-imidazol-l-il)-fenil-acetato de metilo como um sólido: pf. 106-109°C; 3Η RMN (CDC13) δ 9,78 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,37-7, 52 (6H, m) , 6,71 (1H, s), 3,82 (3H's, s); e/z (ES) 245 (M+l, 100%); D. Hidrocloreto de 7-Benzil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona A uma solução do composto em título C, 1-fenil-(5-formil-imidazol-l-il)-acetato de metilo (0,45 g, 1,80 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 mL) é adicionado benzilamina (0,21 g, 2,0 mmol) seguido de triacetoxiborohidreto de sódio (0,850 g, 4,00 mmol). A mistura de reacção é agitada a 40°C durante 16 horas. A reacção é dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado e a solução orgânica é lavada com salmoura antes de secar (sulfato de sódio anidro). O produto obtido depois da remoção do solvente in vacuo é dissolvido em acetona, tratado com Et20-HCl(g) para render hidrocloreto de 7-benzil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona: p.f. 249-251°C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 9,16 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,46 (3H, m) , 7,30 (7H, m), 6,45 (1H, s), 4,78 (1H, d, J=15,0), 4,76 (1H, d, J=15,0), 4,65 (2H, d, J=15,0); 13C RMN (DMSO-d6) δ 163, 7, 136,2, 134,3, 129,6, 129,5, 129,0, 128,1, 128,0, 127,2, 125,1, 115,7, 61,6, 49,9, 41,1; e/z (ES) 304 (M+l, 100%). calculado para C19H17N3O HC1, C 67,15 H 5,34 N 12,37 -82- ΡΕ1537114

Encontrado C 66,88 H 5,29 N 12,12.

Exemplo 19

Hidrocloreto de 7-Metil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1, δα] pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18: p.f. 252-254°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,16 (1H f s), 7,74 (1H, s), 7,42 (3H, m) , 7,27 (2H, m), 6,34 (1H, s) , 4,83 (2H, s), 3,04 (3H, s); 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,2, 135, 7, 134, 1, 129,6, 129,5, 127,3, 125,1, 115,4, 61,3, 43 , 1, 3 4,8; e / z (ES) 228 (M+l, 100%) . calculado para C13H13N3O HC1, C 59,21 H 5,35 N 15, 93

Encontrado C 58,85 H 5,02 N 15,76

Exemplo 20 5-(4-Bromo-fenil)-7-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -83- ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 143-144°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7,50 (3H, m) , 7,07 (2H, d, J=8,4), 6,93 (1H, s), 6,13 (1H, s) , 4,66 (2H, s) , 2,98 (3H, s); 13C RMN (DMSO- -d6) δ 164,6, 137,3 , 135,1, 132,2, 129,0 123, 1, 122,0, 59, 7, 43,9, 34, 7; e/z (ES) 306/308 (M+l 100%) . calculado para Ci3Hi2N3OBr, C 51,00 H 3,95 N 13,73 Encontrado C 50,65 H 3,97 N 13,57

Exemplo 21 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 123-124°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7,61 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,4), 7,14 -84- ΡΕ1537114 (2H, d, J=8, .6), 7,06 (2H, d, J=8, 4) , 6 ,89 (1H, s) , 6,88 (2H, 2H, d, J=8,6) , 6 ,24 (1H, s) , 4,65 ( 1H, d, J=14,5), 4, 58 (1H, d, J=16, 1) , 4, 48 (1H r d r J=14, 5), 4,45 ( 1H, d, J=61, 1) , 3,72 (3H, s); 13C RMN (DMS0-d6) δ 164, 4, 158,6, 136,4, 134, 8, 131,8, 129,2, 128,4, 128,0, 122,9, 121,7, 113,9, 59,4, 54,9, 48,8, 41,06 e/z (ES) 411/413 (M+l, 100%). calculado para C2oHisN302Br, C 58,20 H 4,40 N 10,19 Encontrado C 58,08 H 4,43 N 10,09.

Exemplo 22

Hidrocloreto de 5-(4-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 223-225°C; 3H RMN (DMSO-d 6) δ 9,18 \—1 s ), 7,75 (1H, s) , 7,65 (2H, d J= 8,4), 7,27 (2H, d, J=8, 4) , 6,39 (1H, s) , , 4, 95 (1H, d J= 16,6), 4,81 (1H, d, J=16, 6) , 3,45 (1H, dd, J=13,8 , 7, 0) 1, 05 (1H, m), 0,47 (2H , m) , 0, 27 (2H, m) ; 13C RMN (DMSO -d6) δ 162,5 r 134,2, 133, 8, 132,0, 129 ,2 125, 0, 122,5, 115, 0, 60, 4, 50,6, 40, 8, 8,6, 3,2, 2, 9; e/z (ES) 346/348 (M+l, 100%). calculado para Ci6H16N30br HC1, C 50,22 H 4,48 N 10,98 -85- ΡΕ1537114

Encontrado C 50,00 H 4,34 N 10,76

Exemplo 23

Hidrocloreto de 7-Benzil-5-(4-bromo-fenil)-7,8-dihidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 250°C (dec); 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,02 (1H, s), 7,67 (3H, m) , 7,70 (7H, m) , 6,42 (1H, s), 4,70 (4H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,0, 135, 7, 134,2, 134, 0, 132,0, 129,3, 128,6, 127,6, 124,6, 122,6, 115,6, 60,6, 49,5, 40,7; e/z (ES) 382/384 (M+l, 100%). calculado para Ci9Hi6N3OBr, C 54,50 H 4,09 N 10,04 Encontrado C 54,05 H 3,99 N 9,97.

Exemplo 24

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-cloro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -86- ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 158-159°C; XH RMN (DMSO-de) δ 7,61 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,5), 7,38 (2H, d, J=8,4) , 7,23 (2H, d, J=8,4), 7,07 (2H, d, J=8,5), 6,91 (1H, s), 6,25 (1H, s), 4,72 (1H, d, J=16,0), 4,54 (1H, d, J=15,0), 4,53 (1H, d, J=16,0); 13C RMN (DMSO-d6) δ 162,6, 134, 4, 133,3, 132,8, 130,8, 129,8, 127, 5, 126, 4, 120, 9, 120, 0, 119, 7, 57, 4, 46,8, 39,5; e/z (ES) 418/420 (M+l, 100%). calculado para Ci9Hi5N30BrCl, C 54, 76 H 3,63 N 10,08 Encontrado C 54,87 H 3,64 N 9,99.

Exemplo 25

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao -87- ΡΕ1537114

Exemplo 18 p.f. 113-114°C; 3Η RMN (DMSO- -d6) δ 7,69 (2H, d, II co o 7,61 (2H, d, c, II co 0) , 7,60 (1H, s) 7,41 (2H, d, J=8,0) , 7,09 (2H, d, OD II >~o 3) , 6,92 (1H, S) , 6,28 (1H, s), 4,84 (1H, d, J=15, 3) , 4,67 (1H, d, J=16, . 0) , 4,64 (1H, d, J=16,0) , 4,59 (1H, d, J=15 ,3) r 13C RMN (DMSO -d6) δ 164,8, 141,2, 136,3, 134, 9 , 131 ,8, 128, 5, 128,2, 127 ,8 , 125,4 , 124,1 (q, J= = 271,7) , 122 ,9, 122, 1, 121,8, 59, 5, 49,2, 41,9; e /z (ES) 450/452 (M+l, 100%). calculado para C2oHi5N3ObrF3, C 53,35 H 3,36 N 9,93 Encontrado C 53,25 H 3,29 N 9,22.

Exemplo 26

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 149-150°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7,68 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8,4), 7,25 (2H, d, J=8, 9) , 7,16 (2H, d, J=8,4), 6,97 (2H, d, J=8,9), 6,96 (1H, s), 6,31 (1H, s), 5,02 (1H, d, J=15,7), 4,88 (1H, -88- ΡΕ1537114 LO 1—1 II P P ,7), 3,76 (3H, s) ; 13 C RMN (DMSO-d6) δ 165,0, 158,3, 136,6, 135,3, 134, 7 132,3, 129,0, 127, 4, 127,4, 123,4, 123,0, 122,2, 114,5 60,4, 55,7, 45,7; e/z (ES) 398/400 (M+l, 100%). calculado para Ci9H16N3OBr, C 57,30 H 4,05 N 10,55 EncontradoC 57,02 H 4,03 N 10,37.

Exemplo 27

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-fluoro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 136-138°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 9,14 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,4) , 7,18 (2H, dd, J=8,6, 5,7), 7,10 (2H, d, J=8,4), 7,00 (2H, app t J=8,9), 6,35 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=16,5), 4,60 (1H, d, J=16,5), 3,88 (1H, m), 3,55 (1H, m), 2,80 (2H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 162,5, 160, 8 (d, J=241,5), 134, 3, 134,2, 133,8, 131,9, 130,4 (d, J=8,3), 128,9, 124,8, 122,4, 115,1, 114,9 (d, J=21,1), 60,5, 48,0, 41,0, 31,3; e/z (ES) 414/416 (M+l, 100%) . calculado para C2oHi7N3OFBr HC1, C 53,29 H 4,02 N 9,32 -89- ΡΕ1537114

Encontrado C 52,97 H 4,10 N 9,20

Exemplo 28

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 205-207°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,12 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=8,5), 7,32 (2H, dd, J=8,5, 5,6), 7,25 (2H, d, J=8,5), 7,21 (2H, app t J=8,9), 4,78 (1H, d, J=14,7), 4,75 (1H, d, J=16,8), 4,67 (1H, d, J=16,8), 4,60 (1H, d, J=14,7); 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,4, 162, 0 (d, J=243,0), 134,5, 134,4, 132,5, 132,4, 130,4 (d, J=8,3), 129,8, 125,1, 123,0, 115,8, 115,7 (d, J=21,3), 61,0, 48,9, 41,1; e/z (ES) 400/402 (M+l, 100%). calculado para Ci9H15N3OBrF HC1, C 52,26 H 3,69 N 9,62 Encontrado C 52,53 H 3,75 N 9,50.

Exemplo 2 9

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-metil-7,8-dihidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -90- ΡΕ1537114

Ο composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 18 p.f. 265 °C (dec); 3Η RMN (DMSO-de) δ S M 2 (1H, s), 7,74 (1H, s) , 7 ,65 (2H, d o, II co 0) , 7,57 (1H, s) , 7,39 (1H, t, 00 II - 0) , 7, 24 (1H, d C| II co 0) , 6,36 (1H, s ) , co 00 2H, m), 3 r 0 4 (3 H, s) r 13C RMN (DMSO-d6) δ 162,3, 137,6, 133, 7, 132 !,1, 130 r 3 126, 1, 124, 7, 122, 1, 114, 9 i—1 O 42, 7 , 3 4,5 ; e/z ( ES 306/308 (M+l, 100%). calculado para Ci3Hi2N30Br HC1, C 45, 57 H 3,83 N 12,26 Encontrado C 45,72 H 3,98 N 11,78

Exemplo 30

Oxalato de 5-(3-bromo-fenil)-7-ciclohexil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 129-131°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 7,86 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=7,9), 7,36 -91 - ΡΕ1537114 (2H, m) , 7,07 (2H, m) , 6,20 (1H, s) , 4,74 (1H, d, J=16,2) 4, 40 (1H, d, J=16,2), 4,26 (1H, m), 1, 77-1, 09 (10H, m); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,0, 161,8, 139,5, 135,0, 131,8 131, 6, 129,6, 125,5, 123,6, 122,4, 60, 1, 53,4, 36, 7, 29,2 28,8, 25,5, 25,4, 25,2; e/z (ES) 374/476 (M+l, 100%). calculado para Cis^oNsOBr, C2H2O4 C 51,74 H 4,78 N 9,05 Encontrado C 51,43 H 4,64 N 8,94

Exemplo 31

Oxalato de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenil)-7,8- dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 186-189°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 7,87 (1H, s) , 7 ,61 (1H, d, C| II 9) , 7, 44 81H, s) , 7,40 dg \—1 t II •o 9) , 7, 27 (2H, d, OO II 8) , 7, 20 (1H, d, C, II > 90 , 7, 07 DG \—1 s) , 6, 98 (2H, d, OO II •o 8) , 6, 35 81H, s) , 5, 08 dg \—1 d, LO \—1 II •o 9) , 4, 91 (1H, d, J=15, .9) , 3, 77 (3H, s) r 13c RMN (DMSO- d6) δ 164, 7, . 161,í 3, 158,4 r 139,5 r 134, 7, 131, 9, 131,6, 129, 9, 127, < i, 125, ,8, 122, 5, 114, 5, 60, 4, 55,7, 45,6,; e/z (ES) 398/400 (M+l, 100%). calculado para Ci8Hi6N3C>2Br C2H2O4, C 51,65 H 3,72 N 8,61 -92- ΡΕ1537114

Encontrado C 51,49 H 3,62N 8,40

Exemplo 32

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 249-250°C; 3Η RMN (DMSO-d, s) § 9,1! 3 (1H, s) , 7,75 (1H, s), 7, , 65 (1H, d, U| II ^1 9) , 7,59 (1H, s) , 7, 41 (1H, t , J=7, 9) , 7, 28 (1H, d, U| II ^1 9) , 6,40 (1H, s) , 4, 95 (1H, d, J=16, 9) , 4, 85 (1H, d, J=16 ,9) , 3,45 (1H, dd, . J=14, 0, 7 ,3) , 3,35 (1H, < dd, J=14, .0, 7,3) , 1 ,03 (1H , m) , o, 48 (2H , m) , 0, 27 (2H !, m) ; 13C RMN (DMSO -d6) δ 162,4, 137 ,3, 133, : 8, 132 ,1, 131, r 4, 130, 2, 126,0, 124, 9, 122,2, 115, 0, 60,2, 50, 7, 40, 9, 8, - 7, 3,2, 3,0; e/z (ES) 346/348 (M+l, 100%). calculado para Ci6Hi6N3OBr HC1, C 50,22 H 4, 48 N 10,98

Encontrado C 49,93 H 4,48 N 10,74 A separação de enanteómeros da base livre pode ser conseguida utilizando coluna Quiralpak AD HPLC sob condições isocráticas (isopropanol:hexano - 20:80); Tempos de retenção 18,5 e 27,6 min. -93- ΡΕ1537114

Exemplo 33

Hidrocloreto de 7-benzil-5-(3-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 18 p.f. 249 -251°C; 1E RMN (DMSO-de) δ 9,10 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=6,0) , 7,57 (1H, s) , 7,36 (7H, m) , 6,46 (1H, s), 4,72 (4H, m); 13 C RMN (DMSO-d6) δ 162,8, 137,3, 135, 7, 134, 0, 132,1, 131,3, 130,1, 128, 6, 127,7, r 127,6, 126,1, 124,6, 122,2, 115,4, 60, 4, 49,6, 40,8; e / z (ES) 382/384 (M+l, 100%) calculado para CisHi6N30Br HC1, C 54, 50 H 4,09 N 10,04 Encontrado C 54,47 H 4,09 N 10,01 A separação de enanteómeros pode ser conseguida utilizando uma coluna Quiralpak AD HPLC sob condições isocráticas (isopropanol:hexano - 20:80); Tempos de retenção 26,8 e 29,6 min.

Exemplo 34

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -94- ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 246-248°C; 3H RMN (DMSO-dg) δ 9,16 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7, 65 (1H, d J=7,9), 7,56 (1H, s), 7, 40 (1H, t, J=7,9), 7, 25 (1H, d J=7,9), 7,22 (2H, d, J=8,8), 6,90 (2H, d, j=8,8), 6,45 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=16,6) , 4,71 (1H, d, J=14,6), 4,64 (1H, d, J=16 ,6), 4,58 (1H, d, J=14,6), 3,74 (3H, s) ; 13 C RMN (DMSO-d6) δ 163,0, 159,2, 137, 7, 134,3, 132,6, 131,7, 130,6, 129,8, 128,0, 126,5, 125,1, 122,6, 115,6, 114,4, 60,8, 55,5, 49,4, 40,8; e/z (ES) 412/414 (M+l, 100%) . calculado para C2oHi8N302Br HC1, C 53,53 H 4,27 N 9,36 Encontrado C 53,22 H 4,38 N 9,16

Exemplo 35

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

-95- ΡΕ1537114 0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 246-248°C; 2H RMN (DMSO-de) δ 9,16 (1H, s) , 7,66 (2H, m) , 7,57 (1H, s), 7,29 (6H, m), 6,45 (1H, s), 4,76 (1H, d, J=15,0), 4,73 (2H, s), 4,62 (1H, d, J =15,0); 13C RMN (DMS0-d6) δ 163,2, 162, 0 (d, J=242,3), 137, 7, 134,3, 132,6, 132,4, 132,3, 131,7, 130,6, 130,4 (d, J=8,3), 126,6, 125,0, 122,6, 115,8 (d, J=18,2), 60,8, 49,3, 41,1; e/z (ES) 400/402 (M+l, 100%). calculado para Ci9Hi5N30BrF HC1, C 52,26 H 3,69 N 9,62 Encontrado C 52,11 H 3,60 N 9,56.

Exemplo 36

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-cloro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 268-270°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 9,13 (1H, s), 7,66 (2H, m) , 7,57 (1H, s) , 7,33 (6H, m) , 6,45 (1H, s), 4,80 P V DC \—1 J=15,1) , 4,74 (2H, s) , 4,62 (1H, d, J=15,1); 13C RMN (DMSO- -d6) δ 163,3, 137,6, 135,2, 134,3, 132,7, 132, .6, 131,7, 130 , 7, 130,2, 129,0, 126,6, 125,0, 122,6, -96- ΡΕ1537114 115,7, 60,8, 49,4, 41,3; e/z (ES) 416/418 (M+l, 100%). calculado para C19H15N3OCI HC1, C 50,36 H 3,56 N 9,27 Encontrado C 50,10 H 3,56 N 9,17.

Exemplo 37

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 265-267°C; XH RMN (DMSO-de) δ 9, 08 (1H, s) , 7, 66 (1H, d, . J=7, 9) , 7 , 65 (1H, s) , 7,55 (1H, c ;), 7,40 (1H r t, J=7,9), 7, 25 ( 1H, d, J= 7,9) , 7, 15 (4H, m) , 6,44 (1H, S) r 4,73 (1H, d, J= = 14, 7) , 4,71 (1H, d, J=15, 9) , 4,65 (1H, d r J=15,9) , 4, 61 ( 1H, d, J=14,7) , 2,28 (3H, s) r 13C RMN (DMSO -d6) δ 163,1, 137 , 7 r 137,3, 134,4, 133 ,1, 132,6, 131,7, 130, 5, 129,6 , 12 8, 2, 126,5, 125, 0 f 122 ,6, 116,0, 60,7, 49, 7, 41,0, 21, 0 / e/ z (ES) 396/3! 98 (M+l, 100%). calculado para C2oHi8N3OBr HC1, C 55,51 H 4,43 N 9,71 Encontrado C 55,48 H 4,46 N 9,66. -97- ΡΕ1537114

Exemplo 38

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 18 p. f . 269 - 2 710 C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,12 (1H, s) , 7,71 (2H, d, J= = 8,2 ), 7 ( , 68 (1H, s) , 7,66 (1H, d > ^4 II ) , 7 , 58 (1H, s ) , 7, 51 (2H, d, 00 II •"D 2) , 7, 41 (1H, t, J=7,9) , 6, 47 (1H, s) , 4, 92 (1H, d, J=15 ,4) , 4,79 (2H, s), 4,71 (1H, d, J=15,4)j r 13c RMN (DMSO- -d6) δ 163,5, 141 ,2, 137,6, 132 , 6, 131, 7, 130, 7, 128,9, 128, ,4, 126 ,6, 125 , 9 (q, J=3, 8) , 125, .0, 122,6, 115,8, 60,9, 49,8, 41,6; e/z (ES) 450/452 (M+l, 100%). calculado para Ci9Hi5N30brF3 HC1, C 49,35 H 3,31 N 8,63 Encontrado C 49,32 H 3,34 N 8,51.

Exemplo 39

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(3-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -98- ΡΕ1537114

,Ν H£S Ο composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 246-248°C; 1H RMN (DMSO-de) δ 9,10 (1H, s), 7,63 (7H, m) , 7,40 (1H, t, J=7,9), 6,46 (1H, s), 4,80 (4H, m); 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,5, 137, 8, 137, 7, 134, 4, 132,6, 132,2, 131,7, 130,6, 130,1, 129,9, 127,8 (q, J=248,3), 126, 4, 125, 0, 124, 7 (q, J=3, 8), 122,6, 115, 9, 60, 8, 49, 7, 41,6; e/z (ES) 450/452 (M+l, 100%). calculado para C19Hi5N30brF3 HC1, C 49,35 H 3,31 N 8,63 Encontrado C 49,33 H 3,19 N 8,54.

Exemplo 40

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(3-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao -99- ΡΕ1537114

Exemplo 18 p.f. 240-243°C; RMN (DMSO-de) δ 9,12 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=7,9), 7,41 (1H, t, J=7,9) , 7,38 (1H, t, J=7,6), 7,28 (1H, d, J=7,9), 7,15 (3H, m), 6,45 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=15,1), 4,76 (2H, m) , 4,65 (1H, d, J=15,l); 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,4, 162,7 (d, J=237,3), 139,1 (d, J=6,8), 137,6, 134, 4, 132 ,6, 131,7, 131,0 (d, J=6,8), 130,6, 126,6, 125, 0, 124, 2 (d, J=2,3), 122,6, 115,8, 114,8 (d, J=21,8) , 60 ,9, 49,6, 41,4; e/z (ES) 400/402 (M+l, 100%) . calculado para Ci9H15N3OFBr HC1, C 52,26 H 3,69 N 9,62 Encontrado C 52,19 H 3,45 N 9,52.

Exemplo 41

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(3-metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 248-249°C; 3Η RMN (DMSO- d6) Ô 9,13 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7, 66 (1H, d J=7,9), 7,57 (1H, s), 7,41 (1H, t, J=7,9) , 7, 26 (1H, d 4,74 (1H, d, J=7,9), 7,23 (1H, t, J=7,6), 7,11 (1H, d, J=7,6), 7,05 (1H, d, J=7,6), 7,01 (1H, s), 6,47 (1H, s) , - 100 - ΡΕ1537114 \—1 II >~0 ,5) oo vo (2H, s) , 4,66 (1H, d, J: =16,5), 2,25 (3H # s) ; 13c RMN (DMSO- -d6) δ 163,1, 138,2, 137,8, 136, 0, 134,4, 132, 6, 131,7, 13 0, 4, 128,9, , 128,7, 128,6, 126, 4, 125,3, 125, o, 122,6, 115, 8, o co , 49,9, 41,2, 21,3; e/z (ES) 396/398 (M+l, 100%). calculado para C2oHisN30Br HC1, C 55,51 H 4,43 N 9,71 Encontrado C 55,75 H 4,41 N 9,68.

Exemplo 42

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 205-207°C; XH RMN (DMSO-de) δ 9,12 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8, 0) , 7,46 (1H, s), 7,38 (1H, t, J=7,9), 7,16 (6H, m) , 6,37 (1H, s), 4,79 (1H, d, J=17,0), 4,59 (1H, d, J=17,0), 3,83 (1H, m), 3,60 (1H, m), 2,84 (2H, m); 13C RMN (DMSO-d6) δ 162,8, 138,6, 137,5, 134,4, 132,5 131,7, 130,3, 129,0, 128, 7, 126, 7, 126,1, 125,2, 122,6 115,6, CTi O CO > co 00 > 41,7, 32,6; e/ z (ES) 396/398 (M+l 100%). calculado para C2oHisN3OBr HC1, C 55,51 H 4,43 N 9,71 - 101 - ΡΕ1537114

Encontrado C 55,31 H 4,23 N 9,68.

Exemplo 43

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exempl o 18 p. f. 20 2-204 °C; 3Η rmn (DMSO- d6) δ 9,13 (1H, s), 7,69 (1H , s) , 7, 65 (1H, d, <77 II >~D D , 7,46 (1H, s) , 7,37 (1H, t, J=7 ,9) , 7, 08 (1H, d, C| II co 3) , 7,03 (2H, d, J= 8, 7) , 6,77 (2H , d, J=8 , 7) , r 6, 36 (1H, s) , 4, 78 (1H , d, J=16, 5) , 4 ,56 (1H, d, . J=16, r 5 ) , 8, 85 (1H, m) , 3, 71 (3H, s) , 3,55 (1H, m) , 2,77 (2 H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 1 62, 7, 158,1, 137, ,5, 134 ,3, 132,4, 131, 7, 130,3 , 130,2, 130,0 , 126,1, 125 ,2, 122 ,6, 115,6, 114, 1, 60,8, 55,3, 48,9 , 41, 7, 31,7; e/ z (ES) 42( 5/42 18 (M+l, 100%) . calculado para C2iH2oN3C>2Br HC1 0,25 H20, C 53,98 H 4,64 N 8, 99

Encontrado C 53,92 H 4,47 N 8,93.

Exemplo 44

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-cloro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -102 - ΡΕ1537114

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 225-226°C; 3H RMN (DMSO-d6) δ 9,12 (1H, s) , 7,72 (1H, s) , 7,65 (1H, d 7, 9), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=7,9), 7,23 (2H, d J= 8,6), 7,17 (2H, d, J=8,6), 7, 06 (d, J=7,5), 6,35 (1H, s) 4, 82 (1H, d, J=16 ,5), 4,66 (1H, d, J=16,5), 3, 88 (1H, m) 3,58 (1H, m), 2,85 (2H, m); 13 C RMN (DMSO-d6) δ 162,8, 137,6, 137,4, 134,3, 132,4 131,6, 131,3, 130,9, 130,3, 128,6, 126,1, 125,2, 122,6 115,6, 60,8, 48,2, 41,5, 31,8; e/ z (ES) 432/434 (M+l 100%). calculado para C2oHi7N3OBrCl HC1, C 51,42 H 3,88 N 8,99 Encontrado C 51,14 H 3,55 N 8,98.

Exemplo 45

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(3-cloro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -103 - ΡΕ1537114

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 184-186°C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 9,09 (1H, s) , 7,71 (1H, s) , 7,64 (1H, d, J=7, 9) , 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=7,9), 7,24 (3H, m) , 7,10 (2H, m), 6,35 (1H, s), 4,81 (1H, d, J=16,6), 4,67 (1H, d, J=16,6), 3,85 (1H, m), 3,62 (1H, m), 2,86 (2H, m); 13C RMN (DMS0-d6) δ 162,4, 140,8, 136,9, 133,9, 132, 8, 132,0, 131,2, 130,0, 129,9, 128,5, 127,4, 126,3, 125,6, 124, 8, 122,2, 115,2, 60,3, 47, 7, 41,0, 31, 7; e/z (ES) 430/432 (M+l, 100%). calculado para C2oHi7N3OBrCl HC1, C 51,42 H 3,88 N 8,99 Encontrado C 51,33 H 3,70 N 8,85.

Exemplo 46

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-metil-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 18 p.f. 197-199°C; - 104 - ΡΕ1537114 XH RMN (DMSO-de) δ 9,11 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=9, D , 7, 44 (1H, s) , 7,37 (1H, m) , 7, 08 (1H, d, J=7,5) , 7, 01 (4H , s) , 6,36 (1H , s) t 4, 78 (1H, , d, J= = 16 ,6), 4, 56 (1H, d, J = 16, 6) , 3, 87 (1H, m) , 3, .56 (1H, m) , 2, 79 (2H, m) , 2,24 (3H, s) ; 13C RMN (DMSO -d6) δ 162, 8, 137, 4, 135, 6 f 135,4, 134,3, 132, 4, 131,6, 130 ,2, 129 ,3 , 128 ,9, 126,1 r 125,2, 122,6, 115,6, 60,8, 48,8, 41,6, 32,2, 21,0; e/z (ES) 410/412 (M+l, 100%). calculado para C2iH2oN30Br HC1, C 56,46 H 4, 74 N 9,41 Encontrado C 56,36 H 4,50 N 9,29.

Exemplo 47

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-(4-fluoro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 179-180°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,09 (1H, s), 7,70 (1H, s) , 7,64 (1H, d O CTi II >~D 7,43 (1H, s) , 7, 43 (1H, t, J=7,9), 7,17 (2H, dd j=8,7, 5,6), 7,02 (3H, m) , 6,35 (1H, s), 4, 80 (1H, d ctj kO i—1 II •"D , 4,63 (1H, d, J=16, 9), 3,86 (1H, m) , 3,57 (1H, m) 2,84 (2H, m); - 105- ΡΕ1537114 13C RMN (DMSO-d6) δ 162,4, 160,9 (d, J=242, 0), 137, 0, 134,3, 133,9, 132,0, 131,2, 130,4 (d, J=8,0), 129,8, 125,6, 124,7, 122,1, 115,2, 114,9 (d, J=21,l), 60,3, 48,1, 41,1, 31,3; e/z (ES) 414/416 (M+l, 100%). calculado para C2oHi7N3OBrF HC1, C 53,29 H 4,02 N 9,32 Encontrado C 53,02 H 3,73 N 9,32.

Exemplo 48

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-tiofen-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 233-235°C; 3H RMN (DMSO-de) δ 9,11 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,66 (1H, d, II •"D ,0), 7, 54 (1H , s) , 7, 50 (1H, d , J= :5, 2) , 7, . 39 (1H, t, J=7 , 7) , 7, 23 (1H, . d, J= = 7, 9), 7,14 (1H, d, 2,6) , 7, .01 (1H, dd, J=5, 2, 3, 6) , 6,45 (1H, s), 4,81 (4H, m) ; 13C RMN (DMSO- -d6) δ 162, 88 , 137, 97, 137, 56, 134, 42, 132 ,57, 131 ,69, 130,54, 128,19, 127,18 (d, J=5, D , 126, 44, 124 , 89, 122,57, 116,00, 60,65, 45,00; e/z (ES) 388/390 (M+l, 100%). calculado para Ci7H14N3BrN3OS HC1, C 48, 07 H 3,56 N 9,89 Encontrado C 48,12 H 3,44 N 9,81. - 106 - ΡΕ1537114

Exemplo 4 9

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-furan-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f. 215-218°C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,14 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,66 (2H, m) , 7,57 (1H, s), 7,40 (1H, t, J=7,7), 7,26 (1H, d, J=7,9), 6,44 (3H, s), 4.73 (4H, m); 13C RMN (DMS0-d6) δ 162, 44, 148, 86, 143,22, 137, 11, 133,88, 131,13, 131,27, 130,15, 126,11, 124,45, 122,14, 115,39, 110,52, 109,32, 60,26, 42,53, 40,68; e/z (ES) 372 (M+l, 100%) . calculado para Ci7Hi4N3BrN302 HC1, C 49, 96 H 3,70 N 10,28 Encontrado C 50,16 H 3,66 N 10,32.

Exemplo 50 5-(3-Bromo-fenil)-7-tiofen-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona - 107 - ΡΕ1537114

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f.43-45°C; 3η RMN (CDCI3) δ 7, 50 (2H, d, J=9,0 ) , 7,30-7,21 (3H, m) 7, 12 (1H, d, j= 3,0) , 7, 05 -7,00 (2H, m) , 6,90 (1H, d J= 3,0), 5,91 (1H, s) , 4, 76 (1H, d, J= = 15,0), 4,62 (1H, d J=15,0), 4,53-4,40 (2H, m); 13C RMN (CDC13) δ 164, 5, 137, 9, 135, 9, 135, 0, 132,2, 130, 7, 129,0, 127,2, 127,1, 124,6, 124,1, 123,6, 123,4, 122,0, 60,6, 45,9, 41,7; MS (m/z) 388,0 (M+l, 100%). calculado para Ci7Hi4BrN3OS, C 52,59 H 3,63 N 10,82 Encontrado C 52,34 H 3,71 N 10,57.

Exemplo 51 5-(3-Bromo-fenil)-7-furan-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 18: - 108 - ΡΕ1537114 3H RMN (DMSO-de) δ 7,63-7,56 (m, 4H) , 7,36 (d, J=7,9, 1H) , 7,31 (d, J=2,5, 1H), 7, 06 (d, J= = 7,9 , 1H) , 6,92 (s , 1H) , 6,30 (s, 1H), 6,22 (s, 1H) , 4,68-4 ,41 (m, 4H) r 13c RMN (DMSO-de) δ 164,1, 143, 8, 141,1, 139,6, 134,8, 131, 3, 131,1, 129, 1, 125, 1 , 122, 9, 122,1, 121,9, 119,8, 110, 2, 59 ,2, 41,1, 40, 7; MS (m/z) 372, . 0 (M+l, 100%) . calculado para Ci7Hi4BrN302, C 54, 86 H 3,79 N 11,29 Encontrado C 54,77 H 3,91 N 11,11.

Exemplo 52 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f.50-54°C; 3H RMN (CDC13) δ 8,56 (dd, J=9,0, 1H) , 8,50 (d, J=2,l, 1H), ΟΊ 1 7, 50 (m, 3H) , 7, . 26-7,22 (m, 3H) , 7 r 04- -7,01 (m , 2H) 5, 95 (s, 1H), 4,81(d, J=15, 0, 1H) , 4 ,60 (d, J=15,0 , 1H) 4, 48 (s , 2H) ; 13 C RMN (CDCI3) δ 164,: 9, 149, 8, 149,4, 137 ,6, 135,8, 135, 1 132,3 f 131,1, 130, 8, 128,9, 124,5, 124, 3, 124,0, 123,4 121,6 r 60,5, 48 , 4, 41, 9; MS (m/z) 383, 2 (M+l, 100%). calculado para Ci8Hi5BrN40, C 56,41 H 3,94 N 14,62 Encontrado C 56,36 H 4,09 N 14,27. ΡΕ1537114 - 109- - 110 - ΡΕ1537114

Exemplo 53 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f.52-56°C; 3Η RMN (Cdci3) δ 8 , 52 (d, , 00 II 1H) , 7,66- -7,61 (m, , 1H) , 7,5 0- 7, 49 (m, 2H) t 7, 33 (s, 1H) , 7,2' 4-7,18 (m, 3H), 7, 09- 7,0 7 (m, 1H), 7,0 1 (s, r 1H), 5, 92 (s, 1H), 4, 85 (d, J = 15 ,0, 1H) r 4, 76-4,69 (m r 3H) r 13c RMN (CDCI3) δ 165, í 3, 156 ,5, 150,6, 139,0, 138,2, 136 ,0, 133 ,3 r 131,8, 13 0, 3, 126, 0 , 125 , 1, 124,4, 124,0, 123 ,5, 123 ,3 r 61,7, 53,7 r 44, 1; MS (m/z) 382, 7 (M+l, 100%). calculado para Ci8Hi5BrN40, C 56,41 H 3,94 N 14,62 Encontrado C 56,76 H 3,86 N 14,29.

Exemplo 54 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-4-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona - 111 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18 p.f.50-54°C; 3Η RMN (CDC13) δ 8,55 (d, J=4,5, 1H) , 8,54 (d, J=4,5, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 7,33-7,19 (m, 2H) , 7,06-7,04 (m, 4H) , 4,29 (s, 1H) , 4,78 (d, J=15,3, 1H) , 4,62 (d, J=15,3, 1H), 4,51 (d, J=15,6, 1H), 4,44 (d, J=15,6, 1H); 13C RMN (CDCI3) δ 165, 1, 150,4, 144,3, 137, 4, 135,2, 132,4, 130.8, 128,9, 124,5, 124,3, 123,5, 122,4, 121,6, 60,6, 49.8, 42,3; MS (m/z) 382,7 (M+l, 100%). calculado para Ci8H15BrN40, C 56,41 H 3,94 N 14,62 Encontrado C 56,69 H 4,29 N 14,32.

Exemplo 55 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclohexilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 18: - 112 - ΡΕ1537114 ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7,65 (s, 1H) , 7,57 (d, J=9,0, 1H) , 7,35 (app t, J=7,9, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (d, J=7,8, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,65 (d, J=16,l, 1H) , 4,55 (d, J=16,2, 1H), 3,27 (d, J=7,3, 2H), 1,69-1,40 (m, 6H), 1,20-1,09 (m, 3H), 0,90-0,83 (m, 2H); 13C RMN (DMSO-de) δ 164,3, 139,5, 134, 8, 131,2, 131, 1, 129,0, 124, 9, 122, 7, 122,5, 121, 9, 59,4, 52,3, 42,2, 35, 0, 30,1, 29,8, 25,8, 25,1; MS (m/z) 388,1 (M+l, 100%). calculado para Ci9H22BrN30, C 58, 77 H 5,71 N 10,82 Encontrado C 58,58 H 5,96 N 10,39

Exemplo 56 Éster t-butílico de ácido 4-[5-(3-bromo-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-piperidina-1-carboxilico

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18: XH RMN (CDC13) δ 7,74 (s, 1H) , 7,63 (d, J=9,l, 1H) , 7,40- 7, 33 (m, 2H) , 7, 24 (s, 1H) , 7, 16 (d, J=9,0, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4, 65 (m, 2H) , 4, 20 (m, 2H) , 3,65-3,20 (m, 2H), 2,90- 2,68 (m, 2H) , 2,32- -1,90 (m, 3H) , 1,58 (s, 9H) , 1,45-1,15 (m, 2H) ; - 113 - ΡΕ1537114 13C RMN (CDC13) δ 164,2, 154, 0, 136,6, 134, 3, 131,6, 130,0, 128,1, 123,7, 122,8, 122,7, 121,8, 78,9, 60,0, 52,7, 44,3, 42,6, 35,7, 33,9, 29,0, 28,8, 27,7; MS (m/z) 489,2 (M+l, 100%). calculado para C23H29BrN403, C 56,44 H 5,97 N 11,45 Encontrado C 56,19 H 6,38 N 11,07.

Exemplo 57

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-piperidin-4-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18: 3H RMN (DMSO- -d6 δ 9, 07 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7, 65 (d o, II co 0, 1H) , 7,56 (s , 1H) , 7, 43- -7,38 (m, 1H) , 7, 25 (d C| II co 0, 1H) , 6 ,38 (s f 1H), 5, 76 (s, 2H), 4,82 (S, 2H) , 3, 50 1,20 (m , 9H) ; 13C RMN (DMSO-de) δ 163,0, 137, 2, 133,9, 132, 1, 131 ,3 130, 2, 126,0, 124, 8 f 122,1, 115,3 Οδ o ΟΊ 9, 51,1 , 33 ,6 31,3, 26,1, 25,7, 22,5; MS (m/z) 388,9 (M+l, 60%). calculado para Ci8H2iBrN40. 2HC1, C 46, 77 H 5,02 N 12,12 Encontrado C 46,54 H 5,00 N 12,01. -114 - ΡΕ1537114

Exemplo 58 (+)-5-(3-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18. 0 produto é obtido como uma mistura de diastereómeros 3:2 com o diastereómero predominante mais polar. Os diastereómeros podem ser separados utilizando cromatografia em sílica.

Diastereómero 1 (menos polar): p.f. 45-50°C; [a]D +25,7 (c 1,01, MeOH); 3η rmn (DMSO-de) δ 7,69 (1H, s), 7,< 50 ( 1H, d, J=7, 9), 7,34 (7H, m) , 7,10 (1H, d, J= 8,0 ), 6, 85 (1H, s) , 6,30 (1H, S), 5,82 (1H, q, J=7, 2) , 4, 49 (1H, d, J= 16,2 ), 4,27 (1H, d, J=16,2) , 1,49 (3H, d, J=7 ,2) r 13C RMN (DMSO-de) δ 164 , 7, 13 9,8 (d, J=3 ,6) , 135,3, 131,7(d, J=9,5), 129,5, 129 ,0, 127 ,9, 127, 2, 125 ,4, 123,4, 122,6 (d, J=16,7) , 60,0, 51 ,4, 36, 8, 16,1 / e/z (ES ) 396/3 ;98 (M+l, 60%) . calculado para C20H .i8BrN20. 0, 4H20, C 59, 53 H 4, 70 N 10, 41 Encontr ado C 59,67 H 4 , 68 N 10,14 - 115 - ΡΕ1537114

Sal hidrocloreto do diastereómero 2 (mais polar): p.f. 199-202 0C; [a]D +150,0 (c, 1,01, MeOH); 3Η RMN (DMSO-de)ô 9,09 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=7,9), 7,60 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,34 (7H, m) , 6,46 (1H, s), 5,85 (1H, q, J=7,1), 4,77 (1H, d, J=16,5), 4,03 (1H, d, J=16,5), 1,57 (3H, d, J= 7,1); 13C RMN (DMSO-de) δ 163,2, 139,1, 137, 1, 134,3, 132,6, 131,7, 130,6, 129,0, 128,2, 127,4, 126,6, 125,5, 122,6, 115,9, 61,1, 51,7, 36,4, 15,6; e/z (ES) 396 (M+l, 100%). calculado para C2oHi8N30Br HC1, C 55,51 H 4,43 N 9,71 Encontrado C 55,21 H 4,51 N 9,57.

Exemplo 59 (-)-5-(3-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18. O produto é obtido como uma mistura de diastereómeros 3:2 com o diastereómero predominante mais polar. Os diastereómeros podem ser separados utilizando cromatografia em sílica. - 116 - ΡΕ1537114

Diastereómero 1 (menos polar): p.f. 55-70°C; [a]D -24,8 (c 0,533, MeOH); 3H RMN (DMSO- d6)ô 7,69 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=7, 9), 7,34 (7H, m) , 7,10 (1H, d, J=8,0) , 6 ,85 (1H, s) , 6,30 (1H, s), 5, 82 (1H, q, J=7,2), 4,49 (1H, d, J=16,2) , 4,27 (1H, d, J=16, 2) , 1,49 (3H, d, J = 7,2) ; 13 C RMN (DMSO- d6) δ 164, 7, 139,8 (d, J=3,6) , 135,3, 131,7(d, J=9,5), 129,5, 129,0, 127,9, 127,2, 125,4, 123,4, 122,6 (d, J=16,7), 60,0, 51,4, 36,8, 16,1; e/z (ES) 396/398 (M+l, 100%). calculado para C2oHi8BrN30, C 60,62 H 4,58 N 10,60 Encontrado C 60,52 H 4,57 N 10,27.

Diastereómero 2 (mais polar): p.f. 199-202°C; [a]D -156,3 (c, 1,121, MeOH); 3H RMN (DMSO-de)ô 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=7,6), 7,26- 7,37 (5H, m) , 7,19 (2H, d, J=7,6), 7,02 (1H, d, J=7,9), 6,90 (1H, s), 6,26 (1H, s), 5,58 (1H, q, J=7,2), 4,65 (1H, d, J=15,8), 3,80 (1H, d, J=15,8), 1,54 (3H, d, J=7,2); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164, 80, 139,58, 139,51, 135,21, 131, 78, 131,58, 129,50, 128,92, 128,02, 127,29, 125,57, 123,60, 122,95, 122,39, 60,05, 51,28, 36,80, 15,56; e/z (ES) 396/398 (M+l, 100%) . calculado para C2oHi8N3BrN30, C 60,62 H 4,58 N 10,60 Encontrado C 60,39 H 4,61 N 10,47.

Exemplo 60 (+)-5-(4-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro- -117 - ΡΕ1537114 imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18. 0 produto é obtido como uma mistura de diastereómeros 3:1 com o diastereómero predominante mais polar. Os diastereómeros podem ser separados utilizando cromatografia em sílica.

Diastereómero 1 (menos polar): p.f. 130-135°C; 3h RMN (DMSO- d6) δ 7,6 7 (1H, s), 7,62 (2H, d, OD II •d 43) , 7,3 (5H , m) , 7,1 (2H, d, J= = 8,43), 6 ,84 (1H, s), 6,27 (1H, s), 5,82 (1H, q, J=7,l), 4 ,45 (1H, d, J=15,9) , 4,25 (1H, d, J=15,9) , 1,48 (3H, d, J= = 7,18) ; 13c RMN (DMSO- -d6) δ 164, 39, 139,38, 136,12, 134,85, 131, . 89, 128 ,51 128,24, 127,47, 126,73, 122,93, 122,31, 121, .69, 59, 65, 50,83, 36,28, 15, 61; e/z (ES) 396/398 (M+l, 100%) •

Diastereómero 2 (mais polar): p.f. 147-148°C; [a]D +179,4 (c, 0,93, MeOH); 3H RMN (DMSO-de)ô 7,6 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=8,3), 7,28 (3H, m) , 7,17 (2H, m) , 7,01 (2H, d, J=8,3), 6,89 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,83 (1H, q, J=7,0), 4,62 (1H, d, J=15,9), 3,79 (1H, d, J=15,9), 1,54 (3H, d, J=7,l); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164, 49, 139,03, 135, 90, 134, 73, 131, 79, - 118 - ΡΕ1537114 128,46, 128,35, 127,53, 126,85, 123,04, 122,65, 121,65, 59,79, 50,77, 36,32, 15,13; e/z (ES) 396/398 (M+l, 100%). calculado para C2oHisBrN30, C 60,62 H 4,58 N 10,60 Encontrado C 60,68 H 4,52 N 10,62.

Exemplo 61 (-)-5-(4-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18. O produto é obtido como uma mistura de diastereómeros 3:1 com o diastereómero predominante mais polar. Os diastereómeros podem ser separados utilizando cromatografia em sílica.

Diastereómero 1 (menos polar): p.f. 167-168°C; [a]D -16,1 (c 0,29, MeOH); 3Η RMN (DMSO-d6)5 7,67 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,4), 7,32 (5H, m) , 7,10 (2H, d, 00 II '"O 00 (1H, s) , 5,82 (1H, q, J=7, 1), 4,45 (1H, d, (73 LO \—1 II •o , 4,26 (1H, d, J=15,9), 1,48 (3H, d, J= 7, 1) ; 13C RMN (DMSO-de) δ 164,4, 139,4, 136, 1, 134,9, 131,9, - 119 - ΡΕ1537114 128,5, 127,5, 126,7, 122,9, 121,7, 59,7, 50,8, 36,3, 15,6; e/z (ES) 394/396 (M+l, 100%). calculado para C2oHisN3OBr, C 60,62 H 4,58 N 10,60 Encontrado C 60,55 H 4,61 N 10,61.

Diastereómero 2 (mais polar): p.f. 173-147°C; [a]D -173,8 (c, 0,92, MeOH); 3H RMN (DMSO- de) δ 7 ,60 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=8, 3) , 7,29 (4H, m), 7,16 (2H, m) , 7, 02 (2H, d, J=8,3), 6,90 (1H, s) , 6,23 (1H, s), 5, 83 (1H r J=7,0), 4,62 (1H, d, J=15,9), 3,80 (1H, d, J=15,9), 1,54 (3H, d, J=7,0); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,5, 139,0, 135, 9, 134, 71, 131,8, 128,5, 128,4, 127,5, 126,9, 123,0, 122,6, 121,7, 59,8, 50,8, 36,3, 15,1; e/z (ES) 394/396 (M+l, 100%). calculado para C2oHisN3OBr, C 60,62 H 4,58 N 10,60 Encontrado C 60,28 H 4,70 N 10,61.

Exemplo 62 (-)-4-[6-Oxo-7-((S)-1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo

-120 - ΡΕ1537114 O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 18. 0 produto é obtido como uma mistura de diastereómeros. Os diastereómeros podem ser separados utilizando cromatografia em sílica.

Diastereómero 1 (menos polar): p.f. 157-158°C; [a]D -13,8 (c 0,94, MeOH); 1R RMN (DMSO-de)ô 7,90 (d, J=8,4, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,39- 7,26 (m, 7H) , 6, 86 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5 , 80 (q, J=7 ,2, 1H) , 4,48 (d, J=15 ,9, 1H), 4,27 (d, J=15,9, 1H) , 1, 47 (d, J=7, 2, 3H); 13C RMN (DMSO- -d6) δ 163,9 , 141, 8, 139,3, 134 ,9, 133 ,0, 128, 5, 127,5, 127, 1, 126, 7, 123 ,0, 122,3, 118 ,3, 111 ,3, 59,9 , 36,3, 15, ,6; MS (m/z) 343,1 (M+l , 100%). calculado para C21H18N4O, C 73,67 H 5,30 N 16,36 Encontrado C 73,48 H 5,24 N 16,31.

Diastereómero 2 (mais polar): p.f. 75-77°C; [a]D -213,0 (c, 1,00, MeOH); 3H RMN (DMSO-de)ô 7 ,87 (d, J=8,3, 2H ), 7, 60 (s, 1H) , 7, 31 7, 24 (m, 5H) , 7, 14 (d , J=6 ,9, 2H), 6, 92 (s, 1H) , 6, 37 (s 1H) , 5,51 (q, J=7, 1, 1H) , 4,63 (d, J=16 ,9, 1H) , 1, 54 (d J=7, 1, 3H); O ΓΟ t—1 RMN (DMSO -d6) δ 166, 1 , 143,8, 141, 1, 136 ,9, 135 ,0 130, 6, 129,7, 129, 3, 128, 9, 125,3, 124, r 8 , 120 ,4, 113 ,4 62,2 , 53,0, 38 ,5, 1 7,2 ; MS (m/z) 343 (M+l, , 100%). calculado para C21H18N4O. 0,lH2O, C 73, 06 H 5,28 N 16,24 Encontrado C 72,84 H 5,46 N 16,01. -121 - ΡΕ1537114

Exemplo 63

Hidrocloreto de 7-benzil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

NOÍ A. 5-hidroxi-imidazoil-l-il)-acetato de etilo A uma solução do composto em título A no Exemplo 18, 4-(t-butildimetilsilaniloxi-metil)-1-tritil-lH-imida- zole (18,6 g, 40,0 mmol) em acetonitrilo (50 mL) é adicionado bromoacetto de etilo (6,68g, 40,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura é filtrada no vácuo, o filtrado é concentrado in vacuo e tratado com solução EtOH/HCl (g) (35 mL) e a mistura é agitada durante 4 dias. A suspensão resultante é filtrada no vácuo e lavada com EtOH fresco para dar um filtrado transparente. A solução é concentrada num volume mais pequeno e tratada com óxido de propileno (25 mL) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. De novo se filtram os sólidos no vácuo e o filtrado é concentrado in vacuo. O resíduo é cromatografado através de uma coluna de gel de sílica e é eluído com EtOAc : MeOH : NH4OH (95:5:1) para dar (5-hidroxi-imidazoil-l-il)-acetato de etilo como um óleo: ΤΗ RMN (CDC13)5 7, 45 (1H, s), 6,90 (1H, s), 4,80 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7,2), 3,73 (1H, br s), 1,29 (31H, t, J = 7,2); - 122 - ΡΕ1537114 13C RMN (CDC13) δ 166,2, 137,3, 129, 4, 126,2, 60,3, 52,3, 44,5, 12,2; e/z (ES) 185 (M+l, 100%). B. (5-formil-imidazoil-l-il)-acetato de etilo O composto em título B é preparado analogamente ao composto em título C no Exemplo 18: 2H RMN (CDCl3)ô 9,75 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,69 (1H, s), 5,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2), 1,29 (3H, t, J=7,2); 13C RMN (CDCI3) δ 179, 9, 167, 4, 143,5, 131,6, 62,5, 48, 4, 14,4; e/z (ES) 183 (M+l, 100%). C. Hidrocloreto de 7-benzil-7,8-dihidro-imidazo[1,5- a]pirazin-6-ona O composto em título C é preparado analogamente ao composto em título D no Exemplo 18: p.f. 201-204°C; ΧΗ RMN (DMSO-de)Ô 9,12 (1H, s), 7,56 (1H, s) , 7,35 (5H, m) , 5,04 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,49 (2H, s); 13C RMN (DMSO-de) δ 162, 8, 136,3, 133,6, 129,0, 128,2, 127,9, 125,4, 114,6, 49,4, 47,9, 41,3; e/z (ES) 228 (M+l, 100%) . calculado para Ci3H13N30 HC1, C 59,21 H 5,35 N 15,93 Encontrado C 58,87 H 5,41 N 15,85.

Exemplo 64 7-(4-Metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -123 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 63: p.f. 105-108°C; 3Η RMN (DMSO-de)ô 7,60 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); 13C RMN (DMSO-de) δ 164, 0, 136,5, 134, 5, 133,3, 129, 0, 127,7, 122,3, 122,2, 48,6, 46,2, 41,5, 20,6; MS (m/z) 242,1 (M+l, 100%) . calculado para Ci4H15N30. 9,1 H2O, C 69,11 H 6,17 N 17,28 Encontrado C 68,95 H 6,39 N 17,07.

Exemplo 65 7-(4-Fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5 a]pirazin-6-ona

^ preparado analogamente ao O composto em título Exemplo 63: 7,37-7,32 (m, 2H) , 7,20- (s, 1H)' ol (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4, Ό f p.f. 112-114°C; XH RMN (DMSO-de) δ 7,60 7,14 (m, 2H), 6,76 (s, 1H) 4,49 (s, 2H); -124- ΡΕ1537114 13C RMN (DMSO-de) δ 164,2, 161,4 (d, J=241,5), 134, 5, 132,7 (d, J=3,0), 129,8 (d, J=8,2), 122,3, 122,1, 115,2 (d, J=21,0), 48,3, 46,2, 41,7; MS (m/z) 246,0 (M+l, 100%). calculado para C13H12FN3O, C 63,66 H 4,93 N 17,13 Encontrado C 63,43 H 4,97 N 17,00.

Exemplo 66 3-(7-Benzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo

A uma solução do composto em título do Exemplo 33, 7-benzil-5-(3-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona (0,550g, 1,44 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado cianeto de zinco(II) (0,100 g, 0,85 mmol) seguido de tetraquistrifenilfosfina paládio (O) (0,100 g, 6 mol%) . A mistura de reacção é desgaseifiçada, purgada com azoto depois aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura de reacção é dividida entre hidróxido de amónio aquoso (2N) e EtOAc. Seguindo-se a lavagem das fases orgânicas combinadas com salmoura, secagem (sulfato de sódio anidro) e a remoção do solvente o resíduo é sujeito a cromatografia flash (sílica) eluindo com EtOAc: MeO: NH4OH (90:10:1) para dar o - 125 - ΡΕ1537114 material desejado o qual é recristalizado a partir de éter dietílico para se conseguir 3-(7-benzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pinazin-5-il)-benzonitrilo: p.f. 163-165°C; 2H RMN (CDCl3)ô 7,66 (1H, d, J=7,6), 7,50 (1H, t, J=6,8), 7,48 (1H, s), 7,33 (2H, m) , 7,31 (3H, m) , 7,17 (2H, m) , 7,01 (1H, s), 6,01 (1H, s), 4,78 (1H, t, J=14,7), 4,50 (1H, d, J=15, 7) , 4,41 (1H, d, J=15,7); 13C RMN (CDC13) δ 164, 1, 137, 4, 135, 0, 134, 8, 132,6, 130,4, 130,0, 129,4, 129,0, 128,2, 128,0, 124,3, 121,8, 117,9, 113,5, 60,3, 50,7, 41,5; e/z (ES) 329 (M+l, 100%). calculado para C20H16N4O, C 73,15 H 4,91 N 17,06 Encontrado C 72,81 H 4,95 N 16,90.

Exemplo 67

Hidrocloreto de 3—[7—(4—metil—benzil)—6—oxo—5,6,7,8— tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo

0 composto em titulo é preparado analogamente ao Exemplo 66: p.f. 260-263°C; 3Η RMN (DMSO-d6)5 9,11 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=6,8), 7,81 - 126 - ΡΕ1537114 (1H, s) , 7,67 (3H, m) , 7,16 (4H , s: ), 6,52 \—1 s) , 4, 74 (1H, d, J=14,7 ), 4, ,72 (2H, s) , 4 , 58 (1H, d, J=1 4, 7) , 2, 28 (3H, s) f 13c RMN (DMSO- -d6) δ 162,9, 137, 4, 136,6, 134, 3, 133, 5, 133, 0, 132,9, 131, 5, 130,7, 129 , 6, 128,3, 125, 2, 118, 6, 115, 6, 112,5, o co , 49,7, 41, ,0, 21, 0; e / z (ES) 342 (M+l, 100%). calculado para C21H18N4O HC1, C 66,57 H 5,05 N 14,79 Encontrado C 66,23 H 4,94 N 14,43.

Exemplo 68

Hidrocloreto de 3-[7-(4-fluoro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 66: p.f · 26 0-263 °C; 3Η RMN (DMSO-de) δ 9,08 ( 1H, s), 7 , 94 \—1 OO kO II Ί3 ), 7, . 82 (1H, s) , 7,67 (3H , m) f 7,35 (1H, d, OD II •"D 7), 7,33 (1H, d, U, II co 7) , 7,16 (2H, app t, J=8,7), 6 ,51 (1H, s), 4,80 (1H, d, J=15 ,0) , 4,79 (1H( - d, J= k«. kk \—1 II 72 (1H, C7) KD \—1 II T3 ), 4, , 59 (1H, d, O LD 1—1 II - 127 - ΡΕ1537114 13C RMN (DMSO-de) δ 163,1, 162, 0 (d, J=243,4), 136,6, 134, 4, 133,5, 133,0, 132,4 (d, J=2,9), 131,6, 130,7, 130,4 (d, J=8,0), 125,1, 118,6, 115,8 (d, J=21,8), 115,7, 112,5, 60,8, 49,6, 41,2; e/z (ES) 347 (M+l, 100%). calculado para C20H15N4OF HC1, C 62, 75 H 4,21 N 14,64 Encontrado C 62,40 H 3,86 N 14,28.

Exemplo 69

Hidrocloreto de 3-[7-(4-cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo

O composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 66: p.f. 236-238 °C; 3Η RMN (DMSO-d6)ô 9 O co (1H, s), 7,9 4 (1H, d, d 11 -j 2) , 7, , 83 (1H, s) , 7,69 (3H, m) , 7,42 (2H, d , J=8,7), 7,32 (1H, d, OD II •o 7) , 6,52 (1H, s) , 4, 81 (1H, d, J=15,1) , 4, 79 (1H, d, ^0 1—1 II •o ,2) , 4,73 (1H, d, J=16,2) , 4,59 (1H, d, J= =15,1) r 13c RMN (DMSO -d6) δ 163,2, 136,6, 135,2, 134, 4, , 133, 5, 133, 0, 132,7, 131, 6, 130,7, 130,2, 129,0, 125, 1 , 118, - 6, 115, 7, 112,5, 60,8, 49 ,4, 41, 3; e/z (ES) 363 (M+l, 100%), calculado para C20H15N4O HC1 0,2H2O, C 59,62 H 3,85 N 13,91 Encontrado C 59,69 H 3,97 N 13,83. - 128 - ΡΕ1537114

Exemplo 7 0

Hidrocloreto de 3-[7-(4-metoxi-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo

0 1

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 66: p.f . 246-248 °C r 3Η RMN (DMSO-d e) § 9 ,08 (1H, s), 7,94 (1H, d , J=6, 8) , 7, 80 (1H, s) , 7,69 (3H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,2), r 6,91 ( 2H, d, C, II co 2) , 6,51 ( 1H, s), 4,73 (1H, d, J=14,7) , 4, 71 (2 H, s ) , 4,55 (1H, d, J= = 14, 7 ), 3,74 (3H, s); 13C RMN (DMSO- -d6) δ 162,9 , 159,2, 136,7, 134,3, 133, 4, 132, 9, 131,5, 130, 7, 129, 8, 127,9, 125,1, 118,6 f 115, 7, 114, 4, 112,5, 60, 7, , 55,4, 49,4, 40, 9 ; e / z (ES) 3 59 (M+l, 100% ) · calculado para CziHi 8n402, c 63,88 H 4, 85 N 14, 19

Encontrado C 63,61 H 4,73 N 13,95.

Exemplo 71

Hidrocloreto de 3-[7-(4-fluoro-fenetil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo - 129 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 66: p.f. 221-223°C; 3Η RMN (DMSO-d6)5 9,05 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,9), 7,72 (1H, s), 7,66 (2H, m) , 7,51 (1H, d, J=8,3) , 7,18 (2H, dd J=8, 7, 5,7), 6,99 (2H, m) , 6,40 (1H, s) , 4,81 (1H, d O KD KD \—1 II •"D (1H, d, J= =16,6), 3,86 (1H, m), 3,58 (1H, m) 2,84 (2H, m); 13C RMN (DMSO-de) δ 162,2 , 160,6 (d, J=2 43,0), 136,0, 134,2 133,9, 132,9, 132, 0, 130,7, 130,3(d, J=7,6), 130,2, 124,8 118,1, 115,2, 114, 9(d, J=21,3), 112,0, 60,26, 48,0, 41,06 31,2; e/z (ES) 361 (M+l, 100%). calculado para C21H17N4OF HC1, C 63,56 H 4,57 N 14, 12

Encontrado C 63,28 H 4,44 N 14,01.

Exemplo 72

Hidrocloreto de 3-[7-fenetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo -130 - ΡΕ1537114

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 66: p.f. 203-205°C; 3H RMN (DMS0-d6) δ 9,07 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,5), 7,70 (1H, s), 7,66 (2H, m) , 7,52 (1H, d, J=8,3), 7,18 (5H, m) , 6,42 (1H, s), 4,80 (1H, d, J=16,6), 4,67 (1H, d, J=16,6), 3,86 (1H, m), 3,60 (1H, m), 2,85 (2H, m); 13 C RMN (DMSO- -de) δ 162,6, 138,6, 136,5, 134,4, 133,3 132,5, 131,2, 130, 7, 129, 0, 128,7, 126,7, 125,2, 118,6 115,6, 112,5, 60,7, 48,6, 41 ,6, 32, . 6 ; e / z (ES) 343 (M+l 100%). calculado para C2iH18N40 HC1, C 66,57 H 5,05 N 14, 79

Encontrado C 66,27 H 4,91 N 14,62.

Exemplo 73

Hidrocloreto de 3-[7-ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo - 131 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 66: p.f. 225-227°C; 3Η RMN (DMSO-de ) δ 9, 12 (1H, s), 7,92 (1H, m) , 7, 83 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,67 (2H, m) , 6,47 (1H, s) , 4, 94 (1H, d, J=16,9) , 4,91 (1H, d, J=16,9), 3,39 (2H , d, J=7, 2) , 1,05 (1H, m), 0,48 (2H, m), 0,28 (2H, m); 13C RMN (DMSO-de) δ 161, 9, 136,0, 133,5, 132,6, 132,0, 130,8, 130,0, 124,6, 117,8, 114,8, 111,8, 59,9, 50,4, 40,6, 8,3, 2,8, 2,7; e/z (ES) 293 (M+l, 100%). calculado para C17H16N4O HC1, C 62,10 H 5,21 N 17,04 Encontrado C 62,02 H 5,05 N 17,11.

Exemplo 7 4

Hidrocloreto de 5-(4'-clorobifenil-4-il)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona -132 - ΡΕ1537114

A uma solução do composto em título do Exemplo 21, 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7, 8-dihidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona (0,125g, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado fosfato de potássio (0,129 g, 0,61 mmol) e ácido 4-clorofenil borónico (0,057 g, 0,36 mol) seguido de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (0,025g, 10mol%). A mistura de reacção é desgaseifiçada, purgada com azoto depois aquecida a 95°C durante 5 horas. A mistura de reacção é dividida entre água e EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (sulfato de sódio anidro) e concentradas. O resíduo é sujeito a cromatografia flash (sílica) eluindo com EtOAc:MeOH:NH4OH (90:10:1) para dar 5-(4'-clorobifenil-4-il)-7-(4-metoxi-benzil)- 7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona o qual é dissolvido em éter dietílico e tratado com HC1(g)-MeOH e o produto precipitou, hidrocloreto de 5-(4'- clorobifenil-4-il)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro[1,5- a]pirazin-6-ona é recolhido por filtração e é seco: p.f. 270-273°C; ΤΗ RMN (DMSO-de)ô 9,19 (1H, s), 7,73 (5H, m) , 7,54 (2H, d, J=8,3), 7,37 (2H, d, J=8,3), 7,22 (2H, d, J=8,6), 6,90 (2H, d, J=8,6), 6,49 (1H, s), 4,67 (4H, m), 3,73 (3H, s); - 133 - ΡΕ1537114 13C RMN (DMSO-de) δ 163,0, 158,8, 139,6, 137, 9, 134, 4, 133,9, 132, 7, 129, 4, 128, 9, 128,5, 127,6, 127, 4, 124, 7, 115,3, 114,0, 60,8, 55,0, 48,9; e/z (ES) 444 (M+l, 100%). calculado para C26H22N3O2CI HC1 , C 65,01 H 4,83 N 8,75 Encontrado C 64,64 H 4,78 N 8,74.

Exemplo 75 7-(4-Metoxi-benzil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 74: p.f . 162-164° C; 3H RMN (DMSO- -d6) δ 7, 89 (1H, dd, J=2, 8, 1,1), 7, 72 (2H, d, <d II co 3) , 7,65 (2H, m) , 7,54 (1H, dd, J=5,0, 1 ,D, 7,15 (4H, app, t, J=9, 0) , 6 , 90 (1H, s) , 6,87 (2H, d, J= CO , 25 (1H, s) , 4,55 (4H, m) , 3, 71 (3H, s) ; 13C RMN (DMSO-de) δ 165,2, 159,1, 141,0, 136 ,2, 135 ,6, 135, 2, 129,6 , 128 ,6, 127,6 ,, 127,1, 127,0, 126 ,5, 123 ,3, 122, 7, 121,9, 114, 4, 60,3, 55, 4 , 49, 2, 41,5; e/ z (ES) 416 (M+l, 100%). - 134- ΡΕ1537114 calculado para C24H21N3O2S, C 69,37 H 5,09 N 10,11 Encontrado C 69,19 H 5,08 N 9,91.

Exemplo 76

Hidrocloreto de 7-ciclopropilmetil-5(4-tiofen-3-il-fenil) -7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 74: p.f. 217-219°C; 1H-RMN (DMSO-d6)5 9,22 (1H, s) , 7, 94 (1H, dd, J 2,9 , 1,2 ) , 7, 78 (2H, d, J 8, 3), 7,75 (: 1H, s) , r 7, 67 (1H, m) , 7, 57 (1H, dd, J 5,0, 1,3) , 7,33 (2H, d, J 8,3 ), 6 ,39 (1H, s ), 4, 97 (1H, d, J 16,7), 4, 8' 1 (1H, d, J 16 , 7) , 3,50 (1H, dd, J 13,8 , 7,0), 3,32 (1H, dd, J 13, 8, 7,0), : L, 03 (1H, m .), 0, 48 (2H, m) , 0,28 (2H, r m) ; 13c RMN (DMSO-de) δ 163,3, 162, 7, 140, 9, 136,3, 134, 2, 134, 0, 127,9, 12 7,7, 127, 2 , 126, 5, 125 ,4, 122,2, 115, 6, 61,2 , 51,0, 41,3, 9,1, 3, 7, 3,4 ; e /z (ES) 350 (M+l, 100%) • calculado para C20 H19N3OS HC1, C 62, 25 H 5, 22 N 10, 89 - 135 - ΡΕ1537114

Encontrado C 61,89 H 5,26 N 10,73.

Exemplo 77

Hidrocloreto de 7-benzil-5(4'-fluoro-bifenil-3-il)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 74: p.f. 235-237°C; 1H-RMN (DMSO-de)ô 9,16 (1H, s), 7,68 (4H, m) , 7,54 (2H, m) , 7,30 (8H, m), 6,49 (1H, s), 4,75 (4H, m); 13C RMN (DMSO-de) δ 163,61, 162, 75, 160,85, 140,6, 136,20, 134,40, 130, 32, 129,30, 129,20, 129,05, 128,22, 128,08, 127,95, 126,33, 125,86, 124,98, 116,33, 116,04, 115,89, 61,45, 50,00, 41,28; e/z (ES) 398 (M+l, 100%). calculado para C25H20FN3O HC1 0,2 H20, C 68,63 H 4,93 N 9,60 Encontrado C 68,35 H 4,73 N 9,66.

Exemplo 7 8 5-Bifenil-4-il-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona - 136 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 74: p.f. 189-190°C; e/z (ES) 398 (M+l, 100%).

Exemplo 7 9 7-Benzil-5-bifenil-3-il-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 74: p.f. 232-234°C; e/z (ES) 380 (M+l, 100%).

Exemplo 80 - 137 - ΡΕ1537114

Hidrocloreto de 4-(7-benzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il)benzoato de metilo

A uma solução do composto em título do Exemplo 23, 7-benzil-5-(4-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5- a]pirazin-6-ona (0,202g, 0,53 mmol) em DMSO:MeOH (2 mL; 5:1) são adicionados trietilamina (0,147 mL, 1,06 mmol), difenilfosfinopropano (0,044 g, 20 mol%), e acetato de paládio (II) (0,024 g, 20 mol%). A mistura de reacção é arrefecida, depois dividida entre água e EtOAc. Segue-se a lavagem das fases orgânicas combinadas com salmoura, secagem (sulfato de sódio anidro) o resíduo é sujeito a cromatografia flash (sílica) eluindo com EtOAc:MeOH:NH4OH (90:10:1) para dar a desejada base livre como um óleo, o qual é dissolvido em metanol e é adicionado HC1 (g) em éter dietílico para produzir hidrocloreto de 4-(7-benzil-6-oxo-5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il)benzoato de metilo: p.f. 236-238°C; ΤΗ RMN (DMSO-de)ô 9,16 (1H, s), 8,01 (2H, d, J=8,4), 7,71 (1H, s), 7,44 (2H, d, 8,4), 7,33 (3H, m) , 7,23 (2H, m) , 6,58 (1H, s), 4,70 (4H, m), 3,87 (3H, s).; - 138 - ΡΕ1537114 13C RMN (DMSO-de) δ 166, 0, 163,2, 139,9, 136,1, 134,5,

52,7, 49,9, 41,1; e/z (ES) 362 (M+l, 100%). calculado para C21H19N3O3 HC1 0,2H2O, C 62,82 H 5,06 N 10,50 Encontrado C 62,82 H 5,06 N 10,47.

Exemplo 81

Hidrocloreto de 4-(7-benzil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo

A uma solução do composto em título do Exemplo 3, 4-(7-benzil-5-meti1—6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)-benzonitrilo (0,24g, 0,63 mmol) em 5 mL de THF a -78°C é adicionado LHMDS (0,70 mL, 0,70 mmol) e a solução resultante é agitada durante 15 minutos. A esta solução é adicionado iodeto de metilo (0,040 mL, 0,67 mmol) e a solução é agitada durante 15 minutos, depois é gradualmente aquecida até à temperatura ambiente. A mistura de reacção é temperada pela adição de NH4C1 e é extraída com EtOAc. A solução orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio anidro) e evaporada num óleo. A purificação por cromatografia flash (sílica) eluindo com -139 - ΡΕ1537114

EtOAc: MeOH: NH4OH (95:5:0,5) dá a base livre que é dissolvida em acetona e é adicionado HC1 (g) em éter dietilico para produzir hidrocloreto de 4-(7-benzil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo: p.f. 230-232°C; λΗ RMN (DMSO-de)ô 9,54 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=8,7), 7,74 (1H, s), 7,32 (3H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,7), 7,15 (2H, m) , 4,73 (1H, d, J=16,9) , 4,71 (1H, d, J=14,6), 4,66 (1H, d, J=14,6), 4,12 (1H, d, J=16,9), 2,25 (3H, s).; 13C RMN (DMSO-d6) δ 163,1, 141,1, 133, 8, 132,3, 131,3, 126,8, 125, 8, 125, 7, 12,0, 123, 7, 116,2, 114, 2, 110,0, 64,6, 48,4, 38,5, 22,6; e/z (ES) 343 (M+l, 100%). calculado para C2iHi8N40 HC1, C 66,58 H 5,05 N 14,79 Encontrado C 66,41 H 5,01 N 14,80.

Exemplo 82

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-5-metil—7,8—dihidro—imidazo[1,5—a]pirazin—6—ona

O composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 81: p.f. 228-230°C; - 140- ΡΕ1537114 1H-RMN (DMSO-de)ô 9,35 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8, 4) , 4,63 (1H, d, J=16,5) , 3,99 (1H, d, J=16,5), 3,31 (1H, dd, J=13,8, 7,0), 2,95 (1H, dd, J=13,8, 7,0), 1,91 (3H, s), 0,71 (1H, m), 0,18 (2H, m), 0,0 (2H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 165, 4, 162, 7, 137, 9, 134,3, 132,60, 127,2, 126,4, 122,6, 116,0, 66,7, 51,6, 25,0, 9,0, 3,6, 3,2; e/z (ES) 360/362 (M+l, 100%). calculado para Ci7HisBrN30 HC1, C 51,47 H 4,83 N 10,59 Encontrado C 51,15 H 4,76 N 10,38.

Exemplo 83

Hidrocloreto de 5-(3-bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-5-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 81: p.f. 234-236°C; 1H-RMN (DMSO-de)Ô 0,20-0,34 (2H, m) , 0,41-0,49 (2H, m) , 0, 92- -1,04 (1H, m) , ; l, 15 (3H, s) , 3,22 (1H, dd, J=13,8, 7, 2) , 3,55 (1H, dd, J=13,8, 7,2), 4,27 (1H, d, J=16,3), 4, 86 (1H, d, J= = 16,3) , 7,00 (1H, d, J=8, 0) , 7 ,27 (1H, s), 7,39 (1H, t, J=8,0), 7,74 (1H, s), 9,46 (1H, s); 13C RMN (DMSO-de) δ 3,26, 3,49, 9,04, 25, 05, 40,86, 51, 71, - 141 - ΡΕ1537114 66,48, 116,54, 122,88, 124,08, 126,18, 127,81, 131,84, 132,30, 134,45, 140,98, 165,40; e/z (ES) 360/362 (M+l, 100%) . calculado para Ci7Hi8BrN30 HC1, C 51,47 H 4,83 N 10,59 Encontrado C 51,11 H 4,87 N 10,48.

Exemplo 84

Hidrocloreto de 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-5-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 81: p.f. 235-237°C; 1H-RMN (DMSO-de)ô 9,54 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,61 (2H, d, U, II co > 7), 7 , 25 (2H, dd, 00 II >~o 7 5,7), 7,14 (2H, app t, II co 6, 95 (2H, d, J=8,7), 4, 72 (1H, d, J=16,6), 4,67 (2H, s) i—1 \—1 \—1 d, <£> \—1 II 2,2 (3H, s); 13C RMN (DMSO-de) δ 165, 7, 162, 0 (d, J=243,0), 137, 7, 134, 4, 132,5, 132,4, 130,3(d, J=8,3), 127,2, 126,0, 122,7, 116,2, 115,8(d, J=21,9), 66,7, 49,8, 25,0; e/z (ES) 413/415 (M+l, 100%). calculado para C2oHi7BrFN30 HC1, C 53,29 H 4,02 N 9,32 - 142 - ΡΕ1537114

Encontrado C 53,39 H 3,73 N 9,28.

Exemplo 85 4-[7-(4-fluoro-benzil)-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 81: p.f. 6 6-7 0 0 C; 1H-RMN (CDC13)8 7,70 (s, 1H) , 7,61 (d, J=8,3, 2H) , 7,11- 6,94 (m, 7H) , 4,63 (app. T, J=15,0, 2H) , 4,32 (d, J=15,5, 1H), 4,00 (d, J=15,7, 1H), 2,22 (s, 3H); 13C RMN (CDC13) δ 167, 4, 162, 9 (d, J=245, 2), 145, 5, 134, 2, 133,2, 131,4(d, J=8,3) , 125, 9, 125, 0, 123, 7, 118,3, 116,3(d, J=21, 0) , 113,2, 65, 7, 51, 0, 41,8, 25, 6; MS (m/z) 360,8 (M+l, 100%) . calculado para C21H17FN4O. 0,2H2O, C 69,23 H 4,78 N 15,38 Encontrado C 69,16 H 4,91 N 15,18.

Exemplo 86 4-{7-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}-benzonitrilo -143 - ΡΕ1537114

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 81. 0 produto é obtido como uma mistura de diastereómeros. Os diastereómeros podem ser separados utilizando cromatografia em sílica.

Diastereómero 1 (menos polar): p.f. 78-82°C; [a]D -3,3 (c 1,00, MeOH); 3Η RMN (DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H) > co ^0 (d, J=9 ,0, 2H) , 7,37- 7,29 (m, 3H) , 7, 22 (d, , J= = 9,0 , 2H) , 7,04 (d, J= = 9, 0, 2H), 6, 85 (s, 1H) , 5, 79 (g, J= 6,0, . 1H) , 4,20 (d. , J= 15, 0, 1H), 3,88 (d, J=15, 0, 1H), 2 ,13 (s, 3H), 1 ,38 (d, J=6, 0, 3H) ; 13C RMN (DMSO -d6: ) δ 166,S >, 145,8, 139,8, 134, 9, 133,5, 129, 0, 127,9, 127,1, 125, - 8, 123,9, 118,6, 11] L, 6 , 65,2, 52,1 , 36, 5, 25 ,2, 15,9; MS (m/ z) 356, 8 (M+l, 100% ) · calculado para C22H20N4O . 0,lH2O, C 73,69 H 5,64 N 15,63 Encontrado C 73,29 H 5,92 N 15,45.

Diastereómero 2 (mais polar): p.f. 72-75°C; [o.]d -147,0 (c, 1,00, MeOH); 3Η RMN (DMSO-de)ô 7,84 (d, J=9,0, 2H) , 7, 26-7, 23 (m, 3H) , 7,09-7,07 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, J=6,0, 2H), 5,82 (g, J=9,0, 1H), 4,53 (d, J=15,0, 1H), 3,23 (d, J=15,0, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,50 (d, J=9,0, 3H); - 144- ΡΕ1537114 13C RMN (DMSO-de) δ 164,6, 143,3, 137, 1, 132,6, 131,1, 126,6, 125,8, 125,0, 123,7, 122,2, 121,8, 116,4, 109,3, 63,1, 49,75, 34,2, 22,7, 13,4; MS (m/z) 357,1 (M+l, 100%). calculado para C22H20N4O. 0,1Η2θ, C 73,69 H 5,64 N 15,63

Encontrado C 73,23 H 5,87 N 15,12.

Exemplo 87 5-Benzil-5-(4-bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

O composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 81: p.f. 166-168°C; 1H-RMN (DMSO- de) δ 7 ,81 (1H, s) , 7 , 62 (2H, OO II >"0 Ί3 ,6) , 7, 14 (7H, m) , 7,04 (2H, app t, J= 7,5) , 6, 79 (2H, d, J=7 ,2) , 6, 73 (1H, s) , 4,75 (1H, \—1 II >"0 Ί3 ,5) , 4 l, 40 (1H, d, 16 , D , 4, 28 (1H, d, J=14, 5), 4, 18 (1H, d , J=13 , 7) , 3, 73 (2H, m ); 13 C RMN (DMSO- -d6) δ 166,2, 162,0(d, , J= 243,8), 141, 6, 135, 4, 135, 1, 132,3, 132,0 , 130,6( d, J=8 ,3) , 130, 0, 128, 6, 128, 3, 127, 4, 122,6, 122,5 , 122,0, 115,6 (d, J=21, 9), 67, 67, 49, 7, 43,2, 41,7; e/z (ES) 489/491 (M+l, 100%). calculado para C26H2iBrFN30, C 63,68 H 4,32 N 8,57 - 145 - ΡΕ1537114

Encontrado C 63,68 H 4,34 N 8,45.

Exemplo 88 4-(5,7-Dibenzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)benzonitrilo

0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 81: p.f. 246-248°C;

Exemplo 89 4-(5-Benzil-7-ciclopropilmet11-6-0X0-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1, 5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo

MO 0 composto em título é preparado analogamente ao

Exemplo 81: p.f. 156-158°C. - 146- ΡΕ1537114

Exemplo 90

Dihidrocloreto de 5-(4-bromofenil-7-(4-metoxi-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina

A uma solução do composto em título do Exemplo 21, 5-(4-bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7, 8-dihidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona (0,471g, 1,14 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente é adicionado borano (6,85 mL, 6,85 mmol). A reacção é agitada durante 18 horas e temperada com MeOH. A mistura de reacção é evaporada até secar, é dividida entre água e EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (sulfato de sódio anidro) concentradas e o resíduo é sujeito a cromatografia flash (sílica) eluindo com EtOAc:MeOH:NH4OH (90:10:1) para dar o material desejado. Este material é dissolvido em éter dietílico, HCl(g)-MeOH é adicionado e o hidrocloreto cristaliza para conseguir dihidrocloreto de 5-(4-bromofenil)-7-(4-metoxi-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazina: p.f. 270-273°C; - 147 - ΡΕ1537114

Exemplo 91 p-Tolueno sulfonato 5-(4-bromofenil-7-benzil- 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina

A uma solução do composto em título do Exemplo 23, 5-(4-bromo-fenil)-7-benzil-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona (0,471g, 1,14 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente é adicionado borano (6,85 mL, 6,85 mmol). A reacção é agitada durante 18 horas e temperada com MeOH. A mistura de reacção é evaporada até secar, é dividida entre água e EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (sulfato de sódio anidro) concentradas e o resíduo é dissolvido em acetona, é adicionado ácido p-tolueno sulfónico e o p-toluenos-sulfonato 5-(4-bromofenil)-7-benzil-5,6,7,8-tetrahidro- imida LZO [ 1,5- a]pira iz ina dese jado cri: staliza • p. f. 223 -225 °C; -RMN (: DMSO -d6) δ 8,81 (1H, s) , 7,63 (2H, d, J=8 , 7) , 7, 51 (1H, s) , 7,4 : 7 (2H , d, J=7, 8) , 7,27 (5H, m) , 7,20 (2H, m) , 7, 11 (2H r J=7, 8) , 5 , 70 (1H, dd, J=6,4, 4, D , 3, 85 (1H, d, J= = 13, 3) , 3, 78 (1H, d, J=14 , 9) , 3, 75 (1H, r d, J=13 ,3) , 3, 68 (1H f d f J=14, 9), 3 ,17 (1H, dd, J=12,4 , 4 , D , 2, 91 (1H, - 148 - ΡΕ1537114 dd, J=12,4, 6,4), 2,29 (3H, s); 13C RMN (DMSO -d6) δ !45,8, 137,9, 137, 4, 136,9, 134,3, 131,5, 129,5, 128,7, 128,5, 128,2, 127, 9, 127,3, 125,4, 121,8, 114,7, 59,9, 57,5, 55,7, 46, 7, 20, 7; e/ z (ES) 368/370 (M+l, 100%). calculado para Ci9Hi8N3C7H8S03, C 57,78 H 4,85 N 7,77 Encontrado C 57,79 H 4'85 N 7 ,73.

Exemplo 92 4-(8-Benzil-7—oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin—5—il)-benzonitrilo

A. 3-[5-(t-butil-dimetilsilaniloximetil)-imidazol-1—il]—3— (4-ciano-fenil)propionato de metilo A uma solução do composto em título E no Exemplo 1, 4-(5-t-butil-dimetilsilaniloxi-metil-imidazoil-l-il- metil)benzonitrilo (3,15 g, 9,63 mmol) em THF (30 mL) a -78°C é adicionado gota a gota 1,0M LHMDS (10 mL, 10,0 mmol) e é agitado durane 10 minutos. Bromoacetato de metilo (0,91mL, 9,63 mmol) é adicionado e a solução é agitada durante 10 minutos, depois é temperada com cloreto de - 149 - ΡΕ1537114 amónio. Ao aquecer a reacção é dividida entre EtOAc e salmoura, depois disso as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e a remoção dos solventes in vacuo produz um óleo viscoso. 0 resíduo é sujeito a cromatografia flash (gel de sílica) eluindo com EtOAc:MeOH:NH4OH (95:5:0,5) para dar 3-[5-(t-butil- dimetilsilaniloximetil)-imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)- propionato de metilo: 3Η RMN (CDC13 ) δ 7, 64 (2H, d, 00 II •d , 7,59 (1H, s) , 7 ,28 (2H, d, J=8, 4 ) t 6, 95 (1H, s), 6,05 (1H, m), 4, 62 (1H, d, J=13, 2) , 4,46 (1H, d, J=13,2), 3,66 (3H, s), 3,32 (1H, dd, \—1 II >~0 3, 9,4) , 3,19 (1H, dd, J=16,3, 7, 0) , 0,83 (9H, s) , o > o ISO (3H, s), 0,00 (3H, s); 13 C RMN (CDCI3 ) δ r 70, 0, 144, 8, 136, 4 , 133,1, 131, 4 , 128 ,9, 118,5 f 112,7, 55,4, 52, 7, 40,6 , 26,1, 18,8, - 0,0, - 5, 1; e/z (ES) 400 (M+l, 100%). B. 3-[5-(hidroximetil)-imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)- propionato de metilo O composto em título A, 3-[5-(t-butil-dimetilsilaniloximetil)-imidazol-l-il]-3-(4-cianofenil)-propionato de metilo (0,98g, 2,46 mmol) e ácido p- toluenossulfónico (0,55 g, 2,9 mmol) são agitadoos em MeOH (10 mL) à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção é evaporada num óleo e dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e a remoção do solvente in vacuo rende 3-[5-(hidroximetil)- -150 - ΡΕ1537114 imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)-propionato de metilo como um óleo: 3η rmn (CDCl3)ô 7,65 (2H, d, J=8,4), 7 , 62 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,4), 6,98 (1H, s) , 6,05 (1H, dd, J=9, 2, 6,2), 4,62 (1H , d, J=13,5), 4, 47 (1H , d, J=13, 5) , 3,67 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J=16,5, 9,2), 3,21 (1H, dd, J=16,5, 6,2); e/z (ES) 286 (M+l, 100%). C. 3-[5-formil-imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)-propionato de metilo A uma solução do composto em título B, 3 — [ 5— (hidroximetil)-imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)-propionato de metilo (0,60 g, 2,11 mmol) em DCM (7,0 mL) é adicionado periodinato Dess-Martin (solução 15% p, 7,0 mL, 3,2 mmol) e a reacção é agitada durante 3 horas. A mistura de reacção é dividida emtre EtOAc e bicarbonato de sódio-tiossulfato de sódio. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (sulfato de sódio anidro) e concentradas. O resíduo é sujeito a cromatografia flash (sílica) eluindo com EtOAc:MeOH (9:1) para dar 3-[5-formil-imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)-propionato de metilo como um óleo: 3Η RMN (CDCl3)ô 9 , 68 (1H, s) , 8 O O (1H, s) , 7,87 (1H, s) 7, 65 (2H, d, J=8 ,5) , 7,37 (2H, d, J=8, 5) , 6,63 (1H, m) 3, 66 (3H, s) , 3, 43 (1H, dd , J = =16, 5, 8, 5) , 3,30 (1H, dd \—1 II •"D 5, 6, 6) ; 13C RMN (CDC13) δ 178 ,9, 169, 2, 144, 9, 143,0, 141, 8, 132 , 7 130,8 , 127 ,4, 118 ,0, 112,5, 56, 5, 52,4, 39,0 ; e/z (ES) 28 (M+l, 100% ) · - 151 - ΡΕ1537114 D. 4-(8-Benzil-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5- a][1,4]diazepin-5-il)-benzonitrilo A uma solução do composto em título C, 3— [ 5 — formil-imidazol-l-il]-3-(4-ciano-fenil)-propionato de metilo (0,22 g, 0,78 mmol) em DCE (5 mL) é adicionada benzilamina (0,100 mL, 0,92 mmol) seguida de triacetoxiborohidreto de sódio (0,49 g, 2,3 mmol). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado e a solução orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada. O resíduo é sujeito a cromatografia flash (sílica) eluindo com EtOAc:MeOH:NH4OH (90:10:1) Para dar 4-(8-benzil-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1r 5-a] [l,4]diazepin-5-il)benzonitrilo: p.f. 650C; e/z(ES) 343 (M+l, 100%) .

Exempl° 93 4-(8-Ciclopropilmetil-7-oxo-6,7.8,9-tetrahidro-5H- imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-5'i1>benzonitrilo

- 152 - ΡΕ1537114 0 composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 92: p.f. 178-180°C; e/z (ES) 307 (M+l, 100%).

Lisboa, 6 de Novembro de 2006

Claims (20)

1. - 1 - ΡΕ1537114 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I

   em que X é oxigénio ou H2; Y é -CRR'- em que R e R' são independentemente hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo. Ria é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclilo ou heteroaralquilo contando que Ria não seja 9H-carbazol-2-il quando R2 é metilo, m é zero ou um inteiro de 1, n é zero, X é H2, e Rib, R3, R4 e R5 são hidrogénio; Rlb é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo ou heteroarilo; R2 é R6-(CHR7)P- em que R6 é opcionalmente susbtituído por alquilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclio; R7 é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, arilo, heteroarilo ou aralquilo; p é zero ou um inteiro de 1 a 4; -2- ΡΕ1537114 R3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogénio, opcionalmente substituído por aquilo, arilo ou heteroqrilo; ou R4-C pode ser substituído por azoto; R5 é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, arilo heteroarilo aralquilo ou heteroaralquilo; m e n são independentemente zero ou um inteiro de 1 contando que a soma de m e n não seja 2; com a condição de que quando R3, R4, R5, R, R', Rib e Ria são hidrogénio, X é H2, m=0 e n=l, então R2 não é -CH2-CH=CMe2 ou não é -CH2Ph; ou quando m=l e n=0, Ria, Rlb, R, R', e R5 são hidrogénio, X é H2, R2 é CH3, então R3 não é hidrogénio quando R4 é hidrogénio ou R3 não é Me quando R4 é I-Pro, ou R3 não é n-Pr quando R4 é Et ou R2 não é I-Pr quando R4 é Et ou R3 não é I-Pr quando R4 é n-Pr, ou R4 é n-Pr, ou R3 não é I-Pr quando r4 é I- -Pr, ou quando m= =0 e n=0 ou m= =1 e n=0, R5, R4! R3r R e R' são hidrogénio r R2 é CH3, X é H2r Ria é hidrogénio, Rlb não carbazolilo; ou quando m=0 e n=0, Rs, R4, R3 r Re ! R ' são hidrogénio, r2 é CH3, X é H2, Ria é hidrogénio, Rlb nao é fluorenilo; ou quando n=0 e m=l, Rlb, Ria, R. R', R3 e R4 são hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, R5 não é carbazolilo; em que - Grupos alquilo substituídos são grupos alquilo substituídos por um ou mais dos grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialquiloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, -3- ΡΕ1537114 sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo incluindo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo e morfolinilo. - 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos de 3-12 átomos de carbono, monociclicos, biciclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos, cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, seleccionados a partir do gupo que consiste em alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo e heterociclilo. 0 termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarboetos monociclicos ou biciclicos que têm 6-12 átomos de carbono na porção de anel, podendo cada um dos quais ser opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, ariloxi, amino opcionalmente substituíido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido e heterociclilo. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um heterociclo aromático, opcionalmente substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo; - Grupos heterociclilo podem ser substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados a partir de grupos que -4- ΡΕ1537114 consistem em alquilo, hidroxi, ou protegidos por hidroxi; halo, oxo, isto é, =0; amino opcionalmente substituído, alquilamino ou dialquilamino; alcoxi, cicloalcoxi, carboxi, heterociclooxi, alcoxicarbonilo, mercapto; nitro; ciano; sulfamoilo ou sulfonamido; arilo, alcanoiloxi, aroiloxi, ariltio, ariloxi, alquiltio, formilo, carbamoilo, aralquilo; e arilo substituído por arilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo; - 0 termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupo amino primário ou secundário o qual pode ser opcionalmente substituído por um substituinte, seleccionado a partir do grupo que consiste em acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxi-carbonilo, e carbamoilo; - 0 termo "alquilo inferior" refere-se aos grupos alquilo opcionalmente substituídos como descrito anteriormente tendo 1-7 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Y é -CRR'- no qual R e R' são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um -5- ΡΕ1537114 seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que m e n sao zero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3 de fórmula IA

   em que X é oxigénio ou H2; Ria é alquilo inferior, arilo ou heteroarilo contando que Ria não seja 9H-carbazol-2-il quando R6 é metilo, p é zero, X é H2, e Rib, R3, R4 e R5 são hidrogénio; Rib é hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo ou heteroaralquilo; R6 é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 é hidrogénio ou alquilo inferior; p é zero ou um inteiro de 1 ou 2; -6- ΡΕ1537114 R3, R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que Ria é arilo monocíclico; Rib é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5 de fórmula IB

   m em que X é oxigénio ou H2; Rib é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; R6 é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 é hidrogénio ou alquilo inferior; p é zero ou um inteiro de 1 ou 2; hidroxi, R8, R9 e Rio são independentemente hidrogénio, -7 - ΡΕ1537114 halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, amino opcionalmente substituído, alcoxi, alquiltio, carboxi, sulfonilo, carbamoilo, arilo, ariloxi, ariltio ou heterciclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que X é oxigénio ou H2; Rib é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; R6 é cicloalquilo, arilo, ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, ou alquilo inferior; p é um inteiro de 1; R8 é hidrogénio; R9 é hidrogénio, halogénio, ciano ou trifluorometilo; Rio é halogénio, ciano ou trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que X é oxigénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu -8- ΡΕ1537114 diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que Rg é C3_6CÍcloalquilo, arilo monociclico, heteroarilo monociclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
10. 10. Composto de acordo com reivindicação 7 em que Rio está localizado na posição 3: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é seleccionado a partir de: 4-(7-Ciclopropilmeti1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4- (7-Meti1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo; 4- (7-Benzi1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 5- il)-benzonitrilo; -9- ΡΕ1537114 4-(7-Ali1-6-οχο-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5 il)-benzonitrilo; 4- (6-Oxo-7-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin 5- il)-benzonitrilo; 4-(7-Isopropil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-{7-[2-(4-Fluoro-fenil)]etil]-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il}-benzonitrilo; 4-[7-(3-Morfolin-4-il-propil)-β-οχο-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 7-(4-Metoxi-benzil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 4-[7-(4-Metil-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[6-Oxo-7-(4-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo ; 4- [β-Οχο-7-(3-metil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[6-Oxo-7-(4-fluoro-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[δ-Οχο-7-(3-trifluorometil-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[δ-Οχο-7-(3,4-dicloro-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-(7-Ciclopropil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-(7-Ciclohexil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5- -10- ΡΕ1537114 a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-(7-Ciclopentil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)-benzonitrilo; 4-[7-(2-Metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4-[7-(3-Metoxipropil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 4- (6-Oxo-7-piridin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 7-Benzil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Metil-5-fenil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5- (4-Bromo-fenil)-7-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7, 8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-(4-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-cloro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7, 8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; - 11 - ΡΕ1537114 5-(3-Bromo-fenil)-7-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclohexil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-(3-bromo-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-cloro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [ 1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-trifluorometil-benzil)-7,8-dihidro imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo [1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5— a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metoxi-fenetil)-7,8-dihidro- - 12- ΡΕ1537114 imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-cloro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(3-cloro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-metil-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-fenetil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-tiofen-2-ilmetil-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-furan-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-tiofen-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-furan-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-3-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-2-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piridin-4-ilmetil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclohexilmetil-7, 8-dihidro-imidazo[1,5—a]pirazin-6-ona; Éster t-butilico de ácido 4-[5-(3-Bromo-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]piperidina-1-carboxilico; 5-(3-Bromo-fenil)-7-piperidin-4-ilmetil-7,8-dihidro- - 13- ΡΕ1537114 imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[ 1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(3-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[ 1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((R)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((R)-l-fenil-etil)-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (R) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((S)-1-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; (S) -5-(4-Bromo-fenil)-7-((S)-l-fenil-etil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 4-[(R)-6-Oxo-7-((S)-l-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 4- [ (S)-β-Οχο-7-((S)-1-fenil-etil)-5,6,7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrilo; 7-Benzil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-(4-Metil-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona 7-(4-Fluoro-benzíl)-7,8-dihidro-imidazo[l,5-a]pirazin-6-ona; 3-(7-Benzi1-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin 5- il]benzonitrilo; 3-[7-(4-Metil-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]benzonitrilo; - 14- ΡΕ1537114 3 - [7-(4-Fluoro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3 - [ 7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-[7-(4-Metoxi-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-[7-(4-Fluoro-fenetil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3-(7-Fenetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 3- (7-Ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5 a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 5-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-7-(4-metoxi-benzil)-7, 8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-(4-Metoxi-benzil)-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Ciclopropilmetil-5-(4-tiofen-3-il-fenil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-(4’-fluoro-bifenil-3-il)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5- Bifenil-4-il-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5 a]pirazin-6-ona; 7-Benzil-5-bifenil-3-il-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin- 6- ona; 4- (7-benzi1—6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin 5- il)benzoato de metilo; 4-(7-Benzil-5-metil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo; -15- ΡΕ1537114 5-(4-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-5-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(3-Bromo-fenil)-7-ciclopropilmetil-5-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 5-(4-Bromo-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-5-metil-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 4-[7-(4-Fluoro-benzil)-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]pirazin-5-il]benzonitrilo; 4-{(R)— 7—[(S)—1—(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-metil-6-oxo- 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}- benzonitrilo; 4- { (S)— 7 —[(S)-l-(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-metil-6-oxo- 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il}-benzonitrilo; 5- Benzil-5-(4-fluoro-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dihidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona; 4-(5,7-Dibenzil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5— a]pirazin-5-il)benzonitrilo; 4- (5-Benzil-7-ciclopropilmetil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazin-5-il)benzonitrilo; 5- (4-Bromofenil)-7-(4-metoxi-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a]pirazina; 4-(8-Benzil-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5— a] [ 1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo; e 4-(8-Ciclopropilmetil-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-imidazo[1,5— a] [1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos. -16- ΡΕ1537114
12. 12. Utilização de um composto de fórmula I

    em que X é oxigénio ou H2; Y é -CRR'- no qual R e R' são independentemente hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo; Ria é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclilo ou heteroaralquilo contando que Ria não seja 9H-carbazol-2-il quando R2 é metilo, m é zero ou um inteiro de 1, n é zero, X é H2, e Rib, R3, FU e Rs são hidrogénio; Rib é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo ou heteroarilo; ou R2 é R6-(CHR7)P- em que R6 é opcionalmente susbtituído por alquilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclio; R7 é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, arilo, heteroarilo ou aralquilo; p é zero ou um inteiro de 1 a 4; r3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogénio, opcionalmente substituído por aquilo, arilo ou heteroarilo; ou - 17- ΡΕ1537114 R4-C pode ser substituído por azoto; r5 é hidrogénio, opcionalmente substituído por alquilo, arilo heteroarilo aralquilo ou heteroaralquilo; m e n são independentemente zero ou um inteiro de 1 contando que a soma de m e n não seja 2; em que - grupos substituídos por alquilo são grupos alquilo substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de grupos que consistem em halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo, incluindo indolilo, imidazoilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidinilo, e morfolinilo; o termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos de 3-12 átomos de carbono, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos, cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo e heterociclilo. o termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos que têm 6-12 átomos de carbono na porção de anel, cada um dos quais pode ser - 18- ΡΕ1537114 opcionalmente substituído por 1-4 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, ariloxi, amino opcionalmente substituíido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido e heterociclilo. o termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo aromático, opcionalmente substituído por alquilo, alcoxi inferior ou halo; grupos heterociclilo podem ser substituídos por 1, 2 ou 3 substituntes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo, hidroxi ou protegidos por hidroxi; halo; oxo, isto é, =0; opcionalmente substituído por amino, alquilamino ou dialquilamino; alcoxi; cicloalquilo; carboxi; heterociclooxi; alcoxicarbonilo; mercapto; nitro; ciano; sulfamoilo ou sulfonamido; arilo; alcanoiloxi; aroiloxi; ariltio; ariloxi; alquiltio; formilo; carbamoilo; aralquilo; e arilo substituído por alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilmino, dialquilamino ou halo; o termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupo amino primário ou secundário que pode ser opcionalmente substituído por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxi-carbonilo, e carbamoilo; -19- ΡΕ1537114 o termo "alquilo inferior" refere-se aos grupos alquilo opcionalmente substituídos como descrito anteriormente tendo 1-7 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu diastereómero; ou uma sua mistura de diastereómeros; ou um seu isómero óptico; ou uma sua mistura de isómeros ópticos, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas a actividade síntese aldosterona.
13. 13. Composto de fórmula I como definido na Reivindicação 12, para utilização como um medicamento, com a condição de que quando m=0 e n=0, R5, R4, R3, R e R' sejam hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, Ria é hidrogénio, então Rib não é carbazolilo; ou quando m=0 e n=0, R5, R4, R3, R e R' são hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, R2a é hidrogénio, então Rib não é fluorenilo; ou quando n=0 e m=l, Rlb, Rla, R, R', R3 e R4 são hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, então R5 não é carbazolilo.
14. 14. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 12, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de que quando m=0 e n=0 ou m=l e n=0, R5, R4, R3, R e R' sejam hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, Ria é hidrogénio, então Rib não é carbazolilo; ou quando m=0 e n=0, R5, R4, nao é fluorenilo; ou quando n=0 e R3, R e R' sejam hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, Ria é hidrogénio, então Rib -20- ΡΕ1537114 m=l, Rib, Ria, R, R', R3 e R4 sejam hidrogénio, R2 é CH3, X é H2, então R5 não é carbazolilo.
15. 15. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 12 em combinação com uma quantidade terapeuticamente efectiva de um agente anti-obesidade, agente anti-hipertensor, agente inotrópico ou agente hipolipidémico.
16. 16. Composição farmacêutica de acrdo com a reivindicação 14 ou 15 para o tratamento de hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, doenças coronárias do coração, infarto do miocárdio posterior, restenose, aumento da formação de colagénio, fibrose, hipertensão seguida de remodelação e disfunção endotelial, insuficiência renal, nefropatia, síndrome X e obesidade.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 14 e 15, para utilização como medicamento.
18. 18. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a actividade da aldosterona sintase.
19. 19. Utilização de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de -21 - ΡΕ1537114 um composto de fórmula I como definido na reivindicação 12, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente acitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a actividade aldosterona sintase.
20. 20. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 18 a 19 em que as doenças associadas a actividade síntese aldosterona sela seleccionada a partir de hipocaliemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, doenças coronárias do coração, infarto pos miocardio posterior, restenose, aumento da formação de colagénio, fibrose, hipertensão seguida de remodelação e disfunção endotelial, insuficiência renal, nefropatia, síndrome X e obesidade. Lisboa, 6 de Novembro de 2006