ES2240926T3 - Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): caracterizado porque se hace reaccionar el derivado de alanina de fórmula (III): donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o bencilo, u bien con glioxilato de etilo, de fórmula (IVa): u bien con el derivado de fórmula (IVb): para conducir a la imina de fórmula (V): donde R es como se definió anteriormente, que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI): para conducir, después de aislamiento, al compuesto de fórmula (VII): donde R es como se definió anteriormente, que se somete a hidrogenación catalítica y a una transformación de la función CO2R en función ácido, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis de
N-((S)-1-(etoxicarbonil)butil)-(S)-alanina
y su utilización en la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de
N-[(S)-1-(etoxicarbonil)butil]-(S)-alanina,
y a su utilización en la síntesis de perindopril y de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis del compuesto de
fórmula (I):
así como a sus sales de adición de
un ácido o de una base, inorgánicos u
orgánicos.
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de perindopril,
de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, poseen
propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es
la de inhibir la enzima de conversión de angiotensina I (o quininasa
II), lo que por una parte permite impedir la transformación del
decapéptido angiotensina I en octapéptido angiotensina II
(vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de
bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en lo que respecta a enfermedades
cardiovasculares, y muy particularmente en la hipertensión arterial
y la insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de
este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de
fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis con buenos
resultados.
Ya se conocen algunos métodos de preparación del
compuesto de fórmula (I):
- -
- La publicación Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 describe la obtención del compuesto de fórmula (I) mediante reacción en etanol de 2-oxovalerato de etilo con tert-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio.
- -
- La patente EP 0 309 324 describe la obtención del compuesto de fórmula (I) mediante reacción en dimetilformamida del bencil éster de alanina con \alpha-bromovalerato de etilo en presencia de trietilamina.
- -
- Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen la obtención del compuesto de fórmula (I) por reacción en agua de un clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, de carbono/paladio y de hidróxido sódico.
La firma solicitante presenta ahora un nuevo
procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I),
caracterizado porque se hace reaccionar el derivado de alanina de
fórmula (III):
donde R representa un grupo alquilo
de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o
bencilo,
\bullet bien con glioxilato de etilo, de
fórmula (IVa):
\bullet bien con el derivado de fórmula
(IVb):
para conducir a la imina de fórmula
(V):
donde R es como se definió
anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VI):
para conducir, tras aislamiento, al
compuesto de fórmula
(VII):
donde R es como se definió
anteriormente,
que se somete a una hidrogenación catalítica y a
una transformación de la función CO_{2}R en función ácido, para
conducir al compuesto de fórmula (I).
Los grupos R preferentes son los grupos
tert-butilo y bencilo.
En el procedimiento de la presente invención, la
imina de fórmula (V) se obtiene preferentemente mediante reacción
del compuesto de fórmula (III) con el derivado de fórmula (IVb).
La imina de fórmula (V) se puede aislar antes de
su reacción con el compuesto de fórmula (VI) o introducirse sin
aislar, en solución.
Los compuestos de fórmula (V) y (VII) son
productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la
industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de
perindopril, y por ello forman parte integrante de la presente
invención.
El compuesto de fórmula (VI) se obtiene a partir
de bromuro de alilo y de polvo de cinc.
Fase
A
A una solución de 9,1 g de clorhidrato de
(S)-alaninato de tert-butilo y 18,5
ml de trietilamina en 35 ml de dimetilformamida se añaden, gota a
gota, 11 g de
\alpha-cloro-\alpha-ciclohexiloxiacetato
de etilo a 15ºC, a continuación la mezcla de reacción se sube a
temperatura ambiente y se agita durante 1 h 30 min.
La solución de
(2S)-2-{[(E)-2-etoxi-2-oxoetiliden]amino}propanoato
de tert-butilo así obtenida se utiliza tal cual en
la fase siguiente.
m/e (EI): 229 (M), 5; 173 (M-56),
16; 128 (M-CO_{2}tBu), 42; 100
(M-CH(CO_{2}tBu)CH_{3}), 100; 57
(tBu), 49
Fase
B
A la solución obtenida en la fase anterior se
añade, gota a gota, una solución de bromuro de
alil-cinc, preparada anteriormente por reacción de
13 ml de bromuro de alilo y 11,7 g de polvo de cinc en
tetrahidrofurano. Después de 24 horas de agitación a temperatura
ambiente, se añaden 700 ml de una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio. La fase orgánica se extrae con éter y a
continuación se seca, se filtra y se concentra; el residuo se recoge
en éter y se trata con 100 ml de una disolución acuosa saturada de
sulfuro sódico. Después de 2 horas de agitación, las dos fases se
separan y la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora, para
conducir al producto del título.
m/e (EI): 230 (M-alil), 4; 170
(M-CO_{2}tBu), 100; 57 (tBu), 34; 41 (alil),
38
Fase
C
En un hidrogenador se colocan 20 g del compuesto
obtenido en la fase anterior en solución en etanol, a continuación
0,5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogena bajo presión normal y a
temperatura ambiente hasta la absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
El catalizador se elimina por filtración y se
aísla durante el secado
(2S)-2-{[(1S)-2-tert-butiloxi-1-metil-2-oxoetil]amino}pentanoato
de etilo.
Fase
D
El compuesto obtenido en la fase anterior se
desprotege por reacción a temperatura ambiente en diclorometano que
contiene un 2% de tetrahidrofurano saturado en ácido clorhídrico,
para conducir, después de aislamiento, al clorhidrato de
N-[(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
con un rendimiento cuantitativo.
Claims (6)
1. Procedimiento de síntesis del compuesto de
fórmula (I):
caracterizado porque se hace
reaccionar el derivado de alanina de fórmula
(III):
donde R representa un grupo alquilo
de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o
bencilo,
\bullet bien con glioxilato de etilo, de
fórmula (IVa):
\bullet bien con el derivado de fórmula
(IVb):
para conducir a la imina de fórmula
(V):
donde R es como se definió
anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VI):
para conducir, después de
aislamiento, al compuesto de fórmula
(VII):
donde R es como se definió
anteriormente,
que se somete a hidrogenación catalítica y a una
transformación de la función CO_{2}R en función ácido, para
conducir al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R representa un grupo bencilo o
tert-butilo.
3. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la imina de
fórmula (V) se obtiene por reacción del compuesto de fórmula (III)
con el derivado de fórmula (IVb).
4. Compuesto de fórmula (V):
donde R representa un grupo alquilo
de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o
bencilo.
5. Compuesto de fórmula (VII):
donde R representa un grupo alquilo
de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o
bencilo.
6. Procedimiento de síntesis de perindopril o de
sus sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto de
fórmula (I), caracterizado porque dicho compuesto de fórmula
(I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| EP03292404A EP1403278B1 (fr) | 2003-09-30 | 2003-09-30 | Procédé de synthèse de la N-((S)-1-carbéthoxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril |
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|---|---|
| ES2240926T3 true ES2240926T3 (es) | 2005-10-16 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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