PT88529B

PT88529B - Processo para a sintese de alfa-aminoacidos -n-alquilados e de seus esteres e sua aplicacao para a sintese de carboxialquil-dipeptidos

Info

Publication number: PT88529B
Application number: PT88529A
Authority: PT
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Jean Baliarda; Bernard Marchand
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1993-03-31
Also published as: EP0308340B1; JPH01110652A; CA1340570C; NZ226225A; IE60994B1; DK172005B1; ES2033451T3; FR2620699B1; FR2620699A1; HK55096A; JPH0699373B2; US4902817A; OA08959A; DK515088A; IE882805L; DE3862005D1; AU2235588A; GR3001875T3; ZA886930B; DK515088D0

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a síntese industrial de pC-aminocliácido N-alquilados eventualmente esterifiçados e h sua aplicação na síntese industrial de carboxíalquíl-dipéptidos,

Mais especificamente5 a presente invenção diz respeito um nove processo para a síntese industrial de derivados de fórmu la geral, r*

HO - C - CH - NH - CH - C - 0R_o (i) u i tt ²

GEL 0 na qual

R^ representa um grupo alquilo inferior (cora 1 a 6 átomos de carbono) de cadeia linear ou ramificada e

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (com 1 a U átomos de carbono) de cadeia li near ou ramificada, e dos seus saís de adição com um ácido ou uma base inorgânica ou orgânica.

Os derivados de fórmula geral obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são úteis para a síntese de carboxi-alquil-dipóptidos de fórmula geral.

R.

(Π)

R- - C - GÍ - H - C - CH - IH - GH - C - R_ ³ H \ J Si 1 ” ² o o

CH.

na qual:

- R^ e R^ têm os significados definidos antes,

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada,

- a estrutura CH - N representa a indolina, a isoindollna, a tetra hidroquinoleína, a tetrahídroisoquir.oleína, o perhidroindol, o perhidroisoindol, a perhidroísoquínoleína, a perbidroquinoleína, o perhidrociclo pentaZb } pirrol, o asa-2-bicielcZ 2, R, 2 Z-octáno^a2La-2-bicicloZ2,2,l\Z-heptanQ,assim comò os seus sais acei tareis sob d aponto de vista farmacêutico.

composto de fórmula geral II preferido é o perindopril de fórmula, (S) “COOH (S) (S) (III) c -GH -NH -CH—CD0C₂H^

CH.

ch₂ch₂ch₃ ou ácido 1 j 2-Z l-( etoxicaebonil)“(S)-butllamino_/-(S)-propionil j. -octahidroindol-2 (2S, 3^aS, 7aS)-carboxílico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base acei táveis sob o ponto de vista farmacêutico, para o qual o processo de acordo com a presente invenção pode ser mais particularmente aplicado.

Os compostos de fórmula geral II assim como os seus sais possuem interessantes propriedades farmacológicas. Exercem particularmente uma actividade inibidora sobre certos enzimas, como as earboxipolipeptidases, as encefalinases ou a quininase II. Inibem particularmente a transformação do decapáptido angiotensina II, responsáveis em certos casos pela hipertenáo arterial, actuando sobre o enzima de conversão.

A utilização em terapêutica destes compostos permite portanto reduzir ou mesmo suprimir a actividade destes enzimas responsáveis pela doença hipertensiva ou pela insuficiência car díaca. A acção sobre a cininase II tem como resultado o aumen to da bradiquinina circulante eigualmente a diminuição da tensão arterial por esta via.

Compostos de fórmula geral II e mais particularmente o composto de fórmula III, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente de invenção europeia Ns C 049 658.

Pode-se utilizar os compostos de fórmula geral I para a preparação dos compostos de fórmula geral II.

Os compostos de fórmula geral I comportam dois carbonos ditos assimétricos e podem ter, cada um, duas configurações R ou 8 í β β · (R,S) (R,S) * * R

I 1

HO - C - CH - NH - CH - C - 0R_o (I)

II 1 II ²

O CH^ o na qual E^ e R^ os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral I existem portanto sob a forma de quatro estereoisómeros que se podem designar por (R,R); (R,S); (S,R) ou (S,S) consoante a configuração dos dois átomos carbonos ditos assimétricos.

Porém, os compostos de fórmula geral II mais activos são aqueles para os quais os dois átomos de carbono da cadeia lateral têm os dois a configuração S .

por esta razão que o processo de acordo com a presente invenção se interessa mais particularmente pela síntese industrial dos compostos de fórmula geral I em que os dois átomos de carbono assimétricos têm ambos a configuração S .

Poucos processos para a síntese industrial específicos dos derivados de fórmula geral I foram descritos. Conhece-se o pedido de patente de invenção europeia Ns 0 117 *+88 _s muito ge ral, que utiliza trifluorometano-sulfonatos oC-carboxilados. Contudo, a estereoquímlca dos dois compostos iniciais deve ser rigorosamente escolhida a fim de se obter o diastereoisómero pretendido do composto de fórmula geral I.

Por outro lado é conhecido dos entendidos na matéria que, de um modo muito geral, para permitir a separação de diastereoisómeros obtidos durante a síntese em que a estereoquímlca dos compostos iniciais não é previamente fixada, se recorre a técnicas clássicas tais como a cristalização fraccionada ou a cromatograf!a em coluna de sílica.

À Requerente descobriu agora um processo para a síntese industrial dos derivados de fórmula geral I muito interessante visto que por um lado é particularmente simples de realizar e por outro lado permite, mediante uma escolha criteriosa dos reagentes (catalisador e dissolvente) utilizados, a obtenção direeta do diastereoisómero (S,S) com rendimento industrialmente muito interessantes.

Além disso, o processo de acordo com a presente invenção apresenta a vantagem de utilizar como compostos iniciais de rivados pouco dispendiosos, o que índustrialmente é importante.

Mais particularmente, o processo de acordo com a presente invenção utiliza como composto inicial um derivado de ácido aminado natural, de fórmula geral,

H_N - CH - G - OH

(IV) na qual R^ tem o significado definido antes, em que o átomo de carbono assimétrico tem a configuração S , visto que é bem conhecido do entendido na matéria que o átomo de carbono portador do radical carboxilo dos aminoácidos naturais tem a configuração S (cisteína excluída), que se trata, quando o símbolo R^ não representar um átomo de hidrogénio, na presença de um catalisador de esterificaçâo ácido, com um álcool alifático inferior, industrialmente disponível a baixo pre ço, de fórmula geral R^OII, na qual R*2 representa um grupo al quilo inferior, comportando 1 a 4 átomos de carbono, para se obter um éster de fórmula geral.

h₂n í¹

GI-I - C (S) 0

- OR, (V) na qual R^ e R₉ têm os significados definidos antes, o qual se condensa, mediante hidrogenação catalítica sob pressão e sob ligeiro aquecimento, em meio de água ou álcool alifático inferior, só ou misturado com água, estando a pressão compreendida entre 10 e 100 bars, preferencialmente entre 15 s 60 bars, estando a temperatura compreendida entre 10 e 60°C, preferencialmente entre 10 e Μ·0°0, sendo o catalisador rigorosamente seleccionado de entre níquel paládio, platina, ródio em mistura com carvão de modo a orientar a selectividade da reacção, permitindo assim obter uma taxa máxima de dia.stereoisómero (S,S/ do composto de fórmula geral I, com o ácido pirúvico de fórmula CHyCO-COOH, composto natural, pouco dispendioso, industrialmente disponível, para se obter directamente, após simples cristalização no seio de um dissolvente escolhido cuidadosamente, arrefecimento e filtração , o único diastereoisómero (S,S) do derivado de fórmula geral I.

exemplo que se segue ilustra o processo de acordo com a presente invenção, mas sem o limitar de modo nenhum.

Exemplo

N-(S)«á 1-(S)-CÀRB3TCXI-3UIIL /-ALANINA

ESTÁDIO A : Cloridrato de L-norvalínato de etilo.

Em um reactor, colocam-se 35 kg de L-norvalina em cerca de 3C0 kg de etanol desnaturado. Introduz-se, lenta e progressivareente, cerca de 60 kg de cloreto de tionilo.

Após um quarto de hora de agitação, aquece-se a refluxo durante 3 horas e evapora-se depois o etanol sob vazio.

Retoma-se o resíduo com 300 litros de ciclohexano e aque ce-se à ebulição. Após arrefecimento, filtra-se, lava-se com ci clohexanc e seca-se. Cbtóm-se, deste modo, 52,9 kg de cloridrato de L-norvalinatc de etilo, ou seja um rendimento de 97,6 composto assim obtido é utilizado tal e qual no estádio seguinte.

ESTÁDIO B : N-(S)-/~(S)-l-carbetoxi-butil/-alanina

Sm uma cuba equipada com um agitador, colocam-se 45 kg de cloridrato de L-norvalinato de etilo obtido no estádio anterior em cerca de 110 litros de água.

Alcaliniza-se e despeja-se em seguida muito lentamente 23 kg de ácidc pirúvíco na solução anteriormente obtida e agita-se o meio reaccional durante 30 minutos.

Em um aparelho de hidrogenação coloca-se carvão paladia dó- a 5 $ ea suspensão em água e a solução alcalina de 3>norvali nato de etilo anteriormente obtida.

Hidrogena-se sob pressão (30 bars) à temperatura ambien te durante cerca de um dia.

Filtra-se sob vazio e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida, lava-se e seca-se. Trata-se o resíduo assim obtido ccm etanol; elimina-se o composto insolúvel, constituído por cloreto de sódio, mediante filtração e lava-se com etanol. Reúne -se as soluções etanólicas; evapora-se o etanol sob pressão reduzida e, cristaliza-se o resíduo para se obter o acetonitrilo.

Gbtám-se, deste modo, 3^3 kg de N-(S)-/* l-(S)-carbetoxi-butil_/-alanina, ou seja um rendimento de 63,9 $.

Rei-

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a síntese industrial de compostos de fórmula geral (S) R_]_ . HO-C-CH-NH-CH-C-OR- (I)

J !i I í ²

0 CH₃ (S) o na qual representa um grupo alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono) de cadeia linear ou ramificada

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcruilo 2 inferior com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, tendo os dois átomos de carbono assimétricos a configuração S, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado do fórmula geral ^Ri

HN₂-CH-C-OH (IV) (S)O na qual

R tem o significado definido antes, o carbono assimétrico tem a configuração S, que quando o símbolo R₂ ^na° representa um átomo de hidrogénio, se esterifica, eventualmente na presença de um catalisador de esterificação ácida, com um álcool alifático inferior de fórmula geral R^OH ^na qual R'₂ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono, para se obter um derivado de fórmula geral

R,

H₂N-CH-C-OR₂ (V) ;s)o na qual e R₂ têm os significados definidos antes, o carbono assimétrico tem a configuração S, o qual se condensa com o ãcido pirúvico sob hidrogenação catalítica sob pressão e sob ligeiro aquecimento, estando a pressão compreendida entre 10 e 100 bars, e a temperatura compreendida entre 10° e 60°C, em meio aquoso ou de álcool alifático inferior, só ou misturado com ãgua, o catalisador é rigorosamente seleccionado entre níquel, platina,

-11palãdio ou ródio misturados a um suporte tal como o carvão de modo a orientar a selectividade da reacção, para permitir a obtenção de uma taxa óptima do diastereoisómero do derivado de fórmula geral I na qual os dois átomos de carbono assimétricos têm a configuração S, este único diastereoisómero ê finalmente obtido após purificação mediante uma única cristalização no seio de um dissolvente orgânico polar, o qual ê rigorosamente seleccionado entre acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifático inferior, só ou misturados com água, ou misturados entre eles e com água, na condição de a mistura obtida ser monofásica.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a síntese industrial do derivado de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo n-propilo, o símbolo R2 representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a esterificação do derivado de fórmula geral IV com etanol se realizar na presença de cloreto de tionilo.
4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de o catalisador utilizado para a hidrogenação catalítica ser o carvão paladiado a 5Z.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o dissolvente utilizado para a hidrogenação catalítica ser a água.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de a pressão utilizada para a hidrogenação catalítica estar compreendida entre 15 x 10^J e

6 x lO^Pa (15 e 60 bars).
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de a hidrogenação catalítica se efectuar a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a síntese industrial do composto de fórmula geral I chamado derivado de fórmula geral Ia, na qual

- o símbolo representa um grupo n-propilo,

- o símbolo R₂ representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de, uma vez terminada a síntese, se purificar o composto de fórmula geral I mediante uma única cristalização em acetonitrilo.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

-13w

1 a 8, utilizando um derivado de fórmula geral I, para a síntese de derivados de fórmula geral

Rn r₇-c-ch-n-c-ch-nh-ch-c-or_?0 ^VA 0 CH₃ 0 (II) e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual

- R^ e R₂ têm os significados definidos antes,

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada,

- a estrutura CH-N representa a indolina, a isoindolina,

V a tetrahidroquinoleína, a tetrahidroisoquinoleína, o perhidroindol, o perhidroisoindol, a perhidroisoquinoleína, a perhidroquinoleína, o perhidrocíclopenta/ b _/-pirrol, aza-2-bicíclo-/ 2,2,2 /-octano, 2-aza-bicíclo/ 2,2,1 /-heptano.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, utilizando o derivado de fórmula geral Ia, preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a síntese de derivados de fórmula geral II, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com uma das reivindicações 9 e 10, utilizando o derivado de fórmula geral Ia, para a síntese de deri vados de fórmula geral II na qual a estrutura -N-CH- representa

A;

o perhidroindol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12,- Processo de· acordo com uma das reivindicações 10 e 11, utilizando o derivado de fórmula geral Ia, para a síntese do ãcido 1-' 2-/.1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino /-(S)-propionil£ s '

-octahidroindol-2(2S,3aS,7aS)-carboxílico ou perindopril, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,