DK172005B1 - Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf - Google Patents

Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK172005B1
DK172005B1 DK515088A DK515088A DK172005B1 DK 172005 B1 DK172005 B1 DK 172005B1 DK 515088 A DK515088 A DK 515088A DK 515088 A DK515088 A DK 515088A DK 172005 B1 DK172005 B1 DK 172005B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
carbon atoms
derivative
synthesis
lower alkyl
Prior art date
Application number
DK515088A
Other languages
English (en)
Other versions
DK515088D0 (da
DK515088A (da
Inventor
Michel Vincent
Jean Baliarda
Bernard Marchand
Georges Remond
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of DK515088D0 publication Critical patent/DK515088D0/da
Publication of DK515088A publication Critical patent/DK515088A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172005B1 publication Critical patent/DK172005B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 172005 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til industriel syntese af eventuelt forestrede N-alkylerede a-aminodisyrer.
I Tetrahedron Letters nr. 13, 1976, side 997-1000 beskrives 5 følgende syntesetrin: CH3-«fCOOCH3 CH3-C-COOCH3 CH3-?-COOCH3
J Σ -H20 ? t Pd-C/H, NH
NH, -* R-C-COOBU --- R-C—COOBut R-CH-COOBut ** <L> 111 '*>
11 111 IV
Det skal bemærkes, at den generelle formel for forbindelserne IV, som opnås i overensstemmelse med ovennævnte syntesetrin, ikke omfatter de forbindelser med formlen I, som opnås ifølge nærværende fremgangsmåde.
10 Hydrogeneringen III-IV angives at være blevet undersøgt i følgende opløsningsmidler: CH3OH, C2H5OH, AcOC2H5, THF og n-hexan, jf. side 998, 2. afsnit i skriftet. Endvidere angives på side 999, sidste afsnit i skriftet, at der efter hydrogeneringen foretages en filtrering af katalysatoren, og at THF 15 fjernes ved reduceret tryk, hvorpå resten oprenses ved Si02-søjlekromatografi som en diastereoisomer blanding.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås imidlertid efter blot en enkelt krystallisation alene (S,S)-diastereoisomeren i et udbytte tæt på 64%.
20 I US patentskrift nr. 4.296.110 angives i spalte 2, linie 49-68 to alternative metoder til fremstilling af udgangsforbindelsen III
2 DK 172005 B1 R2' (III)
R4'—CH—N—CH—COY
I I
CORj' Rr nemlig enten alkylering af en aminosyre med en 2-halogencar-boxylsyreester eller reduktiv alkylering af en aminosyreester med en 2-oxocarboxylsyre ved hjælp af natriumcyanoborhydrid eller katalytisk hydrogenering. I eksemplerne 27 til 29 be-5 skrives fremstilling af forbindelserne med formlen III ved reduktiv alkylering af en aminosyreester med en 2-oxocarboxylsyre. I alle tre eksempler anvendes natriumcyanoborhydrid som reduktionsmiddel. I skriftet findes der således ingen konkrete eksempler på eller nærmere anvisninger til 10 gennemførelse af den reduktive alkylering ved katalytisk hydrogenering, såsom valg af katalysator, tryk, temperatur og opløsningsmiddel. I skriftet findes heller ikke nogen omtale af eller information vedrørende adskillelse af de diastereo-isomere forbindelser.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig ved, at der opnås én specifik diastereoisomer, hvori begge de to asymmetriske carbonatomer har S-konfiguration, og at hydrogeneringen foregår i vand og alligevel fører til et så fordelagtigt udbytte af den ønskede forbindelse.
3 DK 172005 B1
Mere specielt angår opfindelsen en hidtil ukendt fremgangsmåde til industrien syntese af derivater med den almene formel I
il HO- C-CH-NH-CH-C- OR- (I) O CH3 o og deres additionssalte med en syre eller base, uorganisk el-5 ler organisk, i hvilken formel: er lineært eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 carbon-atomer, r3 er hydrogen eller en lineær eller forgrenet lavere alkyl-
gruppe med 1-4 carbonatomer, idet de to asymmetriske carlo bonatomer begge har S-konfiguration, kendetegnet ved, at det anvendte udgangsmateriale er et derivat med formlen IV
ί1 HN, - CH - C - OH (IV) 15 " (S) 0
hvori R1 har samme betydning som i formlen I, det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, som, når R2 er andet end et hydrogenatom, forestres i nærværelse af thionylchlorid 20 med en lavere alifatisk alkohol med den almene formel R'20H, hvori R'2 betegner en lineær eller forgrenet lavere alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, til dannelse af et derivat med formlen V
R1
25 I
H2N - CH - C - 0R2 (V) (S) 0 4 DK 172005 B1 hvori R-l og R2 har samme betydning som i formlen I, og det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, som kondenseres med pyrodruesyre under katalytisk hydrogenering i nærværelse af en vandig suspension af trækul indeholdende 5% palladium 5 under tryk og med svag opvarmning, idet trykket er mellem 10 og 100 bar, og temperaturen er mellem 10 og 60°C, i vand, således at det bliver muligt at opnå en optimal mængde af diastereoisomeren af derivatet med formlen I, hvori de to asymmetriske carbonatomer har S-konfiguration, og denne dia-10 stereoisomer alene til slut fås efter rensning ved en enkelt krystallisation i et polært organisk opløsningsmiddel, der er valgt blandt acetonitril, ethylacetat eller lavere alifatisk alkohol, alene eller blandet med vand eller blandet med hinanden og med vand, forudsat at den fremkomne blanding danner 15 en enkelt fase.
Derivaterne med formlen I, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan anvendes til syntese af carboxyalkyldipepti-der med formlen II
il R, -C-CH-N-C-CH-NH-CH-C-R- (II)
J tt l y II I n Z
0 '‘A' o ch3 O
20 og deres farmaceutisk acceptable salte, i hvilken formel: R^ og R3 har samme betydning som i formlen I, R3 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 5 DK 172005 B1 strukturen CH - N betegner indolin, isoindolin, tetrahydro- quinolin, tetrahydroisoquinolin, perhydroindol, perhydro-isoindol, perhydroisoquinolin, perhydroquinolin, perhydro-cyklopenta[b]pyrrol, 2-azabicyklo[2,2,2]octan eller 2-aza-5 bicyklo[2,2,l]heptan.
Den foretrukne forbindelse med formler II er perindopril med formlen III
_ (S)
(S)l COOH
^US) {s) (III) C - CH - NH - CH - C00C_Hc ^ I I 25 0 CH3 CH2CH2CH3 eller (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)-octahydroindol-2-carboxylsyre samt dens addi-10 tionssalte med en farmacevitisk acceptabel syre eller base, og i dette tilfælde kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen specielt anvendes.
Forbindelserne med formlen II samt deres salte har interessante farmakologiske egenskaber. Især udøver de en hæmmende virk-15 ning på visse enzymer, såsom carboxypolypeptidaser, enkephalin-aser eller kininase II. Specielt hæmmer de omdannelsen af angiotensin I decapeptid til angiotensin II octapeptid, som i visse tilfælde er ansvarlige for arteriel hypertension, ved indvirkning på omdannelsesenzymet.
20 Brugen af disse forbindelser i terapeutiske midler gør det der- 6 DK 172005 B1 for muligt at reducere eller endog undertrykke aktiviteten af disse enzymer, som er ansvarlige for hypertensiv forstyrrelse eller hjerteinsufficiens. Virkningen på kininase II resulterer i en stigning i det cirkulerende bradykinin og også i 5 en nedsættelse i arterielt tryk ad denne vej.
Forbindelser med formlen II og, specielt, forbindelsen med formlen III, dens fremstilling og dens anvendelse i terapeutiske midler er beskrevet i europæisk patent nr. 0.049.658.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til fremstilling af 10 forbindelser med formlen II.
Forbindelserne med formlen I omfatter to såkaldte asymmetriske carbonatomer, der hver er i stand til at have to konfigurationer R eller S: (R,S) (R,S) Rx HO - C - CH - NH - CH - C - 0Ro (I) »i i tt 2 0 CH3 o
Forbindelserne med formlen I eksisterer derfor i form af fire 15 stereoisomerer, der kan betegnes (R,R), (R,S), (S,R) eller (S,S), afhængende af konfigurationen af de to såkaldte asymmetriske carbonatomer.
De mest aktive forbindelser med formlen II er de forbindelser, hvori de to carbonatomer i sidekæden begge har S-konfiguration.
20 Dette er grunden til, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen specielt angår den industrielle syntese af forbindelserne med formlen I, hvori de to asymmetriske carbonatomer har S-konfigu- 7 DK 172005 B1 ration.
Der er kun beskrevet få fremgangsmåder til industriel syntese af derivaterne med formlen I. Man kender europæisk patentansøgning nr. 0.117.488, som er meget almen, og som anvender 5 α-carboxylerede trifluormethansulfonater. Stereokemien af begge udgangsmaterialer må imidlertid vælges nøje for at opnå den ønskede diastereoisomer af produktet med formlen I.
Det er endvidere kendt for fagfolk som en meget almen regel, at for at muliggøre adskillelse af diastereoisomerer, der fås 10 under synteser, hvor stereokemien af udgangsmaterialerne ikke er fastlagt på forhånd, må der benyttes traditionel teknik såsom fraktioneret krystallisation eller kromatografi på en siliciumdioxidsøjle.
Ansøgerne har nu fundet en fremgangsmåde til industriel syntese 15 af derivater med formlen I, som har stor interesse, fordi den på den ene side er særligt enkel at udføre, og på den anden side fordi den gør det muligt ved omhyggeligt valg af reaktionsdeltagerne (katalysator og opløsningsmidler) at få (S,S)-diastereoisomeren direkte i udbytter, som er meget fordelagti-20 ge i industriel målestok.
Endvidere har fremgangsmåden ifølge opfindelsen den fordel at anvende billige derivater som udgangsmaterialer, og dette er af betydning i industriel målestok.
Mere specielt anvender fremgangsmåden ifølge opfindelsen som 25 udgangsmateriale et derivat af en naturlig aminosyre med den almene formel IV
?1 H-N - CH - C - OH (IV) 2 ·
(S) O
8 DK 172005 B1 hvori R^ har samme betydning som i formlen I, hvori det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, idet det er velkendt for fagfolk, at det carboxylbærende carbonatom i naturlige aminosyrer har S-konfiguration (med undtagelse af cystein), som, når R2 er andet end H, behandles i nærværelse af 5 thionylchlorid med en lavere alifatisk alkohol, som
er industrielt tilgængelig til lav Fris, med formlen R'20H, hvor R*2 betegner en lavere alkylgruppe indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, til dannelse af en ester med formlen V
H«N - CH - C - 0Ro (V) £ 11 £ (S) o hvori R^ og R2 har samme betydning som i formlen I, scm kondenseres 10 ved katalytisk hydrogenering under tryk og med svag opvarmning i et medium af vand, idet trykket er mellem 10 og 1000 bar, fortrinsvis mellem 15 og 60 bar, og temperaturen er mellem 10 og 60°C, fortrinsvis mellem 10 og 40°C, således at det bliver 15 muligt at opnå maksimal mængde af (S,S)-diastereoisomeren af forbindelsen med formlen I, med pyrodruesyre CH3-CO-COOH, et naturligt, billigt og industrielt tilgængeligt produkt, hvilket efter en enkelt krystallisation i et omhyggeligt udvalgt opløsningsmiddel, afkøling og filtrering fører direkte alene 20 til (S,S)-diastereoisomeren af derivatet med formlen I.
Nedenstående eksempel illustrerer opfindelsen, men begrænser ikke denne.
9 DK 172005 B1 EKSEMPEL: N-[ (S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin.
Trin A: Ethyl-L-norvalinat-hydrochlorid.
35 kg L-norvalin anbringes i ca. 300 kg denatureret ethanol i en reaktor. Der indføres langsomt og gradvis ca. 60 kg 5 thionylchlorid.
Efter omrøring i et kvarter opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer, og derefter afdampes ethanolen i vakuum.
Remanensen optages i 300 liter cyklohexan og opvarmes til kogning. Efter afkøling filtreres og vaskes med cyklohexan og 10 tørres. Der fås 52,9 kg ethyl-L-norvalinat-hydrochlorid, d.v.s. et udbytte på 97,6%.
Det fremkomne produkt anvendes som sådant i næste trin.
Trin B: N-[(S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin.
45 kg ethyl-L-norvalinat-hydrochlorid, fremstillet i det fore-15 gående trin, anbringes i ca. 110 liter vand i en beholder udstyret med omrører.
Der gøres alkalisk, og derefter hældes 23 kg pyrodruesyre meget gradvis ind i opløsningen, og reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter.
20 En vandig suspension af trækul indeholdende 5% palladium og den forud fremstillede alkaliske opløsning af ethyl-L-norvalinat anbringes i et hydrogeneringsapparat.
Der hydrogeneres under et tryk på 30 bar ved omgivelsernes temperatur i ca. 1 dag.
10 DK 172005 B1
Der filtreres i vakuum, og filtratet inddampes under reduceret tryk, og der frafiltreres og tørres. Den fremkomne remanens behandles med ethanol. Det uopløselige materiale, bestående af natriumchlorid, fjernes ved filtrering, og der skylles med 5 ethanol. De ethanoliske opløsninger forenes. Ethanolen af-dampes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseres af acetonitril.
Der fås 34,3 kg N-[(S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin, d.v.s. et udbytte på 63,9%.

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til industriel syntese af forbindelser med formlen I (S) R. 5 «1 , . H0 - C - CH - NH - CH - C - OR- (I) hi n 6
0 CH3 (S) o hvori er lineært eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 er hydrogen eller en lineær eller forgrenet lavere alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, idet de to asymmetriske carbonatomer begge har S-konfiguration, kendetegnet ved, at det anvendte udgangsmateriale er et derivat med formlen IV
15 Rn HN, - CH - C - OH (IV) Δ Π (S) 0 2. hvori R-j_ har samme betydning som i formlen I, det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, som, når R2 er andet end et hydrogenatom, forestres i nærværelse af thionylchlorid med en lavere alifatisk alkohol med den almene formel R'20H, hvori R' 2 betegner en lineær eller forgrenet lavere alkyl-25 gruppe med 1-4 carbonatomer, til dannelse af et derivat med formlen V II H2N - CH - C - OR2 (V) 30 " (S) O DK 172005 B1 hvori R·^ og R2 har samme betydning som i formlen I, og det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, som kondenseres med pyrodruesyre under katalytisk hydrogenering i nærværelse af en vandig suspension af trækul indeholdende 5% palladium 5 under tryk og med svag opvarmning, idet trykket er mellem 10 og 100 bar, og temperaturen er mellem 10 og 60°C, i vand, således at det bliver muligt at opnå en optimal mængde af diastereoisomeren af derivatet med formlen I, hvori de to asymmetriske carbonatomer har S-konfiguration, og denne dia-10 stereoisomer alene til slut fås efter rensning ved en enkelt krystallisation i et polært organisk opløsningsmiddel, der er valgt blandt acetonitril, ethylacetat eller lavere alifatisk alkohol, alene eller blandet med vand eller blandet med hinanden og med vand, forudsat at den fremkomne blanding danner 15 en enkelt fase.
2. Industriel syntese ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den gør det muligt at få derivatet med formlen I, hvori R-l er en n-propyl gruppe, og R2 er en ethylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet 20 ved, at trykket til den katalytiske hydrogenering er mellem 15 og 60 bar.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at temperaturen til den katalytiske hydrogenering er mellem 10 og 40°C,
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4 til industriel syntese af forbindelsen med formlen I, kaldet derivatet med formlen la, hvori R^ er en n-propyl gruppe, og R2 er en ethylgruppe, ved hvilken, når syntesen er færdig, produktet med formlen I renses ved en enkelt krystallisation i acetonitril. 30
DK515088A 1987-09-17 1988-09-15 Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf DK172005B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8712901 1987-09-17
FR8712901A FR2620699B1 (fr) 1987-09-17 1987-09-17 Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK515088D0 DK515088D0 (da) 1988-09-15
DK515088A DK515088A (da) 1989-03-18
DK172005B1 true DK172005B1 (da) 1997-09-15

Family

ID=9354993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK515088A DK172005B1 (da) 1987-09-17 1988-09-15 Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4902817A (da)
EP (1) EP0308340B1 (da)
JP (1) JPH0699373B2 (da)
AT (1) ATE61566T1 (da)
AU (1) AU606992B2 (da)
CA (1) CA1340570C (da)
DE (1) DE3862005D1 (da)
DK (1) DK172005B1 (da)
ES (1) ES2033451T3 (da)
FR (1) FR2620699B1 (da)
GR (1) GR3001875T3 (da)
HK (1) HK55096A (da)
IE (1) IE60994B1 (da)
NZ (1) NZ226225A (da)
OA (1) OA08959A (da)
PT (1) PT88529B (da)
ZA (1) ZA886930B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105159B1 (en) * 1992-11-05 2006-09-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Antibodies to prostate-specific membrane antigen
GB9507659D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Ass Octel Alkylation process
FR2807037B1 (fr) * 2000-03-31 2002-05-10 Adir NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL
FR2807430B1 (fr) * 2000-04-11 2002-05-17 Adir Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
AR036187A1 (es) * 2001-07-24 2004-08-18 Adir Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario
SI1603558T1 (sl) 2003-02-28 2008-12-31 Servier S A Lab Postopek za pripravo perindoprila in njegovih soli
GB0305066D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Ibm System and method for publish/subscribe messaging
KR100525358B1 (ko) * 2003-08-21 2005-11-04 주식회사 이엔에프테크놀로지 카르복실 벤조트리아졸 알킬에스테르의 제조방법
EP1362845B1 (fr) * 2003-09-01 2009-10-14 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse des esters de la N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril
EA011712B1 (ru) * 2004-03-29 2009-04-28 Ле Лаборатуар Сервье Способ производства твёрдой фармацевтической композиции
SI21800A (sl) * 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
WO2006006183A2 (en) * 2004-07-12 2006-01-19 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-[(s)-ethoxycarbonyl-l-butyl]-(s)-alanine
SI21881A (sl) 2004-10-15 2006-04-30 Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine
EP1792896A1 (en) 2005-12-01 2007-06-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of perindopril and salts thereof
FR2913302B1 (fr) 2007-03-09 2011-07-15 Robin Pepinieres Conteneur pour la culture de plants et procede de preparation
WO2016150505A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Pierburg Pump Technology Gmbh Vacuum pump
CN113980096A (zh) * 2021-11-29 2022-01-28 绍兴市上虞区武汉理工大学高等研究院 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4296110A (en) * 1980-10-28 1981-10-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids
JPS57203971A (en) * 1981-06-09 1982-12-14 Fuji Electric Co Ltd Ac power meter
JPS5891974A (ja) * 1981-11-21 1983-06-01 Babcock Hitachi Kk 気密性を高めたスライドダンパ装置
DE3303344A1 (de) * 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
FR2620700B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese

Also Published As

Publication number Publication date
EP0308340B1 (fr) 1991-03-13
PT88529A (pt) 1988-10-01
ES2033451T3 (es) 1993-03-16
FR2620699B1 (fr) 1990-06-01
EP0308340A1 (fr) 1989-03-22
IE882805L (en) 1989-03-17
IE60994B1 (en) 1994-09-07
ATE61566T1 (de) 1991-03-15
PT88529B (pt) 1993-03-31
GR3001875T3 (en) 1992-11-23
FR2620699A1 (fr) 1989-03-24
OA08959A (fr) 1990-11-30
AU2235588A (en) 1989-03-23
DE3862005D1 (de) 1991-04-18
US4902817A (en) 1990-02-20
DK515088D0 (da) 1988-09-15
AU606992B2 (en) 1991-02-21
CA1340570C (fr) 1999-06-01
ZA886930B (en) 1989-05-30
JPH0699373B2 (ja) 1994-12-07
NZ226225A (en) 1990-06-26
HK55096A (en) 1996-04-03
DK515088A (da) 1989-03-18
JPH01110652A (ja) 1989-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172005B1 (da) Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf
DK171470B1 (da) Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre
EP0308339B1 (fr) Procédé de synthèse industrielle de l&#39;acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS). Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides
EP0309324B1 (fr) Procédé de synthèse d&#39;alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides
AU2005232938B2 (en) Process for the preparation of perindopril
BG65833B1 (bg) Метод за синтез на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланинови естери и използването им в синтеза на периндоприл
BG107234A (bg) Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл
JP4563371B2 (ja) （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのエステル類を合成する新規方法ならびにペリンドプリル合成のためのその使用
CN113980096A (zh) 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)