PL219733B1

PL219733B1 - Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2- karboksylowego

Info

Publication number: PL219733B1
Application number: PL377232A
Authority: PL
Inventors: Thierry Dubuffet; Pascal Langlois
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2003-02-28
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2015-07-31
Also published as: WO2004078707A3; MY135169A; DE60301980D1; CN100364974C; DE60301980T2; PL377232A1; SI1338591T1; WO2004078707A2; AR043411A1; EA007948B1; ZA200505779B; CN1753869A; HK1086262A1; AU2004218200B2; EA200501256A1; EP1338591B1; JP4563371B2; US7157484B2; JP2006519175A; ES2250847T3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego, który ma zastosowanie w syntezie perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy o wzorze (I) otrzymany sposobem według wynalazku jest wykorzystywany w syntezie perindoprilu o wzorze (II), i w syntezie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Perindopril i jego sole posiadają cenne własności farmakologiczne. Ich główną właściwością jest hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę I lub kininazę II, co pozwala z jednej strony na zapobieganie konwersji w oktapeptyd angiotensynę II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony na degradację bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.

Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie przy nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.

Perindopril, jego otrzymywanie i jego zastosowanie terapeutyczne zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.

Z uwagi na farmaceutyczną wartość perindoprilu, ważne było otrzymanie kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego, stanowiącego związek pośredni o wzorze (I) w procesie otrzymywania perindoprilu, w efektywnym procesie syntezy, który umożliwia selektywne otrzymywanie dwustereoizomeru (S, S, S) z dobrą wydajnością i z wybitnie dobrą czystością, rozpoczynając od dobrze znanych materiałów.

Niektóre sposoby otrzymywania związku o wzorze (|) są już znane. Na przykład w zgłoszeniu patentowym EP 0 037 231 stosuje się kwas indolo-2-karboksylowy jako materiał wyjściowy, który poddaje się reakcji uwodornienia w obecności katalizatora rodowego do otrzymania mieszaniny dwu cis endoizomerów posiadających konfiguracje odpowiednio (2S, 3aS, 7aS) i (2R, 3aR, 7aR). Mieszaninę taką następnie rozdziela się w szczególnie mozolny sposób: poprzez syntezowanie związku N-benzoiłowanego, krystalizację frakcyjną soli dwustereoizomeru z wykorzystaniem (S)-a-fenylo-etyloaminy, uwolnienie dwóch pochodnych (S, S, S) i (R, R, R) N-benzoilowanych, a następnie usunięcie grupy benzoilowej, po którym następuje przepuszczenie ponad kolumną jonowymienną oraz rekrystalizacja.

Dla samego tylko rozdzielania, w zgłoszeniu patentowym EP 0 115 345 stosuje się kilka etapów, wymagających estryfikacji kwasu karboksylowego przez alkohol benzylowy, zamiany estru aminowego w sól przy zastosowaniu N-benzyloksykarbonylo-(S)-fenyloalaniny, oddzielenia izomeru (S, S, S) przez krystalizację frakcyjną z uwolnieniem grupy aminowej, po którym następuje opcjonalnie uwolnienie karboksylowej grupy kwasowej.

Opisy patentowe EP 0 308 339 i EP 0 308 341 wykorzystują również kwas indolo-2-karboksylowy jako materiał wyjściowy, który najpierw redukuje się do kwasu indolino-2-karboksylowego z wytworzeniem mieszaniny karboksylanu indoliny 2R i 2S, które następnie rozdziela się przez krystalizację frakcyjną. Izomer 2S następnie poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego do otrzymania związku o wzorze (|).

Zgłaszający opracował nowy proces syntezy kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I), wychodząc od materiałów szczególnie korzystnych cenowo, co pozwala na selektywne otrzymanie diastereoizomeru (S, S, S) z dobrą wydajnością i z wybitnie dobrą czystością.

Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (|), polega na tym, że 1-(cykloheksen-1-ylo)-pirolidynę o wzorze (IN), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV), gdzie R oznacza grupę benzylową i R' oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R i R' są jak zdefiniowano powyżej, którego grupę aminową odbezpiecza się w reakcji z kwasem trifluorooctowym otrzymując związek o wzorze (V), w którym R' stanowi atom wodoru, a R jest jak zdefiniowano powyżej, po czym prowadzi się cyklizację do otrzymania związku o wzorze (VI), gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji uwodorniania katalitycznego, w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej platynę, pallad, rod i nikiel, pod ciśnieniem wynoszącym od 1 x 10⁵ Pa do 30 x 10⁵ Pa, do otrzymania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydro-indolo-2-karboksylowego o wzorze (I).

Szczególnie korzystnie, gdy ciśnienie wodoru w reakcji uwodorniania wynosi od 1 x 10⁵ Pa do 10 x 10⁵ Pa.

PL 219 733 B1

Do grup zabezpieczających grupę kwasową, należą grupa benzylowa i prosta lub rozgałęziona grupa (C1-C6)alkilowa.

Związek o wzorze (I) otrzymany w ten sposób ma bardzo dobrą czystość chemiczną i enencjomeryczną, co czyni jego wykorzystanie w syntezie perindoprilu o wzorze (II) szczególnie korzystnym.

Sprzęganie związku o wzorze (I) otrzymanego sposobem według wynalazku ze związkiem o wzorze (VII) pozwala na otrzymanie perindoprilu o wzorze (II) z bardzo zadawalającą czystością i bardzo satysfakcjonującą wydajnością.

PRZYKŁAD 1

Kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy

Etap A

Propanonian (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-(2-oksocyklo-heksylo)-benzylowy

Do reaktora wyposażonego w chłodnicę zwrotną wprowadza się 200 g 1-(cykloheksen-1-ylo)-pirolidyny, 535 g jodopropanonianu (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-benzylowego i 1,5 litra acetonitrylu.

Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę doprowadza się ponownie do temperatury otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika, dodaje się 2 litry wody, a następnie kwas octowy. Ekstrahuje się octanem etylu i odparowuje do sucha.

W ten sposób otrzymuje się propanonian (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy z wydajnością 80%.

Etap B

Propanonian (2S)-2-amino-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,5 litra dwuchlorometanu i 60 g kwasu trójfluorooctowego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, dodaje się 2 litry nasyconego węglanu sodu roztworu. Ekstrahuje się dwuchlorometanem i odparowuje do sucha.

W ten sposób otrzymuje się propanonian (25)-2-amino-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy z wydajnością 90%.

Etap C (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indol-2-karboksylan benzylowy

W reaktorze ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 13,8 g kwasu p-toluenosulfonowego i 1 litr toluenu, powstałą wodę usuwa się poprzez destylację azeotropową. Gdy nie pojawia się już woda, toluen odparowuje się.

W ten sposób otrzymuje karboksylan (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-benzylowy przy wydajności w stanie surowym 97%.

Etap D

Kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy

Do urządzenia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, ₅ rozpuszczonego w kwasie octowym, a następnie 5 g 10% Pt/C. Uwodornia się pod ciśnieniem 5 x 10⁵ Pa w temperaturze otoczenia do momentu, gdy zaabsorbowana zostanie teoretyczna ilość wodoru. Usuwa się katalizator przez odsączenie, a następnie schładza do temperatury wynoszącej od 0 do 5°C i zbiera się otrzymane ciało stałe przez odsączenie. Placek filtracyjny płucze się i osusza do stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy z wydajnością 87% i czystością enencjomeryczną 99%.

PRZYKŁAD 2

Para-toluenosulfonian (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylanu benzylowego

W przykładzie tym przedstawiono proces otrzymania soli para-toluenosulfonowej estru benzylowego kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I).

W reaktorze ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną 200 g kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I) z przykładu 1, 800 g kwasu para-toluenosulfonowego, 227 g alkoholu benzylowego i 700 ml toluenu, powstałą wodę stale usuwa się przy pomocy separatora. Gdy nie pojawia się już woda, mieszaninę schładza się, odsącza, a otrzymany osad odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i osusza.

W ten sposób otrzymuje się para-toluenosulfonian (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylanu benzylowego z wydajnością 91% i czystością enencjomeryczną 99%.

Claims

1. Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I), znamienny tym, że 1-(cykloheksen-1-ylo)-pirolidynę o wzorze (III), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV), gdzie R oznacza grupę benzylową i R' oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R i R' są jak zdefiniowano powyżej, którego grupę aminową odbezpiecza się w reakcji z kwasem trifluorooctowym otrzymując związek o wzorze (V), w którym R' stanowi atom wodoru, a R jest jak zdefiniowano powyżej, po czym prowadzi się cyklizację do otrzymania związku o wzorze (VI).

gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji uwodorniania katalitycznego, w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej platynę, pallad, rod i nikiel, pod ciśnieniem 5 5 wynoszącym od 1 x 10⁵ Pa do 30 x 10⁵ Pa, do otrzymania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I).

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ciśnienie wodoru w reakcji uwodorniania wynosi od 1 x 10⁵ Pa do 10 x 10⁵ Pa.