ES2250847T3 - Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus eteres y su aplicacion a la sintesis de perindropil. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus eteres y su aplicacion a la sintesis de perindropil.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis de los compuestos de Fórmula (I), en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función ácido, caracterizado porque se hace reaccionar 1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina de Fórmula (III), con el compuesto de Fórmula (IV): en la cual R es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y R¿ representa un grupo protector de la función amina diferente de R, para conducir al compuesto de Fórmula (V), en la cual R y R¿ son tales como se han definido anteriormente, del cual se desprotege la función amina antes de realizar la ciclación seguida de deshidratación, para conducir al compuesto de Formula (VI), en la cual R es tal como se ha definido anteriormente, que se somete a hidrogenación catalítica, en presencia de un catalizador tal como platino, paladio, rodio o níquel, bajo una presión comprendida entre 1 y 30 bar, para conducir, después de la eventual desprotección o reprotección de la función ácido, al compuesto de Fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
y sus ésteres y su aplicación a la síntesis de perindropil.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
y de sus ésteres, y su aplicación en la síntesis de perindopril y de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de
Fórmula (I):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función
ácido,
así como a sus sales de adición de un ácido o de
una base inorgánica u orgánica.
Entre los grupos protectores de la función ácido
se pueden citar, a título no limitativo, los grupos bencilo y
alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de Fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de
perindopril, de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
así como en la de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, presentan
propiedades farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es como inhibidor de la
enzima de conversión de angiontensina I (o quininasa II), lo cual
permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos características contribuyen a los
efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades
cardiovasculares, muy particularmente en caso de hipertensión
arterial y de insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder al derivado intermedio de
Fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis que proporcionara
un buen rendimiento a partir de materias primas económicas,
permitiendo la obtención selectiva del diastereoisómero (S,S,S) con
un buen rendimiento y una excelente pureza.
Algunos métodos de preparación de los compuestos
de Fórmula (I) son ya conocidos.
Así, la patente EP 0 037 231 utiliza como
reactivo el ácido
indol-2-carboxílico, que se somete a
una hidrogenación catalítica sobre rodio para obtener una mezcla de
los dos isómeros cis endo de configuraciones respectivas
(2S,3aS,7aS) y (2R,3aR,7aR). Seguidamente, esta mezcla se separa de
una forma particularmente laborariosa: síntesis del derivado
N-benzoílo, cristalización fraccionada de la sal del
diastereoisómero con
(S)-\alpha-feniletilamina,
liberación de los dos derivados (S,S,S) y (R,R,R)
N-benzoílo, posterior eliminación del grupo benzoílo
seguida de un paso por columna intercambiadora de iones y de
recristalización.
Para esta misma separación, en la patente EP 0
115 345 se aplican varias etapas que necesitan de la esterificación
de la función ácido carboxílico con alcohol bencílico, la
salificación del amino éster con
N-benciloxicarbonil-(S)-fenilalanina,
la separación por cristalización fraccionada del isómero (S,S,S), la
liberación de la función amina seguida opcionalmente por la
liberación del grupo ácido carboxílico.
En las patentes EP 0 308 339 y EP 0 308 341 se
emplea igualmente como reactivo el ácido
indol-2-carboxílico, que en un
primer momento se encuentra reducido en ácido
indolin-2-carboxílico, para
proporcionar una mezcla de ácido indolin-carboxílico
2R y 2S, que se separa seguidamente por cristalización fraccionada.
El isómero 2S se somete seguidamente a hidrogenación catalítica para
conducir al compuesto de Fórmula (I).
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de Fórmula (I) a
partir de una materia primera particularmente económica, y que
permite la obtención selectiva del diastereoisómero (S,S,S) con un
buen rendimiento y una excelente pureza.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de Fórmula
(I), caracterizado porque se hace reaccionar
1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina
de Fórmula (III):
con el compuesto de Fórmula
(IV):
en la cual R es tal como se ha
definido en la Fórmula (I) y R' representa un grupo protector de la
función amina diferente de
R,
para conducir al compuesto de Fórmula (V):
en la cual R y R' son tales como se
han definido
anteriormente,
del cual se desprotege la función amina antes de
realizar la ciclación seguida de deshidratación, para conducir al
compuesto de Formula (VI):
en la cual R es tal como se ha
definido
anteriormente,
que se somete a una hidrogenación catalítica, en
presencia de un catalizador tal como platino, paladio, rodio o
níquel,
bajo una presión comprendida entre 1 y 30 bar, de
preferencia entre 1 y 10 bar, para conducir, después de la eventual
desprotección o reprotección de la función ácido, al compuesto de
Fórmula (I).
El compuesto de Fórmula (I) así obtenido posee
una gran pureza química y enantiomérica, lo cual hace su empleo
particularmente ventajoso en la síntesis de perindopril, de Fórmula
(II).
A título ilustrativo, el acoplamiento del
compuesto de Fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la
invención con el compuesto de Fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
permite obtener perindopril, de
Fórmula (II), con una pureza y un rendimiento muy
satisfactorios.
Los ejemplos dados a continuación ilustran la
invención pero no la limitan en modo alguno.
Fase
A
En un reactor equipado con una columna de reflujo
se introdujeron 200 g de
1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina,
535 g de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato
de bencilo y 1,5 l de acetonitrilo.
Se llevaron a reflujo durante 1 h, luego la
mezcla se llevó de nuevo a temperatura ambiente. Después de la
evaporación del disolvente, se añadieron 2 l de agua, a continuación
ácido acético. Se extrajo con acetato de etilo y se evaporó hasta
sequedad. Se obtuvo así
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(2-oxociclohexil)propanoato
de bencilo con un rendimiento del 80%.
Fase
B
En un reactor se introdujeron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 1,5 l de diclorometano y 60 g de
ácido trifluoracético. Después de 1 h 30 min de agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 2 l de una disolución saturada de
bicarbonato sódico. Se extrajo con diclorometano y se evaporó hasta
sequedad.
Se obtuvo así
(2S)-2-amino-3-(2-oxociclohexil)propanoato
de bencilo con un rendimiento del 90%.
Fase
C
En un reactor se calentaron a reflujo 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, 13,8 g de ácido
p-toluensulfónico y 1 l de tolueno, eliminándose el agua
formada por arrastre azeotrópico. Cuando ya no decanta agua, se
evapora el tolueno.
Se obtuvo así
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento en bruto del 97%.
\newpage
Fase
D
En un hidrogenador se introdujeron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenaron a presión de 5
bar a temperatura ambiente hasta la absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno.
El catalizador se eliminó por filtración, luego
se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó la masa y se secó hasta peso constante.
Se obtuvo así ácido
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
con un rendimiento del 87% y una pureza enantiomérica del 99%.
En un reactor se calentaron a reflujo 200 g del
compuesto del Ejemplo 1, 800 g de ácido para-toluensulfónico,
227 g de alcohol bencílico y 700 ml de tolueno, eliminando el agua
formada con la ayuda de un decantador continuo. Cuando no decanta
más agua, se refrigera, se escurre el precipitado formado y se
seca.
Se obtuvo así el para-toluensulfonato de
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento del 91% y una pureza enantiomérica del
99%.
Claims (5)
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos
de Fórmula (I):
en la cual R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función
ácido,
caracterizado porque se hace reaccionar
1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina
de Fórmula (III):
con el compuesto de Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R es tal como se ha
definido en la Fórmula (I) y R' representa un grupo protector de la
función amina diferente de
R,
para conducir al compuesto de Fórmula (V):
en la cual R y R' son tales como se
han definido
anteriormente,
del cual se desprotege la función amina antes de
realizar la ciclación seguida de deshidratación, para conducir al
compuesto de Formula (VI):
en la cual R es tal como se ha
definido
anteriormente,
que se somete a hidrogenación catalítica, en
presencia de un catalizador tal como platino, paladio, rodio o
níquel,
bajo una presión comprendida entre 1 y 30 bar,
para conducir, después de la eventual desprotección o reprotección
de la función ácido, al compuesto de Fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la presión de
hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida
entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, que permite la obtención del derivado de Fórmula
(I) en la cual R representa un átomo de hidrógeno.
4. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, que permite la obtención del derivado de Fórmula
(I) en la cual R representa un grupo bencilo.
5. Procedimiento de síntesis de perindopril o de
sus sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto de
Fórmula (I), caracterizado porque el citado compuesto de
Fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación
1.
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