ES2287114T3 - Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I) donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, caracterizado porque se condensa la alanina, de fórmula (III): con un compuesto de fórmula (IV): donde R tiene el mismo significado que en la fórmula (I), bajo hidrogenación catalizada mediante carbono/paladio al 5%, en agua, bajo una presión comprendida entre 1 y 30 bar, a una temperatura comprendida entre 10 y 60oC, en presencia de una cantidad de hidróxido sódico comprendida entre 0 y 0, 5 moles por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado, para conducir, después de acidulación del medio de reacción a un pH comprendido entre 3 y 3, 5, filtración y recristalización del precipitado obtenido en acetonitrilo, al derivado de fórmula (I) ópticamente puro.
Description
Procedimiento de síntesis de ésteres de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
y su aplicación en la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de ésteres de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
y a su aplicación en la síntesis industrial de perindopril y de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de los
derivados de fórmula (I):
en la cual R representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
así como de sus sales de adición de un ácido o
de una base inorgánica u orgánica.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de
perindopril, de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, tienen
propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es
la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o
quininasa II), lo que permite por una parte impedir la
transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido
angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la
degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido
inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder al compuesto intermedio de
fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis industrial que
proporcionase rendimiento, el cual, en particular, permitiese la
obtención selectiva del diastereoisómero (S,S) con un buen
rendimiento y una excelente pureza.
Ya se conocen algunos métodos para la
preparación de los compuestos de fórmula (I). Sin embargo, estos
procedimientos presentan inconvenientes importantes a escala
industrial:
- -
- La revista Tel. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80, describe la obtención de un derivado de fórmula (I) (R = etilo) mediante la reacción, en etanol, de 2-oxovaleriato de etilo con terc-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio. Pero este agente reductor es particularmente tóxico, muy higroscópico y difícilmente manipulable a escala industrial.
- -
- Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen la obtención de un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante la reacción, en agua, de clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, carbono/paladio e hidróxido de sodio. Seguidamente se lleva a cabo la separación del producto bruto por evaporación de agua, entonces se añade etanol para precipitar el cloruro de sodio formado durante la reacción. Después de filtración, la solución etanólica obtenida se evapora y el residuo se recristaliza en acetonitrilo.
- Este procedimiento presenta varios inconvenientes:
-
\;
* - El ácido pirúvico es inestable y su utilización genera impurezas en el medio de reacción.
-
\;
* - La reacción se lleva a cabo a un pH próximo a la neutralidad. Por consiguiente, la utilización de clorhidrato de norvalinato de etilo necesita del aporte de hidróxido sódico en cantidades importantes (1,1 a 1,2 moles por 1 mol de clorhidrato de norvalinato utilizado), lo cual genera una gran cantidad de cloruro de sodio, haciendo laboriosa su eliminación en la separación a escala industrial.
-
\;
* - El aislamiento comprende una etapa de evaporación de agua del medio de reacción particularmente larga a esta escala.
- -
- La patente EP 0 309 324 describe la obtención de un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción, en dimetilformamida, de bencil éster de alanina con \alpha-bromovaleriato de etilo en presencia de trietilamina. Los inconvenientes principales de este procedimiento son el importante número de etapas y el bajo rendimiento del isómero (S,S). En efecto, la reacción no es diastereoselectiva por lo que, para acceder al isómero (S,S) puro, es necesario añadir una etapa de purificación por cristalización fraccionada en presencia de ácido maleico.
La Firma solicitante ha puesto a punto ahora un
procedimiento de síntesis industrial para los derivados de fórmula
(I) muy interesante, por una parte porque permite la obtención
directa del diastereoisómero (S,S) con una pureza muy buena y un
alto rendimiento, por otra parte porque la separación es
particularmente rápida y sencilla de trasladar a escala industrial,
por último porque se utiliza como fuente de quiralidad alanina,
materia prima natural y, por consiguiente, poco costosa.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial de los compuestos
de fórmula (I) caracterizado porque se condensa la alanina, de
fórmula (III):
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con un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R tiene el mismo significado
que en la fórmula
(I),
bajo hidrogenación catalizada por
carbono/paladio al 5%,
en agua,
bajo una presión comprendida entre 1 y 30 bar,
preferentemente entre 1 y 5 bar,
a una temperatura comprendida entre 10 y 60ºC,
preferentemente entre 10 y 40ºC,
en presencia de una cantidad de hidróxido sódico
comprendida entre 0 y 0,5 moles, preferentemente de entre 0,1 y 0,2
moles por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado,
\newpage
para conducir, después de acidulación del medio
de reacción a un pH comprendido entre 3 y 3,5, filtración y
recristalización en acetonitrilo del precipitado obtenido, al
derivado de fórmula (I) ópticamente puro.
- -
- La poca cantidad de hidróxido de sodio utilizada en este procedimiento limita la formación de cloruro de sodio en la acidificación del medio de reacción, facilitando la recristalización posterior.
- -
- La separación evita la evaporación total de agua del medio de reacción y es particularmente rápida y sencilla de llevar a cabo a escala industrial.
El ejemplo siguiente ilustra la invención, pero
no la limita en modo alguno.
En una cuba equipada con agitador se colocaron
25 kg de L-alanina en solución en agua, 1,1 kg de
hidróxido sódico y 36 kg de 2-oxopentanoato de
etilo. Se agitó el medio de reacción durante 30 minutos. En un
hidrogenador se colocó carbono/paladio al 5% en suspensión en agua
y después la mezcla obtenida anteriormente. Se hidrogenó a una
presión de 1 bar a temperatura ambiente hasta absorción de la
cantidad teórica de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por
filtración y entonces se añadió al filtrado ácido clorhídrico
concentrado hasta un pH = 3. Se recogió el sólido obtenido por
filtración, se recuperó la torta en acetonitrilo a reflujo, se
filtró en caliente y luego se dejó cristalizar.
Claims (6)
1. Procedimiento de síntesis industrial de los
compuestos de fórmula (I)
donde R representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
caracterizado porque se condensa la
alanina, de fórmula (III):
con un compuesto de fórmula
(IV):
donde R tiene el mismo significado
que en la fórmula
(I),
bajo hidrogenación catalizada mediante
carbono/paladio al 5%,
en agua,
bajo una presión comprendida entre 1 y 30
bar,
a una temperatura comprendida entre 10 y
60ºC,
en presencia de una cantidad de hidróxido sódico
comprendida entre 0 y 0,5 moles por mol de derivado de fórmula (IV)
utilizado,
para conducir, después de acidulación del medio
de reacción a un pH comprendido entre 3 y 3,5, filtración y
recristalización del precipitado obtenido en acetonitrilo, al
derivado de fórmula (I) ópticamente puro.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención
de un derivado de fórmula (I) donde R representa un grupo
etilo.
3. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado
porque la presión de hidrogenación se encuentra comprendida entre 1
y 5 bar.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque la temperatura de hidrogenación se encuentra comprendida
entre 10 y 40ºC.
5. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque la cantidad de hidróxido sódico añadida se encuentra
comprendida entre 0,1 y 0,2 moles por mol de derivado de fórmula
(IV) utilizado.
6. Procedimiento de síntesis de perindopril o
de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el cual la alanina,
de fórmula (III), y el compuesto de fórmula (IV) se hacen reaccionar
según el procedimiento de la reivindicación 1, y luego el compuesto
de fórmula (I) así obtenido se transforma en perindopril o en una de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
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