PL199714B1 - Nowy sposób syntezy estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny - Google Patents
Nowy sposób syntezy estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaninyInfo
- Publication number
- PL199714B1 PL199714B1 PL346554A PL34655401A PL199714B1 PL 199714 B1 PL199714 B1 PL 199714B1 PL 346554 A PL346554 A PL 346554A PL 34655401 A PL34655401 A PL 34655401A PL 199714 B1 PL199714 B1 PL 199714B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- synthesis
- hydrogenation
- perindopril
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical class CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 title description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Sposób przemys lowej syntezy zwi azków o wzorze 1, w którym R oznacza liniow a albo rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 )-alkilow a, znamienny tym, ze pirogronian sodowy kondensuje si e ze zwi azkiem o wzorze 4, w którym R ma to samo znaczenie, jak we wzorze 1, z uwodornianiem katalizowanym palladem na w eglu drzewnym o st ezeniu 5% w wodzie, pod ci snieniem od 1 x 10 5 do 2 x 10 6 N/m 2 , w temperaturze od 10° do 60°C, w obecno sci sody w ilo sci od 0,1 do 0,2 mola na mol zastosowanej pochodnej o wzorze 4, w celu przeprowadzenia bezpo- srednio po zakwaszeniu srodowiska reakcyjne- go do pH od 2,8 do 4,5, a nast epnie filtracji, w optycznie czyst a pochodn a o wzorze 1. Zwi azki o wzorze 1 s a u zyteczne do syntezy peryndoprylu i jego farmaceutycznie akcepto- walnych soli. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, ich zastosowanie do przemysłowej syntezy peryndoprylu i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Dokładniej przedmiotem wynalazku jest nowy sposób przemysłowej syntezy pochodnych o wzorze 1, w którym R oznacza liniową albo rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową, jak również ich soli addycyjnych z kwasem albo zasadą mineralną albo organiczną.
Związki o wzorze 1 otrzymane sposobem według wynalazku są użyteczne przy syntezie peryndoprylu o wzorze 2, jak również przy syntezie jego farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Peryndopryl, jak również jego sole, mają interesujące właściwości farmakologiczne. Ich główna właściwość polega na hamowaniu enzymu konwersji angiotensyny I (albo kininazy II), co pozwala z jednej strony na zapobieganie przekształceniu dziesięciopeptydu angiotensyny I w ośmiopeptyd angiotensyny II (czynnik zwężający naczynia), a z drugiej strony na zapobieganie rozpadowi bradykininy (czynnik rozszerzający naczynia) do nieczynnego enzymu. Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania peryndoprylu w chorobach sercowo-naczyniowych, a zwłaszcza przy nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca. Peryndopryl, jego otrzymywanie i jego zastosowanie przy leczeniu zostały opisane w patencie europejskim nr EP 0 049 658.
Mając na uwadze zainteresowanie farmaceutyczne tym związkiem ważne było mieć możliwość otrzymania związku pośredniego o wzorze 2 za pomocą sprawnego sposobu syntezy przemysłowej, umożliwiającego zwłaszcza selektywne otrzymywanie diastereoizomeru (S,S) z dobrą wydajnością i doskonałą czystością , lecz również dającego się łatwo przenieść na skalę przemysłową.
Znany jest już szereg sposobów otrzymywania związków o wzorze 1, przy czym jednak te sposoby wykazują znaczne niedogodności przy stosowaniu na skalę przemysłową. Z publikacji Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 jest znane otrzymywania związku o wzorze 1 (R = etyl) drogą reakcji w etanolu 2-oksowalerianianu etylu z tert-butylowym eterem alaniny w obecności cyjanoborowodorku sodowego. Ten środek redukujący jest jednak szczególnie toksyczny, bardzo higroskopijny i trudny w manipulacji na skalę przemysłową.
Z opisu patentowego nr EP 0 309 324 jest znany sposób otrzymywania zwią zku o wzorze 1 (R = etyl) drogą reakcji w dwumetyloformamidzie estru benzylowego alaniny z α-bromowalerianianem etylu w obecności trójetanoloaminy. Główne niedogodności tego sposobu polegają na znacznej liczbie etapów i małej wydajności izomeru (S,S). Ponieważ reakcja nie jest diastereoselektywna, to w celu otrzymania czystego izomeru (S,S) istnieje konieczność ponownego dodania etapu oczyszczania drogą krystalizacji frakcyjnej w obecności kwasu maleinowego.
Z europejskich opisów patentowych nr EO 0 308 340 i EP 0 308 341 jest znane otrzymywanie związku o wzorze 1 (R = etyl) drogą reakcji w wodzie chlorowodorku norwalinianu etylu z kwasem pirogronowym w obecności wodoru, palladu na węglu drzewnym i sody.
Na koniec wydziela się surowy produkt drogą odparowania wody, po czym dodaje się etanol w celu strącenia utworzonego w czasie reakcji chlorku sodowego. Po filtracji otrzymany roztwór etanolowy odparowuje się, a pozostałość krystalizuje z acetonitrylu.
Ten sposób ma zaletę polegającą na doprowadzeniu do związku 1 o nadzwyczajnej czystości optycznej, ponieważ w tych warunkach krystalizuje tylko diastereoizomer (S,S). Co więcej, szczególnie korzystne jest zastosowanie jako reagenta kwasu pirogronowego, produktu naturalnego, mało kosztownego i dostępnego na skalę przemysłową oraz wody jako rozpuszczalnika reakcyjnego.
I przeciwnie, ten sposób ma również pewną niedogodność, która czyni jego zastosowanie szczególnie uciążliwym w skali przemysłowej, a mianowicie wydzielanie produktu reakcji odbywa się w rzeczywistości drogą odparowania wielkiej ilości wody i wymaga następnie szeregu operacji (dodawanie pierwszego rozpuszczalnika organicznego, filtracja, odparowanie, a następnie rekrystalizacja w drugim rozpuszczalniku organicznym) w celu dojścia do produktu chemicznie i optycznie czystego.
Opracowano aktualnie nowy sposób przemysłowej syntezy pochodnych o wzorze 1, który łączy w sobie zalety reakcji uwodorniania w środowisku wodnym ze szczególnie szybkim i prostym wydzielaniem do stosowania na skalę przemysłową. Bardziej specyficznie przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy na skalę przemysłową związków o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że kondensuje się pirogronian sodowy o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4, w którym R ma takie samo znaczenie jak we wzorze 1, z uwodornianiem katalizowanym palladem na węglu drzewnym o stężeniu 5% w wodzie, pod ciśnieniem w granicach od 1 x 105 do 2 x 106 N/m2, a zwłaszcza od 1 x 105 do 5 x 105 N/m2, w temperaturze od 10 do 60°C, a zwłaszcza od 10 do 40°C, w obecności sody w ilości od 0,1 do 0,2
PL 199 714 B1 mola na mol zastosowanej pochodnej o wzorze 4, w celu doprowadzenia bezpośrednio po zakwaszeniu środowiska reakcyjnego do pH od 2,8 do 4,6, a zwłaszcza od 3 do 3,5, a następnie filtracji, do optycznie czystej pochodnej o wzorze 1.
Niskie ciśnienie wodoru umożliwia nieoczekiwanie uzyskanie wydajności oraz czystości chemicznej i enancjomerycznej równie dobrych jak w przypadku prowadzenia reakcji pod podwyższonym ciśnieniem.
Proste strącenie po zakwaszeniu wodnego środowiska reakcyjnego prowadzi niespodziewanie do jedynego izomeru (S,S) o dobrej czystości chemicznej i nadzwyczajnej czystości enancjomerycznej. Zatem można pominąć etap rekrystalizacji, co zapewnia szczególnie szybkie i proste wydzielanie do stosowania na skalę przemysłową.
Poniższy przykład ilustruje wynalazek, lecz w żaden sposób nie ogranicza go.
P r z y k ł a d. N-[(S)-karboetoksy-1-butylo-(S)-alanina
W zbiorniku wyposaż onym w mieszadło umieszcza się 3 kg chlorowodorku S-norwalinianu etylu w roztworze w wodzie, 0,6 l 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 kg pirogronianu sodowego. W aparacie do uwodorniania umieszcza się pallad na węglu drzewnym w postaci 5% zawiesiny w wodzie, a następnie uzyskany poprzednio roztwór. Uwodornianie prowadzi się pod ciśnieniem 1,2 x 105 N/m2 w temperaturze 35°C, aż do pochłonięcia teoretycznej ilości wodoru. Następnie usuwa się katalizator przez filtrację, dodaje do filtratu stężony kwas chlorowodorowy do wartości pH 3,1, ochładza do temperatury od 0 do 5°C i oddziela otrzymaną substancję stałą przez filtrację. Placek filtracyjny przemywa się lodowatym acetonitrylem i suszy w przewietrzanym piecu w temperaturze 40°C aż do stałego ciężaru.
W ten sposób N-[(S)-karboetoksy-1-butylo]-(S)-alaninę otrzymuje się z wydajnością 62%, o czystości chemicznej 95% i czystości enancjomerycznej powyżej 99%.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób przemysłowej syntezy związków o wzorze 1, w którym R oznacza liniową albo rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową, znamienny tym, że pirogronian sodowy kondensuje się ze związkiem o wzorze 4, w którym R ma to samo znaczenie jak we wzorze 1, z uwodornianiem katalizowanym palladem na węglu drzewnym o stężeniu 5% w wodzie, pod ciśnieniem od 1 x 105 do 2 x 106 N/m2, w temperaturze od 10 do 60°C, w obecnoś ci sody w iloś ci od 0,1 do 0,2 mola na mol zastosowanej pochodnej o wzorze 4, w celu przeprowadzenia bezpośrednio po zakwaszeniu środowiska reakcyjnego do pH od 2,8 do 4,5, a następnie filtracji, w optycznie czystą pochodną o wzorze 1.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sposób umożliwia otrzymanie pochodnej 1, w której R oznacza grupę etylową .5
- 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że ciśnienie uwodorniania wynosi od 1 x 105 do 5 x 105 N/m2.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że temperatura uwodorniania wynosi od 10° do 40°C.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że pH po zakwaszeniu wynosi od 3 do 3,5.
- 6. Zastosowanie pochodnej o wzorze 1, otrzymanej według jednego z zastrz. 1 do 5, do syntezy peryndoprylu albo jego farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004112A FR2807037B1 (fr) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346554A1 PL346554A1 (en) | 2001-09-10 |
| PL199714B1 true PL199714B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=8848711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346554A PL199714B1 (pl) | 2000-03-31 | 2001-03-20 | Nowy sposób syntezy estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818788B2 (pl) |
| EP (1) | EP1268398B1 (pl) |
| JP (1) | JP3930322B2 (pl) |
| KR (1) | KR100498869B1 (pl) |
| CN (1) | CN1171855C (pl) |
| AP (1) | AP1483A (pl) |
| AR (1) | AR027754A1 (pl) |
| AT (1) | ATE297377T1 (pl) |
| AU (2) | AU4843301A (pl) |
| BG (1) | BG65832B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0109609B1 (pl) |
| CA (1) | CA2404700C (pl) |
| CZ (1) | CZ302840B6 (pl) |
| DE (1) | DE60111364T2 (pl) |
| DK (1) | DK1268398T3 (pl) |
| EA (1) | EA004314B1 (pl) |
| EE (1) | EE05079B1 (pl) |
| ES (1) | ES2242743T3 (pl) |
| FR (1) | FR2807037B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20063796B (pl) |
| HR (1) | HRP20020860B1 (pl) |
| HU (1) | HU229188B1 (pl) |
| ME (1) | ME00437B (pl) |
| MX (1) | MXPA02009378A (pl) |
| NO (1) | NO328064B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ521324A (pl) |
| OA (1) | OA12324A (pl) |
| PL (1) | PL199714B1 (pl) |
| PT (1) | PT1268398E (pl) |
| RS (1) | RS50239B (pl) |
| SI (1) | SI1268398T1 (pl) |
| SK (1) | SK286851B6 (pl) |
| UA (1) | UA73562C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001056353A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200207150B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| US7521566B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-04-21 | Les Laboratoires Servier | Process for preparation of perindopril and salts thereof |
| EP1362845B1 (fr) * | 2003-09-01 | 2009-10-14 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse des esters de la N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril |
| ES2256693T3 (es) * | 2003-09-30 | 2006-07-16 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. |
| EP1403278B1 (fr) * | 2003-09-30 | 2005-06-08 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de la N-((S)-1-carbéthoxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril |
| ES2603856T3 (es) * | 2004-03-29 | 2017-03-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento para preparar una composición farmacéutica sólida |
| GB2413128A (en) | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2006006183A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of n-[(s)-ethoxycarbonyl-l-butyl]-(s)-alanine |
| EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247716A (en) * | 1977-09-02 | 1981-01-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing pyruvic acid |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2000
- 2000-03-31 FR FR0004112A patent/FR2807037B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346554A patent/PL199714B1/pl unknown
- 2001-03-30 ME MEP-2008-664A patent/ME00437B/me unknown
- 2001-03-30 DK DK01921440T patent/DK1268398T3/da active
- 2001-03-30 CA CA 2404700 patent/CA2404700C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 PT PT01921440T patent/PT1268398E/pt unknown
- 2001-03-30 WO PCT/FR2001/000959 patent/WO2001056353A2/fr not_active Ceased
- 2001-03-30 AR ARP010101537 patent/AR027754A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 AU AU4843301A patent/AU4843301A/xx active Pending
- 2001-03-30 HR HR20020860A patent/HRP20020860B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AU AU2001248433A patent/AU2001248433B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 HU HU0101335A patent/HU229188B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 MX MXPA02009378A patent/MXPA02009378A/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 SI SI200130380T patent/SI1268398T1/xx unknown
- 2001-03-30 EP EP20010921440 patent/EP1268398B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 EE EEP200200553A patent/EE05079B1/xx unknown
- 2001-03-30 CZ CZ20023235A patent/CZ302840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 US US10/221,973 patent/US6818788B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 SK SK1405-2002A patent/SK286851B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 DE DE2001611364 patent/DE60111364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 NZ NZ521324A patent/NZ521324A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AT AT01921440T patent/ATE297377T1/de active
- 2001-03-30 JP JP2001556065A patent/JP3930322B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 GE GEAP20016674A patent/GEP20063796B/en unknown
- 2001-03-30 AP APAP/P/2002/002628A patent/AP1483A/en active
- 2001-03-30 KR KR10-2002-7012810A patent/KR100498869B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 ES ES01921440T patent/ES2242743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 BR BRPI0109609-5A patent/BRPI0109609B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 EA EA200201027A patent/EA004314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 RS YUP73202 patent/RS50239B/sr unknown
- 2001-03-30 OA OA1200200303A patent/OA12324A/en unknown
- 2001-03-30 CN CNB018074936A patent/CN1171855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 UA UA2002108639A patent/UA73562C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-05 ZA ZA200207150A patent/ZA200207150B/en unknown
- 2002-09-26 NO NO20024616A patent/NO328064B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-30 BG BG107234A patent/BG65832B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199714B1 (pl) | Nowy sposób syntezy estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny | |
| JP3872344B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| PL219733B1 (pl) | Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2- karboksylowego | |
| HK1053301B (en) | Novel method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril |