JPH04149166A

JPH04149166A - 新規ケト酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPH04149166A
Application number: JP2272183A
Authority: JP
Inventors: Fumika Yamada; 文香山田; Hideo Sugimura; 杉村　秀夫; Tetsuya Someno; 哲也染野; Yasuhiko Muraoka; 靖彦村岡; Makoto Tsuda; 誠津田; Tomio Takeuchi; 富雄竹内; Takaaki Aoyanagi; 青柳　高明
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1990-10-12
Publication date: 1992-05-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はプロテアーゼに対して阻害活性を有することが
期待される新規ペプチドに関する。

［従来の技術］天然物由来の低分子性の酵素阻害物質としては、ロイペ
プチン、キモスタチン、エラスタチナールなどのペプチ
ジルアルデヒドが知られている。また、これらを参考に
して多数のペプチジルアルデヒドが阻害剤として合成さ
れている。

［発明か解決しようとする課題］タンパク質のプロセシングに関与するプロテアーゼは、
−船釣に高い基質特異性を示す。キモトリプシン様プロ
テアーゼに限っても、個々のプロテアーゼの基質特異性
は高く、それぞれが受精１発生、細胞増殖、アレルギー
、炎症をはじめとする多くの疾患、様々な生理、病理現
象にかかわっている。これらキモトリプシン様プロテア
ーゼの基質特異性を決定するのは、一義的には基質のＰ
、す↓ イト（切断部位のアミノ酸残基［Ｐ、−Ｐ２−Ｐｉ−Ｐ
、・−Ｐ２・］）だが、Ｐ２、Ｐ３サイト、更にはＰ、
・、Ｐ２サイトも重要であることが知られている。一方
、従来よりキモトリプシン様プロテアーゼに対する阻害
物質としてペプチジルアルデヒドが繁用されてきた。し
かしペプチジルアルデヒドは、アルデヒド基がペプチド
鎖のＣ末端にあるために個々のプロテアーゼとの特異性
を上げるための手段として、アミノ酸配列の変換がＮ端
側（Ｐ２、Ｐ３サイト、、、、）に限定されてしまうと
いう欠点があった。

［課題を解決するための手段］本発明者らが先に見いだしたポストスタチンはベブチｌ
’ｌ中にＯ−ケト酸構造を有するが、キモトリプシン様
プロテアーゼに対する阻害効果は低い。本発明者らはキ
モトリプシン様プロテアーゼに対する阻害物質としてａ
−ケト酸含有化合物につき鋭意検討した結果、一般式（
１）に示す化合物がキモトリプシン様プロテアーゼに対
して阻害活性を有することを見い出した。

Ｘ−ＮＨ−Ｃ）（−Ｃｏ−Ｃｏ−Ｙ　　（＋　）（式中
、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残基およ
びアミノ酸残基、水素またはアミノ保護基を示し、Ｙは
官能基が保護されていてもよいペプチド残基あるいはア
ミノ酸残基を示し、Ｒは置換フェニル低級アルキル、又
は置換および非置換ナフチル低級アルキルを示し、これ
らの置換基としては、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、
フェニル基を示す。）で示される化合物およびその塩。

本発明を更に詳しく説明すると、一般式（１）において
、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残基およ
びアミノ酸残基、水素またはウレタン、アシル等のアミ
ノ保護基を示す。Ｘにおけるペプチド残基としては、例
えば２〜３個のアミノ酸からなるジペプチド残基、トリ
ペプチド残基が挙げられ、これらのペプチドを構成する
アミノ酸として例えばグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システィ
ン、メチオニン、ブ０リン、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン
、オルニチン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、およびトリプトファン等のａ−アミノ酸あるいはβ
−アラニン等のβ−アミノ酸があげられる。Ｘにおける
アミノ酸残基としては、例えば上記アミノ酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いたアミノ酸残基があげられる。

ＸにおＣブるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル等置換、無置換ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−プチルオキシ力ルボニル
基等のウレタン型保護基、ホルミル基、アセチル基、ベ
ンゾイル晟等のアシル型保護基、およびトシル基、トリ
チル基等の保護基が挙げられる。

Ｙは官能基が保護されていてもよいペプチド残基あるい
はアミノ酸残基を示す。Ｙにおけるペプチド残基および
アミノ酸残基としては、上記Ｘにおけるものと同じもの
があげられる。Ｙにおける官能基の保護基としては、カ
ルボン酸保護基があげられ、例えばメチルエステル、エ
チルエステル、イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエス
テル、ベンジルエステル等のエステル型保護基またはメ
チルアミド、ジエチルアミド、アニリド、ナフチルアミ
ド等のアミド型保護基等である。

Ｒは、フェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル
基を示し、これらのフェニルまたはナフチル基上に置換
基として、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミン基、フェニル基
等を有してもよい。

本発明の明細書中のアミノ酸残基、保護基およびその他
で用いられている略号は以下の通りである。

ＬｅｕＰｈｅ：Ｖａｌ：Ａ　Ｃ：Ｂｏｃ：ｔ−Ｂｕ：ｚｅ２　・ロイシンフェニルアラニンバリンアセチルｔ−ブチルオキシカルボニルｔ−ブチルベンジルメチルベンジルオキシカルボニル一般式（１）で示される化合物のうち代表的な化合物に
ついて具体例を以下の表に示す。

Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ○−Ｃ〇−Ｙ　（１）化合物　　Ｘ
　　　　　　ＲＹ番号２−Ｖａｔ−ＶａＢｏｃ−Ｖａ　１−Ｖａ −ＶａＢｏｃ−Ｖａ −Ｖｅ −ＰｈｅＢｏｃ−Ｐｈｓ −ＰｈｅＢｏｃ ■ ＣＨ−Ｖａｌ−Ｖａ２−Ｖａｌ−ＶａＢｏｃ−Ｖａ　１−Ｖｌｌ？−ＶａＢｏｃ−Ｖａ）１−Ｖお −ＰｈｅＢｏｃ−Ｐｈｅ −ＰｈｉＢｏｃｃＨ−Ｖａｔ−Ｖｓ２−Ｖａ　ｌ　−ＶａＢｏｃ−Ｖａ　ｌ−Ｖｍ？−ＶａＢｏｃ−Ｖａ −ＰｈｅＤ−Ｌｅｕ−Ｖａ　１−ＯＢｚ２−Ｖａｌ−ＶｓＢｏｃ−Ｖａ　Ｉ−Ｖａ −Ｖｓ　ＩＢｏｃ−ν８）１−Ｖａｌ −ＰｈｅＢｏｃ−Ｐｈｅ −ＰｈｅＢｏｃ八〇Ｈ−Ｖａ　ｌ　−Ｖａ　１２−Ｖａ　ｌ　−ＶａＢｏｃ−Ｖａ　ｌ−Ｖａ２−ＶａＢｏａ−Ｖａ −Ｖａ２−Ｐｈ・Ｂｏａ−Ｐｈｅ）１−ＰｈｅＢｏａＣＨ−Ｖａ　ｌ　−Ｖｓ２−Ｖａ　ｌ　−ＶａＢｏｃ−Ｖｓ　１−Ｖａ２−ν８Ｂｏａ−Ｖａ？−ＰｈｅＢｏｃ−Ｐｈ６ＢｏａｃＤ−Ｌｅｕ−０（ｔ−Ｂｕ）２−Ｖａｌ−ＶａＢｏｃ−Ｖａ　１−Ｖａ −ＶａＢｏａ−Ｖａ −Ｖｓ −Ｐｈａ８ｏｃ−Ｐｈｅ −ＰｈｓＢｏａ＾ＣＨ−Ｖａ　ｌ　−Ｖａ２−ＶＢＩ−ＶＢＢｏｃ−Ｖａ　Ｉ−Ｖａ −Ｖａ　１Ｂｏｃ−Ｖ＋＋）１−Ｖａ −ＰｈｅＢｏｃ−Ｐｈｅ１（−ＰｈｅＢｏａｃＨ−Ｖｓｌ−ＶＢ１２−Ｖａ　ｌ　−ＶＢ　＋Ｂｏｃ−Ｖｍｌ−Ｖａ７−■８Ｂｏａ−Ｖａ２−Ｐｈ＠Ｂｏｃ−ＰｈｅＢｏａＣＤ−１ａｕ−０（ｔ−Ｂｕ）本発明化合物、一般式（１）で示される化合物は、一般
式（１１）で示される化合物を酸化剤、例えばジメチル
スルホキシド−カルボジイミドルビリジン、リン酸、無
水酢酸、ピリジン・トリフルオロ酢酸等を用いて酸化す
ることにより得られる。

（式中Ｘ、　　Ｙ、　　Ｒは一般式（＋）におけるＸ、
　　Ｖ。

日と同意義である。）一般式（１１）で示される化合物は、一般式（川）（式
中Ｒは、一般式（１）のＲと同意義であり、Ｐはアミノ
基の保護基を示す）。

で示される化合物を用いて通常のペプチド合成法に従い
合成することが出来る。

一般式（Ｉｌｌ　）に使用されるアミノ基の保護基とし
ては、置換及び無置換ペンジルオキシ力ルポニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基
、ベンゾイル基、トシル基、トリチル基等の中から適宜
選択すればよい。例えば、−船底（Ｉｌｌ　）で示され
る化合物において、Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ＝ｏ−メトキシフェ
ニルメチルであるような化合物（ｍ’）は、反応式（１）％式％）反応式（１に示すような工程で、ベンジルオキシカルボニル−０−
メトキシフェニルアラニン（１ｖ）より製造することが
できる。即ち、文献記載の方法（ＲｉｎｚｏｕＮｉｓｈ
ｉｒａｗｍ、　Ｔｅｔｓｕｓｈｉ　５ａｉｎｏ、　Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ、　２０゜５１３（＋９７７））に従
い化合物（ｔｏ’）に代表される一般式（川）の化合物
へ導くことができる。あるいは、特開昭６２−２２１６
６７記載の方法により化合物（ＩＩ＋’）を製造するこ
ともできる。

−船底（Ｉｌｌ　）から−船底（１１）には、−船底（
Ｉｌｌ　）の化合物と、保護アミノ酸あるいは保護ペプ
チドを反応させる（あるいは、必要に応じて反発後保護
基を除去する）ことにより製造することができる。ペプ
チド結合形成反応には、酸ハライド法、ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、置換および無置換フェニルエステ
ル、ヂオフェニルエステル等を用いた活性エステル法、
ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド又はそ
れらと縮合補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる方法、
ジフェニルリン酸アジド、Ｎ−エトキシカルボニル２−
エトキシジヒドロキノリン等の縮合剤を用いる方法、ク
ロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合
酸無水物法、更にはアジド法等ペプチド化学において使
用されるアミド結合形成反応の中から適宜選択すればよ
い。

また、縮合反応において使用される溶媒としても、通常
のペプチド化学において用いられる溶媒が使用出来る。

例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニト
リル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類の中から単独あるいは混合溶
媒として使用すればよい。

反応式（２）に従って、−船底（１１）の製造法をより
具体的に説明する。

（ＩＩ＋’）（Ｘ）反応式（２）（式中Ｘ、　　Ｙは、−船底（１）のＸ、　　Ｙと同意
義である。）即ち、化合物（ＩＩ＋’）を、Ｃ末端、さらに必要なら
ば側鎖の官能基を保護したアミノ酸あるいは、ペプチド
とジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて反応させる。得られた一
般式（×）の化合物のアミノ保護基を、塩酸−ジオキサ
ン溶媒あるいは、トリフルオロ酢酸等の脱保護試薬を用
いて除去することにより、一般式（×１）の化合物を製
造することができる。次いでＮ末端、さらに必要ならば
側鎖の官能基を保護したアミノ酸あるいはペプチドと上
記と同様に反応させることにより、（１１’）の化合物
を製造８来る。次いで（１１’）の化合物を適当な酸化
剤、例えばジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド−ピリジン・トリフルオロ酢酸で酸化する
ことにより（１′）の化合物を製造することが出来る（
必要ならばＸあるいはＹの保護基を除去すればよい）。

以上の工程により、一般式（Ｉｌｌ　）の化合物より一
般式（１）の化合物を製造することが出来る。

［効果］本発明により、酵素特異性を有する酵素阻害剤あるいは
キモトリプシン様プロテアーゼ阻害作用を有することが
期待される一般式（１）で表される新規ケト酸アミド誘
導体が得られた。

［実施例〕以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれにより限定されるものではない。

参考例１スレオ−３−ｔ〜ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）酪酸スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メト
キシフェニル）酪酸（９，５９）をジオキサン３０１に
溶解し、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（３５，２
ｅｌ）を加え、ジーｔ−プチルジカーボネ−ト（４，６
＋９）を加え室温で一夜反応させた。反応液は１Ｎ塩酸
を加えｐＨ４とした後濃縮し、酢酸エチルに溶解し飽和
食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮して白色結晶の目的物（３，０９）を得
た（収率；６４．５％）。

１）１−ｔｉｌｌ　（ＣＤ３０Ｄ）ろ：　Ｌｌ−Ｌ３　　（ｍ、　　９Ｈ）。

２．６−３．０　　（ｍ、　　２）１）。

３．８３　　　（ｓ、　　３Ｈ）。

３．８−３．９１Ｈ）。

４、＋−４，３１Ｈ）。

６．７−７．３（ｍ。

４Ｈ）。

参考例２スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）酪酸スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ビフ
ェニル）酪酸（２，５９）をジオキサン３０ｍ１に溶解
し水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１８，５１）を
加え、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，４１９）を
加え室温で一夜反応させた。反応液は１Ｎ塩酸を加えｐ
Ｈ４とした後濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和食塩水
で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮すると白色結晶の目的物（２，５ｔ）を得た（
収率；７１．ｌｔ％）。

１）１−ＮμＲ（ＣＤＣＩ　、＞５：Ｌ３４　　　（Ｓ、　　９Ｈ）。

２．８−３１　　（ｂｒ、　２１（）。

４、　＋−４，４（イ、２Ｈ）５、０−７゜？　　　（＋ｍ、　　　３Ｈ）７．２−７
．７　　　（ｍ、　　　９Ｈ）。

実施例（１）（３ＲＳ）　−３−１−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイ
ル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステルａ）スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノ
イル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステルスレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）酪酸（Ｌ　
２９）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６２ｇ）及び
ジシクロへキシルカルボジイミド（０，９１Ｇ＋を加え
た。この溶液に〇−ロイシルーバリンベンジルエステル
・トリフルオロ酢酸塩（Ｌ　６０９）をジクロ口メタン
（３１）及びトリエチルアミン（０，５７ｍ１）で溶解
した溶液を滴下し、室温で２０時間反応した。反応液を
濃縮し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を
減圧濃縮して、２．８９の油状物を得た。この油状物を
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−アセトン＝　２０　：　ｉ　（Ｖ／Ｖ）の
混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクションを減
圧で濃縮し、白色粉末Ｌ８６９を得た（収率、Ｈ，５％
）。

ＩＨ−１１１ＪＲ（ＣＤ、０Ｄ）５　：　０．８−１．０　　ＩＮ、　　１２）１　。

１．２−１．４　　ｍ　　９Ｈ１，５−２，３ｍ　　　　４）１２．６−３．０　　ｍ　　２Ｎ３．７−３．９　　ｍ　　３Ｈ４、０−４，４輸　３Ｈ４，５−４，７１１Ｉ）ｌ。

５．０−５．３　　ｌｌＩ２８゜６．７−７．４　　　（ｍ、　　　４Ｈ）７．３３　　
　　　（ｓ、　　　５Ｈ）。

ｂ）（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノ
イル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステルスレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル
−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステル（４１０ｍｇ
）にピリジン・トリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ）、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（４００ｍｇ）、Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏ（３ｍｌ）及びベンゼン（３１）を加え、室温で
２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（
６０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し濾過後反応液を濃縮した。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−アセトン（＋５：１１の混合溶媒で展開し、目
的のフラクションを濃縮して３００ｍａ（収率；７３．
１％）の白色粉末を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）ろ：　０．８−Ｃｏ　　（＋ｎ、　　＋２８）１．１−
Ｌ３　　　（ｍ、　　　９Ｈ）１．５−２．３　　（＋
ｎ、　　４Ｎ１゜１．５−３．２　　　（ｍ、　　　２
８）。

３、８−３．９　　　（ｍ、　　　３Ｈ）４．０−４．
４　　（ｍ、　　２Ｈ１４，５−４，７（ｍ、　　　ＩＨ）。

５．０−５．３　　　（ｍ、　　　２Ｈ）。

６．７−７．４　　　（ｍ、　　　９Ｈ）実施例（２）（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル
−Ｄ−ロイシル−バリン（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキ
シフェニル）ブタノイル−Ｄ−ｏイシルーバリンベンジ
ルエス７−　ＪＬ／　（１５０１Ｉ１ｇ）を酢＃、￥タ
、／−ル：水＝Ｉ：１：１（Ｄ混合溶液（１０ｍｌ）に
溶解し、パラジウム黒（２０ｍｇ）の存在下、常圧で４
５℃、３時間接触還元を行なった。

触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、１２０ｍｇの白色結
晶（収率；９２．９％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）５：　０．８−１．１　　（ｍ、　　１２Ｈ）。

１．１−１．３　　（ｍ、　　９Ｈ）。

１．６−２．３　　（ｍ、　　４Ｈ）。

２．３−３．３　　（ｍ、　　２Ｈ）。

３．７−４．０　　（＋ｎ、　　３Ｈ）。

４、０−４．７　　（如、　　３１（）。

６．７−７．３　　（ｍ、　　４）１）。

実施例（３）（３Ｒ３）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル拳塩酸塩（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２−オキソ−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステル（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（１１）に溶
解し、水冷下４Ｎｍ！−ジオキサン溶液（５ｍ　ｌ　）
を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、乾燥して２００ｍｇ
　（収率；９４．８％）の油状物質を得た。

１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）５　　：　　Ｏ，ｇ−＋、１１、４−２．３２．４−３．１３．４−４．８３、７−３．９５、０−５．２６．８−７．４（＋ｅ、　　＋２）１）（ｍ、　　　４Ｈ）。

（ｍ、　　　２Ｎ）。

（ｍ、３Ｈ。

（鴎、　　　３Ｈ）。

（ｔａ、　　　２）１）。

（ｗ＋、　　　９Ｈ）。

実施例（４）（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）−Ｄ−ロイシル−バリン・塩酸塩（３Ｒ５）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（ｏ−メトキシフェル）ブタノイル−
Ｄ−ロイシル−バリン（５５ｍｇ）をジクロロメタン（
Ｉａｌ）に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１１
）を加え、室温で２時間反応した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃
縮して４７ｍｇ（収率；９５．０％）の白色結晶を得た
。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）５　　：　　０．８−１１１．５−２．３２、６−３．３３、８−４．０４．２−４．８６．８−７．４（ｍ、　　１２８）（ｍ、　　　４Ｈ）、（ｍ、　　　２Ｈ）。

（ｌｌ、　　３Ｈ）。

（ｍ、　　　３Ｈ）。

（ｍ、　　　４Ｈ）。

実施例（５）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４（Ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル］−Ｄロイシル−バリンベンジル
エステルａ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ル−［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ブタノイル］−り一ロイシルーバ
リンベンジルエステルスレオー３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシ
フェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジ
ルエステル（３５７１１９）をジクロロメタン（２１）
に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（５１）を
加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後濃縮し、スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステ
ル・塩酸塩を得た。次いでＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン（１８８１９）をジクロロメタン（
６１）に溶解し、水冷下、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（９６、Ｏｍｇ）およびジシクＯへキシルカルボ
ジイミド（１４１ｍｇ）を加えた。

次いで上記　スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル
−バリンペンシルエステル・塩酸塩をジクロロメタン（
４１）及びトリエチルアミン（０１２ｍｌ）に溶解した
溶液を滴下し、２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢
酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し
て、４Ｄｍｇの油状物を得た。この油状物をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−アセトン＝　２０　＋　＋　（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で
展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し、白色
粉末２６０ｍｇを得た（収率；５９１％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋Ｄ２０）ろ：　０．７−１．０　　ｍ、　　１２Ｈ。

１．５−１．１１　　ｂｒ、３Ｈ。

２．０−２．３　　ｂｒ、ｌＨ。

２．７−３．２　　ｖａ、　　４Ｈ。

３．７−３．９　　ｍ、　　３）１゜４．０−４ｉ　　ｔｔ＋、　　＋Ｈ。

４．３−４．６　　ｍ、　　４Ｈ。

４．９−５．３　　ｍ、　　４Ｈ。

６．８−７．４　　ｍ、＋９８゜ｂ）　　Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルフェニルアラニ
ルー［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（ｏ
−メトキシフェニル）ブタノイル］−り一ロイシルーバ
リンベンジルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニルフ
ェニルアラニル−［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−
Ｏイシルーバリンベンジルエステルにピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（３７ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（＋７０ｎｇ）、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（２ｍｌ）及び
ベンゼン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。

反応終了後、反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し
、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマドグラフイーに付し、クロロホルム−アセトン（
＋５：ｌ）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを
濃縮して９５ｍｇ（収率；４７．５％）の白色粉末を得
た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）ろ：　０．８−１．０　　（ｍ、　　１２Ｈ）。

１．５−２．３　　（ｍ、　　４Ｈ）。

２、８−３．４　　（ｍ、　　　４Ｈ）　。

３．４−３．７　　　（ｍ、　　　３Ｈ）。

４．０−４．７　　（ｍ、　　４Ｈ）。

４．０−７．５　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

５、＋１−５．６　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

６．６−７．５　　　（ａ、　　１９Ｈ）。

実施例（６）フェニルアラニル−［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オ
キソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ
−ロイシル−バリンＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベン
ジルエステル（６５ｍｇ）を酢酸：メタノール二本＝Ｉ
：＋：Ｉの混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
５ｕ）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行な
った。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、５０ｎｇの白
色結晶（収率；９ｇ、２％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）ろ：　０．８−Ｃｌ　　（ｍ、　　＋２８）。

１．４−２．３　　　（ｍ、　　　８）１）。

３．３１　　　　　（ｓ、　　　３Ｈ）。

３．４−４．７　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

６、７−７、４　　　（ｍ、　　　９Ｈ）　。

実施例（７）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ３）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−。

イシルーバリンベンジルエステルａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフ
ェニル）ブタノイル］−Ｄ−。

イシルーバリンベンジルエステルスレオー３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル
］−Ｄ−ｏイシルーバリンベンジルエステル（５７１ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩
酸−ジオキサン溶液（５１）を加え、室温で２時間反応
した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回
洗浄した後濃縮し、スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロ
イシル−バリンベンジルエステル・塩酸塩を得た。次い
でＮ−１−ブチルオキシカルボニルバリン（２００ｍｇ
）をジクロロメタン（６１）に溶解し、氷冷下、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（＋５ｈａ）およびジシク
ロへキシルカルボジイミド（２３０ｍｇ）を加えた。次
いで上記スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（
０−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バ
リンベンジルエステル・塩酸塩をジクロロメタン（４１
）及びトリエチルアミン（０，＋７ｍ１）に溶解した溶
液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。

反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
、濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、り００
ホルムーアセトン−１０＋　１　（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒
で展開した。目的物質を含むフラクションを濃縮し、白
色粉末５８０ｍｇを得た（収率；９２．４％）。

ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）５　：　０．７−ＣＤ　　（園、　＋ＩＩＨ）。

ｌ４３　　　（ｓ、　　９Ｈ）。

１．７−２．４　　（ｍ、　　５Ｈ）。

２、９−３．２　　（■、　　２Ｎ）。

３、５−８．０　　　（ｂｒ、　　ＩＨ）　。

３．８２　　　　　（Ｓ、３）１）。

３．７−４．６　　　　（−、５Ｈ）。

４．３−７．５　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

５．０−５．３　　　（ａ、　　　２Ｈ）。

６．８−７．４　　　（ｓ、　　　９０）。

ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ
Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフ
ェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジル
エステルＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−。

イシルーバリンベンジルエステル（ＬＯｆｆｇ）にピリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩（３＋ｍｇ）、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１４３ｍｇ）、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（
１ｓｌ）及びヘンゼン（１１）を加え、室温で２０時間
攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（３ｈｌ）
で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥し濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシ
リカゲルクロマドグラフイーに付し、クロロホルム−ア
セトン（１５：Ｉ）の混合溶媒で展開し、目的のフラク
ションを濃縮して４０ｍｇ　（収率；５６．１％）の白
色粉末を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）ろ：　０．６−Ｃｏ　　ｌ１１．　１８）１　。

ｌ４５　　　　ｓ、　　９Ｈ。

Ｌ５−２Ｊ　　ｍ、　　５Ｈ。

２．６−３．３　　ｍ　　２Ｈ。

３．４−４．７　　ｍ、　　４Ｎ。

３．７−３．９　　ｍ、　　３Ｈ。

５．０−５．２　　ｍ、　　２Ｈ。

６、７−７、４　　　（鋤、　　　９Ｈ）。

実施例（８）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルー［（３ＲＳ）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリルー［（３Ｒ８）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（３０■９）を酢酸：メタノール二本＝１：＋：ｌ
の混合溶液（５ｓｌ）に溶解し、パラジウム黒（５ｕ＋
）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行なった
。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、＋７１９の白色結
晶（収率；６５．４％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ろ：　０．６−ＬＯ（ｓ、　＋８Ｈ）。

１．３−Ｌ５　　　（ｍ、　　　　９Ｈ）。

１６−２．３　　（ａ、　　５）１）。

２．６−３．３　　（ａ、　　２Ｈ）。

３．４−４．７３．８−３．９６．７−７．３４Ｈ）。

３Ｈ）。

４日）。

実施例（９）バリルー［（３Ｒ３）−３−アミノ−２−オキソ−４−
（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイルコーＤ−０イシル
ーバリンベンジルエステル・塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３ＲＳ）
−３−アミノ−２−オキソ−４＝（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（＋３ｍｇ）をジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶
解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１１）を加え、室
温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
へキサンで洗浄後、濃縮して９ｍ９（収率；７５．６％
）の白色結晶を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ろ：　０．８−ＣＩ　　（ｍ、　　１８Ｈ）。

Ｌ５−２．３　　（ａ、　　５Ｎ）。

２．６−３．０　　　（ｍ、　　　２Ｈ）。

３．４−４．８　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

３．８−３．９　　　（ｎ、　　　３）１）。

５．１−５．３　　　（ｅ、　　　２Ｈ）。

６、８−７．５　　（ｍ、　　　９Ｈ）　。

実施例（１０）バリル−［（３Ｒ８）−３−アミノ−２−オキソ−４−
（０−メトキシフェニル）ブタノイルコーＤ−ロイシル
ーバリン・塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［（３Ｒ３）
−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン（９ｍ９）を
ジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩
酸−ジオキサン（０，５ｍ１）を加え、室温で２時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗
浄後、濃縮して６ｍ９（収率；７６．９％）の白色結晶
を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）５：　０．８−１．１　　（ｍ、　１８Ｈ）。

Ｌ６−２．３　　　（ａ、　　　５Ｈ）。

２．６−３．０　　　（ｍ、　　　２Ｈ）。

３、４−４．８　　　（ａ＋、　　　４Ｎ）　。

３、８−３．９　　　（ｍ、　　　３Ｈ）　。

６．８−７．３　　　（ａ、　　　４Ｈ）。

実施例（１１）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］　−Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステルａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリルー
［スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メ
トキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシルーパリン
ベンジルエステルＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−［スレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエス
テル（２２０Ｂ）をジクロロメタン（１１）に溶解し、
氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室
温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
ヘキサンで数回洗浄した後濃縮し、バリル−［スレオ−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキシフェ
ニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩を得た。次いでＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルバリン（８ｈｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（６０ｍｇ）およびジシクＯへキシルカルボジイミド（
９０ｍｇ）を加えた。次いで上記　バリル−［スレオ−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシフェ
ニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩をジクロロメタン（４ｍｌ）及びトリエ
チルアミン（＋１．０７ｉ１）に溶解した溶液を滴下し
、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して油状
物を得た。

この油状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−アセトン−１０：　＋　（Ｖ
／Ｖ）の混合溶媒で展開した。目的物質を含むフラクシ
ョンを濃縮し、白色粉末２００ｍｇを得た（収率；８０
．０％）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）ろ：　０．７−ＣＩ　　（＋＋、　２４Ｈ）。

Ｌ４４　　　（ｓ、　　９Ｈ）。

１、５−２．３　　（ｍ、　　６Ｈ）　。

２、６−３．２　１ｍ、　　２Ｈ）　。

３．７−５．４　　（ｂｒ、　２Ｈ）。

３．７７　　　（ｓ、　　３Ｈ）。

４．１−４．７　　（１，６８）。

５、０−５．３　　（節、　　２Ｈ）。

５、４−５．５　　（ｂｒ、　　１８）　。

６．７−７．６　　（ｂｒ、　３Ｈ）。

６．７−７．４　　（１，４Ｈ）。

７゜３３　　　（ｓ、　　５Ｈ）。

ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリルー
［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メ
トキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシル−バリン
ベンジルエステルＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［ス
レオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］　−Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジルエステル（＋８０ａｇ）にピリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩（３２１９）、ジシクロヘキシＪし力Ｊレボジ
イミド（１５２ｓｇ）、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（２ｍｌ）及び
ベンゼン（２ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。

反応終了後、反応液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し
、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過後反応液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトンい
０：１）の混合溶媒で展開し、目的のフラクションを濃
縮して１４０ｍｇ　（収率；７８．０％）の白色粉末を
得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）ろ：　０．８−Ｃｏ　　（＋ａ、　２４Ｈ）。

１．４２　　　（ｓ、　　９Ｈ）。

Ｌ７−２．３　　（＋ａ、　　６Ｎ）。

３．０−３．４　　（ｓｉ、　　２Ｈ）。

３．８０　　　　　（ｓ、　　　３Ｈ）。

３．６−４．７　　ｆｍ、　　５Ｈ）。

５．０−５．３　　　（ｍ、　　　２Ｈ）。

５．０−７．４　　　（ｂｒ、　　５Ｈ）。

６．８−１．４　　　（ｓ、　　　４Ｈ）。

７．３５　　　　（ｓ、　　５Ｈ）。

実施例（１２）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３Ｒ８）　−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メト
キシフェニル）ブタノイル］　−Ｄ−ロイシル−バリンＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］−Ｄ−ロイシルーバリンベン
ジルエステル（６０ｍｇ）を酢酸：メタノール：水＝１
：１：１の混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
１０ｕ）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を行
なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、４０ｍ９の
白色結晶（収率；７５．３％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）５　：　　０．６−Ｌ　ｉ　　　（ｍ、　　２４Ｈ）Ｌ
４４　　　　　（ｓ、　　　９Ｈ）。

Ｌ６−２．３　　　（ｍ、　　　６ｔ（）　。

２、５−３．２　　　（ｍ、　　　２Ｈ）　。

３．７−３゜９　　（園、　　　３Ｈ）。

４．０−４．７　　　（Ｌ　　　５Ｈ）。

６．７−７．３　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

実施例（１３）バリル−バリル−［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキ
ソ−４−（ｏ−メトキシフェニル）ブタノイル］−〇−
０イシルーパリンベンジルエステル・塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルバリル−バリル−［（
３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（０−メトキ
シフェニル）ブタノイル］　−Ｄ−ロイシル−バリンベ
ンジフレエステＪしく２０−ｇ）をチク００メタン（１
１）に溶解し、水冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（＋ｓｌ）
を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、縮して１５■（収率；８
７．２％）の白色結晶を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）５：　０．６−Ｌｌ（ｍ、　２４Ｈ）。

１、６−２．３　　（ａ、　　６）１）　。

２、５−３．２　　（ｍ、　　２）１）　。

３．６−４．７　　（ｍ、　　５Ｎ）。

３、７−３．９　　（謁、　　３）り。

４．９−５．２　　（ｍ、　　２Ｈ）。

６、７−７、４　　（ｍ、　　９Ｈ）　。

濃実施例（１４）バリル−バリルー（（３Ｒ３）−３−アミノ−２−オキ
ソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−Ｄ−
ロイシル−バリン・塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルバリル−バリルー［（３ＲＳ）−３−アミノ−２−
オキソ−４−（０−メトキシフェニル）ブタノイル］−
Ｄ−ロイシルーバリン（３０ｍｇ）をジクロロメタン（
１１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン（１ｍｌ
）を加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し
、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、濃縮して２１ｍｇ（収
率；７６．９％）の白色結晶を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）ろ：　０．６−１２１、６−２．４２、５−３．３３６−４．７３、７−３．９６、７−７、３（ｍ、　　２４Ｈ）（ｍ、　　　６Ｈ）。

（ｍ、　　　２）１）。

（ｍ、　　　５Ｈ）。

（ｍ、　　　３Ｎ）。

（ｍ、　　　４）１）。

実施例（１５）（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリンベンジルエステルａ）スレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−
Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエステルスレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）酪酸（Ｌ７＋９）
をジクロロメタン（２０１）に溶解し、水冷下１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０，７８９）及びジシクロ
へキシルカルボジイミド（＋、　ｔ４ｇ）を加えた。

この溶液にＤ−ロイシル−バリンベンジルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩（２，０９＋をジクロロメタン（５ｎ
ｌ）及びトリエチルアミン（０，９７ｍ１）で溶解した
溶液を滴下し、室温で２００時間反応た。反応液を濃縮
し、酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧
濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカゲルによる
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセ
トン＝＋０・１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で展開した。目的
物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、白色粉末２．
０７９を得た（収率：８４．２％）。

ＩＨ−ＢＲ（ＣＤ３０Ｄ）ろ：　０．８−１．０　　忙、　１２８）１、２−１．
４　　　（ｍ、　　　９）１）１．５−２、Ｏ（１１，
３８）。

２．０−２．３　　　（ｍ、　　　１８１゜２．５−３
１　　　（ｎ、　　　２）１）。

４．０−４．７　　　（ｍ、　　　４Ｈ）。

５．０−５．２　　　（ｍ、　　　２Ｈ）。

７、２−７．５　　　ｆ麟、　　＋４８）。

ｂ）（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルオキシカルポルアミノ
−２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ
−ロイシル−バリンベンジルエステルスレオ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリンベンジルエステル（６６０＋ｎ＋＋）
にピリジン・トリフルオロ酢酸塩　（１３８−９）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドＭ　Ｓ　Ｏ　（３ａ＋ｌ
）及びベンゼン（３ｎｌ）を加え、室温で２０時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（６０ｍｔ）で
希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し濾過後反応液を濃縮した。

得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、クロロホルムで展開し、目的のフラクションを濃縮し
て４００ｍｇ　（収率；６０．８％）の白色粉末を得た
。

Ｊ−ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）ろ：　０．８−１．１Ｌ　２−Ｌ　５Ｌ　６−２．　２２、　４−３．　２４、　０−４．　７５、　０−５、２７、　２−７．　６（ｍ，　　１２Ｈ）。

（ｍ，　　　９Ｂ）。

（＋ａ．　　　４）ｔ）（ｍ．　　　２）１）（ｍ，　　　３Ｈ）（ｍ，　　　２Ｈ）。

（ｍ．　　１４８）。

実施例（１６）（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−Ｄ−
ロイシル−バリン（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイルー〇−
ロイシルーバリンベンジルエステル（４０＋ｎｇ）を酢
酸：メタノール：水：１：＋：＋の混合溶液（５１）に
溶解し、パラジウム黒（５ｅｉ）の存在下、常圧で４５
℃、３時間接触還元を行なった。触媒を濾過し、濾液を
減圧濃縮し、３０ｍｇの白色結晶（収率；Ｉｔ６．０％
）を得た。

１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ろ：　０．８−ＣＩＬ　４−１．６＋　　６−２．３１．６−３．２３、６−４．７７　０−８．２（ｍ、　　１２８）。

釦、９Ｈ）（箱、　　　４Ｈ）。

（ｎ、　　２日）。

（１１，３）１）。

（ｍ、　　　９Ｈ）。

実施例（１７）（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩（３ＲＳ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル−〇−
Ｏイシルーバリンベンジルエステル（３６０ｍｉ）をジ
クロロメタン（１１）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液（２１）を加え、室温で２時間反応した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで数回洗浄後、
乾燥して２５０ｍｇ（収率；７５．８％）の油状物質を
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）５：　０．８−１１　　（ｍ、　＋２Ｈ）。

１．５−２．３　　（ｍ、　　４Ｈ）２、６−３．　＋　　忙、　　２Ｎ）。

３．５−４．８　　（ｍ、　　３Ｈ）５．１−５．２　　（＋ｎ、　　２Ｈ）７．１−７．７
　　（ｍ、　＋４８）。

実施例（１８）（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−ロイシル−バリン・塩酸塩（３ＲＳ）−３−アミノ−２−オキソ−４−（４−ビフ
ェニル）ブタノイル−Ｄ−口イシル−バリンベンジルエ
ステル・塩酸塩（７日ｇ）を酢酸：メタノール：水＝Ｉ
：ｌ：Ｉの混合溶液（５１）に溶解し、パラジウム黒（
１０ｉ９）の存在下、常圧で４５℃、３時間接触還元を
行なった。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、５１ｍ９
の白色結晶（収率；８５．０％）を得た。

ＩＨ−賎Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）５　：　０．８−Ｌ　Ｉ　　１，１２８゜１．５−２．
３　　ｖａ、　　４Ｎ。

２．１−３．２　　　１１１．　　２Ｈ。

４．０−４．７　　　１ｍ、　　　３８７．１−７．７
　　ｍ、　　９Ｈ特許出願人　　日本化薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｘは官能基が保護されていてもよいペプチド残
基およびアミノ酸残基、水素またはアミノ保護基を示し
、Ｙは官能基が保護されていてもよいペプチド残基ある
いはアミノ酸残基を示し、Ｒは置換フェニル低級アルキ
ル、又は置換および非置換ナフチル低級アルキルを示し
、これらの置換基としては、ハロゲン、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミ
ノ基、フェニル基を示す。）で示される化合物およびそ
の塩。