JPH01110652A - Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は任意にはエステル化したＮ−アルキル化α−ア
ミノジ酸の工業的合成方法およびカルボキシアルキルジ
ペプチドの工業的合成に対するこれらの適用に関する。

特に、本発明は一般式（１）： ％式％ ［式中、 Ｒ１は直鎖又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個の炭素原
子を有する） Ｒ２は水素、又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜
４個の炭素原子を有する月 の誘導体およびこれらの無機又は有機の、酸又は塩基と
の付加塩の新規工業的合成方法に関する。

本発明方法により得られる式（Ｉ）の誘導体は、式（Ｉ
Ｉ　）　： （式中、 Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有する、Ｒ３は
水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖低級アルキル基、 テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パ
ーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パー
ヒドロイソキノリン１．パーヒドロキノリン、パーヒド
ロシクロペンタ［ｂ］ヒロール、２−アザビシクロ［２
，２，２］オクタン、又は２−アザビシクロ［２，２，
１１へブタンを表わす）のカルボキシアルキルジペプチ
ドおよびこれらの医薬的に許容しうる塩の合成に使用で
きる。

式（ＩＩ）の好ましい化合物は式（ｎｒ　）のパーイン
ドプリル又は（２８，３ａＳ、７ａＳ　）−１−（２−
［１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ
］−（Ｓ）−プロピオニル）−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸、および医薬的に許容しうる酸又は塩
基とのその付加塩である。この場合本発明方法は特に適
用できる。

式（ＩＩ　）の化合物およびこれらの塩は興味ある薬理
学的性質を有する。とくにこれらは゛カルボキシポリペ
プチダーゼ、エンケファリナーゼ又はキニナーゼＩＩの
ような成る種の酵素に対し阻害活性を有する。特に、こ
れらは成る場合には動脈高血圧症の原因となるアンギオ
テンシンエデ力ペプチドのアンギオテンシンＩＩオクタ
ペプチドへの中云換を転換酵素に作用することにより阻
害する。

従ってこれらの化合物を治療に使用すると高血圧性障害
又は心臓機能不全の原因となるこれらの酵素の活性を減
少させ又はさらに抑制することができる。キニナーゼＩ
Ｉに対する作用はブラデイキニンの循環を増加させ、又
この径路により動脈圧を低下させる。

式（ＩＩ　）の化合物および特に、式（ＩＩＩ　）の化
合物、その製造およびその治療における使用はヨーロッ
パ特許節０，０４９，６５８号明細書に記載されている
。

式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ　）の化合物の製造に使用
できる。

式（Ｉ）の化合物は２個のいわゆる不斉炭素を含み、そ
れぞれが２つの配置ＲまたはＳ：（Ｒ，Ｓ）　　　（Ｒ
，Ｓ） 本　　＊Ｒ１ ＨＯ−Ｃ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−ＯＲ２（１）０　ｃ
ｎ３　　　　０ を有することができる。

従って式（Ｉ）の化合物は、２つのいわゆる不斉炭素の
配置により（Ｒ，Ｒ）、　（Ｒ，Ｓ）、　（Ｓ、　Ｒ）
又は（Ｓ、Ｓ）によって表わすことができる４つの立体
異性体の形で存在する。

式（ＩＩ）のもつとも活性を有する化合物は側鎖の２個
の炭素が双方共旦配置を有する場合のものである。

このことが本発明方法では２個の不斉炭素の双方が旦装
置を有する（Ｉ）の化合物の工業的合成に特に関する理
由である。

式（Ｉ）の誘導体の工業的特定的合成方法はほとんど記
載されていない。非常に一般的で、α−カルボキシル化
トリフルオロメタンスルホネートを使用するヨーロッパ
特許出願第０．１１７，４８８号明細書は既知である。

しかし、恩出発材料の立体化学は式（Ｉ）の生成物の所
望するジアステレオイソマーを得るために厳密に選択し
なければならない。

出発物質の立体化学が予め確定していない場合、ごく通
例的に合成の過程で得られるジアステレオイソマーを分
離するために分画結晶又はシリカカラム上のクロマトグ
ラフィのような通常的技術を使用することは当業者には
さらに既知である。

非常に興味がある式（Ｉ）の誘導体の工業的合成方法の
あることがわかった。その理由は一方では特に器具が簡
単であるためであり、他方では工業的規模で非常に有利
な収量で直接（Ｓ、Ｓ）ジアステレオイソマーを、使用
する反応体（触媒および溶媒）の適切な選択により得る
ことができるためである。

さらに、本発明方法は出発物質として安価な誘導体を使
用する利点を有し、これは工業的規模で重妾なことであ
る。

特に、本発明方法は出発物質として一般式（■）：ｌ Ｈ２Ｎ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ（ＩＶ） （Ｓ）　　。

［式中、Ｒ１、は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そして不
斉炭素原子はＳ配置を有する。何故なら天然アミノ酸の
カルボキシルを有する炭素はＳ配置（システィンを除く
）を有することは当業者には周知であるからである］を
有する天然アミノ酸の誘導体を使用し、 式（■）： ｌ Ｈ２Ｎ−ＣＨ−Ｃ−０Ｒ２（Ｖ） （Ｓ）　　。

（式中、Ｒ１、およびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有す
る）のエステルを得るために、へが水素以外である場合
、酸性エステル化触媒の存在で式Ｒ′２０Ｈ（式中、Ｒ
′２は１〜４個の炭素原子を含有する低級アルキル基を
表わす）の安価で工業的に入手しうる低級脂肪族アルコ
ールで処理し、この物質は水又は、それ自体又は水と混
合した低級脂肪族アルコールの媒体中で、 加圧下および僅かに加熱下に接触的に水素添加しながら
ピルビン酸ＣＨ３−Ｃｏ　−Ｃ０ＯＨ（天然、安価かつ
工業的に入手しうる生成物）と縮合させ、圧力は１０〜
１００バール、好ましくは１５〜６０バールであり、 温度は１０〜６０℃１好ましくは１０〜４０９Ｃであり
、触媒は反応の選択を指定するために木炭と混合したニ
ッケル、パラジウム、およびロジウムから・置型に選択
し、こうして式（Ｉ）の化合物の（Ｓ、Ｓ）ジアステレ
オイソマーの最高割合を得ることができ、直接、慎重に
選択した溶媒中で１回結晶化後、冷却および濾過し、 式（１）の誘導体の（Ｓ、　Ｓ）ジアステレオイソマー
のみを得る。

下記例は本発明を例示するが、いずれの場合にも限定す
るものではない。

例：Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ
）−アラニン 工程Ａ：エチルＬ−ノルバリネート塩酸塩反応器内の約
３００　Ｋｇの変性エタノールに３５ＫｇのＬ−ノルバ
リンを入れる。約６０Ｋｇの塩化チオニルをゆっくりそ
して徐々に導入する。

１５分撹拌後、３時間還流加熱し、次にエタノールを真
空蒸発する。

残留物は３００／のシクロヘキサンにより採取し、沸肋
するまで加熱する。冷却後、濾過し、シクロヘキサンに
より洗滌し、乾燥する。５２．９　ＫｇのエチルＬ−ノ
ルバリネート塩酸塩を得る。９７．６％の収量である。

こうして得た生成物はそのまま次の工程で使用する。

工程Ｂ　：　Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル
］−（Ｓ）−アラニン 上記工程で得た４５ＫｇのエチルＬ−ノルバリネート塩
酸塩を撹拌機を備えた容器の約１１０ｅの水に人れる。

アルカリ性化し、次に前に得た溶液に２３Ｋｇのピルビ
ン酸をきわめて徐々に注ぎ入れ、反応混合物を３０分撹
拌する。

５％パラジウムを含有する木炭の水性サスペンションお
よび前に得たエチルＬ−ノルバリネートのアルカリ性溶
液を水素添加装置に入れる。

環境温度で約１日加圧（３０バール）下に水素添加する
。

真空濾過し、濾液を減圧蒸発し、濾別し、乾燥する。得
た残留物はエタノールにより処理する。

食塩から成る不溶性物質を濾過により除去し、エタノー
ルによりすすぐ。エタノール溶液を合せ、エタノールを
減圧蒸発し、アセトニトリルから残留物を結晶化する。

３４．３ＫｇのＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチ
ル］−（Ｓ）−アラニンを得る。６３．９％の収量であ
る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は直鎖又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個の炭素
   原子を有する）であり、 Ｒ＿２は水素、又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１
   〜４個の炭素原子を有する）であり、 ２個の不斉炭素原子は双方共Ｓ配置を有する］を有する
   化合物の工業的合成方法において、使用出発物質は式（
   IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、 Ｒ＿１は式（ I ）と同じ意味を有し、不斉炭素原子は
   Ｓ配置を有する）の誘導体であり、式（Ｖ）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）と同じ意味を有し、不
   斉炭素原子はＳ配置を有する）の誘導体を得るために、
   Ｒ＿２が水素原子以外である場合、任意には酸性エステ
   ル化触媒の存在で一般式Ｒ′＿２ＯＨ（式中、Ｒ′＿２
   は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖低級アル
   キル基を表わす）の低級脂肪族アルコールとエステル化
   し、 この物質を１０〜６０℃に加熱しながら、１０〜１００
   バールの加圧下に接触水素添加下に、水性媒体、又は低
   級脂肪族アルコールそれ自体で、又は水と混合した低級
   脂肪族アルコール媒体中でピルビン酸と縮合させ、 触媒は反応の選択性を指向するために炭のような支持体
   と混合したニッケル、白金、パラジウム又はロジウムか
   ら慎重に選択し、 ２個の不斉炭素が￥Ｓ￥配置を有する式（ I ）の誘導
   体のジアステレオイソマーの最適割合を得、アセトニト
   リル、酢酸エチル又は低級脂肪族アルコールから厳密に
   選択し、これらはそれだけで、又は得た混合物が単一相
   を形成することを條件として水と混合し又は相互におよ
   び水と混合して得た極性有機溶媒から１回の結晶化によ
   り精製後最終的にこのジアステレオイソマーのみを得る
   ことを特徴とする、上記化合物の工業的合成方法。
2. （２）Ｒ＿１はｎ−プロピル基であり、Ｒ＿２はエチル
   基である、式（ I ）の誘導体を得る、請求項１記載の
   工業的合成方法。
3. （３）式（IV）の誘導体のエタノールによるエステル化
   は塩化チオニルの存在で行なう、請求項１又は２に記載
   の方法。
4. （４）接触水素添加に対し選択した触媒は５％パラジウ
   ムを含有する木炭である、請求項１から３のいずれか１
   項に記載の方法。
5. （５）接触水素添加用に選択した溶媒は水である、請求
   項１から４のいずれか１項に記載の方法。
6. （６）接触水素添加用に選択した圧力は１５〜６０バー
   ルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. （７）接触水素添加用に選択した温度は１０〜４０℃で
   ある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. （８）Ｒ＿１はｎ−プロピル基であり、Ｒ＿２はエチル
   基である式（ I ａ）の誘導体と見倣される式（ I ）の
   化合物の工業的合成に対し、合成が終了すると、式（
   I ）の生成物はアセトニトリルから１回結晶化すること
   により精製する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の
   方法。
9. （９）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）と同じ意味を有し、Ｒ
   ＿３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又
   は分枝鎖低級アルキル基であり、 構造▲数式、化学式、表等があります▼はインドリン、
   イソインドリン、テトラヒドロキキノリン、テトラヒド
   ロイソキノリン、パーヒドロインドール、パーヒドロイ
   ソインドール、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロキ
   ノリン、パーヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、２−
   アザビシクロ［２、２、２］オクタン、又は２−アザビ
   シクロ［２、２、１］ヘプタンを表わす）の誘導体およ
   びその医薬上許容可能な塩の合成に対し請求項１〜８の
   いずらか１項に記載のように得た式（ I ）の誘導体の
   使用。
10. （１０）式（II）の誘導体の合成において請求項１〜８
    のいずれか１項の記載に従つて得た式（ I ａ）の誘導
    体の請求項９記載の使用。
11. （１１）構造▲数式、化学式、表等があります▼がパー
    ヒドロインドールを表わす式（II）の誘導体の合成にお
    いて式（ I ａ）の誘導体の請求項９又は１０に記載の
    使用。
12. （１２）（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−［１−
    （エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ］−（
    Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
    ルボン酸又はパーインドプリルの合成において式（ I
    ａ）の誘導体の請求項１０又は１１に記載の使用。