ES2242743T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de síntesis industrial de compuestos de fórmula (I): en la cual R representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, caracterizado porque se condensa piruvato de sodio, de fórmula (III): con un compuesto de fórmula (IV): en la cual R tiene el mismo significado que en la fórmula (I), bajo hidrogenación catalizada por carbono/paladio al 5%, en agua, bajo una presión comprendida entre 1 y 20 bar, a una temperatura comprendida entre 10 y 60ºC, en presencia de una cantidad de hidróxido sódico comprendida entre 0, 1 y 0, 2 mol por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado, para conducir directamente, después de acidificación del medio de reacción a un pH entre 2, 8 y 4, 5, seguida de filtración, al derivado de fórmula (I) ópticamente puro.

Description

Nuevo procedimiento de síntesis de ésteres de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina y su utilización en la síntesis de perindopril.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de ésteres de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina y su aplicación a la síntesis industrial de perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de derivados de fórmula (I):

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en la cual R representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,

así como de sus sales de adición de un ácido o base inorgánicos u orgánicos.

Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de perindopril, de fórmula (II):

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así como en la de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El perindopril, así como sus sales, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es la de inhibir la enzima de conversión de angiotensina I (o quininasa II), lo que permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo.

Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en lo que respecta a enfermedades cardiovasculares, y muy particularmente a la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.

El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico por este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis industrial con buenos rendimientos, en especial permitiendo la obtención selectiva del diaestereoisómero (S,S) con un alto rendimiento y de una pureza excelente, pero igual y fácilmente transponible a escala industrial.

Algunos métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I) son ya conocidos. Sin embargo, estos procedimientos presentan inconvenientes importantes a escala industrial:

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La publicación Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 describe la obtención de un derivado de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en etanol de 2-oxovalerato de etilo con tert-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio. Pero este agente reductor es particularmente tóxico, muy higroscópico y difícilmente manipulable a escala industrial.

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La patente EP 0 309 324 describe la obtención de un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en dimetilformamida de bencil éster de alanina con \alpha-bromovalerato de etilo en presencia de trietilamina. Los principales inconvenientes de este procedimiento son el elevado número de etapas y el bajo rendimiento en isómeros (S,S). En efecto, ya que la reacción no es diaestereoselectiva, para acceder al isómero (S,S) puro es necesario añadir una etapa de purificación por cristalización fraccionada en presencia de ácido maleico.

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Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen la obtención de un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en agua de clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, de carbono/paladio y de hidróxido sódico. El aislamiento del producto bruto se lleva a cabo seguidamente por evaporación del agua, luego se añade etanol para precipitar el cloruro de sodio formado durante la reacción. Después de filtración, la solución etanólica obtenida se evapora y el residuo se recristaliza en acetonitrilo.

Este procedimiento presenta la ventaja de conducir al compuesto de fórmula (I) con una excelente pureza óptica: solo el diaestereoisómero (S,S) cristaliza en estas condiciones. Además, la utilización de ácido pirúvico como reactivo, un producto natural, poco costoso e industrialmente disponible, y la de agua como disolvente de reacción, es particularmente ventajosa.

Sin embargo, este procedimiento presenta también un inconveniente que hace su puesta en funcionamiento particularmente laboriosa a escala industrial: en efecto, el aislamiento del producto de reacción pasa por la evaporación de una gran cantidad de agua y necesita luego de una serie de operaciones (adición de un primer disolvente orgánico, filtración, evaporación y a continuación recristalización en un segundo disolvente orgánico) para llegar al producto química y ópticamente puro.

Los solicitantes han puesto en funcionamiento ahora un nuevo procedimiento de síntesis industrial de derivados de fórmula (I), que combina las ventajas de la reacción de hidrogenación en medio acuoso con un aislamiento particularmente rápido y sencillo a la hora de llevarlo a escala industrial.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se condensa piruvato de sodio, de fórmula (III):

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con un compuesto de fórmula (IV):

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en la cual R tiene el mismo significado que en la fórmula (I),

bajo hidrogenación catalizada por carbono/paladio al 5%, en agua,

a una presión comprendida entre 1 y 20 bar, preferentemente entre 1 y 5 bar,

a una temperatura comprendida entre 10 y 60ºC, preferentemente entre 10 y 40ºC,

en presencia de una cantidad de hidróxido sódico comprendida entre 0,1 y 0,2 mol por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado,

para conducir directamente, después de acidificación del medio de reacción a un pH entre 2,8 y 4,5, preferentemente entre 3 y 3,5, seguida de filtración, al derivado de fórmula (I) ópticamente puro.

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Una baja presión de hidrógeno permite, sorprendentemente, obtener un rendimiento y una pureza química y enantiomérica tan altos como cuando se efectúa la reacción a presión elevada.

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De manera sorprendente, la simple precipitación después de acidificación del medio de reacción acuoso conduce a un único isómero (S,S) con una alta pureza química y una excelente pureza enantiomérica.

La fase de recristalización puede ser, por ello, suprimida, lo que hace que el aislamiento sea particularmente rápido y sencillo de poner en práctica a escala industrial.

El siguiente ejemplo ilustra la invención sin limitarla de ningún modo.

Ejemplo N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina

En una cubeta provista de un agitador se colocan 3 kg de clorhidrato de S-norvalinato de etilo en solución acuosa, 0,6 l de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N y 2 kg de piruvato sódico. En un hidrogenador se coloca el carbono/paladio al 5% en suspensión acuosa, y a continuación la solución anteriormente obtenida se hidrogena a una presión de 1,2 bar a 35ºC hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno. Se elimina el catalizador por filtración y se añade al filtrado ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 3,1. Se enfría entre 0 y 5ºC y a continuación se recoge el sólido obtenido mediante filtración. Se lava la torta con acetonitrilo helado y se seca en un secador ventilado a 40ºC hasta peso constante.

La N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina se obtiene así con un rendimiento del 62%, una pureza química del 95% y una pureza enantiomérica superior al 99%.

Claims (6)

1. Procedimiento de síntesis industrial de compuestos de fórmula (I):

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en la cual R representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,

caracterizado porque se condensa piruvato de sodio, de fórmula (III):

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con un compuesto de fórmula (IV):

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en la cual R tiene el mismo significado que en la fórmula (I),

bajo hidrogenación catalizada por carbono/paladio al 5%,

en agua,

bajo una presión comprendida entre 1 y 20 bar,

a una temperatura comprendida entre 10 y 60ºC,

en presencia de una cantidad de hidróxido sódico comprendida entre 0,1 y 0,2 mol por mol de derivado de fórmula (IV) utilizado,

para conducir directamente, después de acidificación del medio de reacción a un pH entre 2,8 y 4,5, seguida de filtración, al derivado de fórmula (I) ópticamente puro.

2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, que permite la obtención del derivado de fórmula (I) en la cual R representa un grupo etilo.

3. Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la presión de hidrogenación está comprendida entre 1 y 5 bar.

4. Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la temperatura de hidrogenación está comprendida entre 10 y 40ºC.

5. Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el pH después de acidificar está comprendido entre 3 y 3,5.

6. Procedimiento de síntesis de perindopril o de sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque se prepara un derivado de fórmula (I):

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en la cual R representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,

según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.