PL219733B1 - Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2- karboksylowego - Google Patents
Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2- karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL219733B1 PL219733B1 PL377232A PL37723204A PL219733B1 PL 219733 B1 PL219733 B1 PL 219733B1 PL 377232 A PL377232 A PL 377232A PL 37723204 A PL37723204 A PL 37723204A PL 219733 B1 PL219733 B1 PL 219733B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- perhydroindole
- compound
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego, który ma zastosowanie w syntezie perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy o wzorze (I) otrzymany sposobem według wynalazku jest wykorzystywany w syntezie perindoprilu o wzorze (II), i w syntezie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Perindopril i jego sole posiadają cenne własności farmakologiczne. Ich główną właściwością jest hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę I lub kininazę II, co pozwala z jednej strony na zapobieganie konwersji w oktapeptyd angiotensynę II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony na degradację bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.
Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie przy nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.
Perindopril, jego otrzymywanie i jego zastosowanie terapeutyczne zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.
Z uwagi na farmaceutyczną wartość perindoprilu, ważne było otrzymanie kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego, stanowiącego związek pośredni o wzorze (I) w procesie otrzymywania perindoprilu, w efektywnym procesie syntezy, który umożliwia selektywne otrzymywanie dwustereoizomeru (S, S, S) z dobrą wydajnością i z wybitnie dobrą czystością, rozpoczynając od dobrze znanych materiałów.
Niektóre sposoby otrzymywania związku o wzorze (|) są już znane. Na przykład w zgłoszeniu patentowym EP 0 037 231 stosuje się kwas indolo-2-karboksylowy jako materiał wyjściowy, który poddaje się reakcji uwodornienia w obecności katalizatora rodowego do otrzymania mieszaniny dwu cis endoizomerów posiadających konfiguracje odpowiednio (2S, 3aS, 7aS) i (2R, 3aR, 7aR). Mieszaninę taką następnie rozdziela się w szczególnie mozolny sposób: poprzez syntezowanie związku N-benzoiłowanego, krystalizację frakcyjną soli dwustereoizomeru z wykorzystaniem (S)-a-fenylo-etyloaminy, uwolnienie dwóch pochodnych (S, S, S) i (R, R, R) N-benzoilowanych, a następnie usunięcie grupy benzoilowej, po którym następuje przepuszczenie ponad kolumną jonowymienną oraz rekrystalizacja.
Dla samego tylko rozdzielania, w zgłoszeniu patentowym EP 0 115 345 stosuje się kilka etapów, wymagających estryfikacji kwasu karboksylowego przez alkohol benzylowy, zamiany estru aminowego w sól przy zastosowaniu N-benzyloksykarbonylo-(S)-fenyloalaniny, oddzielenia izomeru (S, S, S) przez krystalizację frakcyjną z uwolnieniem grupy aminowej, po którym następuje opcjonalnie uwolnienie karboksylowej grupy kwasowej.
Opisy patentowe EP 0 308 339 i EP 0 308 341 wykorzystują również kwas indolo-2-karboksylowy jako materiał wyjściowy, który najpierw redukuje się do kwasu indolino-2-karboksylowego z wytworzeniem mieszaniny karboksylanu indoliny 2R i 2S, które następnie rozdziela się przez krystalizację frakcyjną. Izomer 2S następnie poddaje się reakcji uwodornienia katalitycznego do otrzymania związku o wzorze (|).
Zgłaszający opracował nowy proces syntezy kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I), wychodząc od materiałów szczególnie korzystnych cenowo, co pozwala na selektywne otrzymanie diastereoizomeru (S, S, S) z dobrą wydajnością i z wybitnie dobrą czystością.
Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (|), polega na tym, że 1-(cykloheksen-1-ylo)-pirolidynę o wzorze (IN), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV), gdzie R oznacza grupę benzylową i R' oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R i R' są jak zdefiniowano powyżej, którego grupę aminową odbezpiecza się w reakcji z kwasem trifluorooctowym otrzymując związek o wzorze (V), w którym R' stanowi atom wodoru, a R jest jak zdefiniowano powyżej, po czym prowadzi się cyklizację do otrzymania związku o wzorze (VI), gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji uwodorniania katalitycznego, w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej platynę, pallad, rod i nikiel, pod ciśnieniem wynoszącym od 1 x 105 Pa do 30 x 105 Pa, do otrzymania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydro-indolo-2-karboksylowego o wzorze (I).
Szczególnie korzystnie, gdy ciśnienie wodoru w reakcji uwodorniania wynosi od 1 x 105 Pa do 10 x 105 Pa.
PL 219 733 B1
Do grup zabezpieczających grupę kwasową, należą grupa benzylowa i prosta lub rozgałęziona grupa (C1-C6)alkilowa.
Związek o wzorze (I) otrzymany w ten sposób ma bardzo dobrą czystość chemiczną i enencjomeryczną, co czyni jego wykorzystanie w syntezie perindoprilu o wzorze (II) szczególnie korzystnym.
Sprzęganie związku o wzorze (I) otrzymanego sposobem według wynalazku ze związkiem o wzorze (VII) pozwala na otrzymanie perindoprilu o wzorze (II) z bardzo zadawalającą czystością i bardzo satysfakcjonującą wydajnością.
PRZYKŁAD 1
Kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy
Etap A
Propanonian (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-(2-oksocyklo-heksylo)-benzylowy
Do reaktora wyposażonego w chłodnicę zwrotną wprowadza się 200 g 1-(cykloheksen-1-ylo)-pirolidyny, 535 g jodopropanonianu (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-benzylowego i 1,5 litra acetonitrylu.
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę doprowadza się ponownie do temperatury otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika, dodaje się 2 litry wody, a następnie kwas octowy. Ekstrahuje się octanem etylu i odparowuje do sucha.
W ten sposób otrzymuje się propanonian (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy z wydajnością 80%.
Etap B
Propanonian (2S)-2-amino-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,5 litra dwuchlorometanu i 60 g kwasu trójfluorooctowego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, dodaje się 2 litry nasyconego węglanu sodu roztworu. Ekstrahuje się dwuchlorometanem i odparowuje do sucha.
W ten sposób otrzymuje się propanonian (25)-2-amino-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy z wydajnością 90%.
Etap C (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indol-2-karboksylan benzylowy
W reaktorze ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 13,8 g kwasu p-toluenosulfonowego i 1 litr toluenu, powstałą wodę usuwa się poprzez destylację azeotropową. Gdy nie pojawia się już woda, toluen odparowuje się.
W ten sposób otrzymuje karboksylan (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-benzylowy przy wydajności w stanie surowym 97%.
Etap D
Kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy
Do urządzenia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 5 rozpuszczonego w kwasie octowym, a następnie 5 g 10% Pt/C. Uwodornia się pod ciśnieniem 5 x 105 Pa w temperaturze otoczenia do momentu, gdy zaabsorbowana zostanie teoretyczna ilość wodoru. Usuwa się katalizator przez odsączenie, a następnie schładza do temperatury wynoszącej od 0 do 5°C i zbiera się otrzymane ciało stałe przez odsączenie. Placek filtracyjny płucze się i osusza do stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się kwas (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowy z wydajnością 87% i czystością enencjomeryczną 99%.
PRZYKŁAD 2
Para-toluenosulfonian (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylanu benzylowego
W przykładzie tym przedstawiono proces otrzymania soli para-toluenosulfonowej estru benzylowego kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I).
W reaktorze ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną 200 g kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I) z przykładu 1, 800 g kwasu para-toluenosulfonowego, 227 g alkoholu benzylowego i 700 ml toluenu, powstałą wodę stale usuwa się przy pomocy separatora. Gdy nie pojawia się już woda, mieszaninę schładza się, odsącza, a otrzymany osad odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i osusza.
W ten sposób otrzymuje się para-toluenosulfonian (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylanu benzylowego z wydajnością 91% i czystością enencjomeryczną 99%.
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I), znamienny tym, że 1-(cykloheksen-1-ylo)-pirolidynę o wzorze (III), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV), gdzie R oznacza grupę benzylową i R' oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R i R' są jak zdefiniowano powyżej, którego grupę aminową odbezpiecza się w reakcji z kwasem trifluorooctowym otrzymując związek o wzorze (V), w którym R' stanowi atom wodoru, a R jest jak zdefiniowano powyżej, po czym prowadzi się cyklizację do otrzymania związku o wzorze (VI).
gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji uwodorniania katalitycznego, w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej platynę, pallad, rod i nikiel, pod ciśnieniem 5 5 wynoszącym od 1 x 105 Pa do 30 x 105 Pa, do otrzymania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ciśnienie wodoru w reakcji uwodorniania wynosi od 1 x 105 Pa do 10 x 105 Pa.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03290487A EP1338591B1 (fr) | 2003-02-28 | 2003-02-28 | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL377232A1 PL377232A1 (pl) | 2006-01-23 |
PL219733B1 true PL219733B1 (pl) | 2015-07-31 |
Family
ID=27635945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL377232A PL219733B1 (pl) | 2003-02-28 | 2004-02-27 | Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2- karboksylowego |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7157484B2 (pl) |
EP (1) | EP1338591B1 (pl) |
JP (1) | JP4563371B2 (pl) |
CN (1) | CN100364974C (pl) |
AR (1) | AR043411A1 (pl) |
AT (1) | ATE307801T1 (pl) |
AU (1) | AU2004218200B2 (pl) |
DE (1) | DE60301980T2 (pl) |
DK (1) | DK1338591T3 (pl) |
EA (1) | EA007948B1 (pl) |
ES (1) | ES2250847T3 (pl) |
HK (1) | HK1086262A1 (pl) |
MY (1) | MY135169A (pl) |
NZ (1) | NZ541422A (pl) |
PL (1) | PL219733B1 (pl) |
SI (1) | SI1338591T1 (pl) |
WO (1) | WO2004078707A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200505779B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
PL1729739T3 (pl) * | 2004-03-29 | 2017-04-28 | Les Laboratoires Servier | Sposób wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej |
SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
WO2006069799A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for the preparation of enantiomerically enriched indoline-2-carboxylic acid |
CN100391945C (zh) * | 2005-05-31 | 2008-06-04 | 浙江大学 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
NL1008302C2 (nl) * | 1998-02-13 | 1999-08-16 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief indoline-2-carbonzuur of derivaat daarvan. |
FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
SI1403277T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2005-12-31 | Servier Lab | NOV POSTOPEK ZA SINTEZO DERIVATOV (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-ALANIL)-OKTAHIDRO-1H-INDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA |
-
2003
- 2003-02-28 ES ES03290487T patent/ES2250847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 EP EP03290487A patent/EP1338591B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 DE DE60301980T patent/DE60301980T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-28 DK DK03290487T patent/DK1338591T3/da active
- 2003-02-28 AT AT03290487T patent/ATE307801T1/de active
- 2003-02-28 SI SI200330107T patent/SI1338591T1/sl unknown
-
2004
- 2004-02-27 AR ARP040100611A patent/AR043411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-27 JP JP2006500161A patent/JP4563371B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 NZ NZ541422A patent/NZ541422A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 PL PL377232A patent/PL219733B1/pl unknown
- 2004-02-27 US US10/546,967 patent/US7157484B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 ZA ZA200505779A patent/ZA200505779B/xx unknown
- 2004-02-27 WO PCT/FR2004/000444 patent/WO2004078707A2/fr active Application Filing
- 2004-02-27 AU AU2004218200A patent/AU2004218200B2/en not_active Ceased
- 2004-02-27 EA EA200501256A patent/EA007948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 MY MYPI20040683A patent/MY135169A/en unknown
- 2004-02-27 CN CNB2004800054078A patent/CN100364974C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-29 HK HK06106191A patent/HK1086262A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2004218200B2 (en) | 2009-07-30 |
CN1753869A (zh) | 2006-03-29 |
JP2006519175A (ja) | 2006-08-24 |
ATE307801T1 (de) | 2005-11-15 |
DK1338591T3 (da) | 2006-01-23 |
ZA200505779B (en) | 2006-09-27 |
JP4563371B2 (ja) | 2010-10-13 |
EP1338591A1 (fr) | 2003-08-27 |
US7157484B2 (en) | 2007-01-02 |
CN100364974C (zh) | 2008-01-30 |
SI1338591T1 (sl) | 2006-02-28 |
DE60301980D1 (de) | 2005-12-01 |
EP1338591B1 (fr) | 2005-10-26 |
WO2004078707A2 (fr) | 2004-09-16 |
ES2250847T3 (es) | 2006-04-16 |
WO2004078707A3 (fr) | 2004-10-14 |
AR043411A1 (es) | 2005-07-27 |
AU2004218200A1 (en) | 2004-09-16 |
EA007948B1 (ru) | 2007-02-27 |
DE60301980T2 (de) | 2006-07-27 |
US20060167273A1 (en) | 2006-07-27 |
MY135169A (en) | 2008-02-29 |
HK1086262A1 (en) | 2006-09-15 |
PL377232A1 (pl) | 2006-01-23 |
NZ541422A (en) | 2008-03-28 |
EA200501256A1 (ru) | 2006-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100607556B1 (ko) | (2S, 3aS,7aS)-1-[(S)-알라닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
JP3872344B2 (ja) | N−〔(s)−1−カルボキシブチル〕−(s)−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
JP3930322B2 (ja) | N−〔(s)−1−カルボキシブチル〕−(s)−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
PL211161B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
PL219733B1 (pl) | Sposób otrzymywania kwasu (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindolo-2- karboksylowego | |
EP1371659B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
CN1331883C (zh) | (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-丙氨酰]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用 | |
EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
WO2004083238A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
EP1380591B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
EP1323729B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
JP4563372B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩を合成する新規な方法 | |
WO2004082357A2 (fr) | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-lH-INDOLE-2- CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |