JP5466759B2 - ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 - Google Patents
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Description
内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)とも呼ばれ、哺乳類において、利尿機能、ナトリウム利尿機能および血管弛緩機能を有する。天然のANFペプチドは、代謝により、特に酵素中性エンドペプチダーゼ(NEP) EC 3.4.24.11に対応すると認識されている分解酵素、例えばエンケファリンの代謝的不活性化を担っている分解酵素により不活性化されている。
本発明の目的は、哺乳動物において、より活性の低い代謝物へのANFの分解を阻害することによって、ANFの利尿作用、ナトリウム利尿作用および血管拡張作用を延長し、増強するために、哺乳類において、中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、例えばANF分解酵素の阻害剤として、有用な新規化合物を提供することである。
R1はC1−7アルキルであり;
それぞれの場合において、R2は、独立して、C1−7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NRbRc、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは、それぞれの場合において、独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R3は、A1C(O)X1またはA2−R4であり;
R4は、C6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、NRbRc、ニトロ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−7アルキル、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−SO2C1−7アルキルおよびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
A1は、結合であるか、あるいは、直鎖のC1−4アルキレンであって、ハロ、O−アセテート、C1−7アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、1つの原子に結合した2個のアルキルが、所望により結合してC3−7シクロアルキルを形成していてもよいか;
あるいは、A1は、直鎖または分枝鎖のC2−6アルケニレンであるか;
あるいは、A1は、直鎖のC1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子が、O、NRaから選択されるヘテロ原子と置き換えられており;そしてA1は、所望によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、Raは、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキルまたはCH2C(O)OHであるか;
あるいは、A1は、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているか;
あるいは、A1は、−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、A1は、何れの方向であってもよく;
A2は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のC1−7アルキレンであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜7個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はC1−7アルキルであり;
それぞれの場合において、R2は、独立して、C1−7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NRbRc、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは、それぞれの場合において、独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R3は、A1C(O)X1またはA2−R4であり;
R4は、C6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ニトロ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−SO2C1−7アルキルまたはベンジルで置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
A1は、結合であるか、あるいは、直鎖のC1−4アルキレンであって、ハロ、O−アセテート、C1−7アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、1つの原子に結合した2個のアルキルは、所望により結合してC3−7シクロアルキルを形成していてもよいか;
あるいは、A1は、直鎖のC1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子が、O、NRaから選択されるヘテロ原子と置き換えられており;A1は、所望によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、Raは、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキルまたはCH2C(O)OHであるか;
あるいは、A1は、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているか;
あるいは、A1は、−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、A1は何れの方向であってもよく;
A2は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のC1−7アルキレンであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜7個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物
式IまたはI'の化合物についての下記の記載は、式IB〜VICの何れか1つの化合物に同様に適用する。
本発明の態様についての下記の記載は、その態様が存在する限り、式IまたはI'の化合物および式IB〜VICの何れか1つの化合物に同様に適用する。
本発明の種々の態様が本明細書に記載されている。各態様において明記された特徴は、さらなる態様を提供するために、他の明記された特徴と組み合わされ得ると認識される。
R1がC1−7アルキルであり;
それぞれの場合において、R2が、独立して、C1−7アルキル、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NRbRc、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcが、それぞれの場合において、独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R3が、A1C(O)X1またはA2−R4であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらが、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−SO2C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5がHであり;
XおよびX1が、独立して、OH、−O−C1−7アルキルまたはNRbRcであり;
A1が、直鎖のC1−4アルキレンであって、ハロ、O−アセテート、C1−7アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、1つの原子に結合した2個のアルキルが、所望により結合してC3−7シクロアルキルを形成していてもよいか;
あるいは、A1が、直鎖のC1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子が、O、NRaから選択されるヘテロ原子と置き換えられており;ここで、A1は、所望によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、Raが、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキルまたはCH2C(O)OHであるか;
あるいは、A1が、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
A2が、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のC1−7アルキレンであり;
nが、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、ヘテロアリールがそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルがそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜7個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択される、
式IまたはI'の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
Re1およびRe2は、独立して、H、ハロ、C3−7シクロアルキルまたはC1−7アルキルであり、少なくとも1個のRe1およびRe2がH以外であり;あるいは、Re1およびRe2は、それらが結合している原子と一体となって、C3−7シクロアルキルを形成してもよい。}
を有する、本明細書に記載された式I'、I〜ICおよびII〜IICの何れか1つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
である、本明細書に記載された式I'、I〜ICおよびII〜IICの何れか1つの化合物またはその何れかのクラスおよびサブクラスの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
Y1、Y2およびY3は、独立して、N、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって、5員のヘテロアリール環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって説明される。
Y1、Y2およびY3は、独立して、N、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって、5員のヘテロアリール環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
Y1、Y2およびY3は、独立して、N、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって、5員のヘテロアリール環を形成し;
pは、0、1、2、3または4であり;
R2aはハロである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
Y4は、それぞれ独立して、N、S、OまたはCHである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって説明される。
W1、W2、W3およびW4は、独立して、NまたはCReであり、ここで、Reはそれぞれ、H、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2から独立して選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
pは、0、1、2、3または4であり;
R2aは、ハロである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
用語“ヒドロキシ”は、−OHを有する基を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。用語“パーハロゲン化”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置き換えられている部分を言う。
本発明の化合物を、下記のスキーム、実施例に記載された方法を用いて、および当技術分野で認識されている方法を用いることによって合成することができる。本明細書に記載された全ての化合物は、化合物として本発明に含まれる。本発明の化合物は、スキーム1〜3に記載された方法の少なくとも1つに従って合成され得る。
本明細書で記載された全ての工程は、具体的に記載された反応条件を含む、それ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に不活性であってこれらを溶解可能な溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばH+の形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および/または反応剤のタイプに依存して、低温、通常温度または高温で、例えば約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃、室温、−20℃から40℃または還流温度を含む約−100℃から約190℃の温度範囲で、大気圧下、または密閉容器中で適切な場合は加圧下で、および/または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ得る。
本明細書に記載された化合物の製造および合成の一般的な方法は、スキーム1、2、3および4で説明される。
スキーム2
a) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
錠剤についてはさらに、
c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン;
望ましいならば、
d) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物;および/または
e) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料;
と共に有効成分を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
組み換えヒト中性エンドペプチダーゼ(昆虫細胞内で発現して標準的な方法を用いて精製, 最終濃度7pM)を、種々の濃度の試験化合物と共に、150mM NaClおよび0.05%(w/v) CHAPSを含む10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で、室温で1時間プレインキュベートする。合成ペプチド基質Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OHを最終濃度0.7μMで添加することによって、酵素反応を開始させる。基質加水分解により、Doering et al. (2009)に記載された通り、FLTリーダーによって測定されるPT14の蛍光寿命(FLT)が増大する。酵素活性に対する本化合物の効果を、室温で1時間(t=60分)インキュベーションした後に測定した。阻害剤非存在下で測定されるFLT値の50%減少を示す阻害剤濃度に対応するIC50値を、非線形回帰分析ソフトウェアを用いて、%阻害 対 阻害剤濃度のプロットから計算する。
市販のアルドステロン合成酵素阻害剤または当局により承認されたアルドステロン合成酵素阻害剤が好ましい。
HPLC条件A:
カラム:INERTSIL C8-3, 3μm×33mm×3.0mm, 40℃
流速:2ml/分
移動相:H2O(5mM NH4 +HCOO−)
濃度勾配:5%〜95% MeCNの直線的濃度勾配, 2分
検出:DAD−UV(200〜400nm)
カラム:INERTSIL C8-3, 3μm×33mm×3.0mm, 40℃
流速:2ml/分
移動相:0.1% 蟻酸
濃度勾配:5%〜95% MeCN/MeOHの直線的濃度勾配, 2分
検出:UV(215nm)
カラム:INERTSIL C8-3, 3μm×33mm×3.0mm, 40℃
流速:2ml/分
移動相:A) H2O(5mM NH4 +HCOO−)、B)50% MeOH/50% MeCN
濃度勾配:5% B〜95% Bの直線的濃度勾配, 2分
検出:DAD−UV(200〜400nm)
カラム:Inertsil C8-3, 3μm×33mm×3.0mm, 40℃
流速:2ml/分
移動相:A) H2O(5mM NH4 +HCOO−)、B) 50% MeOH/50%MeCN
濃度勾配:40% B〜95% Bの直線的濃度勾配, 2分
検出:UV(214nm)
カラム:Inertsil C8-3, 3μm×33mm×3.0mm, 40℃
流速:2ml/分
移動相:A) H2O(5mM NH4 +HCOO−)、B) 50% MeOH/50%MeCN
濃度勾配:60% B〜95% Bの直線的濃度勾配, 2分
検出:UV(214nm)
HPLC保持時間 1.05分(条件A); MS 432.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55-7.66 (m, 5H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例1−3: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.59 (td, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H), 7.85 (q, 4H), 10.46 (m, 1H)。
HPLC保持時間 1.03分(条件A); MS 412.4 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.07 (m, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.88 (s, broad, 1H)。
実施例2−3: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 7.54 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.34Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.58 Hz, 1H)。
実施例2−4: 1H-NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.07 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.73-2.96 (m, 5H), 4.06 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H)。
実施例2−5: 1H-NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.09 (d, J=6.69 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.71 Hz, 2H)。
実施例2−7: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 3H), 2.31-2.42 (m,2H), 2.59 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 3H)。
実施例2−8: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 3H)。
実施例2−9: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.05 Hz, 1H), 3.75 (d, J=5.05 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.59 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例2−10: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.59 (d, J=5.18 Hz, 1H), 3.72 (d, J=4.93 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例2−12: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.88 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.90 (m, 1H), 2.24 (dd, J=6.69 Hz, 6.57 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=7.58 Hz, 7.58 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 2H)。
実施例2−13: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.85 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 2.21 (dd, J=7.71 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)。
実施例2−14: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (dd, J=9.09 Hz, 8.97 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=5.18 Hz, 4.67 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=0.63 Hz, 1.26 hz, 2H)。
実施例2−15: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (m, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=0.76 Hz, 1.14 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H)。
実施例2−16: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.15 Hz, 2H), 8.19 (d, J=8.25 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.23分(条件A); MS 408.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, J=7.71 Hz,7.58 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=5.81 Hz, 5.66 Hz, 1H), 3.64 (d, J=1.26 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−3: 1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.79 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 5H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 4.48 (M, 1H), 7.53-7.57 (m, 3H), 7.67 (t, 2H), 7.80 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.33 Hz, 2H)。
実施例3−4: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.71 (dd, J=8.84 Hz, 8.72 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=5.43 Hz, 5.32 Hz, 1H), 3.72(d, J=5.81 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J=6.32 Hz, 2H), 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.32 Hz, 2H)。
実施例3−5: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.01 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.33 Hz, 7.20 Hz, 1H), 2.73(dd, J=5.81 Hz, 5.61 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.20 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例3−9: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 d, J=7.45 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1H)。
実施例3−10: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=6.32 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例3−12: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.52 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.26 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−13: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08, 2H), 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例3−14: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.71 (d, J=3.92 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.92 Hz, 1H)。
実施例3−15: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−17: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.46 Hz, 1H), 12.04 (s, broad, 1H), 12.84 (s, broad, 1H)。
実施例3−18: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.60 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.98-8.07 (m, 3H)。
実施例3−19: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.18-8.26 (m, 3H), 9.02 (d, J=9.22 Hz, 1H)。
実施例3−20: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.83 Hz, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.32 (m,1H), 8.57 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例3−22: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例3−23: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.71 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
実施例3−24: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.88 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.58 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.14 (dd, J=14.02 Hz, 2H)。
実施例3−25: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.20 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.21 Hz, 8.34 Hz, 2H), 8.60 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.02 (m, 2H), 9.24 (m, 1H)。
実施例3−27: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.86 (d, J=4.93 Hz, 1H)。
実施例3−28: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例3−29: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−30: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例3−32: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.85 (dd, J=7.45 Hz, 6.19 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=7.96 Hz, 8.08 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.03 (d, J=9.22 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 14.16 (s, 1H)。
実施例3−33: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.83 (dd, J=6.06 Hz, 6.06 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=7.83 Hz, 7.96 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.94 (d, J=1.26 Hz, 1.26 Hz, 1H), 8.91 (d, J=9.35 Hz, 1H), 9.03 (d, J=5.05 Hz, 1H), 9.34 (d, J=1.14 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H)。
実施例3−34: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.83 Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.45 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.83 (d, J=9.22 Hz, 1H), 9.10 (m, 1H)。
実施例3−37: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.72 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.84 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.92 (s, broad, 1H)。
実施例3−38: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例3−39: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例3−40: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.54 (m, 7H), 1.93 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.82 (d, J=7.83 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.56 (m, 2H)。
実施例3−42: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.07, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (dd, J=8.21 Hz, 8.21 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=6.19 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=6.95 Hz, 7.83 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
実施例3−43: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.09 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.15 (dd, J=7.96 Hz, 7.96 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=6.44 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)。
実施例3−44: 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.62 (ddd, J=14.27, 11.12, 3.16 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=14.27, 11.12, 3.16 Hz, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.96 (dd, J=14.20, 5.90 Hz, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 1H), 6.63 (dd, J=8.10, 4.50 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.20, 1.80 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.10 Hz, 4H), 7.75 (dt, J=8.53, 2.15 Hz, 1H)。
実施例3−45: 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.61 - 1.79 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.46 - 2.64 (m, 1H), 2.80 - 2.96 (m, 2H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 6.53 - 6.60 (m, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 7.19 - 7.38 (m, 6H), 7.43 - 7.55 (m, 4H)。
実施例3−47: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.28(d, J=8.34, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.05-8.45 (m, broad, 1H)。
実施例3−48: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例3−49: 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 4.35 - 4.49 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 3H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 8.94 (d, J=9.1 Hz, 1H)。
実施例3−50: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.00 (s, broad, 2H)。
実施例3−52: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.17-1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 - 1.68 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.91-2.93 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.68-6.69 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.77-6.78 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H)。
実施例3−53: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 - 1.56 (m, 1H), 1.83 - 1.90 (m, 1H), 2.41 - 2.51 (m, 1H), 2.80 (A of AB, J = 14.5 Hz, 1H), 2.81 (B of AB, J = 14.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.23 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.65 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.65 (br s, 2H), 12.04 (br s, 1H)。
実施例3−54: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.09 (s, broad, 0.35H), 8.33 (s, broad, 0.5H), 8.61-8.81 (m, 2H), 12.04 (s, broad, 1h), 14.42 (s, broad, 0.45H), 14.88 (s, broad, 0.35H)。
実施例3−56: 1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.17 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.74 (ddd, J=14.24, 10.77, 3.66 Hz, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 2.58 - 2.69 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 2H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 7.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 5H), 7.56 - 7.64 (m, 4H), 7.85 (br. s., 1H)。
実施例3−57: 1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 6.88 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 8.04 (d, J=1.01 Hz, 1H)。
実施例3−58: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.37 (d, J=9.35 Hz, 1H)。
実施例3−59: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.79 (s, broad, 1H)。
実施例3−60: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.89-7.91 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H)。
実施例3−62: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3H), 1.62 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=13.77, 9.47, 4.04 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1H), 2.73 - 2.96 (m, 2H), 4.16 - 4.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.01 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.01 Hz, 1H)。
実施例3−63: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)。
実施例3−64: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.33 Hz, 3H), 1.58 (ddd, J=13.89, 9.73, 4.17 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1H), 2.29 - 2.47 (m, 1H), 2.67 (dt, J=3.73, 1.80 Hz, 0H), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 4.19 (d, J=6.06 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1H)。
実施例3−65: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.66 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.66 (s, broad, 1H)。
実施例3−67: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.81 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.38 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−68: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.14 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
実施例3−69: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.80-2.81 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 6.59-6.60 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.77-6.78 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.28-7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 4H), 8.12-8.14 (d, J=8.84 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.52 (s, 1H)。
実施例3−70: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3H), 1.42 - 1.61 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=13.64, 9.47, 4.17 Hz, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 2.75 - 2.86 (m, 2H), 4.18 (d, J=9.09 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−72: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 1H), 6.99-7.01 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.94-7.97 (dd, J=2.27 Hz, 1H), 8.25-8.27 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.31-8.32 (d, J=2.27 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H), 12.02 (s, 1H)。
実施例3−73: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.19-1.21 (d, J=7.33 Hz, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.98-3.00 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.18-8.19 (d, J=4.80 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=4.80, 1H)。
実施例3−74: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.41-7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.07-8.08 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.94-8.96 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.18-9.19 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.58 (s, 1H)。
実施例3−75: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 4H), 1.51 - 1.69 (m, 1H), 1.87 (ddd, J=13.83, 9.66, 4.04 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=9.54, 7.14, 4.55 Hz, 2H), 2.74 - 2.92 (m, 2H), 4.12 - 4.29 (m, 1H), 6.42 (dd, J=5.81, 2.53 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.78 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.22 (d, J=5.81 Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.84 Hz, 1H), 12.07 (br. s., 1H)。
実施例3−77: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.25-7.27(d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J= 8.34 Hz, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.63-8.65 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H), 12.34 (s, 1H)。
実施例3−78: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (ddd, J=14.02, 10.11, 4.42 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1H), 2.86 (d, J=6.32 Hz, 2H), 4.23 - 4.32 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−79: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.16-1.18 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 8.61-8.63 (d, J=9.53, 1H)。
実施例3−80: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 3H)。
実施例3−83: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.34 - 1.46 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.04 Hz, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.43 (td, J=4.74, 2.65 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.39, 7.33 Hz, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 3.04 (d, J=10.36 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.41 Hz, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例3−84: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.33 - 1.44 (m, 1H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 12.02 (br. s., 1H)。
実施例3−85: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.39 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 9.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 12.01 (br. s., 1H)。
実施例3−87: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=13.6, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=9.3, 7.1, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.02 - 4.19 (m, 1H), 7.00 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 10.11 (s, 1H), 10.22 (br. s., 1H), 12.03 (br. s., 1H)。
実施例3−89: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.48 (ddd, J=14.0, 10.0, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.8, 9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=9.4, 7.0, 4.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.87 (m, 2H), 3.98 - 4.22 (m, 1H), 7.27 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.71 (m, 3H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.04 (br. s., 1H)。
実施例3−90: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.3 Hz, 3H),1.63 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J=13.9, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J=9.7, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.22-4.39 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
実施例3−92: 1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.06 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J=14.2, 10.5, 3.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.73 - 2.90 (m, 2H), 4.21 - 4.37 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=10.7, 8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.1 Hz, 2H)。
実施例3−93: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (ddd, J=14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=10.6, 6.9, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.50 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 2H)。
実施例3−94: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.53 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.7, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=9.2, 7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
実施例3−95: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 2.00 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.63 (m, 1H), 2.86 - 2.91 (m, 2H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 7.37 - 7.43 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.60 (m, 2H)。
実施例3−96: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.61 (m, 1H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.24 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 11.24 (s, 1H), 12.03 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間 0.95分(条件A); MS 500.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.70 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.53 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.72 Hz, 1H)。
MS 540.2 (M+1)。
MS 450.1 (M+1); 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6); δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.69 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.08 Hz, 6.57 Hz, 3H), 7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.61 (d, J=8.72 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 0.97分(条件A); MS 425.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.84 (m,1H), 6.00 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例6−3: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.20 (d, J=7.20, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.77 (m,1H), 4.06 (m, 1H), 5.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例6−4: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.39-1.58 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 3.79 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.28 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H)。
実施例6−5: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 2H), 3.83 (m,1H), 3.96 (m, 4H), 6.33 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例6−6: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.03 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.26-3.46 (m,3H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例6−7: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.02 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.26-3.44 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
実施例6−8: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.02 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
HPLC保持時間 0.91分(条件A); MS 385.4 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (d, J=6.32 Hz, 2H), 3.85 (d, J=1.89Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)。
HPLC保持時間 0.94分(条件A); MS 399.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.20, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.71 (d, J=6.19 Hz, 2H), 3.78 (m,1H), 4.08 (m, 1H), 5.98 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.07 (d, broad, J=6.44 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。
HPLC保持時間 0.96分(条件A); MS 422.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.84 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.29 (d, J=2.78 Hz, 1H), 8.58 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
MS 465.3 (M+1)。
MS 437.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 1.09 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.59 Hz, 1H), 12.07 (s, broad, 1H)。
HPLC保持時間 1.17分(条件C); MS 408.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.34 (ddd, J=4.80, 10.11, 14.91Hz, 1H), 1.78 (ddd, J=4.04, 9.60, 13.64Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.07Hz, 2H), 3.03 (dd, J=7.58, 7.58Hz, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (t, J=9.09Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.34Hz, 1H), 11.99 (bs, 1H)。
HPLC保持時間 1.21分(条件A); MS 466.4 (M+1)。
HPLC保持時間 1.16分(条件D); MS 380.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.20Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.83, 7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J=10.23Hz, 2H), 7.61-7.64 (2H, m), 9.16 (d, J=9.09Hz, 1H), 12.03, (s, 1H)。
HPLC保持時間 1.38分(条件D); MS 448 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.84 - 1.95 (m, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, J=13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 9.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.05 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間 1.56分(条件B); MS 440 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J=14.27, 10.74, 3.79 Hz, 1H), 1.90 - 1.96 (m, 1H), 2.54 - 2.71 (m, 1H), 2.91 (dd, J=6.69, 3.16 Hz, 2H), 4.25 - 4.43 (m, 1H), 6.49 (d, J=9.60 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.49 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 2H)。
実施例18−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.66 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.19 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07, 2H), 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例19−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.46 Hz, 1H)。
実施例20−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.30 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.77 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.29 Hz, 1H)。
実施例22−1: 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.98 (d, J=9.47 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。
実施例23−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.84,1H)。
実施例24−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.59, 1H), 7.29(d, J=8.21, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.46 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H)。
実施例25−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.18 (s, broad, 1H), 7.28 (d, J=8.34, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.25 (d, broad, J=8.34 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.5分(条件A); MS 450.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.86 (t, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 4.11 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J-8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.29 (d, J=2.65 Hz, 1H), 8.58 (d, J=9.22 Hz, 1H), 13.33 (s, broad, 1H)。
実施例28−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08-1.12 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (d, broad, J=8.34 Hz, 1H), 8.73 (s, broad, 1H)。
実施例29−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 11.67 (s, 1H)。
実施例30−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.12 (m, 6H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.96-4.01 (q, J=7.33 Hz, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 7.26 (s, br, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.94-7.95 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.85-8.88 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.02-9.03 (d, J=4.80 Hz, 1H)。
実施例32−1: 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.06 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.11 Hz, 3H), 1.59 - 1.70 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.73 - 2.90 (m, 2H), 3.98 (d, J=6.79 Hz, 2H), 4.06 - 4.19 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.07 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.07 Hz, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.80 Hz, 1H), 11.63 - 11.73 (m, 1H)。
実施例33−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (q, 6H), 1.65 (br. s., 1H), 1.83 (d, J=9.60 Hz, 1H), 2.71 - 2.95 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=8.97, 6.19 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1H), 7.97 - 8.27 (m, 1H)。
実施例35−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.94-3.99 (q, J=7.07 Hz, 14.05 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.07-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.74 (s, 1H)。
実施例36-1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.13 (m, 6H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H)。
実施例38−1: 3−[((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−安息香酸の合成
HPLC保持時間 1.02分(条件C); MS 446.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.03分(条件C); MS 446.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.61 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
実施例38−2: 5−[((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−メチル]−フラン−2−カルボン酸の合成
HPLC保持時間 1.13分(条件C); MS 436.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.03分(条件C); MS 436.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.30 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.34 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.37分(条件C); MS (m+1) = 470.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.69 (m,1H), 8.09 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例40−1: 4−アミノ−6−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−ブチルカルバモイル)−ピリミジン−2−カルボン酸の合成
HPLC保持時間 0.89分(条件C); MS 240.3 (M+1)。
HPLC保持時間 1.03分(条件C); MS 449.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-0.99 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.75 - 1.79 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.85-8.88 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.13分(条件C); MS 449.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.09 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.57 - 1.65 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.86-2.89 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 8.78-8.80 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。
HPLC保持時間 1.32分(条件C); MS 478.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09-1.12 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.95-4.01 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 8.73-8.76 (d, J=9.35 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.15分(条件C); MS 478.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.18-1.20 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43-1.46 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.96-2.98 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.55-4.61 (q, J=7.07 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37-7.41 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.50-7.52 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.58-8.61 (d, J=9.35, 1H)。
HPLC保持時間 1.31分(条件C); MS 464.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.18-1.20 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.96-2.98 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.63-8.66 (d, J=9.35, 1H)。
HPLC保持時間 1.50分(条件C); MS 495.3 (M+H);
HPLC保持時間 1.08分(条件C); MS 449.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.29-8.31 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H), 13.60 (s, 1H)。
HPLC保持時間 1.32分(条件C); MS 510.3 (M-1)。
HPLC保持時間 1.55分(条件C); MS 526.3 (M+1)。
HPLC保持時間 1.28分(条件C); MS 436.1 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.30 (m, 3H), 1.43 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.99 (m, 1H), 2.71 - 3.01 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.97 - 4.42 (m, 1H), 6.52 - 6.94 (m, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.21分(条件C); MS 435.1 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45 - 1.65 (m, 1H), 1.82 - 1.98 (m, 1H), 2.25 - 2.38 (m, 1H), 2.63 - 2.78 (m, 1H), 2.79 - 2.97 (m, 1H), 4.14 - 4.32 (m, 1H), 6.45 (br. s., 1H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.55 - 7.68 (m, 4H), 8.79 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.19分(条件C); MS 390.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.85-2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.91-7.93 (q, J=2.27 Hz, 1H), 8.76-8.78 (d, J=8.59 Hz, 1H), 9.41-9.43 (m, 1H), 9.45-9.46 (m, 1H), 12.09 (s, 1H)。
実施例47−3: 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 6H), 1.55 - 1.76 (m, 1H), 1.99 - 2.17 (m, 1H), 2.55 - 2.75 (m, 1H), 2.88 - 3.07 (m, 2H), 4.02 - 4.22 (m, 2H), 4.45 - 4.66 (m, 1H), 6.49 - 6.69 (m, 1H), 6.77 - 6.94 (m, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.65 (m, 5H), 8.88 (br. s., 1H)。
実施例47−4: 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 - 1.22 (m, 6H), 1.80 - 2.16 (m, 2H), 2.33 - 2.55 (m, 1H), 2.70 (dd, J=13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 4.53 (m, 2H), 5.46 - 5.70 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 3H)。
実施例47−5: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.62 - 1.75 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 2.50 - 2.64 (m, 1H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 3.98 - 4.14 (m, 2H), 4.20 - 4.36 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H)。
実施例47−7: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.85 (ddd, J=13.7, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=12.4, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.86 (m, 2H), 3.91 - 4.05 (m, 2H), 4.08 - 4.24 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (q, J=7.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.67 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
実施例47−8: 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.54 (ddd, J=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J=14.1, 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.64 (m, 1H), 2.76 - 2.99 (m, 2H), 3.65 - 3.76 (m, 3H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.24 - 4.44 (m, 1H), 5.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 - 6.43 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H)。
実施例47−10: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58 (ddd, J=14.2, 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J=13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J=10.5, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.96 - 4.15 (m, 2H), 4.19 - 4.37 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
実施例47−11: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.4 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=13.7, 9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.77 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 4.07 - 4.20 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 13.12 (br. s., 1H)。
実施例50−1: (2S,4S)−5−(3'−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−[(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−ペンタン酸の合成
HPLC保持時間 1.05分(条件C): MS 429.1 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3H), 1.58 (ddd, J=13.89, 9.98, 4.42 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=9.54, 7.14, 4.55 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=6.69, 3.41 Hz, 2H), 4.10 - 4.24 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.59 Hz, 1H)。
HPLC保持時間 1.17分(条件C); MS 429.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J=13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J=13.83, 10.67, 4.80 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=9.09, 7.07, 5.05 Hz, 1H), 2.86 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.68 (d, J=9.09 Hz, 1H), 11.67 (s, 1H)。
実施例49−3: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H, 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 2.85 (dd, J=10.23, 6.95 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.84 Hz, 1H)。
実施例49−4: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.83 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.72 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.34, 1H), 11.89 (s, broad, 1H)。
実施例49−5: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.70-2.71 (m, 2H), 3.67-3.68 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 5.97-6.01 (t, J=8.08 Hz, 1H), 6.12-6.14 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=2.02 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。
実施例49−7: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 1H), 4.26 - 4.40 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.80 Hz, 1H)。
実施例49−8: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 4.26-36 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=2.02 Hz, 1H), 8.12-8.13 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.87-8.89 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.19-9.21 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.99 (s, 1H)。
実施例49−9: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=13.96, 10.04, 4.29 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=13.71, 9.79, 4.04 Hz, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 11.59 - 12.34 (m, 1H)。
実施例49−10: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 3H), 1.59 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=13.71, 9.54, 4.04 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1H), 2.78 - 2.92 (m, 2H), 4.13 - 4.29 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 8.68 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.66 (br. s., 1H)。
実施例50−3: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04-1.05 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 4.22-4.31 (m, 1H), 6.72 (d, J=1.77 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.91 (s, 1H)。
実施例50−4: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10-1.12 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.25-9.28 (d, J=9.09 Hz, 1H)。
実施例50−5: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99-1.01 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.71-2.74 (m, 2H), 3.68-3.69 (d, J=7.33 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 6.07-6.13 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 1H)。
実施例50−7: 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 4.31-40 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.42-7.46 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.67-7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.10-8.11 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.88-8.90 (d, J=9.85 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H)。
実施例50−8: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3H), 1.59 (ddd, J=13.64, 9.60, 3.79 Hz, 1H), 1.93 - 2.15 (m, 1H), 2.28 - 2.44 (m, 1H), 2.77 - 3.00 (m, 2H), 4.32 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.19 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.13 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間 1.48分(条件C); MS 447.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.08-1.12 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 2H), 3.66-3.68 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.95-4.00 (q, J=7.07 Hz, 14.40 Hz, 2H), 5.94-5.97 (t, J=5.56 Hz, 1H), 6.07-6.09 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)。
HPLC保持時間 1.79分(条件C); MS 562.4 (M+1)。
HPLC保持時間 1.59分(条件C); MS 442.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 3H), 1.10 - 1.16 (m, 3H), 1.69 - 1.79 (m, 1H), 1.88 (ddd, J=13.89, 9.98, 3.92 Hz, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.96 (m, 1H), 3.91 - 4.05 (m, J=10.72, 7.14, 7.14, 3.66, 3.66 Hz, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 6.85 - 6.85 (m, 0H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.18 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間 1.36分(条件C); MS 408 (M+1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.75 (ddd, 1H, J = 4.2, 10.4, 13.9 Hz), 1.89 (ddd, 1H, J = 4.1, 9.9, 13.9 Hz), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = 6.1, 13.6 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.43 (dd, 2H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 7.1 Hz)。
HPLC保持時間=1.64分(条件B); MS (m+1) = 430.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=14.3, 10.5, 4.0 Hz, 1H), 1.99 - 2.05 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=10.2, 6.8, 3.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.97 (m, 2H), 4.27 - 4.44 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.58 (t, J=1.9 Hz, 1H)。
HPLC保持時間=1.60分(条件B); MS (m+1) = 430.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.12 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.60 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=13.6, 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.28 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.05 (br. s., 1H), 12.92 (s, 1H)。
HPLC保持時間 = 1.80分(条件A); MS 439.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.67 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.5 Hz, 1H), 1.85 - 2.03 (m, 1H), 2.51 - 2.69 (m, 1H), 2.77 - 2.91 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 5.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2H), 9.46 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間 = 1.79分(条件A); MS 424.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J=14.3, 10.2, 3.8 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=14.2, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 4.03-4.19 (q, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H), 10.51 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間=1.89分(条件B); MS 423.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.61 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=13.8, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.73 (dd, J=13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.99 (q, J=7.1, 2H), 4.05 - 4.22 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 11.25 (s, 1H)。
HPLC保持時間=1.74分(条件A); MS 458.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2.45 - 2.50 (m, 1H), 2.77 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.06 - 4.22 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 3H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 8.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.95 (s, 1H)。
実施例61−1: (2R,4S)−5−(3'−クロロビフェニル−4−イル)−4−(2−エチルオキサゾール−5−カルボキサミド)−2−メチルペンタン酸の合成
HPLC保持時間=0.71分(条件B); MS (m+1) = 469.3。
HPLC保持時間=1.63分(条件B); MS (m+1) = 441.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J=14.0, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J=14.1, 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.55 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.1, 5.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.52 (m, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 4H), 7.57 (t, J=1.9 Hz, 1H);
HPLC保持時間=1.62分(条件B); MS (m+1) = 441.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J=14.1, 10.4, 4.3 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.63 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 - 4.49 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (t, J=1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1H)。
実施例63−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.57 (ddd, J=13.9, 9.7, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J=13.9, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=13.9, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 12.00 (br. s., 1H)。
実施例64−1: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=14.1, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.52 (m, 1H), 2.86 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.33 - 4.49 (m, 1H), 6.94 - 7.06 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1H)。
実施例65−1: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.69 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.61 (m, 1H), 2.86 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 6.95 - 7.04 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
実施例67−1: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=14.0, 10.7, 5.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.55 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例68−1: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.66 (m, 1H), 2.89 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.51 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例69−1: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J=14.0, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J=14.0, 10.7, 6.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.59 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.4, 8.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.53 (m, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
実施例71−1: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=14.1, 6.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.52 (m, 1H), 7.15 (dd, J=10.1, 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 3H), 7.42 (d, J=9.3 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H)。
実施例72−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, 3H), 1.56 (ddd, J=13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 2.33 (ddd, J=9.16, 6.76, 5.05 Hz, 1H), 2.88 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=9.09, 6.57 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 8.62 - 8.77 (m, 1H), 11.66 (br. s., 1H), 11.97 - 12.31 (m, 1H)。
実施例74−1: (2S,4S)−エチル 5−(5'−フルオロ−2'−メトキシビフェニル−4−イル)−4−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボキサミド)−2−メチルペンタノエートの合成
HPLC保持時間=1.46分(条件A); MS (m+1) = 471.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.2, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J=14.0, 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.63 (m, 1H), 2.85 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 4.23 - 4.42 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1H);
HPLC保持時間=1.60分(条件A); MS (m+1) = 471.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=14.1, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J=14.0, 10.6, 6.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.97 - 4.10 (m, 2H), 4.32 - 4.43 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H)。
実施例76−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.20 (m, 6H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.92 - 4.01 (m, 2H), 4.19 - 4.33 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.73 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.05 Hz, 1H)。
実施例77−1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.16 (m, 6H), 1.65 (ddd, J=14.02, 10.11, 4.42 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=13.77, 9.85, 3.92 Hz, 1H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 8.69 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.71 (br. s., 1H)。
HPLC保持時間=1.50分(条件C), MS (M-1) = 545.3。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.66 (ddd, J=13.8, 10.9, 3.5 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J=13.7, 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.15 - 4.28 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 9.19 (br. s., 1H), 11.54 (br. s., 1H);
HPLC保持時間=1.24分(方法C); MS (m+1) = 457.1。
中間体1: (2R,4S)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−メチル−ペンタン酸エチルエステル
MS 374.4 (M+1)。
HPLC保持時間 1.71分(条件D); MS 560.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.05 (d, J=12.38Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.38Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.27-7.50 (m, 15H), 7.55 (d, J=7.07Hz, 2H)。
HPLC保持時間 1.61分(条件D); MS 474.0 (M+1)。
HPLC保持時間 1.44分(条件D); MS 460.0 (M+1)。
HPLC保持時間 1.01分(条件E); MS 554.0 (M-1)。
MS 213.2 (M-1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 3.91 (s, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 13.71 (s, 1H)。
MS 268.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 3.96 (s, 6H), 4.59 (s, 2H), 5.87 (s, broad, 1H), 6.55 (s, broad, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.37 (s, 1H)。
MS 254.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 3.89 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (m 3H), 8.10 (s, 1), 13.38 (s, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 8.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
MS 201.2 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.31 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.14 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.24 (q, 2H)。
MS 258.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.87 (d, J=7.20 Hz, 2H)。
MS 234.3 (M+1)。
MS 236.3 (M+1)。
MS 248.3 (M+1)。
MS 250.4 (M+1)。
MS 236.3 (M+1)。
THF(5ml)中のLDA(6.3mmol, ヘキサン中2M)の溶液に、撹拌しながら、−78℃で、THF(2ml)中のコハク酸モノ−tert−ブチルエステル(523mg, 3mmol)の溶液を滴下する。添加後、混合物を−20℃までゆっくりと温め、−20℃で30分間撹拌する。溶液を−78℃まで再度冷却し、MeI(511mg, 3.6mmol)を滴下する。混合物を室温まで温め、18時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、2−メチル−コハク酸 1−tert−ブチルエステルを得る。
MS 247.3 (M+1)。
MS 263.3 (M+1)。
HPLC保持時間 1.37分(条件B); MS 464 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (d, J=7.33Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.07Hz, 3H), 1.51 (ddd, J=4.29, 0.85, 14.14Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=4.29, 9.60, 13.89Hz, 1H), 2.41-2.59 (m, 5H), 2.58 (t, J=6.57Hz, 2H), 2.83 (d, J=6.57Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=2.53, 8.00, 12.0Hz, 2H), 4.14 (ddd, J=2.53, 8.00, 14.01Hz, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 5.64 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.83Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.07Hz, 2H)。
HPLC保持時間 1.42分(条件B); MS 489 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.07Hz, 3H), 1.47 (ddd, J=4.29, 10.10, 14.39Hz, 1H), 1.91 (ddd, J=4.04, 9.60, 13.64Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 4H), 3.00 (t, J=6.82Hz, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 4.03-4.22 (m, 3H), 4.50-4.68 (m, 2H), 5.69 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.83Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.07Hz, 2H)。
HPLC保持時間 1.64分(条件C): MS 230.3 (M+1)。
HPLC保持時間 0.88分(条件C): MS 244.3 (M-1)。
HPLC保持時間 1.26分(条件C): MS 244.3 (M+1)。
HPLC保持時間 1.10分(条件C); MS 260.3 (M+H)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.54 Hz, 1H), 10.17 (s, broad, 1H)。
HPLC保持時間 0.65分(条件C); MS 217.2 (M+1)。
HPLC保持時間 0.89分(条件C); MS 240.3 (M+1)。
HPLC保持時間 1.49分(条件C); MS 358.3 (M-1)。
HPLC保持時間 1.48分(条件C); MS 346.2 (M+1)。
HPLC保持時間 1.37分(条件C): MS 263.2 (M+1)。
HPLC保持時間 0.73分(条件C); MS 233.2 (M -1)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81-2.05 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)。
HPLC保持時間 0.94分(条件C); MS 188.4 (M+1)。
HPLC保持時間=0.72分(条件B); MS 159.1 (M+1)。
HPLC保持時間=0.85分(条件B); MS 208.0 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 2H)。
HPLC保持時間 1.94分(条件A); MS 453.3 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.56 - 2.73 (m, 1H), 2.78 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 4.30 - 4.47 (m, 1H), 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H)。
HPLC保持時間=1.71分(条件A); MS 437.5 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.65 (ddd, J=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 1H), 2.63 (ddd, J=9.4, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.34 - 4.54 (m, 1H), 6.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.3, 1.26 Hz, 2H)。
HPLC保持時間=0.58分(条件B); MS 144.0 (M+1)。
HPLC保持時間=1.70分(条件A); MS 398.2 (M+1)。
HPLC保持時間=1.66分(条件A); MS 446.5 (M+1)。
HPLC保持時間=1.54分(条件A); MS 432.3 (M+1)。
HPLC保持時間=0.39分(条件B); MS (m+1) = 168.2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.88 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H)。
HPLC保持時間=1.09分(条件A); MS (m+1) = 170.3; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3H), 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H)。
HPLC保持時間=1.03分(条件D), MS (m-1) = 495.5, MS (m-55) = 405.3, MS (m-99) = 361.3。
Claims (19)
- 式(I'):
R1はC1−7アルキルであり;
それぞれの場合において、R2は、独立して、C1−7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NRbRc、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは、それぞれの場合において、独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R3は、A1C(O)X1またはA2−R4であり;
R4は、C6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、NRbRc、ニトロ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−7アルキル、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−SO2C1−7アルキルおよびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
XおよびX1は、独立して、OH、−O−C1−7アルキル、−NRbRc、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−NHS(O)2−ベンジルまたは−O−C6−10アリールであり;ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1−6アルキルおよび−C(O)N(C1−6アルキル)2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
A1は、結合であるか;
あるいは、A1は、直鎖または分枝鎖のC2−6アルケニレンであるか;
あるいは、A1は、直鎖のC1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子が、O、NRaから選択されるヘテロ原子と置き換えられており;そしてA1は、所望によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、Raは、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキルまたはCH2C(O)OHであるか;
あるいは、A1は、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているか;
あるいは、A1は、−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、A1は、何れの方向であってもよく;
A2は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のC1−7アルキレンであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜7個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I):
R1はC1−7アルキルであり;
それぞれの場合において、R2は、独立して、C1−7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NRbRc、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは、それぞれの場合において、独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R3は、A1C(O)X1またはA2−R4であり;
R4は、C6−10アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7アルキル、ニトロ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−SO2C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキルまたはハロ−C1−7アルキルであり;
XおよびX1は、独立して、OH、−O−C1−7アルキル、NRbRc または−O−C6−10アリールであり;ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NH−C1−6アルキルおよびC(O)N(C1−6アルキル)2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
A1は、結合であるか;
あるいは、A1は、直鎖のC1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子が、O、NRaから選択されるヘテロ原子と置き換えられており;A1は、所望によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、Raは、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキルまたはCH2C(O)OHであるか;
あるいは、A1は、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているか;
あるいは、A1は、−C1−4アルキレン−C6−10−アリール−、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール−または−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、A1は何れの方向であってもよく;
A2は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のC1−7アルキレンであり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜7個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択される。]
の、請求項1に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がC1−7アルキルであり;
それぞれの場合において、R2が、独立して、C1−7アルキル、ハロ、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルキル、NRbRc、C6−10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcが、それぞれの場合において、独立して、HまたはC1−7アルキルであり;
R3が、A1C(O)X1またはA2−R4であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらが、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール、−NHS(O)2−C1−7アルキル、−SO2C1−7アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5がHであり;
XおよびX1が、独立して、OH、−O−C1−7アルキルまたはNRbRcであり;
A 1が、直鎖のC1−4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子が、O、NRaから選択されるヘテロ原子と置き換えられており;ここで、A1は、所望によりハロおよびC1−7アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;ここで、Raが、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキルまたはCH2C(O)OHであるか;
あるいは、A1が、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりC1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
A2が、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、C1−7アルコキシ、ヒドロキシ、O−アセテートおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のC1−7アルキレンであり;
nが、0、1、2、3、4または5であり;
ここで、ヘテロアリールがそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルがそれぞれ、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子から選択される4〜7個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、O、NおよびSから選択される、
請求項1または2に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。 - A2が結合であり、
R4が、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾロン、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される5員環のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、所望によりヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−7アルキルおよびベンジルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、
請求項8に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がメチルであり、
R2が、独立して、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシまたはC1−7アルコキシであり、
nが、0、1または2であり、
XおよびX1が、独立して、OHまたは−O−C1−7アルキルである、
請求項1〜9の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。 - nが、1または2であり;
R2がメタ−クロロであり、他の所望のR2基が、ハロ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシまたはC1−7アルコキシである、
請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩;および、HMG−CoA還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、CETP阻害剤および5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤から選択される、1種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤。
- 必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性を阻害するための医薬であって、請求項1〜11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
- 必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置するための医薬であって、請求項1〜11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
- 障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ESRD)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(PKD)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項15に記載された医薬。
- 医薬として使用するための、請求項1〜11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 処置を必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置する医薬を製造するための、請求項1〜11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ESRD)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(AF)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(PKD)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項18に記載された使用。
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